Abstract

Arq Bras Cardiol

abc

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

f5SNNkRcpz8RV5cDgrP3vtc

S0066-782X2015002300399

S0066-782X2015005050093

10.5935/abc.20150093

Original Articles

Development and Validation of Predictive Models of Cardiac Mortality and Transplantation in Resynchronization Therapy

Rocha

Eduardo Arrais

1 Pereira

Francisca Tatiana Moreira

2 Abreu

José Sebastião

2 Lima

José Wellington O.

3 Monteiro

Marcelo de Paula Martins

2 Rocha

Almino Cavalcante

Neto 2 Goés

Camilla Viana Arrais

1 Farias

Ana Gardênia P.

2 Rodrigues

Carlos Roberto Martins

Sobrinho 2 Quidute

Ana Rosa Pinto

2 Scanavacca

Maurício Ibrahim

1 Universidade de São Paulo Instituto do Coração

São Paulo

Brazil Instituto do Coração (InCor) - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Universidade de São Paulo 2 Universidade Federal do Ceará Hospital Universitário

Ceará

Brazil Hospital Universitário - Universidade Federal do Ceará, CE Universidade Federal do Ceará 3 Universidade Estadual do Ceará Departamento de Saúde Pública

Fortaleza

Brazil Departamento de Saúde Pública - Universidade Estadual do Ceará, Fortaleza CE - Brazil Universidade Estadual do Ceará

Mailing Address: Eduardo Arrais Rocha, Universidade Federal do Ceará. Av. Padre Antônio Tomás, 3535 / 1301, Cocó. Postal Code 60192-120, Fortaleza, CE - Brazil. E-mail: eduardoa@cardiol.br, eduardoarraisrocha@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Rocha Neto AC, Farias AGP, Sobrinho CRMR, Scanavacca MI; Acquisition of data: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Monteiro MPM, Goés CVA, Farias AGP; Analysis and interpretation of the data: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Monteiro MPM, Rocha Neto AC; Statistical analysis: Rocha EA, Lima JWO, Quidute ARP; Obtaining financing: Rocha EA; Writing of the manuscript: Rocha EA, Abreu JS, Rocha Neto AC, Quidute ARP, Sobrinho CRMR, Scanavacca MI.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

07 08 2015

10 2015

105 4 399 409 15 03 2015 05 05 2015 06 05 2015

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract Background:

30-40% of cardiac resynchronization therapy cases do not achieve favorable outcomes.

Objective:

This study aimed to develop predictive models for the combined endpoint of cardiac death and transplantation (Tx) at different stages of cardiac resynchronization therapy (CRT).

Methods:

Prospective observational study of 116 patients aged 64.8 ± 11.1 years, 68.1% of whom had functional class (FC) III and 31.9% had ambulatory class IV. Clinical, electrocardiographic and echocardiographic variables were assessed by using Cox regression and Kaplan-Meier curves.

Results:

The cardiac mortality/Tx rate was 16.3% during the follow-up period of 34.0 ± 17.9 months. Prior to implantation, right ventricular dysfunction (RVD), ejection fraction < 25% and use of high doses of diuretics (HDD) increased the risk of cardiac death and Tx by 3.9-, 4.8-, and 5.9-fold, respectively. In the first year after CRT, RVD, HDD and hospitalization due to congestive heart failure increased the risk of death at hazard ratios of 3.5, 5.3, and 12.5, respectively. In the second year after CRT, RVD and FC III/IV were significant risk factors of mortality in the multivariate Cox model. The accuracy rates of the models were 84.6% at preimplantation, 93% in the first year after CRT, and 90.5% in the second year after CRT. The models were validated by bootstrapping.

Conclusion:

We developed predictive models of cardiac death and Tx at different stages of CRT based on the analysis of simple and easily obtainable clinical and echocardiographic variables. The models showed good accuracy and adjustment, were validated internally, and are useful in the selection, monitoring and counseling of patients indicated for CRT.

Keywords: Heart Transplantation / mortality Heart Failure / physiopathology Cardiac Resynchronization Therapy Follow-Up Studies Pacemaker, Artificial

Introduction

The main international guidelines strongly recommend (class I) cardiac resynchronization therapy (CRT) for patients with congestive heart failure (CHF) and New York Heart Association (NYHA) functional class (FC) II or III or ambulatory class IV when they have intraventricular conduction disturbances and ejection fraction (EF) ≤ 35% while undergoing optimal medical therapy1.

However, 30%-40% of CRT cases do not achieve favorable outcomes, which means that these patients undergo surgery with high risks and costs but with no clinical, hemodynamic, or survival benefits2. Thus, multifactorial indexes or scores need to be developed to more accurately identify survival predictors and treatment responders3^, 4. Such indexes should involve variables related to mortality reduction, with high rates of sensitivity and specificity.

This work aimed to develop predictive models for the combined endpoint of cardiac death and transplantation (Tx) at different stages of CRT.

Methods

This prospective observational study evaluated 116 patients with multisite pacemakers implanted consecutively in a tertiary university hospital between January 2008 and March 2013 (Table 1), who had NYHA FC III or ambulatory FC IV (ambulatory outpatients who were taking oral medications), EF ≤ 35%, QRS ≥ 120 ms (left bundle branch block [LBBB] and right bundle branch block [RBBB] with divisional block or pacemaker rhythm), and optimized treatment. The exclusion criteria were severe comorbidities, previous indication for pacemaker implantation, hospitalization for NYHA FC IV heart failure, primary valvular disease, and incomplete data.

Table 1 Baseline characteristics and comparison of the results of some variables during the assessment periods

Variables	Time 1	Time 2	P Value	Time 3	p Value*
Patients	116	114	-	92	-
Age (years)	64.8 ± 11.1	-	-	-	-
Sex (male)	69.8%	-	-	-	-
BMI	25.8 ± 4.1	-	-	-	-
Beta-blockers	88.7%	89.2%	-	91.8%
ACE-inhibitors	97.4%	96%		95.9%
Furosemide ≥ 80mg/day	31.9%	17%	-	-	-
Dilated cardiomyopathy	59.4%	-	-	-	-
Ischemic cardiomyopathy	29.3%	-	-	-	-
Chagas disease	11.2%	-	-	-	-
Atrial fibrillation	12%	-	-	-	-
CRT-D	54.2%	-	-	-	-
LBBB	71.55%	-	-	-	-
RBBB with divisional block	12%
Pacemaker	16.3%
Posterolateral vein	45.4%
Anterolateral veins	52.5%
Prior QRS width (ms)	160	140	< 0.001	-	-
Number of hospitalizations due to CHF	108	24	< 0.001	16	0.79*
Ejection fraction (median)	29%	33%	< 0.001	35%	0.03*
LVDD (mm)	70	66	< 0.001	65	0.73*
Systolic BP (mm Hg)	115	119.6	< 0.001	121.8	0.84*
Diastolic BP (mm Hg)	70	80	0.07	70	0.34*
FC IIl (NYHA)	68.1%	8.7%	< 0.001	12%	0.07*
FC IV (NYHA)	31.9%	6.1%	< 0.001	7.6%	0.07*
DD			< 0.001	-	0.06*
DD Grade I	34.6%	59.2%	-	63.2%	-
DD Grade II	23.7%	27.1%	-	13.9%	-
DD Grade III	29.7%	8.7%	-	16.4%	-
DD Grade IV	11.8%	4.8%	-	5.0%	-
MR	-	-	0.008	-	0.009*
No MR	3.4%	5.3%	-	15.3%
Mild MR	50.4%	66.0%	-	56.0%	-
Moderate MR	30.4%	18.7%	-	18.6%	-
Severe MR	15.6%	9.8%	-	9.8%	-
RV dysfunction	20.9%	17%	0.62	12%	0.5*
Creatinine (mg/dL)	1.1	1.1	-	1.2	-

Time 1, preimplantation; time 2, 1 year; time 3, 2 years.

Analysis of time 3 in relation to time 2; QRS width, ejection fraction, left ventricular diastolic diameter and blood pressure were variables without normal distribution (median values); BMI: body mass index; ACE: angiotensin-converting enzyme; CRT-D: cardioverter-defibrillator with biventricular pacing; LBBB: left bundle branch block; RBBB: right bundle branch block; CHF: congestive heart failure; LVDD: left ventricular diastolic diameter; BP: blood pressure; FC: functional class (NYHA); DD: diastolic dysfunction; MR: mitral regurgitation; RV: right ventricle.

Of the 147 patients who underwent implantation during the study period, only 116 were included in the study for the following reasons: 4 had an EF >35%, 3 had total atrioventricular block, 2 had primary valvular heart disease, 2 had pacemaker infection, 7 had incomplete data, 4 had loss of capture in the left ventricle electrode, 2 did not undergo complete follow-up, 1 had severe comorbidity, 5 were hospitalized for class IV CHF at the time of inclusion, and 1 died of premature respiratory infection.

The electrodes of the right ventricle were positioned preferentially in the apical region (84%). The models used in 92, 12, 10, and 2 patients were from St. Jude Medical, Biotronik, Medtronic, and Guidant, respectively. Patients with concomitant indication for an implantable cardioverter-defibrillator (CRT-D group) (54% of the 116 patients) were also included in this study. This indication was for primary prevention in 47 patients and for secondary prevention in 16 patients.

Assessments were performed in the preimplantation period (first analysis), at 1 year after implantation (second analysis), and at 2 years after implantation (third analysis) according to a fixed protocol. We analyzed 12 clinical, 8 electrocardiographic, and 7 echocardiographic variables. The clinical variables were age, sex, body mass index, cardiac cachexia, FC, etiology of cardiomyopathy, cardiac vein where the electrode was positioned in the left ventricle, serum creatinine level, systolic and diastolic blood pressures, use of high-dose loop diuretics (≥ 80 mg/day of furosemide), and hospitalization due to heart failure. The electrocardiographic variables were: atrial fibrillation; LBBB or RBBB; previous cardiac pacemaker; 1^st-degree atrioventricular block; QRS duration; QRS narrowing after implantation; R wave in the V1 lead in patients with LBBB; and QRS axis in the frontal plane after implantation. The echocardiographic variables were: left ventricular (LV) diastolic and systolic diameters; EF computed using Simpson’s method; degree of diastolic dysfunction (DD) from I to IV; degree of mitral regurgitation from I to III; right ventricular dysfunction (RVD); and dyssynchrony.

A 12-lead surface electrocardiogram was recorded at the speed of 25 mm/s and amplitude of 10 mm/mV. The longest duration of the QRS measured in one of the leads of the frontal or horizontal plane, which was the lead with the highest value and thus allowed for better evaluation, was taken into account. Cardiac mortality was defined for deaths of end-stage CHF or for sudden death.

Echocardiographic parameters

The echocardiographic guidelines for the analysis of various echocardiographic parameters were followed, as well as the guidelines for dyssynchrony for the analysis of such parameters5^, 6. Three experienced physicians performed the echocardiographic examinations, 72% of which were performed by the same specialist. The examinations were performed using the GE Vivid 7 Ultrasound System (GE Healthcare, Fairfield, CT, USA).

The systolic function analysis of the cardiac chambers was performed using Simpson’s method in the two-dimensional mode. Ventricular diameters were obtained on M-mode echocardiography, according to the standard guideline5. Right ventricular function was analyzed qualitatively, differentiated between the presence and absence of any degree of dysfunction5.

Diastolic dysfunction analysis was conducted by assessing mitral flow (at rest and after a Valsalva maneuver), tissue Doppler images, and flow propagation speed on color M-mode. Results were used to classify DD into four grades (0, absent; I, mild; II, moderate; III, accentuated or with restrictive dysfunction; and IV, severe or with irreversible restrictive dysfunction)7.

The degree of mitral regurgitation was assessed as the percentage of the left atrium filling using color Doppler echocardiography. The percentage was less than 20% in mild reflux, and between 20% and 40% in moderate reflux; values above these percentages indicated severe reflux5. In this practical context, the Coanda effect was interpreted as a moderate reflux when restricted to the atrial sidewall and accentuated when it stretched through the upper pole of the left atrium.

All patients provided informed consent, and the ethics committee of the hospital approved the study, whose protocol conforms to the ethical guidelines of the declaration of Helsinki.

Statistical analysis

The categorical variables were presented as frequencies and percentages, whereas the continuous variables were presented as means and standard deviations, or medians. The categorical variables were compared using the McNemar, Stuart-Maxwell, or chi-square test. The Student t test was used to compare the distribution of approximately normal, continuous variables, and the Wilcoxon/Mann-Whitney U test was used for the comparisons of continuous variables without normal distribution. Distributions were considered significantly different if p < 0.05.

The univariate relationship between the clinical, electrocardiographic, and echocardiographic variables and the combined endpoint of cardiac mortality and Tx was evaluated by using the Kaplan-Meier survival curve, log-rank test, and Cox regression analysis. Some continuous variables were assessed to determine a cutoff value.

Cox multiple regression models were developed in the following analysis times to assess the independent contribution of each of the significant variables in the Cox univariate model: preimplantation (time 1), first year after CRT (time 2), and second year after CRT (time 3). Variables with p < 10% were considered potential confounders. Each of the variables was included in the multivariate model according to hazard descending order and was excluded when p ≥ 5%. After obtaining the final model, the previously excluded variables were included again in the model and tested individually using the same criteria.

We conducted logistic regression analyses by using hazard8 as an independent variable to measure risk, and cardiac death/Tx as the dependent variable. The accuracy of the models was tested with the receiver-operating characteristic (ROC) curve, along with its sensitivity and specificity. Models were prepared by dividing the hazard scores into risk categories according to the number of variables present and classified as low (class A), medium (class B), and high risk (class C).

Kaplan-Meier survival curves were elaborated individually for the independent variables and risk classes, and compared using the log-rank test.

For the proposed models, all the variables were tested for compliance with the proportional hazards assumptions by performing the Schoenfeld test and a visual analysis of the Schoenfeld residuals against the time of deaths or censorship. For each model, the effect of each observation on the estimated parameters was analyzed. To achieve this, after the deletion of an observation, the model was estimated again and the new estimates were compared to the previous ones. Values should not change much or the model may be too sensitive to a particular observation.

To obtain the bootstrap confidence intervals, the original data were sampled 10,000 times to obtain 10,000 pseudo-samples of size 60. Then, for each pseudo-sample, the hazard ratios of the three models were estimated. These estimated hazard rates were sorted, and the 95% confidence interval was reported.

The data were analyzed by using Stata/SE version 12.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) and the "R" software (2014 -"R": A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Results

During the study, 29 deaths were recorded, representing a total mortality rate of 25% during the follow-up period of 34.09 ± 17.9 months. Cardiac mortality/Tx accounted for 16.3% (19 patients) of the cases. Six patients underwent Tx during the study period, 5 for refractory CHF and 1 for recurrent arrhythmic storm. Three Tx patients died prematurely due to disease severity at the time of Tx. No sudden death occurred in the CRT-D group, but sudden death occurred in 3 patients in the CRT-P (pacemaker without defibrillator) group. In the CRT-D group, 6 patients with fast ventricular tachycardia or fibrillation were treated with effective shock. The baseline characteristics of the patients and the comparison of the results of the variables during the assessment period are shown in Table 1.

No significant statistical evidence showed that the assumption of proportional hazards was violated. The effect of each observation on the estimated parameters for each model was analyzed. The data obtained do not suggest influential observations. Bootstrapping confidence intervals for a 95% level of significance were obtained and confirmed the statistical significance of the estimated hazard ratios. These results did not reject the adjustment of the model with the proposed variables (Table 2).

Table 2 Bootstrap 95% confidence intervals and formal test for the proportional hazards assumption

Model 1
Covariate			CI
EF			(1.7142; 14.2053)
RVD			(1.8754; 16.6939)
HDD			(2.2563; 18.7021)
Model 2
CHF			(2.1747; 11.4814)
RVD			(3.0642; 10.6684)
HDD			(4.0963; 18.3712)
Model 3
FC			(3.5177; 37.5661)
RVD			(6.0592; 46.8405)
Model 1
Covariate	ρ	χ²	p value
EF	0,073	0,08099	0,776
RVD	0,124	0,28512	0,593
HDD	-0,012	0,00259	0,939
Global		0,33714	0,953
Model 2
ICC	0,3713	1,785	0,182
RVD	0,1089	0,223	0,637
HDD	-0,0934	0,167	0,683
Global		1,905	0,592
Model 3
FC	-0,110	0,118	0,732
RVD	0,125	0,162	0,687
Global		0,254	0,881

CI: confidence interval; EF: ejection traction; RVD: right ventricular dysfunction; CHF: hospitalization due to congestive heart failure; HDD: high doses of diuretic (furosemide ≥ 80 mg/day); FC: functional class (NYHA) III/IV compared with I/II.

Analysis of the variables at time 1 (preimplantation)

Of the 27 variables analyzed during the first study period (preimplantation), 13 were significant in the Cox univariate regression model. In the Cox multivariate model, RVD, EF <25%, and use of high-dose diuretics (HDD) were independently associated with increased cardiac mortality/Tx, with hazard ratios of 3.9, 4.8, and 5.9, respectively (Table 3).

Table 3 Analysis by the Cox model with respect to cardiac mortallty/Tx at time 1 (preimplantation)

Variable	HR	95% CI	p	HR	95% CI	p
	Univariate			Multivariate
Hospitalization ≥ 1	9.23	1.23-69.21	0.031
RV dysfunction	5.01	1.97-12.76	0.001	3.95	1.45-10.74	0.007
FC III / IV	4.87	1.85-12.83	0.001
Chagas Disease	4.73	1.77-12.63	0.002
EF < 25 %	4.43	1.77-11.05	0.001	4.85	1.71-13.73	0.003
Diuretic ↑	3.89	1.56-9.72	0.004	5.97	2.15-16.53	0.001
SBP < 100 mmHg	3.38	1.35-8.46	0.009
Creatinine > 1.1	2.85	1.06-7.67	0.038
LVDD > 80 mm	2.68	1.00-7.15	0.048
DBP < 60 mmHg	2.63	1.02-6.75	0.044
ACE inhibitors	4.34	0.98-19.17	0.052
MR grade II	2.50	0.89-7.41	0.08
MR grade III	2.80	0.87-9.43	0.08

HR: hazard ratio (hazard ratio in the Cox model); CI: confidence interval, P: level of statistical significance; Diuretic ↑ ≥ 80mg of furosemide; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; FCIII / IV: percentage of functional class (FC) III over FCIV; Hospitalization > 1: one or more hospitalizations due to congestive heart failure (CHF); RV: right ventricular; EF: ejection fraction; LVDD: left ventricular diastolic diameter; ACE: angiotensin-converting enzyme; MR: mitral regurgitation.

Significant variables in the multivariate model were also significant in the Kaplan-Meier model when compared using the log-rank test. The analysis of the model by using the ROC curve showed an area under the curve (AUC) of 0.81, with a sensitivity of 61.1%, a specificity of 89.5%, and an accuracy of 84.6% (Figure 1).

Figure 1 Kaplan-Meier survival curve of the variables with independent value in the multivariate Cox analysis, compared by using the log-rank test, with the construction of the ROC curve, an area under the curve (AUC) of 0.81, sensitivity of 61%, specificity of 89%, and accuracy of 84%. At the bottom right, risk model, being a low risk of cardiac mortality/Tx the absence of the three variables, furosemide> 80 mg/day, right ventricular dysfunction, and ejection fraction (EF) < 25% or presence of one of them.

From the combinations of these variables, we developed a model with three classes as follows: class A (low risk for cardiac death/Tx) was the absence of the variables or the presence of only one of the significant variables in the multivariate analysis, implying a 30-month cardiac event-free rate of 93%. The combination of two (class B) and three variables (class C) resulted in 30-month cardiac event-free rates of 61% and 0%, respectively.

Analysis of the variables at time 2 (first year after CRT)

During time 2 (first year after CTR), 13 variables were significant in the Cox univariate regression model. In the Cox multivariate model, RVD, use of HDD, and hospitalization due to CHF were independently related to increased cardiac mortality/Tx rate, with hazard ratios of 3.5, 5.3, and 12.5, respectively.

The significant variables in the multivariate model were also significant in the Kaplan-Meier model, when compared by using the log-rank test. The analysis of the model by using the ROC curve showed an AUC of 0.910, with a sensitivity of 76.4%, a specificity of 96.3%, and an accuracy of 93% (Figure 2).

Figure 2 Kaplan-Meier curve of the variable hospitalization due to congestive heart failure (CHF), which, associated with right ventricular dysfunction and use of high doses of diuretics, formed the predictive model of cardiac death/Tx at time 2 (1<sup>st</sup> year). The absence of the three variables or the presence of only one (low risk) indicates an event‑free rate in 30 months of 98%. At the top right, the ROC curve with an area under the curve (AUC) of 0.91, sensitivity of 76.4%, specificity of 96.3%, and accuracy of 93%.

From the combinations of these variables, we were able to construct a model with three classes (Table 4). Class A means low risk of cardiac death/Tx, composed by the absence or presence of only one of the significant variables in the multivariate analysis, resulting in a 30-month cardiac event-free rate of 98%. The combination of two (class B) and three variables (class C) resulted in 30-month cardiac event-free rates of 65% and 0%, respectively (Figure 2).

Table 4 Predictive scores of cardiac mortality and transplantation In cardiac resynchronlzatlon therapy Score at time 1 (preimplantation)

Variable	Hazard	N	Scores	Class	Risk
None	1.0	45	0	A,	Low
RVD	3.9	8	3		Low
EF	4.8	14	4		Low
Diuretic ↑	5.9	17	5		Low
RVD + EF	19.1	5	7	B	Intermediate
RVD + Diuretic ↑	23.6	4	8	B	Intermediate
EF + Diuretic ↑	29.0	6	9	B	Intermediate
RVD + EF + Diuretic ↑	114.0	5	12	C	High

Score at time 2 (1^st year)
Variable	Hazard	N	Scores	Class	Risk
None	1.0	62	0	A	Low
RVD	3.5	7	2	A	Low
Diuretic ↑	5.3	12	3	A	Low
Hospitalization	12.5	3	5	A	Low
RVD + Diuretic ↑	18.7	2	6*	B	Intermediate
RVD + Hospitalization	44.0	2	7	B	Intermediate
Diuretic ↑ + Hospitalization	66.3	6	8	B	Intermediate
RVD + Hospitalization + Diuretic ↑	234.0	6	10	C	High

Score at time 3 (2^nd year)
Variable	Hazard	N	Scores	Class	Risk
None	1.0	55	0	A	Low
FC III/IV	7.7	10	8	B	Intermediate
RVD	12.1	4	13	B	Intermediate
RVD + FC III/IV	94.5	5	21	C	High

RVD: right ventricular dysfunction; EF: ejection fraction lower than 25%; diuretic ↑: use of ≥ 80 mg of furosemide; FC: functional class (NYHA); Hospitalization: ≥ 1 hospitalization due to congestive heart failure. Class A: low risk category Class B: intermediate risk and Class C: high risk.

The hazard was used as an independent variable in the logistic regression model for the preparation of the score. The score was obtained by the hazard ratio of the variable divided by the highest value.

one unit was added to maintain the hazard proportion. N: number of patients.

Analysis of the variables at time 3 (second year after CRT)

Hospitalizations due to CHF, use of HDD, FC, DD, RVD, EF < 30%, Chagas disease, and systolic blood pressure < 110 mmHg were significant in the univariate Cox regression model in the second year after CRT.

In the multivariate Cox model, RVD and FC III/IV were independently related to increased cardiac mortality/Tx rate, with hazard ratios of 7.7 and 12.0, respectively. The significant variables in the multivariate model were also separately significant in the Kaplan-Meier model when compared using the log-rank test (p < 0.001). The analysis of the model using the ROC curve showed an AUC of 0.789, with a sensitivity of 40%, a specificity of 98.4%, and an accuracy of 90.5% (Figure 3).

Figure 3 A: ROC curve of the model at time 3 (2nd year), with the variables right ventricle (RV) dysfunction and functional class (FC) III and IV compared with I and II, with an area under the curve (AUC) of 0.789, sensitivity of 40%, specificity of 98.4% and accuracy of 90.5%. B: Kaplan-Meier curve showing that the absence of the variables RV dysfunction and FC III / IV (Class A - low risk) indicates an event-free rate of 97.5% at 30 months.

From the combination of these variables, we were able to construct a model with three classes. Class A means low risk of cardiac death/Tx, composed by the absence of the two significant variables in the multivariate analysis, implying a 30-month cardiac event-free rate of 97.5%. The presence of the combination of two (class B) and three variables (class C) resulted in 30-month cardiac event-free rates of 83.1% and 38.5%, respectively.

Discussion

In the present study, we developed three predictive models for the risk of cardiac death and Tx at different stages of CRT. To our knowledge, this is the first study to sequentially and prospectively analyze predictive variables in the same population and at different stages of development (at preimplantation, in the first year after CRT, and in the second year after CRT) and to develop risk models for cardiac death/Tx. The models identified simple variables that, when present, were associated with a high risk for cardiac death/Tx.

The total mortality rate was 25% (29/116) at 34 ± 17 months. In the CARE-HF study9, the mortality was 30% in the group without intervention, compared with 20% in the group with CRT, during a 29.4-month follow-up. In the COMPANION study10, the mortality rate was 21% (131/617) in the CRT group, compared with 25% (77/308) in the control group, during a 24-month follow-up. Therefore, our total mortality data are within the range described by large-scale studies. In our study, we analyzed the combined endpoints of cardiac mortality and Tx, aiming at identifying more-specific variables related to CRT results11.

Several studies have evaluated predictors of response or death in different populations and with different response criteria, and the results were inconsistent. However, several publications identified the following predictors of response: dilated cardiomyopathy12, QRS width13, QRS narrowing14, presence of dyssynchrony15, female sex16, type of bundle branch block17, LV diameter18, the aortic velocity time integral13, and DD19.

The patients with RVD (20.9% of the group) had worse evolution in all the analysis times. However, we noticed that 6 patients with good outcomes had regression of the alterations in the right ventricle. The study by Praus et al20 showed that the regression of the right ventricle occurred later (15 months), whereas Leong et al21 identified the right ventricle as an independent predictor of mortality. Therefore, patients with RVD should not be excluded from the indication for CRT, although they represent a subgroup at higher risk of cardiac death or Tx after CRT22. The importance of the right ventricle in CRT has been demonstrated in other recent studies, but not in the elaboration of risk models for different evolution stages23^, 24.

Thirteen patients (11.2%) had Chagas disease, 5 of whom had RVD. Chagas cardiomyopathy was related to increased mortality in the survival curve, similar to another study that related it with worse outcome25. In the multivariate analysis, Chagas disease did not remain as an independent variable, probably because 41% of the patients had RVD, a variable that was significant at all the analysis times. Therefore, the relevance of RVD was not exclusively related to Chagas disease, as 19 patients had RVD due to other etiologies.

A preimplantation EF <25% identified a subgroup with the highest risk for cardiac death. Linde et al26, in a subanalysis of the REVERSE study, have shown that a basal EF <30%, compared with values between 30% and 40%, was positively related to survival. Meanwhile, Kronborg et al27 showed that a basal EF < 22.5% determined an increased mortality after CRT.

The hospitalizations for heart failure proved to be an independent variable in relation to the prediction of cardiac mortality/Tx in the first year after CRT. The study represents, to our knowledge, the first time this variable was included as independent in the analysis of mortality risk in the first year after CRT and not as part of the outcome combined with death. Hospitalization due to CHF is a well-defined risk factor for cardiomyopathy, with a reduction in the incidence of these events after CRT demonstrated in several studies9^, 10.

Another easily obtainable clinical variable that showed significant value in the preimplantation period and first year after CRT was the use of high-dose loop diuretics (furosemide ≥ 80 mg/day). Van Boven et al28reported an association between chronic non-use of diuretics and response to CRT. Meanwhile, Cleland et al29 observed that the use of HDD was related to a worse prognosis only in the univariate analysis. We believe that the description of this variable as an independent value of cardiac death in two periods of the CRT analysis in our study is an original observation.

A clinical prediction rule to identify patients at heightened risk for early demise after CRT has been recently elaborated30, including the following four independent variables: LV end-diastolic diameter (LVEDD) > 65 mm, non-LBBB morphology, creatinine level > 1.5, and non-use of beta-blockers. In our study, LVEDD and creatinine level were significant only in the univariate analyses. Hospitalization due to CHF, use of HDD, and RVD, some independent variables in our work, were not included in the previous study.

We achieved a significant improvement in the specificity of the predictive models of mortality or response after CRT, reaching 96% in the first year after CTR and 98% in the second year after CRT, when compared with the specificity of 22%-70% of previously described models in relation to total and cardiac mortality. These results are in accordance with the target outcomes of CRT in the treatment of patients with severe illnesses, with high costs and risks in the procedure31.The models used in this study showed good accuracy, ranging from 84.6% to 93%, and can be used in three different stages of CRT, which is another original contribution of our work. At the usual significance levels, the model was validated internally and did not reveal lack of adjustment or exaggerated sensitivity to the data.

We believe that the study contributes to and advances the search for better criteria for prognostic evaluation, with the composition of simple multifactorial indexes and with the inclusion of easily obtainable variables that are used in clinical practice. The models will be useful in the selection, monitoring, and counseling of patients indicated for CRT.

Study limitations

Analyses of intraobserver and interobserver variabilities of echocardiographic and electrocardiographic parameters were not performed. The patients did not undergo optimization of the atrioventricular interval after surgery. The models created were not validated externally, although they were validated internally. This study is also limited by the small number of patients, the large number of excluded patients, and the fact that it was conducted at a single center. The RV function was analyzed qualitatively due to the absence of correlation between the RV measures and the prognosis at the beginning of the study. These results must be considered within the study population, who had 59.4% of dilated cardiomyopathy, 11.2% of Chagas cardiomyopathy, 12% of patients with RBBB and 16.3% of patients with prior cardiac pacemaker. Future larger prospective studies will help validate the important variables related to cardiac death or Tx after CRT.

Conclusion

We developed predictive models of cardiac death or Tx at different stages of CRT based on the analysis of simple and easily obtainable clinical and echocardiographic variables. The models showed good accuracy and adjustment, were validated internally, and are useful in the selection, monitoring, and counseling of patients indicated for CRT.

Acknowledgments

We are grateful to Professor José Wellington O. Lima, Luis Gustavo Bastos Pinho, and Juvêncio Santos Nobre for the statistical advice and Dr. Italo Martins by the local coordination of Ph.D.

Sources of Funding

This study was funded by CAPES and FUNCAP.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Eduardo Arrais Rocha, from Universidade de São Paulo e Universidade Federal do Ceará.

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Desenvolvimento e Validação de Modelos Preditores de Mortalidade Cardíaca e Transplante na Terapia de Ressincronização Cardíaca

Rocha

Eduardo Arrais

1 Pereira

Francisca Tatiana Moreira

2 Abreu

José Sebastião

2 Lima

José Wellington O.

3 Monteiro

Marcelo de Paula Martins

2 Rocha

Almino Cavalcante

Neto 2 Goés

Camilla Viana Arrais

1 Farias

Ana Gardênia P.

2 Rodrigues

Carlos Roberto Martins

Sobrinho 2 Quidute

Ana Rosa Pinto

2 Scanavacca

Maurício Ibrahim

1 Universidade de São Paulo Instituto do Coração

São Paulo

Brazil Instituto do Coração (InCor) - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Universidade de São Paulo 2 Universidade Federal do Ceará Hospital Universitário

Ceará

Brazil Hospital Universitário - Universidade Federal do Ceará, CE Universidade Federal do Ceará 3 Universidade Estadual do Ceará Departamento de Saúde Pública

Fortaleza

Brazil Departamento de Saúde Pública - Universidade Estadual do Ceará, Fortaleza CE - Brazil Universidade Estadual do Ceará

Correspondência: Eduardo Arrais Rocha, Universidade Federal do Ceará. Av. Padre Antônio Tomás, 3535 / 1301, Cocó. CEP 60192-120, Fortaleza, CE - Brasil. E-mail: eduardoa@cardiol.br, eduardoarraisrocha@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Rocha Neto AC, Farias AGP, Sobrinho CRMR, Scanavacca MI; Obtenção de dados: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Monteiro MPM, Goés CVA, Farias AGP; Análise e interpretação dos dados: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Monteiro MPM, Rocha Neto AC; Análise estatística: Rocha EA, Lima JWO, Quidute ARP; Obtenção de financiamento: Rocha EA; Redação do manuscrito: Rocha EA, Abreu JS, Rocha Neto AC, Quidute ARP, Sobrinho CRMR, Scanavacca MI.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Resumo Fundamento:

A terapia de ressincronização cardíaca pode demonstrar resultados desfavoráveis em 30-40% dos casos.

Objetivo:

Este estudo teve por objetivo desenvolver modelos preditores para o desfecho combinado de morte cardíaca ou transplante (Tx) em diferentes estágios da terapia de ressincronização cardíaca (TRC).

Métodos:

Estudo prospectivo observacional de 116 pacientes com idade média de 64,8 ± 11,1 anos, dos quais 68,1% estavam em classe funcional (CF) III e 31,9% em classe IV ambulatorial. Variáveis clínicas, eletrocardiográficas e ecocardiográficas foram avaliadas com regressão de Cox e curvas de Kaplan-Meier.

Resultados:

O desfecho mortalidade/Tx cardíacos foi de 16,3% durante seguimento de 34,0 ± 17,9 meses. No período pré-implante, disfunção ventricular direita (DVD), fração de ejeção < 25% e uso de altas doses de diuréticos (ADD) aumentaram o risco de morte e Tx cardíacos em 3,9, 4,8 e 5,9 vezes, respectivamente. No primeiro ano após TRC, DVD, AHDD e hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva elevaram o risco de morte (razões de risco de 3,5, 5,3 e 12,5, respectivamente). No segundo ano após TRC, DVD e CF III/IV foram fatores de risco significativos de mortalidade no modelo multivariado de Cox. As acurácias dos modelos foram 84,6% na pré-implante, 93% no primeiro ano após TRC e 90,5% no segundo ano após TRC. Os modelos foram validados por bootstrapping.

Conclusão:

Desenvolvemos modelos preditores de morte e Tx cardíacos em diferentes estágios de TRC com base na análise de variáveis clínicas e ecocardiográficas simples e de fácil obtenção. Os modelos mostraram boa acurácia e ajuste, foram validados internamente e são úteis para a seleção, o monitoramento e a orientação de pacientes indicados para TRC.

Palavras-chave: Transplante de Coração / mortalidade Insuficiência Cardíaca Terapia de Ressincronização Cardíaca Seguimentos Marca-Passo Artificial

Introdução

As principais diretrizes internacionais recomendam fortemente (classe I) a terapia de ressincronização cardíaca (TRC) para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e classe funcional (CF) da New York Heart Association (NYHA) II ou III ou classe IV ambulatorial (pacientes ambulatoriais em uso de medicação oral) quando apresentam distúrbios de condução intraventricular e fração de ejeção (FE) ≤ 35% durante tratamento médico ótimo1.

Entretanto, 30%-40% dos casos de TRC não têm desfechos favoráveis, indicando que os pacientes são submetidos a cirurgia com altos riscos e custos, mas sem benefícios clínicos, hemodinâmicos ou de sobrevida2. Portanto, índices ou escores multifatoriais precisam ser desenvolvidos para identificar de maneira mais precisa fatores preditores de sobrevida e os respondedores ao tratamento3^, 4. Esses índices devem envolver variáveis relacionadas à redução de mortalidade, com alta sensibilidade e especificidade.

Este artigo teve por objetivo desenvolver modelos preditores para o desfecho combinado de morte e transplante (Tx) cardíacos em diferentes estágios da TRC.

Métodos

Este estudo prospectivo observacional avaliou 116 pacientes submetidos a implante de marca-passo "multi-sítio" consecutivamente em um hospital universitário terciário entre janeiro de 2008 e março de 2013 (Tabela 1). Esses pacientes apresentavam CF da NYHA III ou IV ambulatorial, FE ≤ 35%, QRS ≥ 120 ms (bloqueio de ramo esquerdo [BRE] e bloqueio de ramo direito [BRD] com hemibloqueio ou ritmo de marca-passo) e tratamento otimizado. Os critérios de exclusão foram comorbidades graves, indicação prévia de implante de marca-passo, hospitalização por insuficiência cardíaca CF IV (NYHA), valvopatia primária e dados incompletos.

Tabela 1 Características basais e comparação dos resultados de algumas variáveis durante os períodos avaliados

Variáveis	Tempo 1	Tempo 2	Valor de p	Tempo 3	Valor de p*
Pacientes	116	114	-	92	-
Idade (anos)	64,8 ± 11,1	-	-	-	-
Sexo (masculino)	69,8%	-	-	-	-
IMC	25,8 ± 4,1	-	-	-	-
Betabloqueadores	88,7%	89,2%	-	91,8%
Inibidores da ECA	97,4%	96%		95,9%
Furosemida ≥ 80mg/dia	31,9%	17%	-	-	-
Miocardiopatia dilatada	59,4%	-	-	-	-
Miocardiopatia isquêmica	29,3%	-	-	-	-
Doença de Chagas	11,2%	-	-	-	-
Fibrilação atrial	12%	-	-	-	-
TRC-D	54,2%	-	-	-	-
BRE	71,55%	-	-	-	-
BRD com hemibloqueio	12%
Marca-passo	16,3%
Veia posterolateral	45,4%
Veias anterolaterais	52,5%
Largura prévia do QRS (ms)	160	140	< 0,001	-	-
Número de hospitalizações por ICC	108	24	< 0,001	16	0,79*
FE (mediana)	29%	33%	< 0,001	35%	0,03*
DDVE (mm)	70	66	< 0,001	65	0,73*
PA sistólica (mmHg)	115	119,6	< 0,001	121,8	0,84*
PA diastólica (mmHg)	70	80	0,07	70	0,34*
CF IIl (NYHA)	68,1%	8,7%	< 0,001	12%	0,07*
CF IV (NYHA)	31,9%	6,1%	< 0,001	7,6%	0,07*
DD			< 0,001	-	0,06*
DD Grau I	34,6%	59,2%	-	63,2%	-
DD Grau II	23,7%	27,1%	-	13,9%	-
DD Grau III	29,7%	8,7%	-	16,4%	-
DD Grau IV	11,8%	4,8%	-	5,0%	-
RM	-	-	0,008	-	0,009*
Sem RM	3,4%	5,3%	-	15,3%
Leve RM	50,4%	66,0%	-	56,0%	-
Moderada RM	30,4%	18,7%	-	18,6%	-
Grave RM	15,6%	9,8%	-	9,8%	-
Disfunção de VD	20,9%	17%	0,62	12%	0,5*
Creatinina (mg/dl)	1,1	1,1	-	1,2	-

Tempo 1, pré-implante; tempo 2, 1 ano; tempo 3, 2 anos.

Análise do tempo 3 em relação ao tempo 2; largura do QRS, fração de ejeção, diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo e pressão arterial foram variáveis sem distribuição normal (valores de mediana); IMC: índice de massa corporal; ECA: enzima conversora da angiotensina; TRC-D: cardioversor-desfibrilador com marca-passo biventricular; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BRD: bloqueio de ramo direito; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; FE: fração de ejeção; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; PA: pressão arterial; CF: classe funcional (NYHA); DD: disfunção diastólica; RM: regurgitação mitral; VD: ventrículo direito.

Dos 147 pacientes submetidos à implante durante o período do estudo, apenas 116 foram incluídos pelas seguintes razões: 4 tinham FE > 35%; 3 tinham bloqueio atrioventricular total; 2 tinham valvopatia cardíaca primária; 2 apresentaram infecção do marca-passo; 7 tinham dados incompletos; 4 apresentaram perda de captura no eletrodo do ventrículo esquerdo; 2 não completaram o seguimento; 1 apresentou comorbidade grave; 5 foram hospitalizados por ICC classe IV no momento da inclusão; e 1 morreu de infecção respiratória prematura.

Os eletrodos do ventrículo direito foram posicionados preferencialmente na região apical (84%). Os modelos St. Jude Medical, Biotronik, Medtronic e Guidant foram usados em 92, 12, 10 e 2 pacientes, respectivamente. Pacientes com indicação para implante concomitante de cardioversor-desfibrilador (grupo TRC-D) (54% dos 116 pacientes) também foram incluídos neste estudo. Tal indicação foi para prevenção primária em 47 pacientes e para prevenção secundária em 16 pacientes.

As avaliações foram realizadas no período pré-implante (primeira análise), um ano após a implante (segunda análise) e dois anos após a implante (terceira análise) conforme protocolo fixo. Foram analisadas 12 variáveis clínicas, 8 eletrocardiográficas e 7 ecocardiográficas. As variáveis clínicas foram: idade; sexo; índice de massa corporal; caquexia cardíaca; CF; etiologia da miocardiopatia; veia cardíaca em que o eletrodo foi posicionado no ventrículo esquerdo; nível sérico de creatinina; pressão arterial sistólica e diastólica; uso de alta dose de diuréticos de alça (≥ 80 mg/dia de furosemida); e hospitalização por insuficiência cardíaca. As variáveis eletrocardiográficas foram: fibrilação atrial; BRE ou BRD; marca-passo cardíaco prévio; bloqueio atrioventricular de 1º grau; duração do QRS; estreitamento do QRS após implante; onda R na derivação V1 em pacientes com BRE; e eixo QRS no plano frontal após implante. As variáveis ecocardiográficas foram: diâmetro diastólico e sistólico ventricular esquerdo (VE); FE calculada usando o método de Simpson; grau de disfunção diastólica (DD) de I a IV; grau de regurgitação mitral de I a III; disfunção ventricular direita (DVD); e dissincronismo.

Registrou-se eletrocardiograma de superfície de 12 derivações na velocidade de 25 mm/s e amplitude de 10 mm/mV. Considerou-se a maior duração do QRS medida em uma das derivações no plano frontal ou horizontal, que foi a derivação com o mais alto valor, que permitia melhor avaliação. Definiu-se mortalidade cardíaca como morte por ICC em estágio avançado ou morte súbita.

Parâmetros ecocardiográficos

As diretrizes ecocardiográficas para análise de vários parâmetros ecocardiográficos, assim como as diretrizes de dissincronismo para análise de tais parâmetros, foram seguidas5^, 6. Três médicos experientes realizaram os exames ecocardiográficos, dos quais, 72% foram feitos pelo mesmo especialista. O sistema GE Vivid 7 Ultrasound System (GE Healthcare, Fairfield, CT, EUA) foi utilizado para os exames.

A função sistólica das câmaras cardíacas foi analisada usando-se o método de Simpson no modo bidimensional. Os diâmetros ventriculares foram obtidos na ecocardiografia modo M, de acordo com a diretriz padrão5. A função ventricular direita foi analisada qualitativamente, diferenciada em presença e ausência de qualquer grau de disfunção5.

A função diastólica foi analisada avaliando-se o fluxo mitral (em repouso e após a manobra de Valsalva), imagens de Doppler tecidual e velocidade de propagação de fluxo com modo M colorido. Usaram-se os resultados para classificar a DD em quatro graus (0, ausente; I, leve; II, moderada; III, acentuada ou com disfunção restritiva; e IV, grave ou com disfunção restritiva irreversível)7.

Avaliou-se o grau de regurgitação mitral como a percentagem de enchimento do átrio esquerdo usando-se ecocardiografia com Doppler colorido. A percentagem foi inferior a 20% no refluxo leve, entre 20% e 40% no moderado e valores acima desses indicaram refluxo grave5. Nesse contexto prático, o efeito Coanda foi interpretado como refluxo moderado quando restrito à parede lateral do átrio, e acentuado quando se estendeu pelo polo superior do átrio esquerdo.

Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e informado, tendo o Comitê de Ética do hospital aprovado o estudo, cujo protocolo obedeceu às normas éticas da declaração de Helsinki.

Análise estatística

As variáveis categóricas foram apresentadas como frequências e percentagens, enquanto as contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão, ou mediana. As variáveis categóricas foram comparadas usando-se os testes de McNemar, Stuart-Maxwell ou qui-quadrado. O teste t de Student foi usado para comparar as variáveis contínuas com distribuição normal, sendo o teste Wilcoxon/Mann-Whitney U usado para as contínuas sem distribuição normal. As distribuições foram consideradas significativamente diferentes para p < 0,05.

A relação univariada das variáveis clínicas, eletrocardiográficas e ecocardiográficas com mortalidade ou Tx cardíacos foi avaliada usando-se a curva de sobrevida de Kaplan-Meier, o teste log-rank e a análise de regressão de Cox. Algumas variáveis contínuas foram avaliadas para determinar o ponto de corte.

Os modelos de regressão múltipla de Cox foram desenvolvidos nos seguintes tempos para avaliar a contribuição independente de cada uma das variáveis significativas no modelo univariado de Cox: pré-implante (tempo 1); primeiro ano após a TRC (tempo 2); e segundo ano após a TRC (tempo 3). As variáveis com p < 10% foram consideradas potenciais confundidoras. Cada variável foi incluída no modelo multivariado de acordo com a ordem descendente de risco, sendo excluída quando p ≥ 5%. Após a obtenção do modelo final, as variáveis previamente excluídas foram de novo incluídas no modelo e testadas individualmente, usando-se o mesmo critério.

Conduziram-se as análises de regressão logística usando-se a razão de risco8 como variável independente e morte/Tx cardíacos como variável dependente. Testou-se a acurácia dos modelos com a curva receiver-operating characteristic (ROC), juntamente com sensibilidade e especificidade. Modelos foram preparados dividindo-se os escores de risco em categorias de acordo com o número de variáveis presentes, sendo classificados como de risco baixo (classe A), médio (classe B) e alto (classe C).

As curvas de sobrevida de Kaplan-Meier foram elaboradas individualmente para variáveis independentes e classes de risco, sendo comparadas usando-se o teste log-rank.

Para os modelos propostos, todas as variáveis foram testadas quanto à observância à suposição de riscos proporcionais com o teste de Schoenfeld e a análise visual dos resíduos contra o tempo de mortes ou censura. Para cada modelo, analisou-se o efeito de cada observação nos parâmetros estimados. Para tal, após a deleção de uma observação, o modelo foi estimado de novo, sendo as novas estimativas comparadas às anteriores. Os valores não devem mudar muito ou o modelo é demasiado sensível para determinada observação.

Para a obtenção dos intervalos de confiança bootstrap, os dados originais foram experimentados 10 mil vezes para a obtenção de 10 mil pseudo-amostras de tamanho 60. Assim, para cada pseudo-amostra, estimaram-se razões de risco dos três modelos. Tais razões de risco estimadas foram ordenadas, relatando-se o intervalo de confiança de 95%.

Os dados foram analisados usando-se Stata/SE, versão 12.1 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA) e o programa "R" (2014 - "R": A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria).

Resultados

Durante o estudo, registraram-se 29 mortes, correspondendo a uma taxa de mortalidade total de 25% durante o seguimento de 34,09 ± 17,9 meses. Mortalidade/Tx cardíacos corresponderam a 16,3% (19 pacientes). Seis pacientes foram submetidos a Tx durante o período do estudo, cinco por ICC refratária e um por tempestade arrítmica recorrente. Três pacientes de Tx morreram prematuramente devido à gravidade da doença por ocasião do Tx. Não houve morte súbita no grupo TRC-D, mas três mortes súbitas ocorreram no grupo TRC-P (marca-passo sem desfibrilador). No grupo TRC-D, seis pacientes com taquicardia ventricular rápida ou fibrilação foram tratados com choque eficaz. A Tabela 1 mostra as características basais dos pacientes e a comparação dos resultados durante o período de avaliação.

Não houve significativa evidência estatística de que a suposição de riscos proporcionais tenha sido violada. Analisou-se o efeito de cada observação nos parâmetros estimados para cada modelo. Os dados obtidos não sugerem observações influentes. Intervalos de confiança bootstrap para o nível de significância de 95% foram obtidos e confirmaram o significado estatístico das razões de risco. Tais resultados não rejeitaram o ajuste do modelo com as variáveis propostas (Tabela 2).

Tabela 2 Intervalo de confiança bootstrap de 95% e teste formal para suposição de riscos proporcionais

Modelo 1
Covariável			IC
FE			(1.7142; 14.2053)
DVD			(1.8754; 16.6939)
ADD			(2.2563; 18.7021)
Modelo 2
ICC			(2.1747; 11.4814)
DVD			(3.0642; 10.6684)
ADD			(4.0963; 18.3712)
Modelo 3
CF			(3.5177; 37.5661)
DVD			(6.0592; 46.8405)

Modelo 1
Covariável	ρ	χ²	valor de p
FE	0,073	0,08099	0,776
DVD	0,124	0,28512	0,593
ADD	-0,012	0,00259	0,939
Global		0,33714	0,953
Modelo 2
ICC	0,3713	1,785	0,182
DVD	0,1089	0,223	0,637
ADD	-0,0934	0,167	0,683
Global		1,905	0,592
Modelo 3
CF	-0,110	0,118	0,732
DVD	0,125	0,162	0,687
Global		0,254	0,881

IC: intervalo de confiança; FE: fração de ejeção; DVD: disfunção ventricular direita; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; ADD: altas doses de diurético (furosemida ≥ 80 mg/dia); CF: classe funcional (NYHA) III/IV comparada com I/II.

Análise das variáveis no tempo 1 (pré-implante)

Das 27 variáveis analisadas durante o primeiro período do estudo (pré-implante), 13 foram significativas no modelo de regressão univariada de Cox. Nesse modelo, RVD, FE < 25% e o uso de altas doses de diuréticos associaram-se independentemente com aumento do desfecho mortalidade/Tx cardíacos, com razões de risco de 3,9, 4,8 e 5,9, respectivamente (Tabela 3).

Tabela 3 Análise pelo modelo de Cox relacionada com mortalidade/Tx cardíacos no tempo 1 (pré-implante)

Variável	HR	IC 95%	p	HR	IC 95%	p
	Univariada			Multivariada
Hospitalização ≥ 1	9,23	1,23-69,21	0,031
Disfunção de VD	5,01	1,97-12,76	0,001	3.95	1.45-10.74	0.007
CF III / IV	4,87	1,85-12,83	0,001
Doença de Chagas	4,73	1,77-12,63	0,002
FE < 25 %	4,43	1,77-11,05	0,001	4,85	1,71-13,73	0,003
Diurético ↑	3,89	1,56-9,72	0,004	5,97	2,15-16,53	0,001
PAS < 100 mmHg	3,38	1,35-8,46	0,009
Creatinina > 1,1	2,85	1,06-7,67	0,038
DDVE > 80 mm	2,68	1,00-7,15	0,048
PAD < 60 mmHg	2,63	1,02-6,75	0,044
Inibidores da ECA	4,34	0,98-19,17	0,052
RM grau II	2,50	0,89-7,41	0,08
RM grau III	2,80	0,87-9,43	0,08

HR: hazard ratio no modelo de Cox; IC: intervalo de confiança; P: nível de significado estatístico; Diurético ↑: ≥ 80 mg de furosemida; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; CF III / IV: percentagem de classe funcional (CF) III sobre a CFC IV; Hospitalização ≥ 1: uma ou mais hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva; VD: ventrículo direito; FE: fração de ejeção; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; ECA: enzima conversora da angiotensina; RM: regurgitação mitral.

As variáveis significativas no modelo multivariado também foram significativas no modelo de Kaplan-Meier ao serem comparadas usando-se o teste log-rank. A análise do modelo usando a curva ROC mostrou uma área sob a curva (AUC) de 0,81, com sensibilidade de 61,1%, especificidade de 89,5% e acurácia de 84,6% (Figura 1).

Figura 1 Curva de sobrevida de Kaplan-Meier das variáveis com valor independente na análise multivariada de Cox, comparada usando o teste log-rank, com a construção da curva ROC, área sob a curva (AUC) de 0,81, sensibilidade de 61%, especificidade de 89% e acurácia de 84%. À direita, parte inferior, modelo de risco, correspondendo a baixo risco de mortalidade/Tx cardíacos a ausência das três variáveis, furosemida > 80 mg/dia, disfunção ventricular direita (VD) e fração de ejeção (FE) < 25%, ou a presença de uma delas.

A partir de combinações dessas variáveis, desenvolvemos um modelo com três classes como se segue: classe A (baixo risco para morte/Tx cardíacos), ausência de variáveis ou presença de apenas uma das variáveis significativas na análise multivariada, correspondendo a uma taxa de ausência de evento cardíaco em 30 meses de 93%. A combinação de duas (classe B) e três variáveis (classe C) resultou em uma taxa de ausência de evento cardíaco em 30 meses de 61% e 0%, respectivamente.

Análise das variáveis no tempo 2 (primeiro ano após TRC)

No tempo 2 (primeiro ano após TRC), 13 variáveis mostraram-se significativas no modelo de regressão univariada de Cox, onde RVD, uso de altas doses de diuréticos e hospitalização por ICC relacionaram-se de maneira independente com o aumento do desfecho mortalidade/Tx cardíacos, com razões de risco de 3,5, 5,3 e 12,5, respectivamente.

As variáveis significativas no modelo multivariado também foram significativas no modelo de Kaplan-Meier ao serem comparadas usando-se o teste log-rank. A análise do modelo usando a curva ROC mostrou uma AUC de 0,910, com sensibilidade de 76,4%, especificidade de 96,3% e acurácia de 93% (Figura 2).

Figura 2 Curva de sobrevida de Kaplan-Meier da variável hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC), que, associada com disfunção ventricular direita e uso de altas doses de diuréticos, formaram o modelo preditivo de morte/Tx cardíacos no tempo 2 (primeiro ano). A ausência das três variáveis ou a presença de apenas uma (baixo risco) indica uma taxa livre de eventos em 30 meses de 98%. Na parte superior à direita, curva ROC com área sob a curva (AUC) de 0,91, sensibilidade de 76,4%, especificidade de 96,3% e acurácia de 93%.

A partir de combinações dessas variáveis, desenvolvemos um modelo com três classes (Tabela 4): classe A (baixo risco de morte/Tx cardíacos), ausência de variáveis ou presença de apenas uma das variáveis significativas na análise multivariada, correspondendo a uma taxa de ausência de evento cardíaco em 30 meses de 98%. A combinação de duas (classe B) e três variáveis (classe C) resultou em uma taxa de ausência de evento cardíaco em 30 meses de 65% e 0%, respectivamente (Figura 2).

Tabela 4 Tabela 4 - Escores preditores de mortalidade cardíaca e transplante na terapia de ressincronização cardíaca Escore no tempo 1 (pré-implante)

Variável	Hazard	N	Escores	Classe	Risco
Nenhuma	1,0	45	0	A,	Baixo
DVD	3,9	8	3		Baixo
FE	4,8	14	4		Baixo
Diurético ↑	5,9	17	5		Baixo
DVD + FE	19,1	5	7	B	Intermediário
DVD + Diurético ↑	23,6	4	8	B	Intermediário
FE + Diurético ↑	29,0	6	9	B	Intermediário
DVD + FE + Diurético ↑	114,0	5	12	C	Alto

Escore no tempo 2 (1° ano)
Variável	Hazard	N	Escores	Classe	Risco
Nenhuma	1,0	62	0	A	Baixo
DVD	3,5	7	2	A	Baixo
Diurético ↑	5,3	12	3	A	Baixo
Hospitalização	12,5	3	5	A	Baixo
DVD + Diurético ↑	18,7	2	6*	B	Intermediário
DVD + Hospitalização	44,0	2	7	B	Intermediário
Diurético ↑ + Hospitalização	66,3	6	8	B	Intermediário
DVD + Hospitalização + Diurético ↑	234,0	6	10	C	Alto

Escore no tempo 3 ( 2° ano)
Variável	Hazard	N	Escores	Classe	Risco
Nenhuma	1,0	55	0	A	Baixo
CF III/IV	7,7	10	8	B	Intermediário
DVD	12,1	4	13	B	Intermediário
DVD + CF III/IV	94,5	5	21	C	Alto

DVD: disfunção ventricular direita; FE: fração de ejeção < 25%; diurético ↑: uso de furosemida ≥ 80 mg; CF: classe funcional (NYHA); hospitalização: ≥ 1 hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva; classe A: risco baixo; classe B: risco intermediário; classe C: risco alto.

O risco foi usado como variável independente no modelo de regressão logística para a preparação do escore. O escore foi obtido pela hazard ratio da variável dividida pelo valor mais alto.

adicionou-se uma unidade para manter a proporção de risco. N: número de pacientes.

Análise das variáveis no tempo 3 (segundo ano após TRC)

Hospitalizações por ICC, uso de altas doses de diuréticos, CF, DD, DVD, FE <30%, doença de Chagas e pressão arterial sistólica <110 mmHg mostraram-se significativas no modelo de regressão univariada de Cox no segundo ano após TRC.

No modelo multivariado de Cox, DVD e CF III/IV relacionaram-se de modo independente com o desfecho mortalidade/Tx cardíacos, com razões de risco de 7,7 e 12,0, respectivamente. As variáveis significativas no modelo multivariado também mostraram-se significativas em separado no modelo de Kaplan-Meier quando comparadas usando-se o teste log-rank (p < 0,001). A análise do modelo usando a curva ROC mostrou uma AUC de 0,789, com sensibilidade de 40%, especificidade de 98,4% e acurácia de 90,5% (Figura 3).

Figura 3 A: curva ROC do modelo no tempo 3 (segundo ano), com as variáveis disfunção ventricular direita (VD) e classe funcional (CF) III e IV comparada com I e II, área sob a curva (AUC) de 0,789, sensibilidade de 40%, especificidade de 98,4% e acurácia de 90,5%. B: a curva de Kaplan-Meier mostra que a ausência das variáveis disfunção VD e CF III / IV (classe A - baixo risco) indica uma taxa livre de eventos em 30 meses de 97.5%.

A partir de combinações dessas variáveis, desenvolvemos um modelo com três classes: classe A (baixo risco de morte/Tx cardíacos), ausência das duas variáveis significativas na análise multivariada, correspondendo a uma taxa de ausência de evento cardíaco em 30 meses de 97,5%. A combinação de duas (classe B) e três variáveis (classe C) resultou em uma taxa de ausência de evento cardíaco em 30 meses de 83,1% e 38,5%, respectivamente.

Discussão

No presente estudo, desenvolvemos três modelos preditores para risco de morte e Tx cardíacos em diferentes estágios da TRC. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a analisar sequencial e prospectivamente variáveis preditores na mesma população e em diferentes estágios de desenvolvimento (pré-implante, e no primeiro e segundo anos após TRC) e a desenvolver modelos de risco para morte e Tx cardíacos. Os modelos identificaram variáveis simples que, quando presentes, associaram-se a alto risco de morte e Tx cardíacos.

A mortalidade total foi de 25% (29/116) aos 34 ± 17 meses. No estudo CARE-HF9, a mortalidade foi 30% no grupo sem intervenção, comparada a 20% no grupo com TRC, durante o seguimento de 29,4 meses. No estudo COMPANION10, a taxa de mortalidade foi 21% (131/617) no grupo TRC, comparada a 25% (77/308) no grupo controle, durante seguimento de 24 meses. Portanto, nossa mortalidade total acha-se dentro da variação descrita nos grandes estudos. Analisamos os desfechos combinados de mortalidade e Tx cardíacos, visando a identificar variáveis mais específicas relacionadas aos resultados da TRC11.

Vários estudos avaliaram fatores preditores de resposta ou morte em diferentes populações e com diferentes critérios de resposta, sendo os resultados inconsistentes. Entretanto, várias publicações identificaram os seguintes fatores preditores de resposta: miocardiopatia dilatada12; largura do QRS13; estreitamento do QRS14; presença de dissincronismo15; sexo feminino16; tipo de bloqueio de ramo17; diâmetro do ventrículo esquerdo18; integral da velocidade aórtica no tempo13; e DD19.

Os pacientes com DVD (20,9% do grupo) apresentaram pior evolução em todos os tempos da análise. Entretanto, observamos que seis pacientes com boa evolução apresentaram regressão das alterações no ventrículo direito. O estudo de Praus e cols.20 mostrou que a regressão do ventrículo direito ocorreu mais tarde (15 meses), enquanto Leong e cols.21 identificaram o ventrículo direito como um preditor independente de mortalidade. Logo, pacientes com DVD não deveriam ser excluídos da indicação para TRC, embora representem um subgrupo de maior risco para morte cardíaca ou Tx cardíaco após TRC22. A importância do ventrículo direito na TRC foi demonstrada em outros estudos recentes, mas não na elaboração dos modelos de risco para diferentes estágios de evolução23^, 24.

Treze pacientes (11,2%) tinham doença de Chagas, dos quais cinco tinham DVD. A miocardiopatia chagásica foi relacionada a aumento de mortalidade na curva de sobrevida, à semelhança de outro estudo que a relacionou a pior desfecho25. Na análise multivariada, a doença de Chagas não se manteve como uma variável independente, provavelmente porque 41% dos pacientes tinham DVD, uma variável significativa em todas as ocasiões da análise. Logo, a relevância da DVD não esteve exclusivamente relacionada à doença de Chagas, pois 19 pacientes tinham DVD devida a outras etiologias.

Uma FE < 25% pré-implante identificou um subgrupo de mais alto risco para morte cardíaca. Linde e cols.26, em uma subanálise do estudo REVERSE, mostraram que uma FE basal < 30%, comparada a valores entre 30% e 40%, relacionou-se positivamente com sobrevida. Entretanto, Kronborg e cols.27 relataram que FE basal < 22,5% determinou maior mortalidade após TRC.

A hospitalização por ICC mostrou-se uma variável independente quanto à predição de mortalidade/Tx cardíacos no primeiro ano após TRC. O estudo representa, até onde sabemos, a primeira vez em que aquela variável foi incluída como independente na análise do risco de mortalidade no primeiro ano após TRC e não como uma parte do desfecho combinado com morte. Hospitalização por ICC é um bem conhecido fator de risco para miocardiopatia, tendo vários estudos demonstrado redução na incidência desse evento após TRC9^, 10.

Outra variável clínica facilmente obtida que mostrou significativo valor no período pré-implante e primeiro ano após TRC foi o uso de altas doses de diurético de alça (furosemida ≥ 80 mg/dia). Van Boven e cols.28relataram uma associação entre o não uso crônico de diuréticos e a resposta à TRC. Entretanto, Cleland e cols.29observaram que o uso de altas doses de diurético relacionou-se a pior prognóstico apenas na análise univariada. Acreditamos que a descrição dessa variável como tendo um valor independente para morte cardíaca em dois momentos da análise de TRC no nosso estudo seja original.

Recentemente elaborou-se uma regra clínica de predição para identificar pacientes com risco elevado de morte precoce após TRC30, incluindo as seguintes quatro variáveis independentes: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE) > 65 mm, morfologia de não-BRE, nível de creatinina > 1,5, e não uso de betabloqueadores. No nosso estudo, DDVE e nível de creatinina foram significativos apenas nas análises univariadas. Hospitalização por ICC, uso de altas doses de diurético e DVD, algumas variáveis independentes no nosso estudo, não foram incluídas no estudo anterior.

Conseguimos uma significativa melhora na especificidade dos modelos preditores de mortalidade ou resposta após TRC, alcançando 96% no primeiro ano após TRC e 98% no segundo ano após TRC, quando comparada com especificidade de 22%-70% dos modelos previamente descritos em relação às mortalidades total e cardíaca. Tais resultados estão de acordo com os desfechos-alvo da TRC no tratamento de pacientes com doenças graves, com altos custos e riscos no procedimento31.Os modelos usados neste estudo mostraram boa acurácia, variando de 84,6% a 93%, podendo ser usados em três diferentes estágios de TRC, outra contribuição original do nosso estudo. Nos níveis de significância usuais, o modelo foi validado internamente e não revelou falta de ajuste ou sensibilidade exagerada dos dados.

Acreditamos que este estudo contribua, promovendo o avanço da busca por melhores critérios de avaliação prognóstica, com a composição de índices multifatoriais simples e com a inclusão de variáveis usadas na prática clínica de fácil obtenção. Os modelos serão úteis para seleção, monitoramento e orientação de pacientes com indicação para TRC.

Limitações do estudo

Não foram realizadas análises da variabilidade intra- e interobservador de parâmetros ecocardiográficos e eletrocardiográficos. Os pacientes não foram submetidos a otimização do intervalo atrioventricular após a cirurgia. Os modelos criados não foram validados externamente, apenas internamente. Outra limitação deste estudo é o pequeno número de pacientes, o grande número de excluídos e o fato de ter sido conduzido em um único centro. A função do ventrículo direito foi analisada qualitativamente devido à ausência de correlação entre as medidas desse ventrículo e o prognóstico no início do estudo. Tais resultados devem ser considerados no contexto da população do estudo: 59,4% tinham miocardiopatia dilatada, 11,2% tinham miocardiopatia chagásica, 12% tinham BRD e 16,3% tinham implante prévia de marca-passo cardíaco. Maiores estudos prospectivos são necessários para validar as importantes variáveis relacionadas a morte e Tx cardíacos após TRC.

Conclusão

Desenvolvemos modelos preditores de morte ou Tx cardíacos em diferentes estágios da TRC com base na análise de variáveis clínicas e ecocardiográficas simples e de fácil obtenção. Os modelos mostram boa acurácia e ajuste, foram validados internamente e são úteis para a seleção, o monitoramento e a orientação de pacientes indicados para TRC.

Agradecimentos

Agradecemos aos professores José Wellington O. Lima, Luis Gustavo Bastos Pinho e Juvêncio Santos Nobre pela orientação em estatística e ao Dr. Italo Martins pela coordenação local do doutorado.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela CAPES e FUNCAP.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Eduardo Arrais Rocha pela Universidade de São Paulo e Universidade Federal do Ceará.