abcArq Bras CardiolArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiajpdkSwByX59jQQgmFZtBdTyS0066-782X2015002200276S0066-782X201500505007310.5935/abc.20150073Artigos OriginaisHeart Rate and Systolic Blood Pressure Variability on Recently Diagnosed DiabeticsMichel-ChávezAnaclaraEstañolBrunoGien-LópezJosé AntonioRobles-CabreraAdrianaHuitrado-DuarteMaría ElenaMoreno-MoralesRenéBecerra-LunaBrayansInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránInstituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición Salvador ZubiránMéxico Distrito FederalMexicoInstituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición Salvador Zubirán, México Distrito Federal - MexicoMailing Address: Bruno Estañol, Vasco de Quiroga 15, Delegación Tlalpan, Postal Code 14000. México, D.F. E-mail: bestanol@hotmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Michel-Chávez A, Estañol B, Gien-López JA. Acquisition of data: Michel-Chávez A, Robles-Cabrera A, Moreno-Morales R, Becerra-Luna B. Analysis and interpretation of the data: Michel-Chávez A, Gien-López JA, Robles-Cabrera A, Huitrado-Duarte ME, Becerra-Luna B. Statistical analysis: Michel-Chávez A, Gien- López JA, Robles-Cabrera A, Moreno-Morales R. Writing of the manuscript: Michel-Chávez A, Estañol B, Gien-López JA, Huitrado-Duarte ME. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Estañol B, Gien-López JA. Supervision / as the major investigador: Estañol B.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
030720150920151053276284101020141002201418032015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Background:
Diabetes affects approximately 250 million people in the world. Cardiovascular autonomic neuropathy is a common complication of diabetes that leads to severe postural hypotension, exercise intolerance, and increased incidence of silent myocardial infarction.
Objective:
To determine the variability of heart rate (HR) and systolic blood pressure (SBP) in recently diagnosed diabetic patients.
Methods:
The study included 30 patients with a diagnosis of type 2 diabetes of less than 2 years and 30 healthy controls. We used a Finapres® device to measure during five minutes beat-to-beat HR and blood pressure in three experimental conditions: supine position, standing position, and rhythmic breathing at 0.1 Hz. The results were analyzed in the time and frequency domains.
Results:
In the HR analysis, statistically significant differences were found in the time domain, specifically on short-term values such as standard deviation of NN intervals (SDNN), root mean square of successive differences (RMSSD), and number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms (pNN50). In the BP analysis, there were no significant differences, but there was a sympathetic dominance in all three conditions. The baroreflex sensitivity (BRS) decreased in patients with early diabetes compared with healthy subjects during the standing maneuver.
Conclusions:
There is a decrease in HR variability in patients with early type 2 diabetes. No changes were observed in the BP analysis in the supine position, but there were changes in BRS with the standing maneuver, probably due to sympathetic hyperactivity.
Cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus (DM) are the main causes of death in the American continent and common causes of disability, premature death, and excessive expenses 1.
Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) is a common type of autonomic dysfunction in patients with DM and is associated with abnormalities in the control of the heart rate (HR), with loss of its variability, decreased baroreceptor sensitivity (BRS), and late changes in vascular dynamics 2,3. CAN is detected in about 7% of both types 1 and 2 DM at the time of the diagnosis. The annual increase in prevalence of CAN has been reported to be around 6% in type 2 DM 4-7.
The prevalence of confirmed CAN (defined as an abnormality in at least two cardiovascular HR results) in clinical studies in unselected populations, including patients with type 1 or 2 DM, varies from 16.6 to 20% 5,8. This prevalence may increase to 65% with increasing age and DM duration 5,6. CAN has been linked to tachycardia at rest, orthostatic hypotension, exercise intolerance, increased incidence of asymptomatic ischemia, myocardial infarction, and decreased rate of survival after myocardial infarction3.
In healthy individuals, HR has a high inter-beat interval (IBI) variability rate which fluctuates with breathing, increasing during inspiration and decreasing during expiration9. The HR variability (HRV) based on IBI variations in short-term or long‑term recordings may be represented, according to the type of mathematical processing, by the HRV analysis in the time domain and frequency domain (spectral analysis)9,10.
In short-term recordings, different spectral components may be identified depending on their frequencies in Hz. High-frequency (HF) components are considered an area of vagal influence, whereas low-frequency (LF) components are under sympathetic and some vagal influence, although baroreceptor influences have also been postulated9.
Standardized protocols of autonomic load (breathing, ortho-clinostatic test, head-up tilt test) for examination of the HRV spectral analysis in short-term recordings impose a stress element to assess the level and reactivity of both sympathetic and parasympathetic systems9.
The objective of this study was to determine beat-to-beat HR and blood pressure (BP) variabilities in patients with type 2 DM with less than two years of diagnosis and compare the results with variabilities in these parameters in healthy subjects.
Methods
A descriptive, transversal, prolective, comparative, and non-randomized study was developed with individuals of both genders, including 30 diabetic subjects with less than two years from the diagnosis and 30 healthy subjects between 30 and 60 years.
The subjects with DM were identified from a monitoring protocol of a cohort of patients with insulin resistance. During follow-up of these patients, a 75-gram oral glucose tolerance test was performed periodically, and when the results confirmed the diagnosis of DM, the patient was invited to participate in the study. Urinalysis ruled out proteinuria and kidney damage, whereas nerve conduction velocities were performed to rule out somatic peripheral neuropathy. These studies were performed to assess damage to these organs by long-standing hyperglycemia. Finally, the patients were required to have a normal funduscopic exam performed by a certified neurologist to rule out diabetic retinopathy at the time of the study. These variables were determined as control parameters to ensure that the duration of the DM was not too long.
Atherosclerotic peripheral vascular disease was absent in all patients, based on a carotid intima-media thickness below 0.685 mm (0.659-0.691 mm). This is the range established by the CARMELA study (2011) for the maximum age of the patients included in our study (60 years)11.
The project was approved by the Ethics and Research Committee of the institution and was in compliance with the Declaration of Helsinki. Before testing, each participant signed an informed consent form.
Prior to the study, the cases had capillary blood glucose levels between 60 mg/dL and 200 mg/dL. We requested the subjects in both groups to be free from any stimulant substances 24 hours prior to the study and to have at least 8 hours of sleep the night before. We excluded patients with underlying diseases with an autonomic component or of any other nature which could interfere with the test results.
Measurement of the two variables of interest – BP and IBI – was carried out with Finometer® (Finapres®, the Netherlands), during three maneuvers (registered for five minutes each one):
Supine position.
Standing after one minute of stabilization.
Rhythmic breathing of 6 cycles per minute paced electronically.
The data obtained from the time series of IBI in milliseconds (ms) and systolic BP (SBP) in mmHg (for each heart beat) in these three conditions were analyzed with time diagram, histogram, autoregressive analysis, and fast Fourier transform.
The time series were manually cleaned from artifacts or premature beats. A statistical analysis was performed in the time and frequency domains using the SPSS software. Mean, standard deviation (SD), standard error and coefficient of variation for the time domain were obtained. Using Beatscope (Finometer’s own program to extract the time series of IBI in ms and BP in mmHg), the time series were transferred to Excel for statistical evaluation. For the spectral analysis, we used SPSS, MatLab, Kubios, and Nevrokard. The level of statistical significance was set at p ≤ 0.05.
Results
There were no significant differences between the two groups in the variables age, gender, SBP, and fasting glucose (Table 1). Body mass index (BMI) was slightly higher in the diabetic group compared with the control group.
Demographic variables
Variable
Diabetic n = 30
Healthy n = 30
p
Age
40.5(38-48)
39(35-42)
0.065
Female
14(46%)
14(46%)
1
BMI (Kg/m2)
27.01(25.8-29.38)
25.95(24.5-27.36)
0.006
SBP (mmHg)
117(109-120)
110(110-120)
0.94
Fasting glucose (mg/dL)
99.33(82-105)
79.12(72-83)
0.66
Carotid intima-media thickness (mm)
Right
0.56(0.53-0.66)
-
-
Left
0.57(0.54-0.66)
-
-
Months from diagnosis
10.8
-
-
Diagnostic method for DM2 (OGTT)
30(100%)
BMI: Body mass index; SBP: Systolic blood pressure; DM2: Type 2 diabetes mellitus, OGTT: Oral glucose tolerance test.
None of the patients presented abnormal sensory or motor peripheral nerve conduction velocities, F responses or H reflexes. Sympathetic skin responses were present with normal amplitudes and latencies.
In the first maneuver, the patient was placed in the supine position for five minutes after one minute of stabilization. In healthy subjects, HR and BP had relatively low variability, without sudden changes in frequencies (Figure 1A). This was due to the fact that the variability observed in this position was solely attributed to breathing. Patients with early DM (Figure 1B) showed a slightly lower HR variability compared with the control subjects. The BP related to body changes while in the supine position was also slightly decreased.
Histogram in the supine position
In the second maneuver, the subjects were asked to stand up after a 5-minute supine rest. Immediately after standing up, the BP decreased and the HR increased as a consequence of baroreceptor action. These variables returned to their baseline levels within approximately 30 seconds, reaching their highest point at 15 seconds. This has been documented as the 15/30 index or Ewing score, a normal physiological phenomenon.
Rhythmic breathing started with the aid of a visual metronome with 5-second inspirations and 5-second exhalations during a recording time of 5 minutes. This condition resulted in graphs with more regularity and wider variations in BP and HR, showing an integrity of the baroreflex in both cases. However, there was again a lower variability in diabetic compared with healthy subjects.
When we conducted the numerical analysis, we obtained punctual values that allowed the comparison of the variables established for our objectives.
The HR values in the supine position are summarized in Table 2.
Heart rate in the supine position
Diabetes
Control
p
HR (mean)
67.3 ± 1.69
66.71 ± 1.77
0.82
HR (SD)
2.5 ± 0.15
3.61 ± 0.26
< 0.01
SDNN (ms)
28.9(25.6–37.1)
43.6(31.6–53.9)
< 0.01
RMSSD (ms)
24.55(20–30.7)
24.3(24.3–50.5)
0.03
pNN50 (%)
3.55(0.7–11.2)
9.5(1.3–33.5)
0.04
TP (ms2)
717(530–1289)
1324.5(803–2854)
< 0.01
LF (ms2)
175.5(110–305)
302(327–620)
0.01
HF (ms2)
215(70–278)
299(186–712)
0.01
LF (nu)
58.8 ± 17.66
48.96 ± 18.35
0.31
HF (nu)
46.2 ± 17.66
51.03 ± 18.41
0.31
HR: Heart rate; SD: Standard deviation; SDNN: Standard deviation of NN intervals; RMSSD: Root mean square of successive differences; NN50: Number of pairs of successive NNs that differ by more than 50ms; pNN50: Proportion of NN50 divided by the total number of NNs; TP: Total power; LF: Low frequency; HF: High frequency; nu: Normalized units.
Although no differences in the mean HR in beats per minute were found between the two groups, there were significant differences in the SD of these means, the SD of the NN intervals (SDNN), the root mean square of successive differences (RMSSD), and the NN50 percentage (pNN50). In all cases, the values were higher in healthy subjects compared with diabetics , reflecting a higher variability in the control group. When the total power (TP) and its components LF and HF were analyzed, values were significantly higher in healthy subjects, with a predominance of LFs. After normalizing these data, we found no difference between the groups.
Table 3 summarizes the data obtained for HR in the standing position.
Heart rate in the standing position
Diabetes
Control
p
HR (mean)
75.78 ± 11.41
78.5 ± 10.93
0.35
HR (SD)
3.14 ± 0.93
5.22 ± 1.91
< 0.01
SDNN (ms)
31.25(23.6–41.1)
47.05(32.6–62)
< 0.01
RMSSD (ms)
20.5(13.7–24.1)
26.05(21.8–34.5)
< 0.01
pNN50 (%)
1.55(0–3.6)
5.25(1.9–14.6)
< 0.01
TP (ms2)
785(409–1270)
2030.5(938–3026)
< 0.01
LF (ms2)
199(122–388)
551.5(357–1130)
< 0.01
HF (ms2)
124(64–210)
322.5(229–542)
< 0.01
LF (nu)
63.27 ± 18.64
61.19 ± 20.59
0.69
HF (nu)
36.77 ± 18.64
38.8 ± 20.59
0.69
HR: Heart rate; SD: Standard deviation; SDNN: Standard deviation of NN intervals; RMSSD: Root mean square of successive differences; NN50: Number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms; pNN50: Proportion of NN50 divided by the total number of NNs; TP: Total power; LF: Low frequency; HF: High frequency; nu: Normalized units.
The stimulus from the position modification generated changes in the HR, with differences observed only in SD, SDNN, RMSSD, and p-NN50 with higher values for control subjects. In TP, we observed that the proportions cited in the previous Table were maintained. However, on a global level, slightly higher values were observed, with a prevalence of LF both in absolute values as in normalized units (nu).
Table 4 shows the results obtained for HR during rhythmic breathing of 6 cycles per minute. This condition repeated the same findings observed in the supine and standing positions, confirming decreases in SD, SDNN, RMSSD, and pNN50 values as a result of a lower short-term variability in diabetics.
Heart rate during rhythmic breathing
Diabetes
Control
p
HR (mean)
70.51 ± 7.43
70.22 ± 10.31
0.91
HR (SD)
4.78 ± 1.82
7.44 ± 7.44
< 0.01
SDNN (ms)
54.7(44.4–72.3)
86.65(68–86.65)
< 0.01
RMSSD (ms)
28.45(19.8–42.1)
51.5(41.2–77.9)
< 0.01
pNN50 (%)
8.4(1.2–20.2)
30(16–46.5)
< 0.01
TP (ms2)
2966.5(1510–4815)
7406(3612–12,098)
< 0.01
LF (ms2)
2136.5(963–3663)
6454(2363–9527)
< 0.01
HF (ms2)
243(65–431)
640(320–1389)
< 0.01
LF (nu)
90.7(84.4-94.2)
88.05(84–91.4)
0.379
HF (nu)
9.3(5.8-15.6)
11.95(8.6–16)
0.340
HR: Heart rate; SD: Standard deviation; SDNN: Standard deviation of NN intervals; RMSSD: Root mean square of successive differences; NN50: Number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms; pNN50: Proportion of NN50 divided by the total number of NNs; TP: Total power; LF: Low frequency; HF: High frequency; nu: Normalized units.
In the spectral analysis, a significantly higher TP was found in healthy compared with diabetic subjects. It should be noted that the LFs were higher both in punctual values in ms2, as well as in nu, when compared with the values obtained in the standing and supine positions. The spectral analysis regarding predominance of LF or HF suggests either a sympathetic or parasympathetic predominance.
In the supine position, we found no differences in the SBP parameters (Table 5).
Systolic blood pressure in the supine position
Diabetes
Control
p
SBP (mean)
116.27 ± 22.01
107.79 ± 10.37
0.06
SBP (SD)
4.43(3.50-5.95)
4.99(3.46-5.80)
0.73
SBP (max)
130.83 ± 24.35
124.2 ± 15.48392
0.22
SBP (min)
105.2 ± 23
96.26667 ± 13.34924
0.09
TP (mmHg2)
4791.3(3192-7207.5)
5920.8(3074.9-8881.7)
0.44
LF (mmHg2)
1360.8(1095.5-2724.7)
1971.65(1006.1-3508.3)
0.45
HF (mmHg2)
216.31(118.06-536.68)
310.069(204.90-428.18)
0.38
SBP: Systolic blood pressure; SD: Standard deviation; TP: Total power; LF: Low frequency; HF: High frequency.
When the standing maneuver was performed (Table 6), SBP readings showed a higher mean SBP and a higher maximum/minimum pressure ratio in diabetic patients when compared with healthy subjects. No differences in the SD of the SBP were observed between groups. In spite of these findings, TP was higher in controls than in diabetic subjects, with a predominance of LF.
Systolic blood pressure in the standing position
Diabetes
Control
p
SBP (mean)
123.19 ± 30.09
107.84 ± 12.99
0.01
SBP (SD)
5.33(4.25–6.53)
5.63(4.42–7.14)
0.75
SBP (max)
140.2 ± 32.79
123.86 ± 4.79
0.01
SBP (min)
107.73 ± 29.45
92.33 ± 15.14
0.01
TP (mmHg2)
2966.5(1510–4815)
7406(3612–12,098)
< 0.01
LF (mmHg2)
2136.5
6454(2363–9527)
< 0.01
HF (mmHg2)
243(65–431)
640(320–1389)
0.20
SBP: Systolic blood pressure; SD: Standard deviation; TP: Total power; LF: Low frequency; HF: High frequency.
Results of the analysis of SBP with rhythmic breathing are summarized in Table 7. Persistent predominance of higher pressures in diabetic patients is be noticed, along with maximum and minimum SBP values. However, in contrast to the previous Table, no statistical significance was found for TP and its components LF and HF.
Systolic blood pressure with rhythmic breathing
Diabetes
Control
p
SBP (mean)
128.55 ± 27.98
113.83 ± 15.43
< 0.01
SBP (SD)
7.4(5.8–8.2)
6.7(5.82–7.53)
0.30
SBP (max)
147.16 ± 29.2
132 ± 16.87
< 0.01
SBP (min)
108.8 ± 28.09
97 ± 16.26
0.04
TP (mmHg2)
11,244(8027.5)
10,770(7890–14,281)
0.66
LF (mmHg2)
7450.6(4607.2–12,095)
6843.75(4662.3–9817.4)
0.41
HF (mmHg2)
723.06(301.28–907.92)
632.27(414.05–883.69)
0.77
SBP: Systolic blood pressure; SD: Standard deviation; TP: Total power; LF: Low frequency; HF: High frequency.
The BRS expresses the sensitivity in the response of the IBI to increasing or decreasing SBP. A significant difference was observed in BRS in the standing position, which was lower in the diabetic group compared with that obtained in the control group.
Discussion
During an initial subclinical stage, CAN is detected through abnormalities in the domains of frequency and time of the HRV spectral analysis and in BRS tests. These abnormalities can even be present at the time of the diagnosis of DM12. As CAN progresses, parasympathetic denervation is followed by compensatory sympathetic overdrive, resulting in abnormal cardiac autonomic reflex tests followed by symptomatic CAN. At a stage in which sympathetic denervation of the blood vessels is occurring, autonomic dysfunction correlates clinically with postural hypotension12. The time scale for the progression is unclear, but it is estimated that many patients with subclinical CAN will develop features of cardiac involvement within 5 years of developing abnormal parameters in the frequency and time domains13.
Ziegler et al.14 showed in a meta-analysis an increased mortality among diabetic patients with autonomic neuropathy compared with those without this neuropathy. The risk rate for silent myocardial ischemia in the group with autonomic neuropathy was 1.96 (1.53–2.51; p<0.001). When they analyzed the mortality rate in 2900 subjects, the relative risk of death in patients with DM and autonomic neuropathy was 2.14 (1.83–2.51; p<0.0001)14. These data have great importance and suggest that autonomic testing should be an integral part of the approach in all diabetics.
Although these studies have included diabetic patients, most have been conducted in patients with at least 5 years of disease or with chronic diseases, such as peripheral neuropathy, nephropathy, and retinopathy15. It has been suggested that the earliest indicator of diabetic autonomic neuropathy is CAN16.
Although HRV has been commonly assessed as part of the evaluation of cardiac autonomic neuropathy, the variability in BP has been much less studied17. There are only a few studies conducted to analyze specifically the short-term (beat-to-beat variability) HRV values in the time domain, or including spectral analysis to assess the sympathetic or parasympathetic influence in the frequency domain.
Exploratory studies at different stages of the disease are important for the understanding of its natural course. In this study, age, gender, basal BP, and fasting glucose were statistically similar in both groups, although there was a slight difference in BMI, which was higher in the diabetic group. This is explained by a higher prevalence of overweight in type 2 diabetic patients (Table 1).
Heart rate analysis
With the patient in a supine position, there is no stimulus to determine a dominance of the sympathetic over the parasympathetic system. There is no gravity influence and activation of baroreceptors is only determined by changes in BP mediated by respiratory movements. In this first maneuver, a statistically significant difference was found in the SD of the HR of diabetics compared with control subjects. This indicates that the variability in patients with DM is lower than that registered in healthy subjects. This is confirmed in the short-term IBI (in ms) analysis with calculation of the SD of this record (SDNN), root mean square of successive differences (RMSDD), number of times that this consecutive interval from one heart beat to another exceeds 50 milliseconds (NN50), and percentage of these events with regard to the complete series of registered heart beats (pNN50). There is also a greater TP in this maneuver, dominated by LF over HF. By normalizing these units, the bias produced by very low frequencies (VLF) is eliminated. No practical value has been defined for VLF18. No statistical significance was also found between nu values.
In the standing position, a physical challenge is imposed by gravity which produces a momentary sudden fall in BP that never exceeds 40 mmHg and a compensatory tachycardia lasting approximately 15 seconds. This maneuver activates sympathetic pathways, so when there is damage to either autonomic branch, an imbalance is detected in the described measurements. It has been established in diabetic patients that parasympathetic fibers to the heart are the first to suffer some damage, so it is possible to find early tachycardia in diabetic patients compared with healthy subjects19.
We found no differences in mean frequencies between diabetics and healthy subjects. However, in all other short-term variables such as SDNN, RMSSD, and pNN50, we found lower values in the diabetic compared with the control group, indicating a lower HRV. In this maneuver, and for both cases, there was a predominance of a sympathetic over a parasympathetic effect, which may be explained by the fact that in early CAN stages there is still no important sympathetic damage to cause sympathovagal imbalance. This probably indicates that short-term analysis factors (SDNN, RMSSD, and pNN50) might be very useful for initial screening of CAN in these patients, even if the regulatory or sympathovagal balance is intact. This suggests that the loss of variability in patients with DM may be the earliest manifestation of CAN.
During rhythmic breathing (at 0.1Hz), there was a predominance of LF (0.1–0.15Hz), implying a sympathetic challenge. The differences in the parameters were the same as those observed with the previous maneuver. However, here we noticed an important dominance of LF over HF, which indicates that the stimulus of rhythmic breathing conferred this sympathetic property. There was no difference between groups in nu.
Hence, we found a lower HRV in patients with early DM when compared with healthy subjects, mainly due to parasympathetic damage to the heart, although early sympathetic damage also occurs, but to a lesser extent (Tables 2-4).
Systolic blood pressure analysis
BP is mainly determined by cardiac output times peripheral resistance. The sympathetic innervation of the heart controls the HR, ventricular contractility, and stroke volume. Although the cardiovagal innervation does not influence contractility and stroke volume, it has a powerful influence on the HR either by inducing bradycardia or transient tachycardia with the withdrawal of its activity. Blood vessels have a vasomotion at approximately 0.1Hz (each 10 seconds) mediated solely by the sympathetic innervation. The HF variability of the BP is probably transmitted only by the heart, whereas the LF variability is related to the LF variability of the heart and the LF variability due to vasomotion induced by the sympathetic nervous system. Therefore, in the spectral analysis of the BP, there is a sympathetic or LF predominance. This influence is seen in patients with atrial fibrillation in whom HRV (either HF or LF) is absent, but a variability in LF is maintained by the BP 20.
Baseline pressure in our experimental and control groups was within the normal range and did not differ significantly between each other.
In the supine position, we obtained values with the Finapres® for mean SBP, SD, maximum and minimum pressures, TP, and LF and HF that were not significantly different. It is important to highlight that there were no differences between groups in the baseline analyses, which makes them comparable in regards to the challenges imposed by the sympathetic stimulation (standing position and rhythmic breathing). It should be mentioned that the BP was slightly higher in the diabetic group than in the control group, due to a dominance of the sympathetic control (LF).
During the standing maneuver, SBP was higher in diabetic patients, both in mean, as well as in maximum and minimum numbers. However, the dominance still respected the sympathetic factor of LFs, and this response was even greater in the control group. This might indicate that the vascular response is preserved in the control group, which has better mechanisms of BP regulation, whereas in diabetic patients, sympathetic hyperactivity to the vasculature is not completely balanced by the baroreceptor reflex.
In the rhythmic breathing maneuver, we observed a sustained oscillation of inspiration and expiration in which a sympathetic stimulus dominated over a parasympathetic one, not excluding the control of the latter by mechanisms of BRS. In this maneuver, the only statistical significance was found in the mean SBP in diabetics compared with controls, derived predominantly from the fact that the DM group had higher maximum pressures than the control group. In the frequency domain, TPs and its components LF and HF did not differ significantly between groups. This occurs when there is maintained sympathetic and parasympathetic integrity and is considered a normal response.
In the supine position, the only difference was the lower LF values in diabetics compared with controls, whereas LF/HF rates were similar. This lower response is due to the absence of a gravitational stimulus.
This pattern remained in the standing position, showing no difference between pressure and variability by SD. A significant difference was obtained in TP established by a dominance of LFs in which the control group showed higher values because of better responses. However, this normal response to sympathetic dominance stimulation persists and does not affect the values measured in mmHg.
In rhythmic breathing, the stimulus of the sympathetic effect dominated over the parasympathetic one, but in a similar proportion as in the two previous maneuvers; once again, this did not modify the mean BP, nor its SD. The above shows that the sympathovagal control is intact in both groups, with broader responses in the frequency domain in the control compared with the diabetic group.
Baroreflex sensitivity analysis
As previously described, the analysis of the BRS derives from a quotient between the IBI (expressed in ms) and the SBP (in mmHg). This reflects a cardiac response to changes in registered pressure and involves both sympathetic control for positive chronotropic effects in face of a BP decrease, as well as parasympathetic control for negative chronotropic effects in face of a BP increase and requirement for IBI prolongation. It is, therefore, important to point out the response to these two major maneuvers, supine position and standing position.
Our results demonstrate that there was no difference in baseline measurements in the supine position, but there was a difference in the standing maneuver, in which control individuals showed a greater sensitivity when compared with diabetic patients. This is because the SBPs were higher in diabetics, and since this variable is calculated as a quotient, it tends to a smaller number. These findings could suggest a slightly lower parasympathetic response in diabetics compared with controls.
Conclusions
There is a decreased HRV in the supine and standing positions and during rhythmic breathing in diabetics subjects with less than 2 years of diagnosis compared with control subjects, determined by the SD and by the analysis of short-term variabilities [HR (SD), SDNN, pNN50 (%)], probably associated with a parasympathetic failure.
With nu, HR spectral values were similar in both groups. In standard values (no nu), the results were significant. It is possible that this loss of variability occurs with a relatively normal sympathetic balance, which suggests that short-term variables may be useful for the assessment of the variability in conditions of good autonomic balance. Therefore, it is suggested that these variables may be the first to become abnormal in the DM spectrum.
There was no significant difference in SBP in diabetic patients with recent diagnosis in the analysis of the time and frequency domains. However, SBP in the standing position tended to be higher in diabetics compared with controls, despite not reaching pathological values.
During orthostatism, BRS was slightly decreased in diabetic subjects with recent diagnosis compared with controls. This contrasts with the results in the supine position, in which there was no difference, probably due to the absence of gravitational stress.
Limitations of the study
The analysis shows that the HRV is decreased in patients with recent-onset DM. This finding is relevant because only a few studies on HRV have been performed in patients with recent-onset DM, showing that cardiac autonomic neuropathy appears early in the disease. The control of BP is more complex because it involves vagal and sympathetic activity to the heart and sympathetic activity to resistant vessels. The sympathetic damage to blood vessels is probably preserved in the early stages of the disease and may be affected only in late stages. Therefore, more studies or different techniques are necessary to demonstrate changes in BP with analysis of either the time or frequency domains in recent-onset DM. There seems to be sympathetic hyperactivity to the resistant blood vessels in early DM, as shown by the increase in BP in the standing position, although more studies are required to elucidate this point.
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Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Variabilidade da Frequência Cardíaca e da Pressão Arterial Sistólica em Diabéticos com Diagnóstico RecenteMichel-ChávezAnaclaraEstañolBrunoGien-LópezJosé AntonioRobles-CabreraAdrianaHuitrado-DuarteMaría ElenaMoreno-MoralesRenéBecerra-LunaBrayansInstituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición Salvador Zubirán, México Distrito Federal - MexicoCorrespondência: Bruno Estañol, Vasco de Quiroga 15, Delegación Tlalpan, CEP 14000. México, D.F. E-mail: bestanol@hotmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Michel-Chávez A, Estañol B, Gien-López JA. Obtenção de dados: Michel- Chávez A, Robles-Cabrera A, Moreno-Morales R, Becerra- Luna B. Análise e interpretação dos dados: Michel-Chávez A, Gien-López JA, Robles-Cabrera A, Huitrado-Duarte ME, Becerra-Luna B. Análise estatística: Michel-Chávez A, Gien- López JA, Robles-Cabrera A, Moreno-Morales R. Redação do manuscrito: Michel-Chávez A, Estañol B, Gien-López JA, Huitrado-Duarte ME. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Estañol B, Gien-López JÁ. Supervisão / como investigador principal: Estañol B.
Potencial Conflito de Interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fundamento:
O diabetes afeta aproximadamente 250 milhões de pessoas no mundo. A neuropatia autonômica cardiovascular é uma complicação comum do diabetes que leva à hipotensão postural grave, intolerância ao exercício e aumento na incidência de infarto do miocárdio silencioso.
Objetivo:
Determinar a variabilidade da frequência cardíaca (FC) e da pressão arterial sistólica (PAS) em pacientes diabéticos com diagnóstico recente.
Métodos:
O estudo incluiu 30 pacientes com diabetes tipo 2 diagnosticado há menos de 2 anos e 30 controles saudáveis. Nós utilizamos o dispositivo Finapres® para medir durante cinco minutos a FC batimento-a-batimento e a pressão arterial (PA) em três condições experimentais: posição supina, em pé e durante respiração rítmica na frequência de 0,1 Hz. Os resultados foram analisados nos domínios do tempo e da frequência.
Resultados:
Em relação à FC, foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos valores da análise do domínio do tempo, especificamente em valores determinados a curto prazo, tais como o desvio-padrão dos intervalos NN (DPNN), a raiz quadrada da média das diferenças sucessivas (RQMDS) para a FC e o número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms (pNN50). Não houve diferença significativa na análise da PA, mas houve uma dominância simpática nas três condições. A sensibilidade do barorreflexo (SBR) esteve diminuída em pacientes com diabetes de início recente, em comparação aos indivíduos saudáveis durante execução da manobra na posição ortostática.
Conclusões:
Há uma diminuição na variabilidade da FC em pacientes com diabetes tipo 2 de início recente. Não foram observadas alterações na análise da PA na posição supina, mas a SBR apresentou mudança com a manobra em pé provavelmente causada por hiperatividade simpática.
Frequência CardíacaPressão ArterialDiabetes Mellitus / diagnósticoComplicações do DiabetesNeuropatias DiabéticasIntrodução
As doenças cardiovasculares e o diabetes mellitus (DM) tipo 2 são as principais causas de morte no continente americano e causas comuns de incapacidade, morte prematura e gastos excessivos1.
A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) é uma forma comum de disfunção autonômica em pacientes com DM e está associada com anormalidades no controle da frequência cardíaca (FC), perda na sua variabilidade, redução na sensibilidade dos barorreceptores (SBR) e alterações tardias na dinâmica vascular2,3. Em cerca de 7% dos pacientes com DM de ambos os tipos (1 e 2), a NAC é detectada no momento do diagnóstico. O aumento anual na prevalência da NAC tem sido relatado em cerca de 6% no DM tipo 24-7.
A prevalência de NAC confirmada (definida como anormalidade em pelo menos dois resultados cardiovasculares de FC) em estudos clínicos com populações não selecionadas, incluindo pacientes com DM tipo 1 e 2, varia de 16,6 a 20%5,8. Essa prevalência pode aumentar para 65% com o aumento da idade e duração do DM5,6. A NAC tem sido associada à taquicardia de repouso, hipotensão ortostática, intolerância ao exercício, aumento na incidência de isquemia assintomática, infarto do miocárdio e diminuição na taxa de sobrevida após infarto do miocárdio3.
Em indivíduos saudáveis, a FC tem uma alta variabilidade no intervalo entre batimentos (IEB) que flutua com a respiração, aumentando durante a inspiração e diminuindo durante a expiração9. A variabilidade da FC (VFC) medida pela variabilidade do IEB em registros a curto ou longo prazo é representada, dependendo do tipo de processamento matemático, pela análise da VFC no domínio do tempo e da frequência (análise espectral)9,10.
Em registros realizados a curto prazo, componentes espectrais diferentes podem ser identificados de acordo com suas frequências em Hz. O componente de alta frequência (AF) é considerado uma área de influência vagal, enquanto que o de baixa frequência (BF) está sob influência do sistema simpático e sob certa influência vagal, embora influências do barorreceptor também tenham sido postuladas9.
Protocolos padronizados de estimulação autonômica (respiração, teste ortoclinostático, teste de tilt) no exame da análise espectral da VFC em registros obtidos a curto prazo impõem elementos de estresse para avaliação do nível e da reatividade dos sistemas simpático e parassimpático9.
O objetivo deste estudo foi determinar a FC batimento-a-batimento e a variabilidade da pressão arterial (PA) em pacientes com DM tipo 2 com menos de dois anos de diagnóstico e comparar os resultados com a variabilidade desses parâmetros em indivíduos saudáveis.
Método
Estudo descritivo, transversal, proletivo, comparativo e não randomizado, desenvolvido com indivíduos de ambos os sexos, incluindo 30 diabéticos com menos de dois anos de diagnóstico e 30 indivíduos saudáveis entre 30 e 60 anos.
Os indivíduos com DM foram identificados a partir de um protocolo de acompanhamento de uma coorte de pacientes com resistência à insulina. Durante o seguimento desses pacientes, um teste oral de tolerância à glicose (75 gramas) era realizado periodicamente, e quando os resultados confirmavam o diagnóstico de DM, o paciente era convidado a participar do estudo. Exames de urina foram realizados para descartar proteinúria e dano renal, enquanto que testes de velocidade de condução nervosa foram realizados para descartar neuropatia periférica. Esses estudos foram realizados para avaliar os danos a esses órgãos causados por hiperglicemia de longa evolução. Por fim, os pacientes precisavam ter um exame de fundoscopia normal realizado por um neurologista certificado para descartar retinopatia diabética no momento do estudo. Essas variáveis foram tomadas como parâmetros de controle para garantir que o DM não era de longa evolução.
A doença aterosclerótica vascular periférica foi excluída em todos os pacientes com base em uma espessura da camada íntima-média da carótida abaixo de 0,685 mm (0,659-0,691mm). Esse é o intervalo estabelecido pelo estudo CARMELA (2011) para a idade máxima dos pacientes incluídos em nosso estudo (60 anos)11.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da instituição e esteve em conformidade com a declaração de Helsinki. Antes da realização dos testes, cada participante assinou um termo de consentimento informado.
Antes do estudo, os pacientes apresentavam nível de glicemia capilar entre 60mg/dL e 200mg/dL. Solicitamos aos participantes de ambos os grupos que evitassem qualquer substância estimulante 24 horas antes do estudo e que tivessem pelo menos 8 horas de sono na noite anterior. Nós excluímos pacientes com doenças subjacentes com componentes autonômicos ou de qualquer outra natureza que pudessem alterar os resultados do teste.
Utilizamos o Finometer® (Finapres®, Holanda) para medir as duas variáveis de interesse – PA e IEB – durante três manobras registradas por cinco minutos cada uma:
Posição supina.
Levantar após um minuto de estabilização.
Respiração rítmica de 6 ciclos por minuto, com ritmo determinado eletronicamente.
Os dados obtidos com a série temporal de IEB em milissegundos e a PA sistólica (PAS) em mmHg (para cada batimento do coração) nas três manobras foram analisados por meio de diagrama temporal, histograma, autorregressão automática e transformada rápida de Fourier.
Artefatos ou batimentos prematuros foram eliminados manualmente da série de tempo e a análise estatística foi realizada no domínio do tempo e da frequência com o software SPSS. Obtivemos a média, desvio-padrão (DP), erro padrão e coeficiente de variação para o domínio do tempo. Com uso do Beatscope (programa próprio do Finometer® para extrair as séries de tempo do IEB em ms e PA em mmHg), as séries de tempo foram transferidas para o Excel para avaliação estatística. Para a análise espectral, utilizamos o SPSS, MatLab, Kubios e Nevrokard. O nível de significância estatística foi fixado em p ≤ 0,05.
Resultados
Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação às variáveis idade, gênero, PAS e glicemia de jejum (Tabela 1). O índice de massa corporal (IMC) foi ligeiramente maior no grupo de pacientes diabéticos em relação ao grupo controle.
Variáveis demográficas
Variável
Diabéticos n = 30
Saudáveis n = 30
p
Idade
40,5 (38-48)
39 (35-42)
0,065
Mulher
14 (46%)
14 (46%)
1
IMC (kg/m2)
27,01 (25,8-29,38)
25,95 (24,5-27,36)
0,006
PAS (mmHg)
117 (109-120)
110 (110-120)
0,94
Glicemia de jejum (mg/dL)
99,33 (82-105)
79,12 (72-83)
0,66
Espessura da camada íntima-média (mm)
Direita
0,56 (0,53-0,66)
-
-
Esquerda
0,57 (0,54-0,66)
-
-
Meses do diagnóstico
10,8
-
-
Método de diagnóstico para o DM2 (TOTG)
30 (100%)
IMC: Índice de massa corporal; PAS: Pressão arterial sistólica; DM2: Diabetes mellitus tipo 2; TOTG: Teste oral de tolerância à glicose.
Nenhum dos pacientes apresentou alteração nas velocidades de condução de nervos periféricos motor ou sensorial, respostas F ou reflexos H. Respostas simpáticas cutâneas estiveram presentes com latências e amplitudes normais.
A primeira manobra consistiu em colocar o paciente na posição supina durante 5 minutos após 1 minuto de estabilização. Nos indivíduos saudáveis, a FC e a PA apresentaram variabilidade relativamente baixa, sem mudanças repentinas nas frequências (Figura 1A). Isto ocorreu devido ao fato de que a variabilidade observada nessa posição é atribuída exclusivamente à respiração. Pacientes com DM inicial (Figura 1B) apresentaram uma variabilidade da FC discretamente inferior em comparação aos indivíduos do grupo controle. Além disso, a PA relacionada às mudanças corporais durante a posição supina esteve ligeiramente diminuída.
Histograma na posição supina
A segunda manobra consistiu em pedir aos participantes que ficassem em pé após 5 minutos de repouso na posição supina. Imediatamente após levantarem-se, a PA diminuiu e a FC aumentou em consequência da ação barorreceptora. Essas variáveis retornaram aos níveis basais em aproximadamente 30 segundos, atingindo seu ponto mais alto em 15 segundos. Isso foi documentado como a razão 15/30 ou escore de Ewing, um fenômeno fisiológico normal.
A respiração rítmica foi realizada com auxílio de um metrônomo visual com inspiração de 5 segundos e exalação de 5 segundos, durante 5 minutos de registro. Essa manobra resultou em gráficos mais regulares com variações mais amplas da PA e da FC, mostrando integridade do barorreflexo em ambos os casos. No entanto, houve novamente uma baixa variabilidade nos indivíduos diabéticos em comparação aos saudáveis.
Ao realizarmos a análise numérica, obtivemos valores pontuais que permitiram a comparação das variáveis estabelecidas para os nossos objetivos.
Os valores da FC na posição supina estão resumidos na Tabela 2.
Frequência cardíaca na posição supina
Diabetes
Controle
p
FC (média)
67,3 ± 1,69
66,71 ± 1,77
0,82
FC (DP)
2,5 ± 0,15
3,61 ± 0,26
< 0,01
DPNN (ms)
28,9 (25,6-37,1)
43,6 (31,6-53,9)
< 0,01
RQMDS (ms)
24,55 (20-30,7)
24,3 (24,3-50,5)
0,03
pNN50 (%)
3,55 (0,7-11,2)
9,5 (1,3-33,5)
0,04
PT (ms2)
717 (530-1289)
1324,5 (803-2854)
< 0,01
BF (ms2)
175,5 (110-305)
302 (327-620)
0,01
AF (ms2)
215 (70-278)
299 (186-712)
0,01
BF (un)
58,8 ± 17,66
48,96 ± 18,35
0,31
AF (un)
46,2 ± 17,66
51,03 ± 18,41
0,31
FC: Frequência cardíaca; DP: Desvio-padrão; DPNN: Desvio-padrão de intervalos NN; RQMDS: Raiz quadrada da média de diferenças sucessivas; NN50: Número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms; pNN50: Proporção de NN50 dividido pelo número total de NNs; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência; un: Unidades normalizadas.
Embora não tenha havido diferença na média da FC em batimentos por minuto entre os dois grupos, houve diferenças significativas no DP dessas médias, no DP dos intervalos NN (DPNN), na raiz quadrada da média das diferenças sucessivas (RQMDS) e na porcentagem de NN50 (pNN50). Em todos os casos os valores foram maiores em indivíduos saudáveis em comparação aos controles, refletindo uma maior variabilidade no grupo controle. Quando a potência total (PT) e seus componentes – BF e AF – foram analisados, os valores foram significativamente mais elevados em indivíduos saudáveis, com predominância de BFs. Após normalização desses dados, nós não encontramos nenhuma diferença entre os grupos.
A Tabela 3 resume os dados obtidos para a FC na posição em pé.
Frequência cardíaca na posição em pé
Diabetes
Controle
p
FC (média)
75,78 ± 11,41
78,5 ± 10,93
0,35
FC (DP)
3,14 ± 0,93
5,22 ± 1,91
< 0,01
DPNN (ms)
31,25 (23,6-41,1)
47,05 (32,6-62)
< 0,01
RQMDS (ms)
20,5 (13,7-24,1)
26,05 (21,8-34,5)
< 0,01
pNN50 (%)
1,55 (0-3,6)
5,25 (1,9-14,6)
< 0,01
PT (ms2)
785 (409-1270)
2030,5 (938-3026)
< 0,01
BF (ms2)
199 (122-388)
551,5 (357-1130)
< 0,01
AF (ms2)
124 (64-210)
322,5 (229-542)
< 0,01
BF (un)
63,27 ± 18,64
61,19 ± 20,59
0,69
AF (un)
36,77 ± 18,64
38,8 ± 20,59
0,69
FC: Frequência cardíaca; DP: Desvio-padrão; DPNN: Desvio-padrão de intervalos NN; RQMDS: Raiz quadrada da média de diferenças sucessivas; NN50: Número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms; pNN50: Proporção de NN50 dividido pelo número total de NNs; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência; un: Unidades normalizadas.
O estímulo da mudança de posição gerou alterações na FC, com diferenças apenas no DP, DPNN, RQMDS e pNN50, com valores mais altos para os indivíduos controle. Na PT, observamos que as proporções mostradas Tabela anterior foram mantidas. No entanto, ocorreram valores globais ligeiramente superiores, com predomínio de BF tanto em valores absolutos como em unidades normalizadas (un).
A Tabela 4 mostra a FC durante respiração rítmica de 6 ciclos por minuto. Durante essa manobra, repetiram‑se os mesmos achados encontrados nas posições supina e em pé, confirmando a diminuição nos valores do DP, DPNN, RQMDS e pNN50 como resultado de uma menor variabilidade a curto prazo em diabéticos.
Frequência cardíaca durante respiração rítmica
Diabetes
Controle
p
FC (média)
70,51 ± 7,43
70,22 ± 10,31
0,91
FC (DP)
4,78 ± 1,82
7,44 ± 7,44
< 0,01
DPNN (ms)
54,7 (44,4-72,3)
86,65 (68-86,65)
< 0,01
RQMDS (ms)
28,45 (19,8-42,1)
51,5 (41,2-77,9)
< 0,01
pNN50 (%)
8,4 (1,2-20,2)
30 (16-46,5)
< 0,01
PT (ms2)
2966,5 (1510-4815)
7406 (3612-12.098)
< 0,01
BF (ms2)
2136,5 (963-3663)
6454 (2363-9527)
< 0,01
AF (ms2)
243 (65-431)
640 (320-1389)
< 0,01
BF (un)
90,7 (84,4-94,2)
88,05 (84-91,4)
0,379
AF (un)
9,3 (5,8-15,6)
11,95 (8,6-16)
0,340
FC: Frequência cardíaca; DP: Desvio-padrão; DPNN: Desvio-padrão de intervalos NN; RQMDS: Raiz quadrada da média de diferenças sucessivas; NN50: Número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms; pNN50: Proporção de NN50 dividido pelo número total de NNs; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência; un: Unidades normalizadas.
Na análise espectral, encontramos uma PT significativamente mais alta nos indivíduos saudáveis em comparação aos diabéticos. Nota-se que as BFs foram superiores tanto em valores pontuais em ms2 como em un, em comparação com os obtidos nas posições em pé e supina. A análise espectral em relação à predominância de BF ou AF sugere um predomínio simpático ou parassimpático.
Na posição supina, não encontramos diferenças nos parâmetros da PAS (Tabela 5).
Durante a manobra em pé (Tabela 6), a média da PAS e a razão máxima/mínima de pressão foram maiores nos pacientes diabéticos quando comparados aos indivíduos saudáveis. Não houve diferença no DP da PAS entre os grupos. Apesar desse achado, a PT foi maior nos indivíduos controle do que nos pacientes diabéticos, havendo predominância de BF.
Os resultados da análise da PAS com a respiração rítmica estão resumidos na Tabela 7. Nessa análise, persiste a predominância de pressões mais elevadas em pacientes diabéticos, assim como valores máximos e mínimos de PAS. No entanto, e em contraste com a Tabela anterior, não houve significância estatística para a PT e para seus componentes BF e AF.
A SBR expressa a sensibilidade na resposta do IEB ao aumento ou redução da PAS. Observamos uma diferença significativa na SBR na posição em pé, que foi menor no grupo diabético comparado com o obtido no grupo controle.
Discussão
Durante a fase subclínica inicial, a NAC é detectada através de anormalidades nos domínios da frequência e do tempo da análise espectral da VFC e nos testes da SBR. Essas anormalidades podem estar presentes no momento do diagnóstico do DM12. A NAC progride e a desnervação parassimpática é seguida por uma compensação simpática, resultando em testes anormais de reflexo autonômico cardíaco, seguido de NAC sintomática. Na fase de desnervação simpática dos vasos sanguíneos, a disfunção autonômica correlaciona clinicamente com hipotensão postural12. A progressão temporal é incerta, mas estima-se que muitos pacientes com NAC subclínica desenvolvam características de acometimento cardíaco no prazo de 5 anos do desenvolvimento de anormalidades em parâmetros dos domínios da frequência e do tempo13.
Ziegler e cols.14 mostraram em uma metanálise que há um aumento da mortalidade entre pacientes diabéticos com neuropatia autonômica em comparação àqueles sem essa neuropatia. A taxa de risco para isquemia miocárdica silenciosa no grupo com neuropatia autonômica foi de 1,96 (1,53–2,51; p < 0,001). Além disso, ao analisarem a mortalidade de 2.900 indivíduos, o risco relativo de morte em pacientes com DM e neuropatia autonômica foi de 2,14 (1,83–2,51; p < 0.0001)14. Esses dados são de grande importância e sugerem que testes autonômicos devam ser parte integral na abordagem de todos os diabéticos.
Embora esses estudos tenham sido conduzidos com pacientes diabéticos, a maioria foi realizada em pacientes com pelo menos 5 anos de evolução ou com doenças crônicas tais como neuropatia periférica, nefropatia e retinopatia15. Tem sido sugerido que o indicador mais precoce de neuropatia autonômica diabética é a NAC16.
A VFC tem sido analisada com frequência como parte da avaliação da neuropatia autonômica cardíaca, mas a variabilidade da PA tem sido muito menos estudada17. Há poucos estudos conduzidos com análise específica dos valores de VFC a curto prazo (variabilidade de batimento-a-batimento) no domínio do tempo, e também com análise espectral da influência simpática ou parassimpática no domínio da frequência.
Estudos exploratórios devem ser realizados em diferentes estágios da doença para compreensão do seu curso natural. Neste estudo, idade, sexo, PA basal e glicemia de jejum foram estatisticamente semelhantes nos dois grupos, embora tenha havido uma ligeira diferença no IMC que foi maior no grupo diabético. Isso é explicado pela maior prevalência de sobrepeso nos pacientes diabéticos do tipo 2 (Tabela 1).
Análise da frequência cardíaca
Com o paciente em posição supina, não há nenhum estímulo que possa causar uma dominância simpática sobre a parassimpática. Não há influência da gravidade e a ativação barorreceptora só é determinada pelas alterações na PA mediadas pelos movimentos respiratórios. Nessa primeira manobra, uma diferença estatisticamente significativa foi encontrada no DP da FC nos diabéticos em relação aos indivíduos controle. Este é um indicador de que a variabilidade nos pacientes com DM é menor do que a registrada nos indivíduos saudáveis. Isso é confirmado por uma análise do IEB (em ms) realizada a curto prazo calculando o DP desse registro (DPNN), obtendo a raiz quadrada da média das diferenças sucessivas (RQMDS), o número de vezes que esse intervalo consecutivo de um batimento cardíaco para outro excede 50 milissegundos (NN50) e a percentagem desses eventos no que diz respeito à série completa de batimentos cardíacos registrados (pNN50). Nessa manobra há também uma maior PT dominada pela BF sobre a AF. Ao se normalizar essas unidades, elimina-se o viés produzido por frequências muito baixas (FMB). Nenhum valor prático foi definido para FMB18. Não foi também encontrada significância estatística entre un.
Na posição em pé, a gravidade exerce um desafio físico que produz momentaneamente uma queda súbita na PA que nunca excede 40 mmHg e uma taquicardia compensatória que dura cerca de 15 segundos. Essa manobra ativa vias simpáticas, portanto quando há dano em qualquer um dos ramos autonômicos, um desequilíbrio é detectado nas medidas descritas. Está estabelecido que em pacientes diabéticos as fibras parassimpáticas para o coração são as primeiras a sofrerem algum dano; portanto, é possível encontrar taquicardia precoce em pacientes diabéticos quando comparados a indivíduos saudáveis19.
Tanto em indivíduos diabéticos quanto saudáveis, não encontramos nenhuma diferença na média das frequências. No entanto, em todas as outras variáveis de curto prazo como o DPNN, RQMDS e pNN50, encontramos valores mais baixos no grupo diabético em relação ao grupo controle, o que indica uma baixa VCF. Nessa manobra, e em ambos os casos, houve predomínio simpático sobre o parassimpático, o que pode ser explicado pelo fato de que nas fases iniciais da NAC ainda não há dano simpático importante que possa causar um desequilíbrio simpático-vagal. Isso provavelmente indica que a curto prazo os fatores de análise (DPNN, RQMDS e pNN50) podem ser muito úteis para a triagem inicial da NAC nesses pacientes, mesmo se o equilíbrio regulador ou simpático-vagal estiver intacto. Isso sugere que a perda da variabilidade em pacientes com DM possa ser a manifestação mais precoce da NAC.
Durante respiração rítmica (a 0,1 Hz), houve predomínio da BF (0,1–0,15 Hz), o que implica em um desafio simpático. As diferenças estiveram presentes nos mesmos parâmetros que a manobra anterior. No entanto, aqui houve um domínio importante da BF sobre a AF, o que indica que o estímulo da respiração rítmica confere essa propriedade simpática. Não houve diferença entre os dois grupos em un.
Portanto, nós encontramos uma baixa VFC em pacientes com DM de diagnóstico recente comparados com indivíduos saudáveis, principalmente pelo dano parassimpático ao coração, embora também haja dano simpático precoce, mas em menor grau (Tabelas 2-4).
Análise da pressão arterial sistólica
A PA é determinada principalmente pelo débito cardíaco multiplicado pela resistência periférica. A inervação simpática do coração controla a FC, a contratilidade ventricular e o volume sistólico. A inervação cardiovagal não influencia a contratilidade e o volume de ejeção, mas tem uma forte influência sobre a FC por produzir bradicardia ou taquicardia transitória quando sua atividade é suspensa. Os vasos sanguíneos apresentam vasomoção a aproximadamente 0,1 Hz (a cada 10 segundos), mediada exclusivamente pela inervação simpática. A variabilidade na AF da PA é provavelmente transmitida apenas pelo coração, enquanto que a variabilidade na BF está relacionada à variabilidade na BF do coração e variabilidade na BF devida à vasomoção induzida pelo sistema nervoso simpático. Portanto, na análise espectral da PA, a predominância é simpática ou de BF. Essa influência é vista em pacientes com fibrilação atrial, nos quais não há nenhuma VFC, tanto de AF quanto de BF, enquanto que a variabilidade da BF é mantida pela PA20.
As pressões basais nos grupos experimental e controle estiveram dentro da faixa normal e não diferiram significativamente entre si.
Na posição supina, obtivemos com o Finapres® valores para a PAS média, DP, pressões máxima e mínima, PT, e BF e AF que não diferiram significativamente. É importante notar que em uma primeira análise basal não há nenhuma diferença entre os grupos, o que os torna comparáveis nos desafios de estimulação simpática (em pé e respiração rítmica). Deve-se mencionar que a PA foi ligeiramente maior no grupo diabético do que no grupo controle devido à dominância de controle simpático (BF).
Durante a manobra em pé, a PAS foi maior em pacientes diabéticos, tanto nos valores médios quanto máximo e mínimo. A dominância, no entanto, ainda respeitou o fator simpático das BFs e essa resposta foi ainda maior no grupo controle. Isso pode indicar que a resposta vascular está preservada no grupo controle, que tem melhores mecanismos de regulação da PA, enquanto que nos pacientes diabéticos, a hiperatividade simpática para a vasculatura não é completamente equilibrada pelo reflexo barorreceptor.
Na manobra de respiração rítmica, observamos uma oscilação sustentada na inspiração e expiração na qual um estímulo simpático domina sobre o parassimpático, não excluindo o controle desse último pelos mecanismos de SBR. Nessa manobra, a única significância estatística foi encontrada na média da PAS no grupo com DM sobre o grupo controle, e foi causada predominantemente pelo fato de que no grupo de diabéticos as pressões máximas se encontravam mais elevadas do que no grupo controle. No domínio da frequência, as PTs e seus componentes BF e AF não diferiram significativamente entre os grupos. Isso acontece quando a integridade simpática e parassimpática é mantida e é considerada uma resposta normal.
Na posição supina, a única diferença foi para valores mais baixos na BF em diabéticos em comparação a controles, enquanto a mesma taxa BF/AF era mantida. Isso significa uma resposta menor devido à ausência do estímulo gravitacional.
Quando em pé, esse padrão permanece, não havendo diferença entre a pressão e a variabilidade por DP. Uma diferença significativa foi obtida na PT estabelecida pela dominância de BFs, onde o grupo controle apresentou valores superiores devido a melhores respostas. No entanto, essa resposta normal à estimulação da dominância simpática persistiu e não afetou os valores medidos em mmHg.
Na respiração rítmica, o efeito do estímulo simpático dominou sobre o efeito parassimpático, mas na mesma proporção das duas manobras anteriores; isso, novamente, não modificou a PA média nem o DP. O exposto acima mostra que houve integridade no controle simpático-vagal em ambos os grupos, com respostas mais amplas no domínio da frequência no grupo controle em relação ao diabético.
Análise da sensibilidade do barorreflexo
Como descrito anteriormente, a análise da SBR é derivada do quociente entre o IEB (expresso em ms) e a PAS (em mmHg). Essa é uma tradução da resposta cardíaca para registros de mudanças de pressão e envolve tanto o controle simpático para efeitos cronotrópicos positivos frente à queda da PA, quanto efeitos cronotrópicos negativos pela via parassimpática quando há um aumento da PA e necessidade de prolongamento no IEB. É importante, portanto, destacar a resposta em duas manobras principais: nas posições supina e em pé.
Nossos resultados demonstram que não há diferença nas medidas basais na posição supina, mas há diferença na manobra em pé, onde o grupo controle mostra uma maior sensibilidade em relação aos pacientes diabéticos. Isso ocorre porque a PAS em diabéticos era superior, e como ela funciona como um quociente, tende a um número menor. Esses achados poderiam sugerir uma resposta parassimpática discretamente inferior no grupo diabético quando comparado ao controle.
Conclusões
Há uma diminuição na VFC nas posições supina e em pé e durante respiração rítmica em indivíduos diabéticos com menos de 2 anos de diagnóstico em comparação a indivíduos controle, determinada pelo DP e pela análise da variabilidade a curto prazo [FC (DP), DPNN, pNN50 (%)], provavelmente associada a uma falha parassimpática.
Com un, os valores espectrais da FC foram os mesmos em ambos os grupos. Em valores-padrão (sem un), os resultados foram significativos. É possível que essa perda de variabilidade aconteça com um equilíbrio simpático relativamente normal, o que sugere que as variáveis de curto prazo possam ser úteis para a avaliação da variabilidade em condições de bom equilíbrio autonômico. Portanto, sugere-se que essas variáveis possam ser as primeiras a se alterarem no espectro do DM.
Não houve nenhuma diferença significativa na PAS em pacientes diabéticos com diagnóstico recente na análise dos domínios do tempo e da frequência. No entanto, a PAS na posição em pé apresentou uma tendência a ser mais elevada em diabéticos em comparação a controles, embora sem atingir valores patológicos.
Durante ortostatismo, a SBR esteve discretamente diminuída em indivíduos diabéticos com diagnóstico recente em comparação aos controles. Isso contrasta com a posição supina, na qual não houve nenhuma diferença, provavelmente devido à ausência de estresse gravitacional.
Limitações do estudo
A análise da VFC mostra que em pacientes com DM de início recente a VFC está diminuída. Essa constatação é relevante, pois poucos estudos sobre VFC foram realizados em pacientes com DM de início recente e mostram que a neuropatia autonômica cardíaca aparece no início da doença. O controle da PA é mais complexo pois envolve atividade vagal e simpática para o coração e atividade simpática para os vasos de resistência. O dano simpático aos vasos sanguíneos é provavelmente preservado nas fases iniciais da doença e pode ser afetado apenas nas fases finais. Portanto, mais estudos ou técnicas diferentes são necessários para demonstrar alterações da PA através da análise dos domínios do tempo ou da frequência em DM de início recente. Parece haver uma hiperatividade simpática para os vasos sanguíneos de resistência nas fases iniciais do DM, como mostrado pelo aumento da PA na posição em pé, porém mais estudos são necessários para elucidar essa questão.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.