abc Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia qV5ZvZyQvRtztvFSCyYDDGB S0066-782X2015002200256 S0066-782X2015005050078 10.5935/abc.20150078 Original Articles Testosterone Deficiency Increases Hospital Readmission and Mortality Rates in Male Patients with Heart Failure Santos Marcelo Rodrigues dos 1 Sayegh Ana Luiza Carrari 1 Groehs Raphaela Vilar Ramalho 1 Fonseca Guilherme 1 Trombetta Ivani Credidio 1 2 Barretto Antônio Carlos Pereira 1 Arap Marco Antônio 3 Negrão Carlos Eduardo 1 4 Middlekauff Holly R. 5 Alves Maria-Janieire de Nazaré Nunes 1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Instituto do Coração Brazil Instituto do Coração (InCor) – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Universidade de São Paulo Universidade Nove de Julho Brazil Universidade Nove de Julho (UNINOVE) Universidade Nove de Julho Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Brazil Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Urologia Universidade de São Paulo Universidade de São Paulo Escola de Educação Física e Esporte São Paulo SP Brazil Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Universidade de São Paulo University of California David Geffen School of Medicine Division of Cardiology USA Division of Cardiology - David Geffen School of Medicine - University of California – USA University of California Mailing Address: Maria Janieire de Nazaré Nunes Alves, Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP. Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 Bloco II, Andar -1, Cerqueira César. Postal Code 05403-900, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: janieire.alves@incor.usp.br, marcelo.rs@usp.br

Author contributions

Conception and design of the research:Santos MR, Fonseca G, Middlekauff HR, Alves MJNN. Acquisition of data:Santos MR, Sayegh ALC, Groehs RVR, Fonseca G, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Alves MJNN. Analysis and interpretation of the data: Santos MR, Sayegh ALC, Groehs RVR, Fonseca G, Trombetta IC, Middlekauff HR, Alves MJNN. Statistical analysis: Santos MR, Sayegh ALC, Fonseca G, Middlekauff HR, Alves MJNN. Obtaining financing: Santos MR, Negrão CE, Alves MJNN. Writing of the manuscript:Santos MR, Sayegh ALC, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Negrão CE, Middlekauff HR, Alves MJNN. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Santos MR, Groehs RVR, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Middlekauff HR, Alves MJNN.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 21 07 2015 09 2015 105 3 256 264 13 02 2015 14 05 2015 15 05 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution NonCommercial License which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium provided the original work is properly cited. Background:

Testosterone deficiency in patients with heart failure (HF) is associated with decreased exercise capacity and mortality; however, its impact on hospital readmission rate is uncertain. Furthermore, the relationship between testosterone deficiency and sympathetic activation is unknown.

 Objective:

We investigated the role of testosterone level on hospital readmission and mortality rates as well as sympathetic nerve activity in patients with HF.

 Methods:

Total testosterone (TT) and free testosterone (FT) were measured in 110 hospitalized male patients with a left ventricular ejection fraction < 45% and New York Heart Association classification IV. The patients were placed into low testosterone (LT; n = 66) and normal testosterone (NT; n = 44) groups. Hypogonadism was defined as TT < 300 ng/dL and FT < 131 pmol/L. Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) was recorded by microneurography in a subpopulation of 27 patients.

 Results:

Length of hospital stay was longer in the LT group compared to in the NT group (37 ± 4 vs. 25 ± 4 days; p = 0.008). Similarly, the cumulative hazard of readmission within 1 year was greater in the LT group compared to in the NT group (44% vs. 22%, p = 0.001). In the single-predictor analysis, TT (hazard ratio [HR], 2.77; 95% confidence interval [CI], 1.58–4.85; p = 0.02) predicted hospital readmission within 90 days. In addition, TT (HR, 4.65; 95% CI, 2.67–8.10; p = 0.009) and readmission within 90 days (HR, 3.27; 95% CI, 1.23–8.69; p = 0.02) predicted increased mortality. Neurohumoral activation, as estimated by MSNA, was significantly higher in the LT group compared to in the NT group (65 ± 3 vs. 51 ± 4 bursts/100 heart beats; p < 0.001).

 Conclusion:

These results support the concept that LT is an independent risk factor for hospital readmission within 90 days and increased mortality in patients with HF. Furthermore, increased MSNA was observed in patients with LT.

 Heart Failure / mortality Testosterone / deficiency Patient Readmission Men FAPESP #2010/50048-1 CNPq #141856/2012-2 #301867/2010-0 Introduction

Symptoms attributable to heart failure (HF), including dyspnea, fatigue, and muscle weakness, lead to > 1 million hospitalizations per year in the United States and Brazil1, with readmission rates within 90 days approaching 50%2,3. Although the importance of HF-related costs as a major contributor to the healthcare spending crisis has been recognized, more than 20 pharmacological trials worldwide focusing on mortality as an endpoint have been negative2. As a large proportion of patients with HF would trade increased length of life for increased quality of life4, which is directly linked to exercise capacity5, it may be reasonable to refocus therapeutic targets in patients with HF to improve exercise and functional capacity.

Testosterone deficiency is recognized in a large number of male patients with advanced HF and is correlated with decreased functional class, exercise capacity, and muscle strength6-8, and in some studies9, but not all10, testosterone deficiency is associated with increased mortality. Testosterone therapy is recommended for men with a testosterone deficiency and symptoms of hypogonadism to increase exercise capacity. Testosterone therapy is associated with increased exercise tolerance in patients with HF compared with placebo, which is not explained by impaired cardiac function8,11-14.

Considering that cardiac function does not improve following testosterone therapy, and the growing acceptance of the "muscle hypothesis," which argues that exercise limitations in patients with chronic HF are focused on the periphery, including abnormalities in the reflexes activated during exercise15,16, testosterone therapy may have beneficial effects on the neurohumoral state in patients with HF. Indeed, decreased baroreceptor sensitivity and heart rate variability (HRV) have been reported in patients with a testosterone deficiency17.

The purpose of this study was to test the hypothesis that testosterone deficiency is associated with an increased risk for subsequent re-hospitalization within 30, 60, and 90 days. Additionally, we evaluated mortality rate in hospitalized male patients with HF due to decompensated HF. Moreover, we tested the hypothesis that patients with HF and testosterone deficiency have greater neurohumoral activation; i.e., increased levels of muscle sympathetic nerve activity (MSNA) compared to in patients with HF and normal testosterone (NT) levels to begin to understand the mechanisms underlying this potential inverse relationship.

 Methods Study Population

We prospectively evaluated 110 consecutive hospitalized male patients with HF who agreed to participate. Those who met the study inclusion criteria had acute decompensated HF and were functional class IV. Other study criteria were as follows: 1) age between 18 and 65 years old, 2) HF diagnosis > 6 months, and 3) left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%. Exclusion criteria were as follows: 1) history of coronary revascularization or myocardial infarction < 6 months before the study, 2) any hormonal treatment, including exogenous testosterone therapy, before or during the protocol, 3) advanced kidney disease, liver disease, or diabetes, 4) obesity (body mass index > 30 kg/m2), and 5) prostatic cancer or benign prostatic hyperplasia with or without anti-androgen therapy (finasteride, doxazosin, or tamsulosin). Written informed consent was obtained from all participants before the study; this study was approved by the local ethics committee and is registered at Clinical Trials (NCT01852994).

 Laboratory Measurements

For all patients, blood samples for androgen testing were collected on the morning of hospital admission. If the patient was admitted during the afternoon or at night, androgen testing was done the next morning. Serum levels of total testosterone (normal range, 300-965 ng/dL; intra-assay coefficient of variation [CV] ≤ 7.5% and inter-assay CV ≤ 5.4%), sex hormone-binding globulin (SHBG; normal range, 12-75 nmol/L; intra-assay CV ≤ 2.3% and inter-assay CV ≤ 6%) were determined according to standard laboratory techniques in the clinical laboratory at the Hospital da Clínicas, University of Sao Paulo Medical School. Free testosterone (normal range, 131-640 pmol/L) was calculated using SHBG and total testosterone in the formula proposed by Vermeulen et al18. Hypogonadism was defined in the laboratory as total testosterone < 300 ng/dL and free testosterone < 131 pmol/L19,20. B-type natriuretic peptide (BNP), C-reactive protein (CRP), hemoglobin, blood urea nitrogen (BUN), creatinine, sodium, potassium, and fasting blood glucose levels were also measured on the morning of hospital admission. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was calculated using the Modification of Diet in Renal Disease equation recommended by the National Kidney Disease Education Program.

 Muscle sympathetic nerve activity

Patients were stabilized on oral medication therapy and underwent microneurographic recording of MSNA. Microneurography of the peroneal nerve is a safe, precise, direct technique to record SNA directed to muscle21. MSNA was recorded in a subpopulation of 27 patients during hospitalization. In brief, a tungsten microelectrode was placed on the peroneal nerve, and a sympathetic neurogram was recorded. Nerve signals were amplified by 50,000-100,000 and band-pass filtered (700-2,000 Hz). Nerve activity for recording and analysis was rectified and integrated (time constant, 0.1 s) to obtain a mean voltage display. Muscle sympathetic bursts were identified by visual inspection (M.R.S.), who was blinded to the study protocol. MSNA was expressed as burst frequency (bursts/min) and burst incidence (bursts/100 heart beats [HB]).

 Echocardiography

LVEF was evaluated (Teicholz) using two-dimensional imaging according to standard methods22.

 Follow-up

All patients were followed up after discharge by a dedicated research nurse through electronic health records and by periodic phone calls.

 Statistical Analysis

The Kolmogorov-Smirnov test was used to verify that all data were normally distributed. Student's t-test and the Mann-Whitney U-test were used to compare parametric and non-parametric data, respectively. The chi-square (X2) test was used to analyze medications and the HF etiology data. The Cox proportional hazards model was used to test the associations between the analyzed variables and endpoints (readmissions within 30, 60, and 90 days and mortality). We included length of stay after the first hospital admission, age, LVEF, coronary artery disease (CAD) or no CAD, BNP, CRP, hemoglobin, urea, creatinine, eGFR, sodium, potassium, fasting blood glucose, total testosterone, free testosterone, and SHBG in the single-predictor analysis for readmission. We included the same variables as above in the single-predictor analysis for mortality, as well as readmission within 30, 60, and 90 days of discharge. Forward and backward stepwise multivariate model analyses (p = 0.10) were conducted to assess which factors independently predicted readmission and mortality in the single-predictor analysis. Survival was evaluated using a Kaplan-Meier analysis with 95% confidence intervals (CIs) between total testosterone and mortality within 1 year. Furthermore, a Kaplan-Meier analysis was used to evaluate the relationship between total testosterone level and readmission within 1 year. The Cox-Mantel log-rank test was used to evaluate differences in survival and readmission rates. A p value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Sixty-six patients were classified with low testosterone (LT), and 44 had NT during hospitalization. The characteristics of the LT and NT groups are compared in Table 1. The LT and NT groups were not different in age, etiology of HF, LVEF, or medications used, but BNP, CRP, BUN, creatinine, and fasting blood glucose levels were significantly higher in the LT group than those in the NT group. In contrast, hemoglobin, eGFR, sodium, and total and free testosterone levels were significantly lower in the LT group than those in the NT group.

Physical, clinical, and hormonal characteristics of men with heart failure at the first admission
Variables Low Testosterone (n = 66) Normal Testosterone (n = 44) p value
Age, y 52 ± 1 51 ± 2 0.70
Weight, kg 72 ± 2 71 ± 2 0.52
Height, m 1.70 ± 0.01 1.69 ± 0.01 0.78
BMI, kg/m2 25 ± 1 24 ± 1 0.54
LVEF, % 25 ± 1 27 ± 1 0.24
TT, ng/dL 237 ± 11 652 ± 41 < 0.001
FT, pmol/L 124 ± 9 323 ± 21 < 0.001
SHBG, nmol/L 60 ± 3 73 ± 5 0.037
Etiology of HF     0.81
CAD 17 (26%) 9 (20%)  
Non CAD 49 (74%) 35 (80%)  
Chagasic 17 14  
Hypertensive 3 3  
Idiopathic 29 18  
Treatment, N (%)      
ACE-I/ARB 29 (44%) 24 (55%) 0.28
β-blockers 51 (77%) 26 (59%) 0.04
Diuretics 57 (86%) 33 (75%) 0.13
Digoxin 13 (20%) 10 (23%) 0.70
Statin 18 (27%) 8 (18%) 0.27
Aspirin 26 (39%) 11 (25%) 0.12
Biomarkers      
BNP, pg/mL 1725±153 804 ± 112 0.006
CRP, mg/L 35 ± 6 15 ± 3 0.007
BUN, mg/L 70 ± 4 56 ± 4 0.04
Creatinine, mg/L 1.66 ± 0.10 1.32 ± 0.05 0.02
Fasting glucose, mg/L 114 ± 3 94 ± 2 0.01
Hemoglobin, g/dL 12.30 ± 0.26 13.57 ± 0.30 0.007
GFR, mL min-1 1.73 m-2 49 ± 2 55 ± 1 0.03
Sodium, mEq/L 135 ± 1 137 ± 0.4 0.04
Potassium, mEq/L 4.38 ± 0.07 4.51 ± 0.08 0.29

Six patients in the low testosterone group and two patients in the normal testosterone group died during the first admission and were excluded from subsequent analyses. BMI: body mass index; LVEF: left ventricular ejection fraction; TT: total testosterone; FT: free testosterone; SHBG:sex hormone-binding globulin; CAD: coronary artery disease; ACE-I/ARB: angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker; BNP: B-type natriuretic peptide; CRP: C-reactive protein; BUN: blood urea nitrogen; GFR: glomerular filtration rate.

 Length of hospital stay during the first admission

The LT group had a significantly longer hospital stay than the NT group (37 ± 4 vs. 25 ± 4 days, respectively) (Figure 1; p = 0.008). This relationship persisted even when outliers (values >2 standard deviations) were excluded. Six patients died in the LT group and two died in the NT group during this first admission.

Length of hospital stay in patients with heart failure and low testosterone (LT; n = 66) and normal testosterone (NT; n = 44). The LT group had a longer hospitalization stay than the NT group at the first admission. <sup>*</sup>Between group difference, p = 0.008. Readmissions after the first admission

The medications at discharge were not different between the LT and NT groups (Table 2). The median times for the first readmission were 94 days (LT group) and 137 days (NT group). Readmission rate was greater in the LT compared to in the NT group when measured at 30, 60, and 90 days. However, readmission rates within 30 and 60 days were not related to any variable tested in the Cox regression. Total testosterone was the only variable related to this poor outcome in the single-predictor analysis for readmission within 90 days (hazard ratio [HR], 2.77; 95% CI, 1.58-4.85, p = 0.02; Table 3). All variables related to readmission within 90 days in the single-predictor analysis were included in the multivariate Cox proportional hazard model analyses. The final model after forward and backward stepwise analyses consisted of only total testosterone (forward: HR, 2.49; 95% CI, 1.33-4.65; p = 0.04 and backward: HR, 2.48; 95% CI, 1.33-4.65; p = 0.004) for readmission within 90 days. In addition, the cumulative hazard for readmission was higher in the LT group compared to in the NT group (Figure 2; n = 102; p = 0.001) at the 1-year follow-up.

Medications and dally dosages at discharge (first admission) In men with heart failure
Variables Low Testosterone (n = 60) Normal Testosterone (n = 42) p value
Treatment, N (%)      
β-blocker 52 (87%) 39 (93%) NS
ACE-I/ARB 41 (68%) 36 (86%) NS
Spironolactone 25 (42%) 19 (45%) NS
Diuretics 43 (72%) 34 (81%) NS
Digoxin 10 (17%) 15 (36%) NS
Hydralazine 36 (60%) 20 (48%) NS
Statin 22 (37%) 8 (19%) NS
Aspirin 19 (32%) 10 (24%) NS

Six patients in the low testosterone group and two patients in the normal testosterone group died during the first admission. ACE-I/ARB: angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker; NS: not significant.

 Single-predictor models of the Cox proportional hazard analysis for readmission within 90 days and mortality. Low testosterone group (n = 60) and normal testosterone group (n = 42)
Readmission within 90 days Hazard ratio 95% CI p value
Total testosterone, ng/dL 2.77 1.58-4.85 0.02
Mortality Hazard ratio 95% CI p value
Sodium, mEq/L 0.89 0.81-0.97 0.01
Total testosterone, ng/dL 4.65 2.67-8.10 0.009
Readmission - 90 days 3.27 1.23-8.69 0.02

Six patients in the low testosterone group and two patients in the normal testosterone group were excluded from the single-predictor models due to mortality during the first admission. CI: confidence interval.

 Kaplan–Meier readmission curves within the 1-year follow-up in patients with heart failure. The low testosterone group showed more cumulative readmissions than the normal testosterone group within the year (p = 0.001). The 1-year follow-up started at hospital discharge (time zero). Mortality at the 1-year follow-up

Following first discharge, the LT group had significantly higher mortality compared than the NT group (Figure 3; n = 102; p = 0.001) at the 1-year follow-up: 24 patients in the LT group and seven in the NT group died within 1 year after hospital discharge. In the single-predictor analysis, total testosterone (HR, 4.65; 95% CI, 2.67-8.10; p = 0.009; Table 3) and readmission within 90 days (HR, 3.27; 95% CI, 1.23-8.69; p = 0.02; Table 3) were predictors of mortality. All variables that were related to mortality in the single-predictor analysis were included in the multivariate Cox proportional hazard model analyses. The final model after the forward stepwise analysis included total testosterone (forward: HR, 3.86; 95% CI, 2.06-7.21; p < 0.001) and readmission within 90 days (forward: HR, 3.08; 95% CI, 1.57-6.04; p = 0.001) for mortality. The backward stepwise analysis for mortality included total testosterone (HR, 3.86; 95% CI, 2.06-7.21; p < 0.0001), eGFR (HR, 0.97; 95% CI, 0.95-0.9; p = 0.034), readmission within 90 days (HR, 2.39; 95% CI, 1.05-5.45; p = 0.038), and readmission within 60 days (HR, 2.96; 95% CI, 1.01-8.67; p = 0.047).

Kaplan–Meier survival curves within the 1-year follow-up in patients with heart failure. The low testosterone group had a higher mortality rate than the normal testosterone group within the year (p = 0.001). The 1-year follow-up started at hospital discharge (time zero). Muscle sympathetic nerve activity

MSNA was significantly higher in the LT group compared to in the NT group when calculated as bursts/100 HB, (65 ± 3 vs. 51 ± 4 bursts/100 HB, p < 0.001). MSNA tended to be higher in the LT group compared to in the NT group when calculated as bursts/min (47 ± 3 vs. 43 ± 4 bursts/min, p > 0.05), but was not statistically significant.

 Discussion

Although testosterone deficiency is associated with heart disease and elevated mortality23, testosterone level is not commonly used in clinical practice to measure the severity and prognosis in patients with HF. Our findings extend the observation that LT is associated with an increased cardiac risk by demonstrating that LT is associated with increased mortality in a cohort with HF. Furthermore, deficiency in total testosterone was an independent risk factor for increased morbidity as evidenced by the increase in hospital readmissions within 90 days.

The stepwise analysis for mortality was strongly related to readmission within 90 days (forward) and readmission within 60 days (backward), as well as total testosterone and eGFR. One review reported that later hospital readmission (> 30 days) is associated with renal insufficiency and elevated BNP level2. Interestingly, we did not find an association between earlier readmission (within 30 days) and a testosterone deficiency in our patients. This result is consistent with the notion that a 30-day readmission may be related to poor social support and low socioeconomic status rather than to an increase in clinical comorbidities2. In fact, we found that a testosterone deficiency was associated with greater activation of the sympathetic nervous system, and increased sympathetic nerve activity is a risk factor for increased mortality in patients with HF24. The increased sympathetic activation may provide a potential mechanism, which will be discussed below.

Some studies have reported an inconsistent association between testosterone and mortality in patients with HF. Jankowska et al9found that low total testosterone is associated with increased mortality. In contrast, Guder et al10 reported that LT is not an independent risk factor for decreased survival in patients with HF. These disparate findings can be explained by differences in the HF populations; the population studied by Guder et al10 included a large proportion (~50%) of patients with HF and preserved LVEF, unlike those in the study by Jankowska et al9 In addition, they speculated that their findings differed from those of Jankowska et al. because they included additional prognostic variables, such as medication use, inflammatory markers, and others. Importantly, the additional variables included by Guder et al10 as well as several others were included in our study, and LT remained an independent predictor of increased mortality in patients with advanced HF and systolic dysfunction in our study.

We found that total testosterone, not free testosterone, was associated with poor outcomes. Total testosterone consists of free testosterone plus testosterone bound to SHBG and albumin; free testosterone is the active fraction. A meta-analysis reported that a decrease in total testosterone is associated with 35% and 25% increased risks of all-cause and cardiovascular disease mortality in men, respectively25. Another study on patients with HF showed that a deficiency in SHBG is associated with a higher risk of cardiac death26. In contrast, high levels of SHBG lead to a lower bioavailability of free testosterone and has been linked to increased mortality in men when augmented by SHBG27. Although we found a significant difference in SHBG levels between the LT and NT groups, the result remained within the normal range in our laboratory (20.6-76.7 nmol/L). SHBG levels can be altered by non-cardiac medications, diet, and specific illnesses but the relative importance of these factors in our patients is not known.

Although a deficiency in androgens has been previously associated with increased morbidity, particularly a decrease in exercise capacity, our study is the first to examine the association between LT and hospital readmissions, a critically important endpoint in this era of skyrocketing medical costs. The patients with HF and LT had similar LVEF, New York Heart Association functional class, HF etiology, and discharge medications, as those of patients with HF and NT. Interestingly, LT was accompanied by several markers of increased HF severity, including higher BNP and CRP levels, more severe renal dysfunction, and anemia, yet testosterone deficiency remained an independent predictor of readmission within 90 days of hospital discharge.

It is unknown if a testosterone deficiency is only a strong marker for poor prognosis in patients with HF, or whether LT contributes directly to increased morbidity and mortality. Testosterone deficiency is associated with many signs and symptoms, several of which are indistinguishable from normal aging, including declining libido, increased body fat, osteoporosis, mild anemia, depression, and fatigue28. The most easily recognizable manifestation of a testosterone deficiency is a decline in muscle strength and bulk, which is associated with a decline in exercise capacity28. Exogenous testosterone improves exercise capacity29,30. Baseline testosterone levels were directly related to exercise capacity in five small, controlled trials of testosterone treatment in patients with HF, including those with LT, NT, and one trial of women with HF. Furthermore, 3-month testosterone therapy compared with placebo is associated with increased exercise capacity in many studies8,11-14. As hospitalization for HF is often prompted by increased fatigue and shortness of breath and the mechanisms underlying these symptoms vary31-33 but includes progressive muscle weakness, it is tempting to speculate that testosterone deficiency may be an important contributor to the ongoing peripheral muscle decline, and thereby is a direct contributor to re-hospitalization risk. A controlled trial of testosterone therapy in patients with advanced HF would clarify this issue.

According to the muscle hypothesis, exercise limitations in patients with HF reside in the periphery, specifically in skeletal muscles15,16,34,35. Furthermore, skeletal muscle abnormalities in patients with HF may contribute to abnormal neurohumoral activation, including exaggerated increases in sympathetic nerve activity35-38. In a study of male rats with HF, castration was associated with changes in cardiac sympathetic nerve activity and increased plasma norepinephrine levels39. This sympatho-excitation was reversed by testosterone replacement therapy, as observed by decreased plasma norepinephrine, increased myocardial norepinephrine, the density of tyrosine hydroxylase (TH) protein-labeled nerve fibers, and upregulated expression of myocardial TH protein. In a recent study of patients with mild HF, Rydlewska et al17 reported that testosterone deficiency is directly related to lower baroreceptor sensitivity and HRV. Similarly, castration significantly attenuates baroreceptor control of reflex bradycardia versus no effect on reflex tachycardia in rats. Testosterone replacement increases baroreflex sensitivity and restores reflex bradycardic responses40. In our study, resting MSNA was higher in patients with LT; it is intriguing to speculate that testosterone therapy may have a modulating effect on sympathetic activation in patients with HF, which may be mediated by ameliorating abnormal reflexes originating in peripheral muscles and/or potentially through an effect on the baroreceptors themselves.

 Limitations

We recognize several limitations in our study. Androgen levels were only measured at one time point during the index admission for decompensated HF. It is not known whether androgen levels fluctuate in patients with HF based on their clinical status. All patients with HF were decompensated at the time testosterone levels were obtained; it is unknown whether testosterone provides similar important prognostic information in less ill patients with HF.

MSNA was recorded in 25% of the patients during hospitalization after they were stabilized because we could not conduct this procedure during acute decompensation. Our MSNA results are representative of only a small subgroup of patients; thus, the results need to be confirmed in a larger group.

We did not have exercise data on our patients, and peak VO2 is known to provide important prognostic information in patients with advanced HF. However, all patients were decompensated at the time of enrollment, and all were too ill to perform a CPX, which is a uniformly poor prognostic sign. Importantly, within this group of patients with HF who were too ill to provide exercise data, testosterone levels provided important prognostic information. The incidence of sleep apnea was not assessed in this group, which is another important risk factor that should be assessed in the future.

Finally, this study was conducted at a single institution (Heart Institute at the University of São Paulo, Brazil) and we only included males with HF. It is unknown whether testosterone therapy would be beneficial in females with HF, but it is an intriguing possibility.

 Conclusion

Our results support the notion that LT is an independent risk factor for hospital readmission within 90 days and increased mortality in patients with HF. Furthermore, we observed a possible modulating effect of LT on sympathetic activation in patients with HF.

Sources of Funding

This study was funded by FAPESP (2010/50048-1) and Capes.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Marcelo Rodrigues dos Santos, from Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

 Funding and Acknowledgments

This study was supported by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP #2010/50048-1). MRS and RVRG were supported by Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). ALCS was supported by Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq #141856/2012-2). CEN was supported by Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq #301867/2010-0). All foundations are in São Paulo-SP, Brazil. The authors sincerely thank the hormone and molecular genetics laboratory (Endocrinology - Hospital das Clínicas, University of Sao Paulo School) for measuring testosterone. We have no relationships with industry.

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Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 Bloco II, Andar -1, Cerqueira César. CEP 05403-900, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: janieire.alves@incor.usp.br, marcelo.rs@usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Santos MR, Fonseca G, Middlekauff HR, Alves MJNN. Obtenção de dados: Santos MR, Sayegh ALC, Groehs RVR, Fonseca G, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Alves MJNN. Análise e interpretação dos dados: Santos MR, Sayegh ALC, Groehs RVR, Fonseca G, Trombetta IC, Middlekauff HR, Alves MJNN. Análise estatística: Santos MR, Sayegh ALC, Fonseca G, Middlekauff HR, Alves MJNN. Obtenção de financiamento: Santos MR, Negrão CE, Alves MJNN. Redação do manuscrito: Santos MR, Sayegh ALC, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Negrão CE, Middlekauff HR, Alves MJNN. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:Santos MR, Groehs RVR, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Middlekauff HR, Alves MJNN.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

A deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca (IC) está associada à diminuição da capacidade de exercício e mortalidade, mas o seu impacto sobre as readmissões é incerto. Além disso, sua relação com a ativação simpática é desconhecida.

 Objetivo:

O presente estudo investigou o papel dos níveis de testosterona nas reinternações hospitalares, na mortalidade e na atividade nervosa simpática em pacientes com IC.

 Métodos:

A testosterona total (TT) e a testosterona livre (TL) foram medidas em 110 pacientes do sexo masculino hospitalizados, com fração de ejeção < 45% eclassificação funcional da New York Heart Association (NYHA) IV, qualificados em dois grupos: 66 com baixos níveis de testosterona (BT) e 44 com testosterona normal (TN). Hipogonadismo foi definido como TT < 300 ng/dL e TL < 131 pmol/L. A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) foi gravada por microneurografia em uma subpopulação de 27 pacientes.

 Resultados:

O tempo de permanência hospitalar foi maior em pacientes BT em comparação com pacientes TN (37 ± 4 vs. 25 ± 4 dias; p = 0,008). Da mesma forma, o risco cumulativo de readmissão no período de um ano foi maior em pacientes BT (44% vs. 22%, p = 0,001). Na análise de uma única variável preditora, a testosterona total (HR = 2,77, IC 95% 1,58-4,85, p = 0,02) previu readmissão hospitalar no prazo de 90 dias. Na análise de uma única variável preditora, testosterona total (HR = 4,65, IC 95% 2,67-8,10, p = 0,009) e readmissão dentro de 90 dias (HR = 3,27, IC 95% 1,23-8,69, p = 0,02) previram aumento de mortalidade. Ativação neuro-humoral, estimada pela ANSM, foi significativamente maior nos pacientes BT em comparação aos do grupo TN (65 ± 3 vs. 51 ± 4 disparos/100BC; p < 0,001).

 Conclusão:

Estes resultados sustentam o conceito de que BT é um fator de risco independente para a readmissão hospitalar dentro de 90 dias e para aumento de mortalidade em pacientes com IC. Além disso, observou-se aumento da ANSM em pacientes com baixos níveis de testosterona.

 Insuficiência Cardíaca / mortalidade Testosterona / deficiência Readmissão do Paciente Homens Introdução

Sintomas atribuíveis à insuficiência cardíaca (IC), incluindo dispneia, fadiga e fraqueza muscular, levam a mais de um milhão de internações por ano nos Estados Unidos e no Brasil1, com taxas de readmissão no prazo de 90 dias que se aproximam de 50%2,3. Embora a importância dos custos relacionados à IC seja reconhecida como um dos principais contribuintes para a crise de gastos com saúde, mais de 20 ensaios farmacológicos em todo o mundo, com foco na mortalidade como desfecho, foram negativos2. Considerando que uma grande proporção de pacientes com IC trocaria maior tempo de vida por melhor qualidade de vida (QV)4, que está diretamente relacionada à capacidade de exercitar-se5, no contexto desses 20 ensaios de sobrevivência negativos, seria razoável reorientar os alvos terapêuticos na IC para melhoras da capacidade funcional e de exercício.

A deficiência de testosterona está presente em um grande número de pacientes do sexo masculino com IC avançada, correlacionando-se à redução da classe funcional, da capacidade de exercício e da força muscular6-8 e, em alguns9, porém não em todos os estudos10, ao aumento da mortalidade. A terapia de testosterona é recomendada para o aumento da capacidade de exercício em pacientes do sexo masculino com deficiência de testosterona e sintomas de hipogonadismo; em pacientes com IC, a terapia de testosterona, em comparação com o placebo, está associada a um aumento da tolerância ao exercício, não justificado pelo comprometimento da função cardíaca8,11-14.

Mesmo considerando que a terapia de testosterona não melhore a função cardíaca, diante da crescente aceitação da "hipótese muscular", que argumenta que a limitação ao exercício em pacientes com IC crônica está focada em características periféricas, incluindo anormalidades dos reflexos ativados durante o exercício15,16, a terapia de testosterona pode ter efeitos benéficos sobre o estado neuro-humoral na IC. De fato, diminuição da sensibilidade dos barorreceptores e variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foram relatadas em pacientes com deficiência de testosterona17.

O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que a deficiência de testosterona está associada a risco aumentado para subsequentes reinternações com 30, 60 e 90 dias. Além disso, avaliou-se a mortalidade em pacientes do sexo masculino com IC, internados por IC descompensada. Adicionalmente, para dar início à compreensão dos mecanismos inerentes a essa relação potencialmente inversa, testamos a hipótese de que pacientes com IC com deficiência de testosterona têm maior ativação neuro-humoral, isto é, aumento dos níveis de atividade nervosa simpática muscular, em comparação com pacientes com IC com níveis normais de testosterona.

 Métodos População do estudo

Foram avaliados, prospectivamente, 110 pacientes do sexo masculino com IC, hospitalizados consecutivos, com descompensação de IC aguda, de classe funcional IV, que preenchiam os critérios estabelecidos e que concordaram em participar do estudo. Os critérios de inclusão foram: 1) idade entre 18 e 65 anos 2) diagnóstico de IC > 6 meses e 3) fração de ejeção (FEVE) <45%. Os critérios de exclusão foram: 1) história de revascularização coronária ou enfarte do miocárdio <6 meses antes do estudo, 2) qualquer tratamento hormonal, incluindo a terapia de testosterona exógena, antes ou durante o protocolo, 3) doença renal avançada, doença hepática ou diabetes, 4) obesidade (IMC > 30 kg/m2), 5) câncer de próstata ou hiperplasia prostática benigna, com ou sem terapia anti-androgênica (finasterida, doxazosina ou tansulosina). O termo de consentimento livre e esclarecido obtido para este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local e está registrado nos Ensaios Clínicos (NCT01852994).

 Medições laboratoriais

Todos os pacientes tiveram sangue coletado para dosagem de andrógenos na manhã da internação hospitalar. No caso do paciente seradmitido à tarde ou à noite, a dosagem de andrógenos era feita no dia seguinte. No laboratório de análises clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, os níveis séricos de testosterona total (faixa normal 300-965 ng/dL, CV intra-ensaio ≤ 7,5% e CV inter-ensaio ≤ 5,4%) e de globulina ligadora do hormônio sexual (SHBG, faixa normal de 12-75 nmol/L, CV intra-ensaio ≤ 2,3%, e CV inter-ensaio ≤ 6%) foram determinados de acordo com técnicas laboratoriais padrão. A testosterona livre (faixa normal 131-640 pmol/L) foi calculada usando SHBG e testosterona total na fórmula proposta por Vermeulen e cols.18. Hipogonadismo foi definido no laboratório considerando ambas, testosterona total < 300 ng/dL e testosterona livre < 131 pmol/L19,20. Na manhã do dia da internação hospitalar, foram dosados também peptídeo natriurético de tipo B (BNP), proteína C-reativa (PCR), hemoglobina, nitrogênio ureico sanguíneo (BUN), creatinina, sódio, potássio e glicose em jejum. A taxa de filtração glomerular (TFG) foi calculada utilizando a equação da Modificação da Dieta em Doença Renal (MDRD) recomendada pelo programa educacional americano de doença renal (National Kidney Disease EducationProgram, NKDEP).

 Atividade do nervo simpático muscular (ANSM)

Todos os pacientes, uma vez estabilizados em terapia oral, foram convidados a realizar a gravação microneurográfica da atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Conforme relatos anteriores, a microneurografia do nervo fibularé uma técnica segura, precisa e direta para registrar a ANSM21. O registro da ANSM foi feito em uma subpopulação de 27 pacientes durante a internação. Resumidamente, um microeletrodo de tungstênio foi colocado no nervo fibular e o neurograma simpático foi registrado. Sinais nervosos foram amplificados por um fator de 50.000 a 100.000 e filtrado em filtro passa-faixa (700 a 2000 Hz). Para registro e análise, a atividade do nervo foi retificada e integrada (tempo constante 0,1 s) para obter uma exibição de tensão média. Disparos simpáticos musculares foram identificados por inspeção visual pelo M.R.S. cego ao protocolo de estudo. A ANSM foi expressa como frequência de disparos (disparos por minuto) e incidência de disparos (disparos por 100 batimentos cardíacos).

 Ecocardiografia

A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi avaliada (Teicholz) a partir de imagens 2-D, de acordo com métodos padrão22.

 Acompanhamento

Após a alta, todos os pacientes foram acompanhados por uma enfermeira dedicada à pesquisa, por meio do registro eletrônico de saúde e por telefonemas periódicos.

 Análise Estatística

O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para verificar todos os dados quanto à distribuição normal. O teste t de Student e o de Mann-Whitney foram utilizados, respectivamente, para dados paramétricos e não-paramétricos. O teste Qui-quadrado (X2) foi utilizado para medicamentos e etiologia da insuficiência cardíaca.

Riscos proporcionais de Cox foram utilizados para testar as associações entre as variáveis analisadas e os desfechos (reinternações dentro de 30, 60, 90 dias e mortalidade). Na análise de uma única variável preditora de reinternação, incluímos: tempo de permanência na primeira internação, idade, FEVE, presença ou ausência de doença arterial coronariana (DAC), BNP, PCR, hemoglobina, ureia, creatinina, TFG, sódio, potássio, glicose de jejum, testosterona total, testosterona livre e SHBG. Na análise de uma única variável preditora de mortalidade, incluímos as mesmas variáveis acima, bem como reinternações nos períodos de 30, 60 e 90 dias após a alta. Uma análise de modelo multivariado (de stepwise forward e backward, com p = 0,10) foi realizada para avaliar quais fatores previriam, de forma independente, reinternações e mortalidade, na análise de uma única variável preditora.

A sobrevivência foi avaliada por análise de Kaplan-Meier, com intervalos de confiança de 95%, entre testosterona total e mortalidade no prazo de um ano. Além disso, a análise de Kaplan-Meier foi avaliada entre testosterona total e reinternações no período de um ano. O teste de log-rank Cox-Mantel foi utilizado para as diferenças nas taxas de sobrevivência e readmissões.

Os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

Durante a internação, sessenta e seis pacientes foram classificados como com baixos níveis de testosterona (BT) e 44 foram classificados como testosterona normal (TN). A Tabela 1 mostra a comparação das características entre os grupos BT e TN. Os grupos BT e TN não diferiram quanto à idade, etiologia da IC, fração de ejeção ou medicamentos, porém BNP, PCR, ureia, creatinina e glicemia de jejum foram significativamente maiores no grupo BT em comparação com o grupo TN. Em contraste, hemoglobina, TFG, sódio, e como esperado, os níveis de testosterona total e livre, foram significativamente menores no grupo BT em relação ao grupo TN.

Características físicas, clínicas e hormonais de pacientes do sexo masculino com insuficiência cardíaca na primeira internação
Variáveis Baixos niveis de testosterona (n = 66) Niveis normais de testosterona (n = 44) Valor de p
Idade, a 52 ± 1 51 ± 2 0,70
Peso, kg 72 ± 2 71 ± 2 0,52
Altura, m 1,70 ± 0,01 1,69 ± 0,01 0,78
IMC, kg/m2 25 ± 1 24 ± 1 0,54
FEVE, % 25 ± 1 27 ± 1 0,24
TT, ng/dL 237 ± 11 652 ± 41 < 0,001
TL, pmol/L 124 ± 9 323 ± 21 < 0,001
SHBG, nmol/L 60 ± 3 73 ± 5 0,037
Etiologia da IC     0,81
Com DAC 17 (26%) 9 (20%)  
Sem DAC 49 (74%) 35 (80%)  
Chagáslca 17 14  
Hipertenslva 3 3  
Idiopática 29 18  
Tratamento, N (%)      
IECA/ARB 29 (44%) 24 (55%) 0,28
Bloqueadores β 51 (77%) 26 (59%) 0,04
Diuréticos 57 (86%) 33 (75%) 0,13
Digoxina 13 (20%) 10 (23%) 0,70
Estatina 18 (27%) 8 (18%) 0,27
Aspirina 26 (39%) 11 (25%) 0,12
Biomarcadores      
BNP, pg/mL 1725± 153 804±112 0,006
PCR, mg/L 35 ± 6 15 ± 3 0,007
BUN, mg/L 70 ± 4 56 ± 4 0,04
Creatinina, mg/L 1,66 ± 0,10 1,32 ± 0,05 0,02
Glicose de jejum, mg/L 114 ± 3 94 ± 2 0,01
Hemoglobina, g/dL 12,30 ± 0,26 13,57 ± 0,30 0,007
TFG, mLmin-1 1,73 m-2 49 ± 2 55 ± 1 0,03
Sódio, mEq/L 135 ± 1 137 ± 0,4 0,04
Potássio, mEq/L 4,38 ± 0,07 4,51 ± 0,08 0,29

Durante essa primeira internação, 6 pacientes do grupo com baixos níveis de testosterona e dois pacientes do grupo com testosterona normal foram a óbito e foram excluídos da análise subsequente. IMC: Índice de Massa Corporal; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; TT: Testosterona total; TL: Testosterona livre; SHBG: Globulina de ligação do hormônio sexual; DAC: Doença arterial coronariana; IECA/ARB: Inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina; BNP: Peptídeo natriurético tipo B; PCR: Proteína C-reativa sérica; BUN: Nitrogênio ureico sanguíneo; TFG: taxa de filtração glomerular

 Tempo de internação hospitalar durante a primeira admissão

O grupo BT apresentou tempo de internação hospitalar significativamente maior quando comparado ao grupo TN (37 ± 4 vs. 25 ± 4 dias, respectivamente) (Figura 1; p = 0,008). Mesmo quando valores discrepantes (valores > 2 DP) foram excluídos, essa relação persistiu. Durante essa primeira internação, 6 pacientes foram a óbito no grupo BT contra 2 no grupo TN.

Tempo de internação hospitalar em pacientes com IC com baixos níveis de testosterona (n = 66) e níveis normais de testosterona (n = 44). Note-se que o grupo BT apresentou maior tempo de internação em relação ao grupo TN na primeira internação. <sup>*</sup>=Diferença entre os grupos, p = 0,008. Reinternações após a primeira admissão

No momento da alta, os medicamentos não foram diferentes entre os grupos BT e TN (Tabela 2). O tempo médio para a primeira reinternação foi de 94 dias (grupo BT) e 137 dias (grupo TN). A taxa de reinternação, medida a cada momento clínico avaliado (30, 60 ou 90 dias),foi maior em pacientes BT em comparação com pacientes TN. No entanto, as reinternações dentro dos períodos de 30 e 60 dias não se correlacionaram com nenhuma das variáveis testadas na regressão de Cox. Na análise de uma única variável preditora de reinternação dentro de 90 dias, a testosterona total foi a única variável relacionada a esse mau prognóstico (HR = 2,77, IC 95% 1,58-4,85, p = 0,02, Tabela 3). Em modelos multivariados de riscos proporcionais de Cox, foram incluídas todas as variáveis que se relacionaram à reinternação dentro de 90 dias na análise de única variável preditora. Quando as análises de stepwise forward e backward foram realizadas, o modelo final foi composto apenas por testosterona total (forward: HR = 2,49, IC 95% 1,33-4,65, p = 0,04 e backward: HR = 2,48, IC 95% 1,33-4,65, p = 0,004) para a readmissão dentro de 90 dias. Além disso, o risco cumulativo para readmissão foi maior no grupo BT quando comparado com o grupo TN [Figura 2 (n = 102); p = 0,001)], após um ano de acompanhamento.

Medicamentos e dose diária na alta (primeira Internação) em pacientes do sexo masculino com Insuficiência cardíaca
Variáveis Baixos niveis de testosterona (n = 60) Niveis normais de testosterona (n = 42) Valor de p
Tratamento, N (%)      
Bloqueador β 52 (87%) 39 (93%) NS
IECA/ARB 41 (68%) 36 (86%) NS
Espironolactona 25 (42%) 19 (45%) NS
Diuréticos 43 (72%) 34 (81%) NS
Digoxina 10 (17%) 15 (36%) NS
Hidralazina 36 (60%) 20 (48%) NS
Estatina 22 (37%) 8 (19%) NS
Aspirina 19 (32%) 10 (24%) NS

Note-se que, na primeira internação, 6 pacientes do grupo com baixos níveis de testosterona e 2 pacientes do grupo com níveis normais de testosterona foram a óbito. IECA/ARB: Inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina; NS: não significativo.

 Modelos de uma única variável preditora da análise de risco proporcional de Cox para a reinternação no prazo de 90 dias e mortalidade. Grupo com baixos níveis de testosterona (n = 60) e grupo com níveis normais de testosterona (n = 42)
Reinternação dentro de 90 dias Razão de risco IC 95% Valor de p
Testosterona total, ng/dL 2,77 1,58-4,85 0,02
Mortalidade Razão de risco IC 95% Valor de p
Sódio, mEq/L 0,89 0,81-0,97 0,01
Testosterona total, ng/dL 4,65 2,67-8,10 0,009
Reinternação - 90 dias 3,27 1,23-8,69 0,02

Note-se que 6 pacientes do grupo de baixos níveis de testosterona e dois pacientes do grupo de testosterona normal foram a óbito e foram excluídos da análise subsequente. IC: intervalo de confiança.

 Reinternações de Kaplan-Meier em pacientes com IC, no período de um ano de acompanhamento. Note-se que o grupo BT mostrou reinternações cumulativas mais elevadas em relação ao grupo NT no período de um ano (p = 0,001). Note-se que o acompanhamento de um ano teve início com a alta hospitalar (tempo zero). Mortalidade em um ano de acompanhamento

Após a primeira alta, o grupo BT apresentou mortalidade significativamente maior quando comparado ao grupo TN [Figura 3 (n = 102); p = 0,001],em um ano de acompanhamento: 24 pacientes no grupo BT e 7 pacientes no grupo TN foram a óbito, no período de um ano após a alta hospitalar. Na análise de única variável preditora, a testosterona total (HR = 4,65, IC 95% 2,67-8,10, p = 0,009, Tabela 3) e a reinternação no prazo de 90 dias (HR = 3,27, IC 95% 1,23-8,69, p = 0,02, Tabela 3) foram preditores de mortalidade. Em modelos multivariados de riscos proporcionais de Cox, foram incluídas todas as variáveis que se relacionaram à mortalidade na análise de única variável preditora. Quando a análise de stepwise (forward) foi realizada, o modelo final consistiu na testosterona total (forward: HR = 3,86, IC 95% 2,06-7,21, p < 0,001) e na reinternação total dentro de 90 dias (forward: HR = 3,08, IC 95% 1,57 -6,04, p = 0,001) para a mortalidade. O stepwise backward para a mortalidade foi relacionado a quatro preditores independentes: testosterona total (HR = 3,86, IC 95% 2,06-7,21, p < 0,0001), TFG (HR = 0,97, IC 95% 0,95-0,99, p = 0,034), reinternação dentro de 90 dias (HR = 2,39, IC 95% 1,05-5,45, p = 0,038) e reinternação dentro de 60 dias (HR = 2,96, IC 95% 1,01-8,67, p = 0,047).

Sobrevivência de Kaplan-Meier em pacientes com IC, no período de um ano de acompanhamento. Note-se que o grupo BT mostrou maior taxa de mortalidade em relação ao grupo TN no período de um ano (p = 0,001). Note-se que o acompanhamento de um ano teve início com a alta hospitalar (tempo zero). Atividade nervosa simpática muscular (ANSM)

A ANSM foi significativamente maior no grupo BT contra o grupo TN, quando calculada como disparos por 100 batimentos cardíacos (65 ± 3 vs. 51 ± 4 disparos/100HB, p < 0,001). A ANSM também tendeu a ser mais elevada no grupo BT em comparação com o grupo TN, quando calculada como disparos/minuto (47 ± 3 vs. 43 ± 4 disparos/min, p = NS), mas não alcançou significância estatística.

 Discussão

Embora associada à doença cardíaca e à mortalidade elevada23, a deficiência de testosterona não é normalmente utilizada na prática clínica para avaliar a gravidade e o prognóstico da IC. Nossos achados, demonstrando que baixos níveis de testosterona estão associados ao aumento da mortalidade em uma coorte com IC, corraboram com o conceito de que baixos níveis de testosterona estão associados ao aumento do risco cardíaco. Além disso, a deficiência de testosterona total foi um fator de risco independente para o aumento da morbidade, conforme evidenciado pelo aumento de reinternações hospitalares no período de 90 dias.

Em nosso estudo, a análise stepwise para a mortalidade associou-se fortemente à reinternação dentro de 90 dias (forward) e à reinternação dentro de 60 dias (backward), bem como à testosterona total e TFG. Em um artigo de revisão, a reinternação hospitalar tardia (> 30 dias) foi relatada como associada à insuficiência renal e a BNP elevado2. Curiosamente, não observamos uma associação com reinternações precoces (dentro de 30 dias) em pacientes com deficiência de testosterona. Esse resultado é consistente com o conceito de que a reinternação em 30 dias pode estar mais relacionada à baixa assistência social e baixo nível socioeconômico, do que a um aumento de comorbidades clínicas2. De fato, em nosso estudo, a deficiência de testosterona foi associada àmaior ativação simpática, que é sabidamente um fator de risco para aumento de mortalidade na IC24. A maior ativação simpática pode proporcionar um mecanismo potencial, que será discutido abaixo.

Estudos anteriores relataram associações inconsistentes entre níveis de testosterona e mortalidade na IC. No primeiro relato explorando a relação entre baixos níveis de testosterona e mortalidade na IC, Jankowska e cols.9 relataram que baixos níveis de testosterona total estavam associados ao aumento da mortalidade. Em contraste, Guder e cols.10 observaram que baixos níveis de testosterona não constituíram um fator de risco independente para a diminuição da sobrevivência de seus pacientes com IC. Esses resultados díspares podem ser explicados pelas diferenças nas populações com IC estudadas. Em contraste com os pacientes com IC incluídos por Jankowska e cols.9, a população estudada por Guder e cols.10 incluiu uma grande proporção (~50%) de pacientes com IC com fração de ejeção preservada. Além disso, esses autores especularam que as diferenças entre seus resultados e os de Jankowska e cols.9 seriam atribuíveis à inclusão de variáveis prognósticas adicionais, como o uso de medicamentos, marcadores inflamatórios e outros. é importante ressaltar que, no presente estudo, apesar da inclusão das variáveis adicionais incluídas por Guder e cols.10 e de várias outras, baixo nível de testosterona permaneceu ainda um preditor independente de aumento de mortalidade em pacientes com IC avançada com disfunção sistólica.

Em nosso estudo, observamos que a testosterona total, mas não a testosterona livre, estava associada a um pior prognóstico. A testosterona total consiste no somatório da testosterona livre com a testosterona ligada a SHBG e albumina; a testosterona livre é a fração ativa. Em uma meta-análise, diminuição da testosterona total foi associada a aumentos de 35 e 25% do risco de mortalidade por todas as causas e por doença cardiovascular, respectivamente, em pacientes do sexo masculino25. Um estudo interessante com pacientes com IC mostrou que a deficiência de SHBG estava associada a um maior risco de morte cardíaca26. Em contraste, sabe-se que níveis elevados de SHBG levam a uma menor biodisponibilidade de testosterona livre e são associados à mortalidade em pacientes do sexo masculino27. Embora, em nosso estudo, tenha havido uma diferença significativa nos níveis de SHBG entre o grupo com baixos níveis de testosterona e o grupo com níveis normais de testosterona (60 ± 3 vs. 73 ± 5 p = 0,037, respectivamente), o resultado permaneceu dentro da faixa considerada de normalidade em nosso laboratório (20,6-76,7 nmol/L). Os níveis de SHBG podem ser alterados por medicamentos não cardíacos, dieta e doenças específicas, mas a importância relativa desses fatores não era conhecida para nossos pacientes.

Embora a deficiência androgênica tenha sido associada ao aumento da morbidade, especialmente à diminuição da capacidade de exercício, nosso estudo é o primeiro a examinar a associação entre baixos níveis de testosterona e reinternações hospitalares, um resultado criticamente importante nessa era de aumento dos custos médicos. Pacientes com IC com baixos níveis de testosterona apresentavam fração de ejeção, classe funcional de NYHA, etiologia da IC e tratamento medicamentoso semelhantes às dos pacientes com IC com níveis normais de testosterona. Curiosamente, baixos níveis de testosterona estavam acompanhados de vários marcadores de aumento da gravidade da IC, incluindo BNP e CRP mais elevados, disfunção renal mais grave e anemia, mas a deficiência de testosterona ainda permaneceu um preditor independente da reinternação no prazo de 90 dias após a alta hospitalar.

Não se sabe se a deficiência de testosterona é apenas um forte marcador de mau prognóstico na IC ou se os baixos níveis de testosterona contribuem diretamente para o aumento da morbidade e mortalidade. A deficiência de testosterona está associada a vários sinais e sintomas, muitos dos quais indistinguíveis do processo normal de envelhecimento, incluindo diminuição da libido, aumento da gordura corporal, osteoporose, anemia leve, depressão e fadiga28. A manifestação mais facilmente reconhecível da deficiência de testosterona é uma diminuição da força e da massa muscular, associada a uma diminição da capacidade de exercício28. A testosterona exógena é conhecida por melhorar a capacidade de exercício na saúde e na doença29,30. Em 5 pequenos ensaios controlados de tratamento com testosterona em pacientes com IC, incluindo pacientes com baixos níveis de testosterona, alguns com testosterona normais, e até mesmo um ensaio com mulheres com IC, os níveis basais de testosterona estavam diretamente relacionados à capacidade de exercício. Além disso, a terapia de testosterona por até três meses, em comparação com placebo, foi associada ao aumento da capacidade de exercício em todos estudos8,11-14. Como as internações por IC são frequentemente devidasao aumento da fadiga e da dispneia, e como o mecanismo subjacente a esses sintomas é variável31-33, e inclui também fraqueza muscular progressiva, é possível especular que a deficiência de testosterona seja um importante contribuinte para a diminuição muscular periférica contínua e, portanto, um contribuinte direto para o risco de reinternação. Um estudo controlado de terapia de testosterona em pacientes com IC avançada esclareceria esta questão.

De acordo com a hipótese muscular, a limitação ao exercício na IC reside na periferia, especificamente, nos músculos esqueléticos15,16,34,35. Além disso, anormalidades dos músculos esqueléticos na IC podem contribuir para a ativação neuro-humoral anormal na IC, incluindo aumentos exagerados na atividade do nervo simpático35-38. Em um estudo com ratos machos com IC, a castração foi associada a alterações na atividade nervosa simpática cardíaca e a aumento dos níveis de noradrenalina plasmática39. Essa simpato-excitação foi revertida pela terapia de testosterona, como observado pela diminuição da noradrenalina plasmática, aumento da noradrenalina do miocárdio e densidade de fibras nervosas marcadas por proteína tirosina-hidroxilase (TH), bem como por uma expressão regulada positivamente de proteína TH do miocárdio. Em um estudo recente de pacientes com IC leve, Rydlewska e cols.17 observaram que a deficiência de testosterona estava diretamente relacionada à menor sensibilidade dos barorreceptores e variabilidade da frequência cardíaca. Da mesma forma, a castração em ratos causou atenuação significativa do controle de barorreceptores da bradicardia reflexa em comparação com nenhum efeito na taquicardia reflexa. A reposição de testosterona aumentou a sensibilidade do barorreflexo e restaurou as respostas de bradicardia reflexa40. Em nosso estudo, a ANSM de repouso foi maior em pacientes com baixos níveis de testosterona. é intrigante especular que a testosterona pode ter um efeito modulador sobre a ativação simpática na IC, que pode ser mediada pela melhora dos reflexos anormais que se originaram em músculos periféricos e/ou, eventualmente, por meio de um efeito sobre os próprios barorreceptores.

 Limitações

Os níveis de andrógenos só foram dosados em um momento durante a internação inicial por IC descompensada. Não se sabe se os níveis de andrógenos flutuam em função do estado clínico do indivíduo com IC. Todos os pacientes com IC estavam descompensados no momento em que os níveis de testosterona foram dosados. Não se sabe se a testosterona fornece informações de prognóstico similarmente importantes em pacientes com IC de menor gravidade.

O registro de ANSM em 25% dos pacientes durante a internação foi feito após a establização dos pacientes, uma vez que a realização do procedimento não seria possível durante a descompensação aguda. Os níveis de ANSM são representativos apenas de um pequeno subgrupo de pacientes e os resultados precisam ser confirmados em um grupo maior.

Não obtivemos dados sobre o exercício desses pacientes; sabe-se que o pico de VO2 fornece informações de prognóstico importantes na IC avançada. Por outro lado, todos os pacientes estavam descompensados no momento do estudo para realizarem o teste cardiopulmonar o Teste cardiopulmonar (TECP), um sinal prognóstico uniformemente ruim. é importante ressaltar que, dentro desse grupo de pacientes com IC, cuja condição clínica não permitia a obtenção de dados sobre exercícios, os níveis de testosterona foram capazes de fornecer informações prognósticas importantes. A incidência de apneia do sono, que é outro fator de risco importante, não foi avaliada nesse grupo de pacientes; esse fator deve ser avaliado no futuro.

Finalmente, o presente estudo foi realizado em uma única instituição (Instituto do Coração da Universidade de São Paulo, Brasil) e incluiu apenas pacientes do sexo masculino.

 Conclusão

Os resultados do presente estudo apoiam o conceito de que baixos níveis de testosterona constituem um fator de risco independente para reinternação hospitalar no prazo de 90 dias e para aumento de mortalidade em pacientes com IC. Além disso, observou-se um possível efeito modulador sobre a ativação simpática da IC associada com baixos níveis de testosterona.

 Financiamento e Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP nº 2010/50048-1). MRS e RVRG receberam apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). ALCS e CEN receberam apoio do Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq nº 141856/2012-2 e nº 301867/2010-0, respectivamente). Todas as fundações pertencem ao estado de São Paulo-SP, Brasil. Os autores sinceramente agradecem ao Laboratório de hormônios e genética molecular (Endocrinologia - Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo) pela realização das dosagens de testosterona. Não há relações com o setor indústrial.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado por FAPESP (2010/50048-1) e Capes.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marcelo Rodrigues dos Santos pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.