Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiacskV7D4bTjfFN3THLxfCcXGS0066-782X2015002200292S0066-782X201500505008310.5935/abc.20150083Original ArticlesLowering Pulmonary Wedge Pressure after Heart Transplant: Pulmonary Compliance and Resistance EffectMoreiraNádia1BaptistaRui2CostaSusana1FrancoFátima1PêgoMariano1AntunesManuel2Universidade de CoimbraCentro Hospitalar e Universitário de CoimbraPortugalHospitais da Universidade de Coimbra. Rua Cidade de Santos, 66/67, 1º Dto, 3000-112 Coimbra, Monte Formoso. Postal Code 3000-112, Coimbra, Beira Litoral – PortugalUniversidade de CoimbraUniversidade de CoimbraFaculdade de MedicinaPortugalFaculdade de Medicina da Universidade de Coimbra – PortugalUniversidade de CoimbraMailing Address: Nádia Moreira, Hospitais da Universidade de Coimbra. Rua Cidade de Santos, 66/67, 1º Dto, 3000-112 Coimbra, Monte Formoso. Postal Code 3000-112, Coimbra, Beira Litoral – Portugal. E-mail: nadia.moreira5@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Obtaining financing, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Moreira N, Baptista R, Costa S, Franco F, Pêgo M, Antunes M.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
310720150920151053292300221220141505201518052015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution NonCommercial License which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Right ventricular (RV) afterload is an important risk factor for post-heart transplantation (HTx) mortality, and it results from the interaction between pulmonary vascular resistance (PVR) and pulmonary compliance (CPA). Their product, the RC time, is believed to be constant. An exception is observed in pulmonary hypertension because of elevated left ventricular (LV) filling pressures.
Objective:
Using HTx as a model for chronic lowering of LV filling pressures, our aim was to assess the variations in RV afterload components after transplantation.
Methods:
We retrospectively studied 159 patients with right heart catheterization before and after HTx. The effect of Htx on hemodynamic variables was assessed.
Results:
Most of the patients were male (76%), and the mean age was 53 ± 12 years. HTx had a significant effect on the hemodynamics, with normalization of the LV and RV filling pressures and a significant increase in cardiac output and heart rate (HR). The PVR decreased by 56% and CPA increased by 86%. The RC time did not change significantly, instead of increasing secondary to pulmonary wedge pressure (PWP) normalization after HTx as expected. The expected increase in RC time with PWP lowering was offset by the increase in HR (because of autonomic denervation of the heart). This effect was independent from the decrease of PWP.
Conclusion:
The RC time remained unchanged after HTx, notwithstanding the fact that pulmonary capillary wedge pressure significantly decreased. An increased HR may have an important effect on RC time and RV afterload. Studying these interactions may be of value to the assessment of HTx candidates and explaining early RV failure after HTx.
Heart transplantation (HTx) is the treatment of choice for patients with end-stage heart failure (HF) 1. The candidate's eligibility for HTx is strongly determined by the severity of pre-existing pulmonary hypertension (PH). PH may be secondary to the elevation of left ventricular (LV) filling pressures; however, it may also be associated with the presence of pulmonary vascular disease. While the former is completely reversible upon HTx, the latter may have a fixed component and lead to detrimental effects on right ventricular (RV) function. Indeed, an increased RV afterload is probably the most important risk factor for early post-HTx morbidity2-5.
RV hydraulic afterload is the result of the combined effects of a steady/fixed component, defined as the pulmonary vascular resistance (PVR), and a pulsatile/oscillatory component, usually reflected by pulmonary arterial compliance (CPA)6. The dynamic interaction between PVR and CPA determines the RV afterload, and their product (the RC time) is determined to be constant whether in health or disease, and before or after therapeutic interventions7-10.
A notable exception to this constant inverse relationship between CPA and PVR is observed in PH because of elevated LV filling pressures11. Elevated pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) decreases the RC time because it simultaneously (i) increases pulmonary arterial stiffening (therefore, lowering CPA), and (ii) lowers the transpulmonary gradient (TPG) (therefore lowering PVR). Consequently, the proportional decrease in CPA is more than the corresponding increase in PVR12. Using HTx as a model for a chronic and definitive reduction in LV filling pressures, we aimed to assess the variations in several RV afterload components (PVR, CPA, and RC time) before and after surgery.
MethodsStudy population
The study was approved by our institutional review board. We included two populations: a large, unselected population of patients that had undergone a right heart catheterization (RHC), defined as cohort 1, and a population of HTx patients, defined as cohort 2.
Cohort 1 included a retrospective cohort of 1797 consecutive patients who received an RHC for suspected PH or assessment of valvular disease severity between 2006 and 2011 in our hospital.
Cohort 2 included all patients who underwent HTx in our center and enrolled in a prospective, systematic follow-up program that included an RHC at least 6 months prior and 1 year after HTx. The pre-HTx RHC assesses eligibility and the absence of a high PVR that precludes HTx. The 1-year post-HTx RHC is performed during the scheduled endomyocardial biopsy (EMB) and coronary angiogram. From November 2003 to August 2013, a total of 236 HTx were performed. Of these, 30 patients died before the scheduled EMB; therefore, RHC data were not available for these patients. Of the remaining 201 patients, complete hemodynamic data with cardiac output were available for 159 patients.
Right heart catheterization procedures
All RHC procedures were performed at rest, supine, via the femoral vein using fluoroscopic guidance, and were obtained by a clinical or interventional cardiologist specializing in HF. All pressure tracings were manually reviewed by the advanced HF physician and the surgeon. Patients were on optimal medical therapy for HF. Pressure measurements were obtained using fluid-filled 7F balloon-tipped catheters at end-expiration and registered in a working station.
The following hemodynamic parameters were measured or calculated: PCWP; mean, systolic, and diastolic pulmonary arterial pressures (mPAP, sPAP, and dPAP) and systemic arterial pressure; LV end diastolic pressure; heart rate (HR); pulmonary pulse pressure (PP); CO (calculated by the Fick method); stroke volume (SV), (obtained by dividing CO by HR); and right atrial pressure.
Pulmonary Vascular Resistance, Compliance, and RC time
PVR was calculated using the equation [(mPAP - PCWP)/CO] and expressed in mmHg·s·mL-1. When PCWP tracings were of poor quality or were absent, LV end diastolic pressure was used instead. CPA was estimated by dividing the SV by the corresponding increase in the pulmonary artery pressure [(PP) = SV/PP], expressed in mL·mmHg-1. The RC time is calculated by PVR · CPA, expressed in seconds.
Statistical analysis
Continuous data are presented as mean (standard deviation). All hemodynamic parameters were dichotomized according to data from the literature. Curve fits (linear or nonlinear) were generated, and statistical analysis was performed using regression. Comparisons between the cohorts were assessed using ANOVA; comparisons before and after HTx were performed using paired samples t-tests. Statistical significance was set at a level of p < 0.05. Commercially available statistical software packages were used (SPSS 13.0 and STATA 12.0). Graphs were drawn using GraphPad Prism 5.0 and STATA 12.0.
ResultsPatient characteristics
Our study population consisted of two cohorts. Demographic and hemodynamic data are summarized in Table 1.
Cohort 1 patients were mostly men (60%), and the mean age was 61 (14) years. Most patients had PH [mPAP 28 (13) mmHg]. The mean PVR was 0.19 (0.21) mmHg·s·mL-1, and the mean CPA was 2.7 (2.2) ml·mmHg-1. The mean RC time was 0.33 (0.18) seconds. We found an inverse relationship between PVR and CPA, as expected (Figure 1, left panel).
Age was expected to have an effect on the PVR-CPA relationship, as blood vessels tend to become less compliant over the years, similar to the systemic circulation. However, after grouping the patients according to age, we found that it had no impact on the PVR-CPA relationship (Figure 1, right panel). In contrast, PCWP had a significant effect on the PVR-CPA relationship, with higher PCWP leading to lower CPA for each level of PVR (Figure 2).
Left panel. An inverse hyperbolic relationship was found between pulmonary vascular resistance (PVR) and pulmonary arterial compliance (CPA) in cohort 1 patients. Right panel. Effect of age on the relationship between log[PVR] and log[CPA] in cohort 1, with the participants divided into three age groups. There is no significant difference between the slopes of the regression lines (p = 0.996).
Upper left panel. Effect of pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) on the relationship between pulmonary vascular resistance (PVR) and pulmonary arterial compliance (CPA) in cohort 1 patients, with PCWP divided into three subgroups. Upper right panel. Log[PVR] versus log[CPA]. There is a significant difference between the slopes of the regression lines (p < 0.001).
PCWP is not the only variable that affects the RC time; HR can also influence this variable15. We found a continuous effect of HR on RC time; a lower RC time is expected with a faster HR (Figure 3, left panel). This is further emphasized in Figure 3 (right panel): a lower HR is also related to a change in the relationships sPAP/mPAP (Ksys) and dPAP/mPAP (Kdia). A fixed RC time would yield a fixed relationship; as shown in Figure 3, there is a divergence of the ratios Ksys and Kdia as the HR lowers, which suggests that the RC time changes with HR. If the RC time was constant with varying HR, the lines would be parallel.
Left panel. Effect of heart rate (in bpm) on the RC time (in seconds) in cohort 1, with 95% confidence intervals. For the linear regression, there is a significant association between an increase in heart rate and a decrease in RC time (p < 0.001). Right panel. Effect of heart rate on the relationship between systolic and mean pulmonary arterial pressures (sPAP/mPAP: K<sub>sys</sub>) (upper line, blue), and diastolic and mean pulmonary arterial pressures (dPAP/mPAP: K<sub>dia</sub>) (lower line, green) in cohort 1 patients, with 95% confidence intervals. The heart rate clearly affects the pressure ratios, thus demonstrating that RC time is not constant when the heart rate is changing.
Cohort 2
HTx patients had a mean age of 53 (12) years, and were mostly male. As expected, HTx had a very significant effect on the hemodynamics. CO increased by >2 L·min-1, and LV and RV filling pressures returned to normality. PVR decreased significantly to 0.10 mmHg·s·mL-1, whereas CPA rose by about 78% (to 3.9 mL·mmHg-1). Importantly, the HR increased by about 10 beats per minute, reflecting the autonomic denervation of the implanted heart (Table 1).
We then examined the relationship between PVR and CPA before and after HTx. The RC time did not change significantly (0.32 to 0.33 seconds, p = 0.581), notwithstanding the fact that the PCWP dropped from 20 to 11 mmHg (p < 0.001) (Figure 4).
Effect of heart transplantation on the relationship between pulmonary vascular resistance (PVR) and pulmonary arterial compliance (CPA) before (black diamonds) and after heart transplantation (HTx) (red dots). Left panel. PVR versus CPA. Right panel. Log[PVR] versus log[CPA]. The slopes of the regression lines are not significantly different (p = 0.314).
If the RC time remains constant after HTx, then the ratios between the pressures sPAP and mPAP (Ksys), and dPAP and mPAP (Kdia), should also be maintained. In fact, as we demonstrate in Figure 5, the slopes of Ksys and Kdia are similar before and after HTx, which suggests that the RC time has not changed with the surgical procedure.
The relationship between the systolic and mean pulmonary arterial pressures (sPAP/mPAP: K<sub>sys</sub>) (p = 0.103), and diastolic and mean pulmonary arterial pressures (dPAP/mPAP: K<sub>dia</sub>) (p = 0.958) in HTx patients before (pre) and after intervention (post) is proportional, suggesting that RC time does not change with the procedure.
If we control for HR on the impact of HTx on the RC time, when HR remains constant before and after HTx, the RC time would significantly increase (Figure 6). When simultaneously assessing the effect of PCWP on RC time and HR, it is clear that as the PCWP and HR lower, there is a corresponding increase in RC time, as expected. This is clearly seen in the pre-HTx data (black lines). However, this increase in RC time with decrease in PCWP is somewhat offset by the increase in HR that we observe after HTx (Figure 7).
The RC time increases as the heart rate increases, offsetting the expected reduction of the former after heart transplantation. The difference between pre- and post-heart transplantation patients is more evident with increasing heart rate.
For the same levels of pulmonary capillary wedge pressure (PCWP), RC time (dots, lower panel) was found to be lower in the post-heart transplantation (HTx) patients (in red). The heart rate (crosses, upper panel) increased significantly after heart transplantation, but is not correlated with PCWP after heart transplantation.
Discussion
This study demonstrates for the first time in an HTx population that there is an inverse relationship between CPA and PVR. It is well known that interventions aiming to lower LV pressures should increase the RC time. However, in our cohort of HTx patients, we did not observe any variation in RC time before and after HTx, which therefore does not reflect the anticipated effect of a decrease in LV filling pressures. This neutral variation may be caused either by a loss of arterial compliance along the extension into the pulmonary arteries due to long-standing elevated LV filling pressures or elevated HR secondary to heart denervation after transplantation. This results in a higher load on the RV than expected for such low PCWP.
Proximal pulmonary arterial obstruction has been known to augment wave reflection, which increases PP at any given level of mPAP. Increased wave reflection with disproportionate increase in sPAP relative to mPAP would add to the effects of increased pulmonary arterial stiffness, thus decreasing CPA and RC time, thereby increasing RV afterload at any level of PVR12.
Why is the RC time constant?
Systolic PAP, dPAP, and mPAP are tightly correlated, with simple formulas to predict one from another that seem applicable to any type of PH (the basis of Ksysand Kdia). However, it remains true only if CPA is predictable at any level of PVR; therefore, the RC time needs to remain constant13. Thus, if the RC time changes during or after an intervention, this association may not hold true. In our unselected population (cohort 1), there was a small, albeit significant, effect of HR on Ksys and Kdia, which is clearly seen when the RC time is plotted against HR.
Why does the RC time change with variations in PCWP?
The PVR-CPA relationship is sensitive to pulmonary venous pressure. This concept was first mentioned by Reuben et al14 in the context of increased left atrial pressure secondary to severe mitral stenosis. This author suggested that the disproportionate reduction of CPA relative to PVR was due to increased smooth muscle tone in the pulmonary arterial walls due to extremely high left atrial pressure16. This notion was recently revisited by Tedford et al11, who studied two populations with acute (exercise-induced) and chronic (drug- or HTx-mediated) variations in LV filling pressures. Tedford et al11 found that increasing PCWP progressively decreased the RC time, effectively enhancing RV pulsatile relative to the resistive load and suggesting that PCWP acts as the downstream pressure that amplifies peripheral pulse reflections13. This would augment sPAP (and PP), leading to a lower CPA for a given PVR, and thus, an increase in the TPG. As the TPG is calculated from mPAP, a disproportionate elevation of the sPAP would lead to an elevated TPG without pulmonary vasoconstriction or remodeling.
Why did the RC time not increase as expected after HTx in our population?
The most intriguing result of our study was the fact that, although we observed a significant decrease in LV filling pressures in HTx recipients, PVR decreased more than the equivalent rise in CPA. Therefore, the RC time remained constant, when in fact it was expected to increase.
However, we also observed an elevation in the HR, which has an important role in the proportionality of pressures in the pulmonary circulation. As highlighted by Kind et al13, HR influences pressure ratios in that an increase in HR increases sPAP and decreases dPAP, thereby increasing PP. The HR not only reduces the heart period; it also increases PP, and therefore, contributes to a lower RC time. This lower-than-expected RC time after HTx may help explain why there is enlargement and some compromise of RV function after transplantation, even in patients without significant previous PH.
To our knowledge, the only study in the literature that has examined these relationships is the above mentioned study by Tedford et al11, in which 207 patients with a HF diagnosis were assessed at two distinct time points of RHC (one with a PCWP ≤ 10 mmHg and the other with a PCWP ≥ 20 mmHg). The authors state that some of these RHC were part of a HTx program, either pre- or post-operatively; however, there is no information regarding the precise number of pairs before/after transplantation. Importantly, the HR was the same (87 bpm) in both the “low PCWP” and “high PCWP” cohorts, which might be because of the small number of HTx patients. In this group, the authors found a significant decrease in RC time when the patient had a PCWP ≥ 20 mmHg11.
It was previously thought that the only exception to the constancy of the RC time was PH secondary to LV failure. In these patients, the RC time is decreased because increased pulmonary venous pressure results in a stiffer pulmonary arterial tree. The increased PCWP amplifies peripheral pulmonary arterial pulse reflection, thus augmenting sPAP. Hence, there is a decline in total CPA11,13,15. However, a recent study performed in an animal model of chronic thromboembolic PH demonstrated that exclusive proximal obstruction is another cause of decreased RC time; the study also showed an associated increase in PP and oscillatory arterial hydraulic work12. In contrast to previous report by de Perrot et al16 in 34 patients, Mackenzie Ross et al17 found a significant decrease in the RC time after pulmonary endarterectomy in 91 patients. The authors suggested that the lack of normalization of the RC time was due to the intervention on the tunica intima and media of the pulmonary artery, which affects the elastic properties of the blood vessel after surgery17. We suggest that the pulmonary vessels may retain some vascular tone (or loss of CPA) after long-standing exposure to elevated LV filling pressures, thereby altering the resistance-compliance relationship even after normalization of output pressures with HTx.
The critical role of clinically assessing the pulsatile components of RV afterload in HF patients has been highlighted in several reports. In a recent study of a cohort of HF patients, Pellegrini et al18 demonstrated that CPA is the single most important predictor of cardiovascular mortality, independent of PVR.
Limitations
The retrospective nature of this study may have limited our access to clinical data. We used normal fluid-filled catheters for pressure assessments (and not high-fidelity pressure and flow measurements); however, this is the system that is currently used in most hemodynamic laboratories, and has been extensively tested in other reports.
Conclusions
In our population of HTx patients, and in contrast to what was expected, the RC time did not change from pre-HTx values, although a very significant negative variation in LV filling pressures was observed after surgery. We believe that the higher HR observed after transplantation may be partially responsible for this finding. This may have affected the measurement of RV afterload in these patients.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Moreira N, Baptista R, Costa S, Franco F, Pêgo M, Antunes M.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A pós-carga do ventrículo direito (VD) é um fator de risco importante para avaliar a mortalidade decorrente de transplante cardíaco (HTx) e resulta da interação entre a resistência vascular pulmonar (RVP) e a complacência pulmonar (CPA). Acredita-se que o produto da interação, o RC-time, seja constante. Entretanto, é exceção a hipertensão pulmonar devido às elevadas pressões de preenchimento do ventrículo esquerdo (VE).
Objetivos:
Ao utilizar o HTx como modelo para redução crônica das pressões de preenchimento do VE, nosso objetivo foi avaliar as variações nos componentes pós-carga do VD após o transplante.
Métodos:
Foram estudados, retrospectivamente, 159 pacientes com cateterismo cardíaco direito realizado antes e após o HTx. O impacto do HTx nas variáveis hemodinâmicas foi avaliado.
Resultados:
A maioria dos pacientes foi do sexo masculino (76%) e a média de idade foi 53 ± 12 anos. O HTx teve um efeito significativo na hemodinâmica, com normalização do VE e das pressões de preenchimento de VD e no aumento significativo do débito cardíaco e da freqüência cardíaca (FC). A RVP diminuiu 56% e a CPA aumentou 86%. Em vez de aumentar como era esperado, o RC-time não alterou significativamente e teve papel secundário em relação à normalização da pressão capilar pulmonar (PECP) após o HTx. O aumento esperado no RC timecom PWP reduzido foi atenuado pelo aumento da FC (devido à denervação autonômica do coração). Esse efeito ocorreu independentemente da diminuição da PCP
Conclusões:
O RC-time permaneceu inalterado após HTx, entretanto a PECP diminuiu significativamente. O aumento da FC pode ter impacto importante no RC-time e na pós-carga do VD. O estudo dessas interações pode ser de grande valor para avaliar os candidatos HTx e explicar a falência do VD ocorrida logo após o HTx.
Palavras-chave:Transplante de CoraçãoPressão Propulsora Pulmonar / fisiologiaComplacência PulmonarResistência VascularIntrodução
O transplante cardíaco (HTx) constitui o tratamento de escolha para pacientes com insuficiência cardíaca em fase terminal (IC) 1. A elegibilidade do candidato para HTx é fortemente determinada pela gravidade da hipertensão pulmonar pré-existente (HP). A HP pode ser secundária em relação à elevação das pressões de preenchimento do ventrículo esquerdo (VE), mas também pode ser associada com a presença de doença vascular pulmonar. Enquanto a primeira é completamente reversível com o HTx, a última pode ter um componente fixo e causar efeitos detrimentais sobre a função do ventrículo direito do doador (VD). De fato, o aumento da pós-carga no VD é provavelmente o fator de risco mais importante para a morbidade precoce ocorrida após o HTx2-5.
A pós-carga hidráulica no VD é o resultado dos efeitos combinados de um componente fixo/estável, definido como resistência vascular pulmonar (RVP), um componente pulsátil/oscilatório, geralmente refletido pela complacência arterial pulmonar (CPA)6. A interação dinâmica entre o RVP e a CPA determina a pós-carga no VD e de seu produto (o RC time) considerado como sendo constante tanto na saúde quanto na doença, antes e após intervenções terapêuticas7-10.
Uma notável exceção dessa relação inversa constante entre a CPA e a RVP é observada na HP devido às pressões de preenchimento elevadas do VE11. Uma pressão capilar pulmonar elevada (PECP) diminui o RC-time porque simultaneamente (i) aumenta a rigidez arterial pulmonar (diminuindo, por conseguinte, a CPA) e (ii) diminui o gradiente transpulmonar (GTP) (portanto, reduzindo a RVP). Consequentemente, a CPA diminui proporcionalmente mais do que o aumento correspondente na RVP12. Tivemos como objetivo, neste estudo, avaliar as variações de diversos componentes pós-carga no VD (RVP, CPA e RC time) antes e após a cirurgia, usando o HTx como modelo para redução crônica e definitiva das pressões de preenchimento do VE.
MétodosPopulação de estudo
Este estudo foi aprovado pelo nosso conselho de revisão institucional. Duas populações foram incluídas: uma população grande, não selecionada, de pacientes submetidos a cateterismo cardíaco direito (CCD), definida como coorte 1, e uma população de pacientes HTx, definida como coorte 2.
O coorte 1 realizado em nosso hospital entre 2006 e 2011, incluiu um coorte retrospectivo de 1797 pacientes consecutivos que receberam CCD por suspeita de HP ou por serem portadores de doença valvar grave.
O coorte 2 incluiu todos os pacientes submetidos a HTx em nosso centro, matriculados em um programa de acompanhamento sistemático e prospectivo, que incluiu o CCD realizado, pelo menos, 6 meses antes do HTx e 1 ano após. O pré CCD para HTx avalia a elegibilidade e a ausência de uma RVP alta que, em caso afirmativo, se opõe à prática do HTx. Após 1 ano do HTx, o CCD é realizado durante biópsia endomiocárdica programada (EMB) e de angiograma coronário. Entre novembro de 2003 a agosto de 2013, um total de 236 HTx foram realizados. Destes pacientes, 30 morreram antes da EMB programada para o período de 1 ano e, portanto, os dados do CCD não estiveram disponíveis. Dos 201 pacientes restantes, 159 tiveram seus dados hemodinâmicos completos com débito cardíaco disponíveis.
Procedimentos de cateterismo cardíaco direito
Todos os procedimentos para CCD foram realizados em repouso, em decúbito dorsal, via veia femoral com uma guia fluoroscópica executados por um cardiologista clínico ou intervencionista especializado em IC. Todos os traçados de pressão foram manualmente revisados por um clínico com conhecimentos avançados em IC e um cirurgião. Os pacientes encontravam-se em terapia médica ideal para IC. As medições de pressão foram feitas com cateteres 7F com a ponta equipada com balão preenchido com fluido no final da expiração e registrado em uma estação de trabalho. Os seguintes parâmetros hemodinâmicos foram medidos ou calculados: PCP; média, pressão arterial pulmonar sistólica e diastólica (PAPm, PAPs, PAPd) e pressão arterial sistêmica; pressão diastólica final do VE; frequência cardíaca (FC); pressão de pulso pulmonar (PP); CO (calculado pelo método de Fick); volume sistólico (VS), (obtido através da divisão do débito cardíaco pela FC); pressão atrial direita.
Resistência vascular pulmonar, Complacência e RC-time
A RVP foi calculada como [(PAPm - PECP) / CO] e expressa em mmHg · s · mL-1. Quando os traçados da PECP eram de má qualidade ou estavam ausentes, a pressão diastólica final do VE foi utilizada em seu lugar. A CPA foi estimada dividindo o VS pelo aumento correspondente na pressão da artéria pulmonar (PP) = VS / PP, em mL · mm Hg-1. O RC-time é a RVP · CPA, expresso em segundos.
Análise estatística
Os dados contínuos são apresentados como média (desvio padrão). Todos os parâmetros hemodinâmicos foram dicotomizados de acordo com dados da literatura. Os ajustes de curva (linear ou não-linear) foram gerados e análise estatística foi realizada por meio de regressão. ANOVA foi utilizada para comparar os coortes diferentes; comparações antes e depois de HTx foram realizadas utilizando teste-t para amostras pareadas. A significância estatística foi fixada no nível p < 0,05. Um software estatístico, comercialmente disponível, foi utilizado (SPSS 13.0 e Stata 12.0). Os gráficos foram realizadas utilizando GraphPad Prism 5.0 e STATA 12.0.
ResultadosCaracterísticas dos pacientes
A população do nosso estudo consistiu de duas coortes. Os dados demográficos e hemodinâmicos estão resumidos na Tabela 1.
Os pacientes que faziam parte do coorte 1 eram em sua maioria homens (60%) e a média de idade foi de 61 (14) anos. A maioria deles tinha HP [PAPm 28 (13) mmHg]. A média de PVR foi de 0,19 (0,21) mm Hg · s · mL-1 e a média de CPA foi de 2,7 (2,2) ml · mmHg-1. A média de RC time foi de 0,33 (0,18) segundos. Encontramos uma relação inversa entre a RVP e a CPA, conforme já esperado (Figura 1, painel esquerdo).
Painel esquerdo. Há uma relação hiperbólica inversa entre a resistência vascular pulmonar (RVP) e a complacência arterial pulmonar (CPA) em pacientes do coorte 1. Painel direito. Efeito da idade na relação entre log[resistência vascular pulmonar (RVP)] e log[complacência arterial pulmonar (CPA)] no coorte 1, com idade dividida em três subgrupos. Não há diferença entre as inclinações das linhas de regressão (p = 0,996).
Acreditava-se que a idade tivesse efeito sobre a relação RVP-CPA, da mesma forma que os vasos poderiam tornar-se menos complacentes, de forma semelhante à da circulação sistêmica. No entanto, ao separar os pacientes de acordo com a idade, descobrimos que a mesma não teve impacto sobre a relação RVP-CPA (Figura 1, painel direito). Ao contrário, a PCP teve efeito significativo sobre a relação RVP-CPA, com maior PECP acarretando a diminuição de CPA para cada nível de RVP (Figura 2).
Painel esquerdo superior. Efeito da pressão capilar pulmonar (PECP) sobre a relação entre a resistência vascular pulmonar (RVP) e a complacência arterial pulmonar (CPA), com PECP agrupadas em três subgrupos, em pacientes do coorte 1. Painel superior direito. Log [RVP] versus log[CPA]. Há uma diferença significativa entre as inclinações das linhas de regressão (p < 0,001).
Não só a PECP teve efeito no RCtime; a FC também pode modular esta variável15. Encontramos um efeito contínuo do RCtime na FC, um tempo menor de RC com uma FC mais rápida, como era esperado (Figura 3, painel esquerdo). Isto também é mostrado na Figura 3 (painel direito): a FC mais baixa está também relacionada à alteração na relação PAPs / PAP (Ksys) e PAPd / PAPm (Kdia). Um RC-time fixo produziria uma relação fixa; como é mostrado na figura 3. Há uma divergência entre as proporções Ksys e Kdia, quando a FC abaixa, sinalizando uma mudança no RC-time em relação à FC. Se o RC time for constante com variação na FC, as linhas seriam paralelas.
Painel esquerdo. Efeito da frequência cardíaca (em batimentos por minuto) no RC time (em segundos) no coorte 1, com intervalos de confiança de 95%. Na regressão linear, há uma associação significativa entre o aumento da frequência cardíaca e a diminuição no RC time (p < 0,001). Painel direito. Efeito da frequência cardíaca na relação entre as pressões sistólica e arterial pulmonar média (PAPs/PAPm – K<sub>sys</sub>) (linha superior, em azul) e pressões diastólica e arterial pulmonar média (PAPd/PAPm –K<sub>dia</sub>) (linha inferior, em verde) em pacientes do coorte 1, com intervalos de confiança de 95%. A frequência cardíaca afeta claramente os índices de pressão, demonstrando, portanto, que o RC-time não é constante quando a frequência cardíaca está mudando.
Coorte 2
Os pacientes HTx tiveram uma média de idade de 53 (12) anos e eram em sua maioria do sexo masculino. Como esperado, o HTx teve um efeito muito significativo sobre a hemodinâmica. A CO aumentou em mais de 2 L · min-1 e as pressões de preenchimento do VD e do VE voltaram à normalidade. A RVP diminuiu significativamente para 0,10 mm Hg · s · mL-1, ao passo que, a CPA aumentou em cerca de 78% (para 3,9 mL · mm Hg-1). A FC aumentou consideravelmente em cerca de 10 batimentos por minuto, refletindo a denervação autonômica do coração implantado (Tabela 1).
Em seguida, examinamos a relação entre RVP e CPA antes e depois do HTx. O RC-time não foi alterado de forma significativa (0,32 a 0,33 segundos, p = 0,581), apesar da PCP cair de 20 para 11 mmHg (p < 0,001) (Figura 4).
Efeito do transplante cardíaco na relação entre a resistência vascular pulmonar (RVP) e a complacência arterial pulmonar (CPA) antes (diamantes negros) e após o transplante cardíaco (HTx) (pontos vermelhos). Painel esquerdo. RVP versus CPA. Painel direito. Log[RVP] versus log[CPA]. As inclinações das linhas de regressão não são significativamente diferentes (p = 0,314).
Se o RC-time permaneceu constante após o HTx, então, a proporção entre as pressões PAPs e PAPm (Ksys), e PAPd e PAPm (Kdia) também deveriam ser mantidas. Na verdade, como demonstramos na Figura 5, os declives de Ksys e Kdia são semelhantes antes e depois do HTx, sugerindo, de uma outra maneira, que o RC-time não alterasse com o procedimento cirúrgico.
A relação entre as pressões sistólica e arterial pulmonar média (PAPs/PAPm – K<sub>sys</sub>) (p = 0,103) e pressões diastólica e arterial pulmonar média (PAPd/PAPm – K<sub>dia</sub>) (p = 0,958) dos pacientes HTx antes (pré) e após a intervenção (pós) é proporcional, sugerindo que o RC ti RC-time me não sofre alteração com o procedimento.
Se controlarmos a FC sobre o impacto do HTx no RC-time, poderemos observar que, se a FC permanece constante antes e depois do HTx, um aumento significativo no RC-time poderia ocorrer (Figura 6). Ao avaliar simultaneamente o efeito da PCP no RC-time e na FC, observa-se que, à medida que a PECP e a FC diminuem, há um aumento do RC-time, como esperado. Tal achado pode ser evidenciado através de dados obtidos pré HTx (linhas pretas). Entretanto, o aumento do RC-time e a redução de PCP ficam, de certa forma, anulados pelo aumento da FC observada após HTx (Figura 7).
Com o aumento da frequência cardíaca, o RC-time é maior, embotando a redução esperada após o transplante cardíaco. A diferença entre os pacientes pré e pacientes pós-transplante cardíaco é mais evidente com frequências cardíacas mais elevadas.
Para os mesmos níveis de pressão capilar pulmonar (PECP), o RC-time (pontos, painel inferior) é sempre menor em pacientes pós transplante cardíaco (HTx) (em vermelho). A frequência cardíaca (cruzes, painel superior) aumenta significativamente após o transplante cardíaco, mas não tem correlação com a pressão de encravamento capilar pulmonar após o transplante cardíaco.
Discussão
Este estudo demonstra, pela primeira vez, que numa população de HTx existe uma relação inversa entre CPA e RVP. Sabe-se que as intervenções com o objetivo de reduzir as pressões do VE deveriam aumentar o RC-time. No entanto, em nosso coorte de pacientes HTx, não observamos qualquer variação no RC-time ocorrida antes ou depois de HTx, portanto, não refletindo o efeito esperado de uma diminuição das pressões de preenchimento do VE. Esta variação neutra pode ser causada por uma perda de complacência ao longo da extensão das artérias pulmonares devido às pressões de preenchimento elevadas e prolongadas no VE ou pode existir decorrente da elevada FC secundária à denervação cardíaca após o transplante, resultando numa carga maior no VD e uma PECP muito baixa.
A obstrução arterial pulmonar proximal tem sido conhecida como fator responsável para o aumento da reflexão de onda, o que aumenta a PP em qualquer nível de PAPm. O aumento da reflexão de ondas com aumento desproporcionado da PAPs em relação ao PAPm acrescentaria aos efeitos de rigidez arterial pulmonar aumentada, uma diminuição da CPA e do RC-time e, assim, aumentando a pós-carga no VD em qualquer nível de RVP12.
Por que o <italic>RC time</italic> é constante?
A PAP sistólica, PAPd e PAPm estão fortemente correlacionados através de fórmulas simples usadas para diferenciar uma da outra e que parecem aplicáveis a qualquer tipo de HP (base de Ksys e Kdia). Entretanto, esta afirmação só é verdadeira se a CPA for previsível em qualquer nível de RVP, necessitando, portanto, do RC-time para permanecer constante13. Desta forma, se o RC-time altera durante ou após uma intervenção, esta associação pode não se manter fiel. Em nossa população não selecionada (coorte 1) houve um efeito pequeno, embora significativo, da FC sobre Ksys e Kdia, demonstrado quando o RC-time é diagramado versus a FC.
Por que o <italic>RC-time</italic> tem variações alteradas na PCP?
A relação RVP-CPA é sensível à pressão venosa pulmonar. Este conceito foi mencionado pela primeira vez por Reuben e cols. 14 referindo-se ao aumento da pressão do átrio esquerdo como secundário à estenose mitral grave. O autor sugeriu que a redução desproporcional da CPA em relação à RVP ocorreu devido ao aumento do tônus no músculo liso das paredes arteriais pulmonares decorrente de pressão atrial esquerda14 extremamente elevada. Tal ideia foi recentemente revisitada por Tedford e cols.11 que estudou duas populações com variações agudas das pressões de preenchimento no VE (induzida por exercício) e crônicas (droga ou mediada por HTx). Tedford e cols.11 concluíram que os níveis aumentados de PECP tiveram um efeito de diminuição progressiva no RC-time, e um aumento efetivo pulsátil no VD em relação à carga resistiva, sugerindo que a PECP atua como pressão a jusante que amplifica a reflexão das ondas do pulso periférico. Isto aumentaria a PAPs (e PP), levando a uma CPA mais baixa para um dado RVP, acarretando um aumento no GTP. Como o GTP é calculado com PAPm, uma elevação desproporcional da PAPs levará a um GTP elevado sem vasoconstrição pulmonar ou remodelação.
Por que o <italic>RC-time</italic> não aumentou após HTx em nossa população conforme esperado?
O resultado mais intrigante do nosso estudo foi o fato de que, embora tenhamos observado uma diminuição significativa das pressões de preenchimento do VE em receptores HTx, a RVP diminuiu mais do que o aumento equivalente da CPA. Portanto, o RC-time manteve-se constante, quando a variação deveria aumentar.
No entanto, também observamos uma elevação na FC, que tem um papel importante na proporcionalidade das pressões na circulação pulmonar. Como Kind e cols.13 destacam que a FC tem influência sobre os índices de pressão, da mesma forma que um aumento no FC aumenta a PAPs e diminui a PAPd, consequentemente aumentando a PP. Não somente a FC reduz o período de tempo do coração como também acarreta um aumento da PP, contribuindo, assim, para um RC-time menor. O RC time menor, do que o esperado, após o HTx pode contribuir para elucidar o motivo da existência de alargamento e algum comprometimento da função do VD após o transplante, mesmo em pacientes sem HP prévia significativa.
A única outra publicação que traz estas relações estudadas já foi mencionada anteriormente por Tedford e cols.11, onde 207 pacientes com diagnóstico de IC com dois CCD disponíveis em momentos distintos (um com PECP ≤ 10 mmHg e outro com PECP ≥ 20 mmHg) foram avaliados. Os autores afirmam que alguns dos CCD faziam parte de um programa de HTx, pré ou pós-operatório, entretanto, não há informações sobre o número preciso de pares antes e depois do transplante. É importante ressaltar que a FC é a mesma (87 bpm) em "PECP baixa" ou em coortes com "PECP alta", que podem indicar uma pequena contribuição de pacientes HTx. Neste grupo, os autores encontraram uma diminuição significativa no RC-time quando o paciente teve PECP ≥ 20 mmHg11.
Pensava-se que a única exceção referente à constância do RC-time era a HP secundária à insuficiência do VE. Nestes pacientes, o RC-time diminuiu porque o aumento da pressão venosa pulmonar provoca uma árvore arterial pulmonar mais rígida. O aumento da PECP amplifica o reflexo de pulso arterial pulmonar periférico, aumentando a PAPs. Assim, há um declínio na CPA total11,13,15. Todavia, um estudo recente realizado em um modelo animal de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (CTEPH) demonstrou que a obstrução proximal exclusiva é outra causa de diminuição do RC-time; revelando também um aumento associado à PP e trabalho hidráulico arterial oscilatório12. Ao contrário do que foi relatado previamente por de Perrot e cols.16 em 34 pacientes, Mackenzie Ross e cols.17 encontraram em 91 pacientes uma diminuição significativa no RC-time após a endarterectomia pulmonar. Os autores sugerem que a falta de normalização do RC-time foi devida à intervenção na túnica íntima e na média da artéria pulmonar, afetando as propriedades elásticas do vaso após a cirurgia17. Sugerimos que os vasos pulmonares podem reter algum tônus vascular (ou perda de CPA) após a exposição prolongada a pressões de preenchimento elevadas no VE e, portanto, alterar a relação resistência-complacência mesmo após a normalização das pressões output com HTx.
O papel crítico na avaliação clínica dos componentes pulsáteis da pós-carga no VD em pacientes com IC tem ocupado lugar de destaque em vários relatórios. Em um estudo recente, Pellegrini e cols.18demonstraram que a CPA é o único preditor mais importante de mortalidade cardiovascular em um coorte de pacientes com IC, independentemente da da PVR apresentada por eles.
Limitações
A natureza retrospectiva deste estudo pode ter limitado o nosso acesso aos dados clínicos. Nós utilizamos cateteres normais com fluido para avaliação de pressão (e não pressão de alta fidelidade e medições de fluxo); contudo, este é o sistema usado atualmente na maioria dos laboratórios hemodinâmicos e tem sido extensivamente testado em outros relatórios.
Conclusões
Em nossa população de pacientes HTx, e, ao contrário do que era esperado, o RC-time não foi alterado a partir dos valores pré HTx, embora uma variação negativa muito significativa nas pressões de preenchimento no VE foi observada após a cirurgia. Acreditamos que a FC maior observada após o transplante pode ser, em parte, responsável por este achado que pode ter impacto na avaliação de pós-carga no VD destes pacientes.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.