Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia 7H6XR533G3tq86BV9GGRDqk S0066-782X2015002200248 S0066-782X2015005050085 10.5935/abc.20150085 Original Articles Ergospirometry and Echocardiography in Early Stage of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and in Healthy Individuals Garcia Eduardo Lima 1 Menezes Márcio Garcia 1 Stefani Charles de Moraes 1 Danzmann Luiz Cláudio 3 Torres Marco Antonio Rodrigues 1 2 Universidade Federal do Rio Grande do Sul Canoas RS Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Canoas, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS Universidade Luterana do Brasil Canoas RS Brazil Universidade Luterana do Brasil, Canoas, RS - Brazil Universidade Luterana do Brasil Mailing Address: Marco Antonio Rodrigues Torres, Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350 sala 2060 - Serviço de Cardiologia - Bairro Rio Branco - Porto Alegre (RS). Postal Code 90.035-003, Porto Alegre, RS - Brasil. E-mail: mtorres@hcpa.edu.br

Author contributions

Conception and design of the research, Obtaining financing and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Torres MAR; Acquisition of data, Statistical analysis and Writing of the manuscript: Garcia EL, Menezes MG, Stefani CM, Danzmann LC, Torres MAR; Analysis and interpretation of the data: Danzmann LC, Torres MAR.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 31 07 2015 09 2015 105 3 248 255 24 09 2014 14 11 2014 26 02 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution NonCommercial License which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Heart failure with preserved ejection fraction is a syndrome characterized by changes in diastolic function; it is more prevalent among the elderly, women, and individuals with systemic hypertension (SH) and diabetes mellitus. However, in its early stages, there are no signs of congestion and it is identified in tests by adverse remodeling, decreased exercise capacity and diastolic dysfunction.

 Objective:

To compare doppler, echocardiographic (Echo), and cardiopulmonary exercise test (CPET) variables - ergospirometry variables - between two population samples: one of individuals in the early stage of this syndrome, and the other of healthy individuals.

 Methods:

Twenty eight outpatients diagnosed with heart failure according to Framingham’s criteria, ejection fraction > 50% and diastolic dysfunction according to the european society of cardiology (ESC), and 24 healthy individuals underwent Echo and CPET.

 Results:

The group of patients showed indexed atrial volume and left ventricular mass as well as E/E’ and ILAV/A´ ratios significantly higher, in addition to a significant reduction in peak oxygen consumption and increased VE/VCO2 slope, even having similar left ventricular sizes in comparison to those of the sample of healthy individuals.

 Conclusion:

There are significant differences between the structural and functional variables analyzed by Echo and CPET when comparing two population samples: one of patients in the early stage of heart failure with ejection fraction greater than or equal to 50% and another of healthy individuals.

 Keywords: Spirometry Echocardiography Heart Failure, Stroke Volume Outpatients Introduction

Heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF) presents as heart failure (HF) and normal or little affected global systolic function, adverse remodeling, and left ventricular (LV) diastolic dysfunction. It is characterized by exercise intolerance with varying degrees of pulmonary/systemic congestion 1. It accounts for 30%-50% of HF cases and is more prevalent among women, the elderly, hypertensive and diabetic individuals2,3. Among the several diagnostic criteria proposed, those of ESC (ESC, 2007)4 are widely used and include cut-off points for clinical parameters and cardiac structural and hemodynamic indexes. ESC's criteria focus on patients with more advanced stages of the disease, not taking into consideration its broad and heterogeneous phenotypic spectrum, and its association with different etiologies and pathophysiological mechanisms and, consequently, different prognoses5. The clinical presentation with mild symptoms seems to be more frequent, with effort-dependent symptoms and signs of systemic congestion more prominently present in HF decompensation. This group has been called “mild” in the foreign literature, and we will call it early-stage group6. It includes hypertensive patients not adequately controlled, obese patients, diabetics, those with LV ejection fraction (LVEF) (as calculated by the biplane Simpson's method) on Echo ≥ 50%, echocardiographic index describing filling pressure (E/E') between 10-15, and decreased functional capacity on strenuous/moderate exertion. The “early-stage” form has a better prognosis in the medium term and a worse response to medications, according to clinical essays7,8. Patients with the early stage form usually undergo structural/functional assessment of the cardiac function by Doppler echocardiography (Echo)9; however, further tests are required to understand the reduction in functional capacity and the mechanisms of exercise intolerance in the different stages10. The cardiopulmonary exercise test (CPET), i.e., ergospiromety, allows for the understanding of exercise physiology, relating hemodynamic and ventilatory characteristics11-13. It is frequently difficult to establish the differential diagnosis of HFPEF with mild symptoms in individuals with cardiovascular risk factors, mild LV diastolic dysfunction and exercise intolerance for physical detraining using conventional tests. Undiagnosed, even with their underestimated adverse prognosis, these patients would receive inadequate medical treatment. The understanding of the extent of the structural and functional cardiac differences at baseline/during exercise could make its management more objective. For this reason, we focused on a preliminary study with a design to an initial approach of this population sample, comparing its variables on Echo and HFPEF to those of a sample of healthy volunteers.

 Methods

This project was approved by the Institution Ethics Committee, and all participants gave written informed consent.

Patients from an HF outpatient service were selected according to the following inclusion criteria: adults with age > 45 years; presenting with Framingham's criteria for HF; LVEF ≥ 50%; echocardiographic signs of diastolic dysfunction but not of LV dilatation (an E/E' ratio > 8, ILAV ≥ 30 mL/m2 and LV end-diastolic volume < 97 mL/m2 14. Healthy volunteers with no cardiovascular disease or risk factors paired by age and gender were selected from the community where the researchers live; these volunteers had different levels of education. The exclusion criteria for the sample of HFPEF were the following: diabetic individuals with uncontrolled blood glucose levels according to the American Diabetes Association's criteria15; acute coronary syndrome in the past three months; ≥ grade-2 heart valve regurgitation; use of artificial pacemaker; atrial fibrillation; kidney failure under dialysis, regardless of the method; uncontrolled systemic hypertension; severe musculoskeletal impairment; peripheral vascular disease; significant decrease in sensory acuity; encephalic vascular disease preventing CPET from being performed; and abnormalities of the mental status.

Demographics and clinical data, including age, gender, history of cigarette smoking, comorbidities, and time of disease were obtained from the patients in their regular visits to the outpatient service previously mentioned. The same and thorough history taking and physical examination were performed in the healthy volunteers who became aware of the study in an advertisement posted in an institution webpage. Previous cardiovascular event was defined as a previous history of coronary artery disease (CAD), ischemic or hemorrhagic stroke, and need for myocardial revascularization procedure.

Before each Echo was performed, patients attended the outpatient service for measurements of blood pressure and anthropometric data (weight, height, body surface area - BSA, and body mass index) according to standardized techniques and using proper instruments. BMI was calculated by dividing weight (kg) by the square height (m); overweight was considered when > 30 kg/m2. BSA was obtained using DuBois and Dubois' formula16.

Cardiopulmonary exercise test (CPET)

All tests were performed by the same physician, trained and certificated by the Department of Ergometry and Rehabilitation (DER) of the Brazilian Society of Cardiology (Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC). A 12-lead electrocardiogram (ECG) monitored by the Elite system (Micromed-Biotecnologia, Brasilia, Brazil) was used. Tests were performed in an Imbramed treadmill (TK10200A, Porto Alegre, Brazil), with a customized ramp protocol programed to last for 8 to 12 minutes, and blood pressure measurement every 3 minutes. Blood gas analysis was carried out at every respiratory cycle using the Cortex system (Metalyzer 3B, CPX System, Cortex, Leipzig, Germany), which was calibrated (both gas and volume) before each CPET. The mean of ventilatory data was calculated every 30 seconds for the analysis. CPET variables were calculated as described elsewhere17. Peak oxygen consumption (VO2 peak) was defined as the highest value achieved during the test for 20 seconds, and the peak circulatory power was calculated as the product of VO2 peak and peak systolic pressure. Ventilatory slope (VE) and carbon dioxide production (VE/ CO2 s slope) were obtained using the linear regression model, with data obtained during the entire test; the relative amplitude of oscillation in E was calculated every 20 seconds as the ratio between the amplitude and respective mean during the entire test. The oxygen uptake efficiency slope (OUES) was calculated as the slope of the linear regression line between VO2 and logarithm of E18. The first ventilatory threshold (also referred to as anaerobic threshold) was determined by revising the gas exchange curves as the heart rate at which the ventilatory equivalent for oxygen systematically increases without an increase in the ventilatory equivalent for carbon dioxide. The kinetics of oxygen uptake recovery was assessed as the time required for a 50% decrease from VO2 peak (T1/2 O2) and calculated using the mathematical model of the minimum square. Criteria for test termination were the following: systolic blood pressure > 260 mmHg and/or diastolic blood pressure > 140 mmHg; systolic blood pressure drop > 20 mmHg; ST-segment depression > 2.0 mm; T wave inversion; new onset Q wave; sustained supraventricular or ventricular tachycardia; significant chest pain; presyncope; syncope, unbearable dyspnea; paleness; diaphoresis; disorientation; and loss of coordination.

 Transthoracic tissue Doppler echocardiography

The tests were performed in the noninvasive methods unit of a university hospital. All tests were performed by the same experienced physician accredited by the Department of Imaging Cardiovascular of SBC. Images were filed in the device's hard disk. Echo was performed using devices from this department: GE Healthcare, General Electric Company, models Vivid 7 System (USA) with 3-7 mHz transducers and features for obtaining the M-mode, two-dimensional and Doppler (pulsed, continuous, color and tissue) Echo modalities.

Tests were performed during the resting period, in the morning, at rest and in the left lateral position. Echocardiographic measurements followed the recommendations of the American Society of Echocardiography (ASE)19,20 and at least three cycles were analyzed for each variable. All tests included the long and short parasternal and apical axes, 2, 3, 4 and 5 chambers. The cardiac structure and function were assessed from the M-mode guided by two-dimensional imaging to obtain the following variables: end-diastolic septal thickness (EDS); end-diastolic posterior wall thickness (EDP); left ventricular end-diastolic diameter and volume (LVDD); left ventricular end-systolic diameter and volume (LVSD); and left atrial end-systolic anteroposterior diameter and volume (LAAPD). LA and LV volumes were further indexed by body surface area (ILAV) and the LA volume was also indexed by BSA and divided by A' velocity (ILAV/A').

Left ventricular hypertrophy (LVH) was diagnosed when the LV mass index (LVMI) was > 122 g/m2 for men and 99 g/m2 for women21.

Left atrial (LA) dilatation was defined in the presence of a LA anteroposterior diameter > 4.0 cm for men and > 3.8 cm for women, whereas LV dilatation was defined when LV diastolic diameter was > 5.6 cm.

The Simpson's volumetric method available in the device's program allowed for the calculation of left atrial and LV volumes.

The cut-off point necessary for the diagnosis of HFPEF was defined as an ILAV value ≥ 30mL/m2 (for LA) and EDV < 97 mL/m2 for LV22.

The mitral flow was assessed in the apical four-chamber view by pulsed Doppler. The sample was positioned between the distal extremities of the mitral valve leaflets and then the following variables were obtained: early (E) and late diastolic mitral velocities (A); E/A ratio; and E wave deceleration time interval (EDT). Tissue Doppler was performed in the apical four-chamber view to obtain the mitral annulus velocities. The sample was placed at the junction of the LV lateral wall with mitral annulus, and at the junction of posterior interventricular septum with the mitral annulus23; then, the early (E') and late (A') diastolic mitral annulus velocities, as well as the E'/A' and E/E' ratio were determined. Also, according to an ESC suggestion, the Echo finding showing E/A < 0.5 and DT > 280 ms and, especially, an E/E' > 8 value were considered significant for the diagnostic confirmation of HFPEF. Diastolic dysfunction was an exclusion criterion, and was defined when EF was < 50% using the Simpson's method.

Inter and intra-observer variability already published in the literature for the diagnosis of HF, taking into consideration the Echo findings, is reported between 0.81 and 0.96, and the intra-observer variability ranges from 0.83 to 0.98. The authors stress out that the apparently high variability does not include the study of the variables approached here, but it is high for the analysis of mitral flow propagation velocity on color Doppler (Vp), which was not used in this study23.

 Statistical Analysis

Quantitative variables were expressed as mean ± standard deviation, normality of sample data was tested, and the non-paired Student's t test was used. Pearson's correlation coefficient was used to assess the presence of the association between Echo and CPET variables. Data were stored in Excel worksheets and analyzed by the SPSS statistical package version 21.0, available in the institution were the collected data were analyzed. Two-tailed p values < 0.05 were considered statistically significant.

 Results

A total of 28 outpatients with HFPEF and 24 healthy individuals were selected. Table 1 describes the clinical characteristics of patients with HFPEF, and those of individuals of the control group. Patients showed markers of central adiposity significantly higher than did healthy individuals. The other characteristics were similar between the groups.

Clinical characteristics and medications of patients in the present study
Characteristics HFPEF (n = 28) Controls (n = 24) p value
Age (years) 60 ± 2 57 ± 3 p = 0,05
Gender 20/8 13/11 p = 0,05
BMI (kg/m2) 31 ± 5 25.8 ± 4 p = 0,14
Waist circumference (cm) 96.6 ± 2.1 87.6 ± 1.4 p = 0,01
Waist/hip ratio 0.92 ± 2.0 0.87 ± 2.3 p = 0,01
Waist/height ratio 0.60 ± 1.6 0.50 ± 1.4 p = 0,93
Systemic hypertension (%) 24 (90%) - -
Diabetes mellitus 11 (40%) - -
Smoking habit 6 (20%) - -
Betablockers 25 (89%) - -
ACE inhibitor 25 (90 %) - -
Diuretics 25 (89%) - -
Ca++ channel blockers 15 (53.5%) - -
Anticoagulants 1 (3.5%) - -
Antiplatelet agents 7 (25%) - -
Oral hypoglycemic agents 10 (36%) - -

ACE: angiotensin-converting enzyme; BMI: body mass index; HFPEF: heart failure with preserved ejection fraction; p value: statistical significance.

Table 2 describes the echocardiographic variables studied in patients with HFPEF and in controls. Patients with HFPEF showed indexed left atrial volumes (32.6 ± 12 vs. 18.8 ± 6.8, p = 0.04) and E/E' ratio higher than those of controls (12.3 ± 3.6 vs. 7.8 ± 2, p = 0.001), although their ventricular sizes were similar. Patients also had increased ventricular mass (108.3 ± 39 vs. 93.4 ± 34, p = 0.001) when compared to that of controls.

Structural and functional echocardiographic variables in the two groups
Echocardiographic variables HFPEF (n = 28) Controls (n = 24) p value
LA (cm) 3.8 ± 5 3.1 ± 0.5 p = 0.28
ILAV (mL/m2) 32.6 ± 12 18.8 ± 6.8 p = 0.04
LVSD (mm) 29 ± 0.4 28 ± 0.3 p = 0.39
LVDD (mm) 46 ± 0.6 47 ± 0.4 p = 0.61
LVEF (%) 65 ± 0.8 69 ± 0.4 p = 0.03
A wave (cm/s) 83 ± 0.2 72 ± 0.1 p = 0.97
E wave (cm/s) 81 ± 0.3 71 ± 0.1 p = 0.58
E/A 0.97 ± 2 0.98 ± 0.29 p = 0.53
E'velocity (cm/s) 6.6 ± 1.4 9.1 ± 4.6 p = 0.34
A'velocity (cm/s) 3.9 ± 1.1 2.4 ± 1.3 p = 0.61
E/E' 12.3 ± 3.6 7.8 ± 2.1 p = 0.001
ILAV/A' 2.7 ± 1.1 1.9 ± 0.68 p = 0.02
ILVM (g/m2) 108.3 ± 39 93.4 ± 34 p = 0.001
LVM/Hei2. 7 (g/m2.7) 40 ± 19.2 21.5 ± 15.7 p = 0.001

LA: left atrium; ILAV: left atrial volume indexed by body surface; ILSV/A’: left atrial volume indexed by body surface divided by late myocardial displacement wave; LVSD: left ventricular systolic diameter; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; A wave: late left ventricular filling flow wave; E wave: early left ventricular filling flow wave; E/A: E and A velocities ratio; E’velocity: early diastolic myocardial displacement wave; A’ velocity: late myocardial displacement wave; E/E’: E and E’waves ratio; HFPEF: heart failure with preserved ejection fraction; ILVM- left ventricular mass indexed by body surface; LVM/hei2.7: left ventricular mass divided by height in square grams per s quare meter.

Table 3 shows the analysis of CPET variables in group HFPEF. Lower values of VO2 (17.0 ± 4.4 ml.kg.min vs. 28.8 ± 6.4 mL.kg.min, p < 0.01), VO2/HR (11.0 ± 3.0 ml/bpm vs. 13.2 ± 4.5 mL/bpm, p < 0.05) and higher values of 1-minute RHR (14.2 ± 3.2 bpm vs. 26.3 ± 10, p < 0.01) were found in comparison to those of healthy controls.

Analysis of CPET variables in group HFPEF
Variables HFPEF (n = 28) Controls (n = 24) p value
Exercise time - min 7.1 ± 2.1 12.1 ± 1.4 p = 0.01
HF (bpm) at peak 102 ± 22 112 ± 20 p = 0.05
Respiratory exchange (R) 1.0 ± 0.5 1.1 ± 0.7 p = 0.01
VO2 HR 11.0 ± 3.0 13.2 ± 4.5 p = 0.04
ve/vco2 33.5 ± 5.2 30.4 ± 3.1 p = 0.01
VE/VCO2-slope 35.9 ± 5.0 30.6 ± 4.5 p = 0.05
VO2 (mL/kg/min) 17.0 ± 4.4 28.8 ± 6.4 p = 0.04
TPCO2 (mmHg) 34.3 ± 3.3 34.4 ± 4.0 p/NS
HRR1 (bpm) 14.2 ± 3.2 26.3 ± 10 p = 0.01

VE/VCO2 slope; carbon dioxide slope, VE/VCO2; ventilatory equivalent of carbon dioxide; VO2. peak oxygen consumption; VO2 HR: oxygen consumption by heart beat; TPCO2: CO2 tidal pressure; HRR1; heart rate recovery after the first minute of peak exercise; HR: heart rate; R: respiratory exchange between oxygen and CO2; HFPEF; heart rate with preserved ejection fraction.

 Discussion

The present study compared characteristics of a population sample of patients with early-stage HFPEF syndrome with those of healthy volunteers paired by gender and age. The epidemiological profile showed that the HFPEF sample had a great number of individuals with systemic hypertension, diabetes mellitus, anthropometric parameters typically observed in other studies with HFPEF populations 24, and higher waist circumference and waist-hip ratio. The association of these factors leads to metabolic changes that result in oxidative stress and inflammation. According to Senni et al's proposition25 for a new pathophysiological paradigm on HFPEF, SH, DM, obstructive pulmonary disease, iron deficiency, and obesity are comorbidities and potential inducers of a tissue inflammatory state and sources of oxidative stress. This inflammation acts on the coronary and systemic microvascular endothelium determining less nitric oxide bioavailability and reducing the arterial reserve to the increased demands generated by exercise. This pathophysiological process could explain a profile of clinical stability at mild exertion or at rest, however with a significant worse performance during exercise, which is characteristic of patients at the early stage of HFPEF26. In relation to the LV structure, a well-known characteristic of patients with HFPEF is the phenotypical profile of a non-significant LV dilatation4. The findings of the present study show no differences in LV diastolic diameters between the groups, but the LV mass index was significantly higher in group HFPEF, and this typifies this subtype of patients at the early stage of HFPEF, as already reported in the literature in important studies of population samples with similar characteristics6,27.

The left atrial volume indexed by body surface (ILAV) in patients with HFPEF seems to be an important variable and is currently being increasingly valued, since in many studies it has proven to be an independent predictor of exercise capacity28. The present results show significant differences between the population samples of HFPEF and healthy individuals. Chronicity of HFPEF syndrome leads to important changes in LA pressure and size, reduction of the atrioventricular gradient, lower LV ejection, and consequent inability to increase the cardiac output29.

Additionally, also in reference to LA growth, it was observed that ILAV corrected by the late diastolic myocardial displacement wave (ILAV/A') values were higher in individuals with HFPEF. This index has been discussed as a potential indicator of the diastolic phenomenon and as a predictor of cardiovascular events, since it adds information on LA remodeling and myocardial relaxation. Park et al.30 studied 395 patients hospitalized for dyspnea assessed by Echo, natriuretic peptide (BNP) levels, and ILAV/A' = 4.0 as the cut-off point. The results showed that when ILAV/A' was tested for the diagnosis of advanced diastolic dysfunction in patients with dyspnea, ejection fraction > 50% and an E/E' ratio between 8-15 (grey zone), it showed an area under the ROC curve comparable to that of BNP (0.94 vs 0.93, p = 0.084) and E/E' ratio (0.94 vs 0.93, p = 0.61), and higher than that of ILAV (0.94 vs 0.87, p = 0.014). Additionally, it was an independent predictor of composite cardiovascular endpoints, with an odds ratio of 3.24 (1.38 - 7.59, p = 0.07).

In relation to findings regarding the LV function, the systolic function indexes and ventricular filling flow velocities were similar, with no statistical difference; however, those of early myocardial relaxation showed significant differences in individuals with HFPEF. An important component of LV filling, with power to estimate filling pressures noninvasively, is the E/E' ratio. Nagueh et al.31 assessed 100 patients with HFPEF simultaneously with cardiac catheterization, and noninvasively with Echo, and described a positive correlation between pulmonary capillary pressure and E/E' ratio (r = 086, p < 0.01). The outpatients with HFPEF showed a significant difference in this index in relation to the healthy individuals (12.3 ± 3.6 vs 7.8 ± 2.1, p < 0.001), suggesting higher diastolic pressures, however without reaching the cut-off point > 15, considered as that with the best diagnostic performance for high diastolic pressures4.

Several studies that sought to compare functional capacity with ventricular filling patterns in patients with HFPEF correlating them to finding of healthy individuals converged their theoretical reference in the pursuit of understanding exercise intolerance32-35. In the present study, the population samples show important differences in CPET variables and LV filling parameters as assessed by Echo, and this requires considerations on the different mechanisms of exercise intolerance in patients with HFPEF. Functional capacity in HFPEF may be assessed by clinical analysis, using the NYHA classification and submaximal measurements such as the six-minute walk test or more accurately and with greater reproducibility and better definition as provided by CPET, since the latter assesses O2 consumption directly.

Some important characteristics, such as exercise intolerance in patients of the present population sample, and the decreased peak O2 consumption in comparison to the sample of healthy individuals, seem to have a direct relationship with inability to increase the stroke volume using the frank-Starling mechanism, in which the higher the distensibility of the cardiac chamber, the greater the stroke volume, and the higher the potential to increase the cardiac output when necessary. Inability to use the Frank-Starling mechanism36 adequately may be a factor determining the lower stroke volume and diastolic time associated to the previously described inability to increase heart rate, thus generating a significant reduction in cardiac output.

The heart rate recovery response was an interesting finding in this study for showing both the inability and the reduction towards resting values after the first minute of recovery of the peak test. Some publications report the important relationship between the cut-off points of heart beat reduction in the first minute after exercise and more LV filling impairment using the E/E' ratio in which the less beats are reduced after the first minute of peak exercise, the higher the E/E' ratio values37,38.

The relationship between ventilation and the arteriovenous O2 difference can be investigated when the findings of patients with HFPEF shown here are analyzed. These patients had significantly higher VE/VCO2 values in relation to the sample of healthy individuals, and this determines a worse prognosis in patients with HFPEF, as demonstrated by Guazzi et al.39. In this context, for working with higher filling pressures (E/E' ratio ranging between 10 and 15), the LV stimulates the J receptors of the lungs causing reflex hyperventilation and its elevation and consequent arterial hypoxia, thus contributing to lower cardiac output and arteriovenous O2 difference.

Hyperventilation causing hypoxemia

The VE/VCO2-slope index values were not statistically increased in this population with HFPEF. The literature points out that the elevation in filling pressures seems to have important interaction with ventilation, as suggested by Tumminelo et al.40. These authors suggest that the increased ventilation equivalents in HFPEF originate in four integrated centers: the pulmonary center represented by limitations in alveolar-capillary reduction; the hemodynamic center, represented by the reduction in cardiac output and HR; the metabolic center, represented by a predominance in fast-contracting muscle fibers; and the respiratory control center, represented by peripheral and central regulators (ergoreflex and chemoreceptors). In this context, the activity of the peripheral and central regulators has an important correlation with the VE/VCO2 slope, and the changes in pulmonary perfusion generate increases in pulmonary capillary pressure already identified in clinical studies by E/E' ratio values greater than 15.

The total exercise time was another important variable that showed a reduction in the functional capacity of patients with HFPEF. Findings from several investigations converge to metabolic issues related to the aerobic enzymes of ATP resynthesis, as well as to musculoskeletal system issues, as limiting factors to the ability to increase the cardiac output. In a review of the metabolic factors related to exercise intolerance in patients with HF, Wassermann et al.18 suggest the occurrence of mitochondrial changes in the activity of cytochrome c oxidase, creatine kinase, and other oxidative enzymes, as well as remodeling of the fast-contracting fibers at the expense of low-contracting fibers. These physiological changes in patients with HFPEF result in an early beginning of the anaerobic metabolism during exercise, increased metabolic acidosis, stimulation of the respiratory control centers, thus elevating the minute ventilation and leading to early fatigue with low exercise workloads.

 Study limitations

The present study was conducted with an unequivocal population sample of patients with HFPEF, representative of the large pool of individuals with HF syndrome, as well as of a population sample of legitimate representatives of a healthy population, with no diseases or Echo and CPET abnormalities. However, the small number of participants in this preliminary study is a limitation that has to be pointed out.

 Further studies

Studies including the dynamic Echo assessment, with characterization of the indexes that evaluate the left ventricular filling function are desirable. Finally, single- and multicenter randomized observational cohort studies with therapeutic interventions aiming at changing the population survival have to be conducted at early stages of HFPEF.

 Conclusion

There are significant differences between the structural and functional variables analyzed by Echo and CPET, in the comparison of two population samples - one at the early stage of heart failure with preserved ejection fraction, and another of healthy individuals.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq and Fundo de incentivo à pesquisa HCPA.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Eduardo Lima Garcia, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

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Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de financiamento E Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Torres MAR; Obtenção de dados, Análise estatística E Redação do manuscrito: Garcia EL, Menezes MG, Stefani CM, Danzmann LC, Torres MAR; Análise e interpretação dos dados: Danzmann LC, Torres MAR.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada é uma síndrome caracterizada por alterações da função diastólica mais prevalente em idosos, mulheres e portadores de hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabete melito. No início, entretanto, não revela sinais de congestão, identificando-se por remodelamento adverso, diminuição da capacidade de exercício e disfunção diastólica nos exames.

 Objetivo:

Comparar variáveis ecocardiográficas e de doppler (Eco) e do teste cardiopulmonar de exercício (TCPE) - ergoespirométricas - entre duas amostras populacionais: indivíduos portadores dessa síndrome em estágio inicial e outra de saudáveis.

 Métodos:

Vinte e oito pacientes ambulatoriais com diagnóstico de insuficiência cardíaca por critérios de Framingham, fração de ejeção > 50% e disfunção diastólica segundo a european society of cardiology (ESC), e 24 indivíduos saudáveis realizaram estudos de Eco e TCPE.

 Resultados:

O grupo de pacientes apresentou volume atrial e massa ventricular esquerda indexadas, bem como as razões E/E’ e VAEi/A´ significativamente maiores, além de significativa redução do consumo máximo de oxigênio e incremento da inclinação da variável VE/VCO2, mesmo com semelhantes dimensões do ventrículo esquerdo, quando comparados à amostra dos saudáveis.

 Conclusão:

Há diferenças significativas entre variáveis estruturais e funcionais analisadas nos estudos ao Eco e ao TCPE, comparando-se duas amostras populacionais: pacientes com estágio inicial de insuficiência cardíaca com fração de ejeção maior ou igual a 50% e outra de indivíduos saudáveis.

 Palavras-chave: Espirometria Ecocardiografia Insuficiência Cardíaca Volume Sistólico Pacientes Ambulatoriais Introdução

Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada (ICFEP) tem quadro clínico de Insuficiência Cardíaca (IC) e função sistólica global normal ou pouco alterada, remodelamento adverso e disfunção diastólica do Ventrículo Esquerdo (VE). Sua característica é intolerância ao exercício com graus variáveis de congestão pulmonar/sistêmica 1. Constitui 30%-50% dos casos de IC, prevalecendo em mulheres, idosos, hipertensos e diabéticos2,3. São vários os critérios diagnósticos propostos, sendo amplamente utilizado o da ESC (ESC, 2007)4, com pontos de corte para clínica e índices estruturais cardíacos e hemodinâmicos, privilegiando pacientes com estágios mais avançados, não levando em consideração o amplo e heterogêneo espectro fenotípico dela, se associando a diferentes etiologias e mecanismos fisiopatológicos e, consequentemente, diferentes prognósticos5. A apresentação clínica com sintomas leves parece ser mais frequente, com sintomas esforço-dependentes e sinais de congestão sistêmica mais exacerbadamente presentes na (des)compensação da IC. Esse grupo tem sido denominado “mild” na literatura estrangeira e nós a chamaremos de em estágio inicial6. Incluem-se aqui hipertensos não adequadamente controlados, obesos, diabéticos, com uma fração de ejeção (calculada pelo método biplano de Simpson) do VE (FEVE) ao Eco ≥ 50%, com o índice ecocardiográfico descritor da pressão de enchimento (E/E') entre 10-15 e capacidade funcional diminuída aos grandes/médios esforços. A forma “estágio inicial” tem melhor prognóstico no seu aspecto de médio prazo e pior resposta às medicações, segundo ensaios clínicos7,8. Aqueles com estágio inicial são, habitualmente, submetidos à avaliação estrutural/funcional cardíaca por ecocardiograma com doppler, ecoDopplercardiograma (Eco)9, porém a compreensão da redução da capacidade funcional e dos mecanismos de intolerância ao exercício nos diferentes estágios requer mais exames10. O teste cardiopulmonar de exercício (TCPE), ou seja, a ergoespirometria, permite entendimento da fisiologia do esforço relacionando características hemodinâmicas com as ventilatórias11-13. Diferenciação diagnóstica da ICFEP com sintomas leves dos indivíduos com fatores de risco cardiovasculares, pouca disfunção diastólica VE e intolerância ao esforço por (des)condicionamento físico é muitas vezes difícil de ser realizada com exames convencionais, e, sem diagnóstico, mesmo com o prognóstico adverso subestimado que têm, passariam a ser pacientes com manejo clínico inadequado. Compreendermos a extensão das diferenças estruturais e funcionais cardíacas basais/exercício poderia objetivar o seu manejo, por isso focamos um estudo inicial com um desenho para uma abordagem primeira dessa amostra populacional, comparando suas variáveis ao Eco e ao TCPE com aquela de uma amostra de voluntários saudáveis.

 Métodos

O projeto foi aprovado no Comitê de Ética Institucional e todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).

Foram selecionados pacientes oriundos de um ambulatório assistencial de IC, adultos, com idade > 45 anos, e apresentando critérios de Framingham para IC; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; evidências ecocardiográficas de disfunção diastólica e de não dilatação do VE: uma relação E/E' > 8, VAE-i ≥ 30 mL/m2 e um volume diastólico final do VE < 97 mL/m2 14. Foram selecionados voluntários saudáveis sem doença cardiovascular ou fatores de risco pareados pela idade e sexo da comunidade em que vivem os pesquisadores e de diversos níveis de escolarização. Foram utilizados como critérios de exclusão na amostra de pacientes com ICFEP os portadores de diabete melito com glicemia não controlada segundo critérios da American Diabetes Association15, síndrome coronariana aguda nos últimos três meses, insuficiência valvular de grau ≥ 2, uso de marca-passo artificial, fibrilação atrial, insuficiência renal em tratamento com qualquer método dialítico, HAS não controlada, limitações osteomusculares graves, doença vascular periférica, decréscimo significativo da acuidade sensorial ou doença vascular encefálica que impedisse a realização do TCPE, além de alterações do estado mental.

Os dados demográficos e clínicos, incluindo idade, sexo, história de tabagismo, comorbidades e tempo da doença, foram obtidos a partir das consultas regulares no referido ambulatório com os pacientes e a mesma e detalhada anamnese e exame físico foram feitos nos voluntários saudáveis que ficaram a par da oferta por um anúncio na página da instituição. Evento cardiovascular prévio foi definido como história pregressa de doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico ou hemorrágico e necessidade de procedimentos de revascularização miocárdica.

Antes da realização de cada Eco, efetuou-se numa consulta ambulatorial a aferição da pressão arterial e a obtenção de medidas antropométricas (peso, altura, área de superfície corpórea (ASC), índice de massa corpórea, mensuradas conforme técnicas padronizadas e utilizando-se materiais adequados. O índice de massa corpórea (IMC) foi calculado pela divisão do peso (kg) pelo quadrado da altura (m), considerando-se sobrepeso quando > 30 kg/m2. A ASC foi obtida pela fórmula de DuBois e DuBois16.

Teste Cardiopulmonar de Exercício (TCPE)

Todos os testes foram realizados pelo mesmo médico treinado e habilitado pelo departamento de ergometria e reabilitação (DERC) da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). Foi utilizado eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações monitorizado pelo sistema Elite (Micromed-Biotecnologia, Brasília, Brasil). Os testes foram realizados em esteira rolante Imbramed (TK10200 Porto Alegre, Brasil), com protocolo de rampa individualizado, programado para durar de 8 a 12 minutos, com medidas de pressão arterial a cada 3 minutos. A análise de gases foi realizada a cada ciclo respiratório pelo sistema Córtex (Metalyzer 3B, Sistema de CPX, Córtex, Leipzig, Alemanha), que foi calibrado (o gás e o volume) antes de cada TCPE. Foi realizada a média a cada 30 segundos dos dados ventilatórios para a análise. As variáveis do TCPE foram calculadas como descrito previamente 17. O consumo máximo de oxigênio no pico do teste (VO2 pico) foi definido como o mais alto valor alcançado durante o teste por 20 segundos, e a potência circulatória de pico foi calculada como produto do VO2 pico e pressão sistólica de pico. A inclinação da ventilação (VE) e a produção de dióxido de carbono (VE/ CO2-inclinação) foram obtidas através do modelo de regressão linear, usando os dados obtidos durante todo o teste e a amplitude relativa da oscilação naE foi calculada a cada 20 segundos como a razão entre a amplitude e a média respectiva durante todo o teste. A eficiência da inclinação de consumo de oxigênio (OUES) foi calculada como a inclinação da linha de regressão linear entre a VO2e o logaritmo da E18. O primeiro limiar ventilatório (também referido como o limiar anaeróbio) foi determinado pela revisão das curvas de trocas gasosas como a frequência cardíaca em que o equivalente ventilatório para o oxigênio aumenta sistematicamente sem um aumento no equivalente ventilatório para o dióxido de carbono. A cinética de recuperação do consumo de oxigênio foi avaliada como o tempo requerido para 50% de decréscimo a partir do VO2 pico (T1/2 O2) e calculado usando o modelo matemático do quadrado mínimo. Foram utilizados como critérios de interrupção do teste: a pressão arterial sistólica > 260 mmHg e/ou a diastólica > 140 mmHg, queda da pressão sistólica > 20 mmHg, depressão do segmento ST > 2,0 mm, inversão de onda T e surgimento de onda Q, taquicardia supraventricular ou ventricular sustentada, dor torácica significativa, bem como pré-síncope, síncope, dispneia intolerável, palidez e sudorese e desorientação e perda da coordenação.

 Ecocardiograma transtorácico com o Doppler tissular

Os exames foram realizados na unidade de métodos não invasivos de um hospital universitário. Todos os exames foram realizados pelo mesmo médico com experiência e habilitação pelo departamento de imagem cardiovascular (DIC) da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). As imagens foram arquivadas no disco rígido do aparelho. Eco foi realizado com ecocardiógrafos que fazem parte do acervo desse setor: GE Healthcare, General Electric Company, modelos Vivid 7 System (USA) com transdutores de 3-7 mHz e com recursos para obtenção das modalidades de Eco modo M, bidimensional e Doppler (pulsátil, continuo, colorido e tissular).

Os exames foram realizados no período de descanso, pela manhã, em repouso e na posição de decúbito lateral esquerdo. As medidas ecocardiográficas seguiram as recomendações da American Society of Echocardiography (ASE)19,20 e, para cada variável, pelo menos três ciclos foram analisados. Todos os exames incluíram as imagens do eixo longo e do eixo curto parasternal e apicais, 2, 3, 4 e 5-câmaras. A avaliação da estrutura e da função cardíaca foi obtida a partir do modo M guiado pela imagem bidimensional sendo obtidas as seguintes variáveis: espessura diastólica final do septo (EDS), espessura diastólica final da parede posterior (EDP), diâmetro e volume diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE), diâmetro e volume sistólico final do ventrículo esquerdo (DSVE) e diâmetro sistólico final anteroposterior e volume do átrio esquerdo (DAPAE). Os volumes do AE e do VE foram indexados posteriormente pela área da superfície corporal (VAEi) e o volume do AE foi também indexado por esta e dividido pelo velocidade A' (VAEi/A').

Hipertrofia do verntrículo esquerdo (HVE) foi diagnosticada quando o índice de massa do VE (IMVE) foi >122g/m2 para os homens (♂) e >99g/m2 para as mulheres (♀).

Definiu-se dilatação do Átrio Esquerdo (AE) na presença de diâmetro anteroposterior do AE > 4,0 cm para homens e > 3,8 cm para mulheres, enquanto dilatação do VE definiu-se quando o diâmetro diastólico VE foi > 5,6 cm.

O método volumétrico de Simpson disponibilizado no programa do equipamento permitiu os cálculos dos volumes atriais esquerdos e do VE.

Definiu-se como ponto de corte necessário para o diagnóstico de ICFEP o valor do VAEi ≥ 30ml/m2 (para o AE) e um VDF < 97 ml/m2para o VE22.

O fluxo mitral foi avaliado no corte apical de quatro câmaras pelo Doppler pulsátil. A amostra foi posicionada entre as extremidades distais dos folhetos da válvula mitral e, então, foram obtidas as seguintes variáveis: velocidades diastólicas precoces: (E) e tardia (A) transmitral, relação E/A e intervalo de tempo de desaceleração da onda E (TDE). O Doppler tissular foi realizado no corte apical de quatro câmaras para obtenção das velocidades do anel mitral. A amostra foi colocada na junção da parede lateral do VE com o anel mitral e na junção do septo interventricular posterior com o anel mitral23, sendo, então, determinadas as velocidades diastólicas precoces (E') e tardias (A') do anel mitral, além das relações (E'/A') e (E/E'). Ainda, segundo sugestão da ESC, foi considerado como de valor para a confirmação diagnóstica de ICFEP um achado de Eco com um E/A < 0,5 e TD > 280 ms e, principalmente, um valor de E/E' > 8. e a disfunção sistólica foi razão para exclusão e foi admitida quando a FE pelo método de Simpson foi < que 50%.

A variabilidade inter e intraobservadora já publicada na literatura para o diagnóstico de IC, levando-se em consideração os achados do Eco, é reportada entre 0,81 e 0,96 e a variabilidade intraobservador varia entre 0,83 e 0,98. Os autores salientam que a aparente elevada variabilidade não inclui o estudo das variáveis aqui abordadas, mas que é alta para a análise de dados da velocidade de propagação do fluxo mitral ao Doppler a cores (Vp), que não foi utilizada neste estudo23.

 Análise Estatística

As variáveis quantitativas foram expressas sob a forma de média ± desvio padrão, a normalidade dos dados amostrais foi testada e o teste Tde Student não pareado foi utilizado. O coeficiente de correlação de Pearson foi usado para avaliar a presença de associação entre as variáveis do Eco e do TCPE. Os dados foram armazenados em planilhas do Excel e analisados no pacote estatístico SPSS versão do programa número 21,0 disponível na instituição onde foram analisados os dados coletados. Um valor de P bicaudal inferior < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Foram selecionados 28 pacientes ambulatoriais com ICFEP e 24 indivíduos saudáveis. A tabela 1 descreve as características clínicas dos pacientes com ICFEP e dos indivíduos do grupo controle. Os pacientes tinham marcadores de gordura central significativamente maior que os saudáveis. As demais características foram semelhantes entre os grupos.

Características clínicas e medicações dos pacientes do presente estudo
Características ICFEP (n = 28) Controles (n = 24) Valor p
Idade (anos) 60 ± 2 57 ± 3 p = 0,05
Sexo 20/8 13/11 p = 0,05
IMC (kg/m2) 31 ± 5 25,8 ± 4 p = 0,14
Circunferência da cintura (cm) 96,6 ± 2,1 87,6 ± 1,4 p = 0,01
Relação cintura/quadril 0,92 ± 2,0 0,87 ± 2,3 p = 0,01
Relação cintura/altura 0,60 ± 1,6 0,50 ± 1,4 p = 0,93
Hipertensão arterial sistêmica (%) 24 (90%) - -
Diabete melito 11 (40%) - -
Tabagismo 6 (20%) - -
Betabloqueadores 25 (89%) - -
Inibidores da ECA 25 (90 %) - -
Diuréticos 25 (89%) - -
Bloqueadores do canal de Ca++ 15 (53,5%) - -
Anticoagulantes 1 (3,5%) - -
Antiagregantes plaquetários 7 (25%) - -
Hipoglicemiantes orais 10 (36%) - -

ECA: enzima conversora de angiotensina; IMC: índice de massa corpórea; ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; Valorp: significância estatística.

A tabela 2 descreve as variáveis ecocardiográficas estudadas nos pacientes com ICFEP e nos controles. Os pacientes com ICFEP apresentaram volume de átrio esquerdo indexado (32,6 ± 12 X 18,8 ± 6,8, p = 0,04) e relação E/E' maiores que os controles (12,3 ± 3,6 X 7,8 ± 2, p = 0,001) embora as dimensões ventriculares fossem semelhantes. Pacientes também tinham aumento da massa ventricular (108,3 ± 39 X 93,4 ± 34, p < 0,001) quando comparados aos controles.

Variáveis ecocardiográficas estruturais e funcionais nos dois grupos
Variáveis ecocardiográficas ICFEP (n = 28) Controles (n = 24) Valor p
AE (cm) 3,8 ± 5 3,1 ± 0,5 p = 0,28
VAEI (ml/m2) 32,6 ± 12 18,8 ± 6,8 p = 0,04
DSVE (mm) 29 ± 0,4 28 ± 0,3 p = 0,39
DDVE (mm) 46 ± 0,6 47 ± 0,4 p = 0,61
FEVE(%) 65 ± 0,8 69 ± 0,4 p = 0,03
Onda A (cm/s) 83 ± 0,2 72 ± 0,1 p = 0,97
Onda E (cm/s) 81 ± 0,3 71 ± 0,1 p = 0,58
E/A 0,97 ± 2 0,98 ± 0,29 p = 0,53
Velocidade E'(cm/s) 6,6 ± 1,4 9,1 ± 4,6 p = 0,34
Velocidade A'(cm/s) 3,9 ± 1,1 2,4 ± 1,3 p = 0,61
E/E' 12,3 ± 3,6 7,8 ± 2,1 p = 0,001
VAEI/A' 2,7 ± 1,1 1,9 ± 0,68 p = 0,02
IMVE (g/m2) 108,3 ± 39 93,4 ± 34 p = 0,001
MVE/Alt2. 7 (g/m2. 7) 40 ± 19,2 21,5 ± 15,7 p = 0,001

AE: átrio esquerdo; VAEI: volume do átrio esquerdo indexado pela superfície corporal; VAEI/A: volume do átrio esquerdo indexado pela superfície corporal dividido pela onda de deslocamento miocárdico tardio; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; Onda A: onda de fluxo de enchimento tardio do ventrículo esquerdo; onda E: onda de fluxo de enchimento precoce do ventrículo esquerdo; E/A: razão entre as velocidades E e A; velocidade E': onda de deslocamento miocárdico diastólico precoce; Velocidade A': onda de deslocamento miocárdico diastólico tardio; E/E': razão entre as ondas E e E'; ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; IMVE- índice de massa do ventrículo esquerdo indexado pela superfície corporal; MVE/alt2. 7: massa do ventrículo esquerdo dividido pela altura em gramas por metro.

A tabela 3 apresenta a análise das variáveis do TCPE do grupo ICFEP. Quando comparado com as dos controles saudáveis demonstrou-se um menor valor do VO2(17,0 ± 4,4 ml.kg.min X 28,8 ± 6,4 mL.kg.min, p < 0,01), do VO2/FC (11,0 ± 3,0 ml/bpm X 13,2 ± 4,5 mL/bpm, p < 0,05) e um valor maior da FCR 1 minuto (14,2 ± 3,2 bpm X 26,3 ± 10, p < 0,01).

Análise das variáveis do TCPE do grupo ICFEP
Variáveis ICFEP (n = 28) Controles (n = 24) Valor p
Tempo exercício - min 7,1 ± 2,1 12,1 ± 1,4 p = 0,01
FC (bpm) no pico 102 ± 22 112 ± 20 p = 0,05
Troca respiratória (R) 1,0 ± 0,5 1,1 ± 0,7 p = 0,01
VO2 FC 11,0 ± 3,0 13,2 ± 4,5 p = 0,04
VE/VCO2 33,5 ± 5,2 30,4 ± 3,1 p = 0,01
VE/VCO2-inclinação 35,9 ± 5,0 30,6 ± 4,5 p = 0,05
VO2 (mL/kg/min) 17,0 ± 4,4 28,8 ± 6,4 p = 0,04
PETCO2 (mmHg) 34,3 ± 3,3 34,4 ± 4,0 p/NS
FCR1 (bpm) 14,2 ± 3,2 26,3 ± 10 p = 0,01

VE/VCO'inclinação; dióxido de carbono inclinação, VE/VCO'; equivalente ventilatório de dióxido de carbono; VO': consumo máximo de oxigênio; VO2FC: consumo de oxigênio por batimento cardíaco; PETCO': pressão tidal de CO'; FRCR1: frequência cardíaca de recuperação após primeiro minuto de exercício máximo; FC: frequência cardíaca; R: troca ou permuta respiratória entre oxigênio e CO'; ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

 Discussão

O presente estudo comparou características de uma amostra populacional de pacientes com síndrome de ICFEP em estágio inicial com voluntários saudáveis pareados por sexo e idade. O perfil epidemiológico demonstrou que a amostra de ICFEP apresentou alto teor de portadores de hipertensão arterial sistêmica, diabete melito, com diferenças antropométricas tipicamente observadas em outros estudos com populações de ICFEP24, como uma maior cintura abdominal e relação da relação cintura para o quadril. Esses fatores combinados são fontes geradoras de transformações metabólicas, promovendo estresse oxidativo e inflamação. Segundo a proposição de Senni e cols.25 para um novo paradigma fisiopatológico na ICFEP, a HAS, o DM, a doença pulmonar obstrutiva, a deficiência de ferro são comorbidades e, também a obesidade, seriam potenciais indutores de um estado inflamatório tecidual e fontes de estresse oxidativo. Essa inflamação atua no endotélio microvascular coronariano e sistêmico, determinando menor biodisponibilidade do óxido nítrico, reduzindo a reserva arterial aos aumentos da demanda gerados pelo exercício. Esse processo fisiopatológico poderia explicar um perfil de estabilidade clínica aos pequenos esforços ou em repouso, porém com um significativo pior desempenho durante o exercício, próprio dos pacientes com esse estágio de ICFEP26. Em relação à estrutura VE, uma característica bastante reconhecida dos pacientes com ICFEP é o perfil fenotípico de não dilatação significativa do VE4. Os achados do presente estudo constituem ausência de diferenças nos diâmetros diastólicos do VE entre os grupos, mas o índice de massa VE foi significativamente maior no grupo ICFEP, o que tipifica esse subtipo de pacientes com estágio inicial de ICFEP, como já citado na literatura em importantes estudos com amostras populacionais de características semelhantes6,27.

O volume do átrio esquerdo indexado pela área da superfície corporal (VAEi) nos pacientes com ICFEP parece ser uma importante variável e que atualmente é cada vez mais valorizada, uma vez que em muitos estudos ela se mostrou fator de predição independente da capacidade de exercício28. Os presentes resultados vêm demonstrar diferenças significativas entre as amostras populacionais de ICFEP e saudáveis. A cronicidade da síndrome de ICFEP gera importantes alterações na pressão e tamanho do AE, redução do gradiente atrioventricular, menor ejeção VE e consequente incapacidade de elevação do débito cardíaco29.

Adicionalmente, ainda sob o ponto de vista do crescimento do AE, observou-se que o VAEI corrigido pela onda de deslocamento diastólica tardia do miocárdio (VAEI/A') apresentou valores mais elevados nos com ICFEP. Esse índice tem sido discutido como potencial indicador do fenômeno diastólico e fator de predição de eventos cardiovasculares, visto que agrega uma informação sobre remodelamento AE e de relaxamento miocárdico. Park e cols.30estudaram 395 pacientes hospitalizados por dispneia, avaliados por Eco, dosagem dos níveis do peptídeo natriurético (BNP) e o VAEi/A' = 4,0, como ponto de corte. Os resultados demonstraram que, quando testado para o diagnóstico da disfunção diastólica avançada em pacientes com dispneia, com fração de ejeção maior > 50% e a relação E/E' entre 8-15 (zona cinzenta), o VAEi/A' demonstrou uma área sob a curva ROC comparável à do BNP (0,94 X 0,93, p = 0,084) e razão E/E' (0,94 X 0,93, p = 0,61) e superior à do VAEi (0,94 X 0,87, p = 0,014). Adicionalmente, foi um fator de predição independente de desfechos cardiovasculares combinados, com uma razão de chances igual a 3,24 (1,38 - 7,59, P = 0,07).

Em relação aos achados da função VE, os índices de função sistólica e as velocidades de fluxo de enchimento ventricular foram semelhantes, não se estabelecendo diferença estatística, mas as de relaxamento precoce do miocárdio apresentaram diferenças significativas nos com ICFEP. Um importante componente do enchimento VE, com poder de estimar as pressões de enchimento de forma não invasiva, é a razão E/E'. Nagueh e cols.31 avaliaram 100 pacientes com ICFEP de forma simultânea, com cateterismo cardíaco, e não invasivamente com Eco, descrevendo uma correlação positiva entre pressão capilar pulmonar e razão E/E' (r = 086, p < 0,01). Os pacientes do Ambulatório com ICFEP apresentaram diferença significativa nesse índice em relação aos saudáveis. (12,3 ± 3,6 X 7,8 ± 2,1, p < 0,001), sugerindo pressões diastólicas mais altas, porém sem alcançar o ponto de corte > 15, considerado como de melhor desempenho diagnóstico para as pressões diastólicas elevadas4.

Diversos estudos que buscaram comparar a capacidade funcional com padrões de enchimento ventricular em pacientes com ICFEP correlacionando-as com achados dos indivíduos saudáveis convergiram seu referencial teórico na busca do entendimento da intolerância ao exercício32-35. No presente estudo, as amostras populacionais exibem importantes diferenças nas variáveis do TCPE e nos parâmetros de enchimento do VE segundo avaliação pelo Eco, o que requer considerações sobre os diversos mecanismos de intolerância ao exercício nos pacientes com ICFEP. A avaliação da capacidade funcional na ICFEP pode ser realizada pela análise clínica, através da classificação da NYHA e de medidas submáximas como o teste de caminhada de seis minutos ou com a acurácia e reprodutibilidade mais avançadas e melhor definidas que o TCPE oferece, já que o último avalia diretamente o consumo de O2.

Algumas importantes características, como intolerância ao exercício nos pacientes da amostra populacional em apreço, como os valores de consumo máximo de O2reduzido nesta em comparação à amostra de indivíduos saudáveis, parecem ter uma relação direta com a incapacidade de elevação do volume sistólico pelo mecanismo de Frank-Starling, no qual, quanto maior a distensibilidade da câmara cardíaca, maior é seu volume de ejeção, maior sendo o potencial de incremento do débito cardíaco quando necessário. A inabilidade de utilização adequada do mecanismo de Frank-Starling36 pode ser um fator determinante do menor volume sistólico e tempo de diástole, associadas à já descrita incapacidade de elevação da frequência cardíaca gerando importante redução no débito cardíaco.

A resposta da frequência cardíaca de recuperação no estudo foi um achado interessante, por demonstrar tanto a incapacidade quanto a redução em direção aos valores de repouso após o primeiro minuto de recuperação do teste máximo. Algumas publicações comentam a importante relação dos pontos de corte de redução de batimentos cardíacos no primeiro minuto após exercício com maiores graus de comprometimento no enchimento VE pela relação E/E', no qual, quanto menos batimentos são reduzidos após o primeiro minuto de exercício máximo, maiores os valores da relação E/E'37,38.

A relação entre a ventilação e a diferença arteriovenosa de O2 é passível de ser investigada quando são analisados achados dos pacientes com ICFEP aqui apresentados, os quais tiveram um valor da variável VE/VCO2significativamente aumentada em relação à amostra de saudáveis, fato que determina um pior prognóstico nos pacientes com ICFEP como demonstrado por Guazzi e cols.39. Nesse cenário, o VE, por trabalhar com pressões de enchimento mais elevadas (relação E/E' variando entre 10 e 15) estimula os receptores J dos pulmões causando hiperventilação reflexa e sua elevação e a consequente hipóxia arterial, assim contribuindo para menores níveis do débito cardíaco e reduzida diferença arteriovenosa de O2.

Hiperventilação causando hipoxemia

O índice VE/VCO2-inclinação não apresentou valores estatisticamente aumentados nessa amostra populacional com ICFEP. A literatura destaca que a elevação das pressões de enchimento parece ter importante interação com a ventilação, como sugerido por Tumminelo e cols.40. Esses autores sugerem que os equivalentes ventilatórios aumentados na ICFEP são oriundos de quatro centros integrados: o pulmonar, representado pelas limitações de redução alvéolo-capilar; o hemodinâmico, representado pela redução do débito cardíaco e a FC; o metabólico, representado pela predominância das fibras de contração rápida; e o controle respiratório, representado pelos reguladores periféricos e centrais (ergorreflexo e quimiorreceptores). Nesse contexto, a atividade dos reguladores periféricos e centrais tem importante correlação com o VE/VCO2 slope, e as alterações da perfusão pulmonar geram aumentos da pressão capilar pulmonares já identificadas em estudos clínicos pelos valores da relação E/E' maiores que 15.

O tempo total de exercício foi outro importante variável onde os pacientes com a ICFEP demonstraram redução da capacidade funcional. Achados de diversas investigações convergem para questões metabólicas relacionadas às enzimas aeróbias de ressíntese de ATP, bem como para questões do sistema musculoesquelético, como limitantes à capacidade de elevação do débito cardíaco. Wassermann e cols.18, em uma revisão dos fatores metabólicos relacionados à intolerância ao exercício em pacientes com IC, sugerem a ocorrência de alterações mitocondriais na atividade da Citocromo C-oxidase, creatinoquinase e outras enzimas oxidativas, bem como o remodelamento das fibras de contração rápida em detrimento das fibras de contração lenta. Essas alterações fisiológicas nos pacientes com ICFEP acarretam o início precoce do metabolismo anaeróbio com o exercício, aumento da acidose metabólica, estimulação de centros de controle respiratório, elevando a ventilação minuto e fadiga precoce em baixas cargas de exercício.

 Limitações do estudo

Embora o presente estudo tenha sido feito a partir de uma amostra populacional inequívoca de pacientes com ICFEP e representativa do grande contingente dos acometidos da síndrome de IC, os indivíduos da outra amostra também são representantes legítimos de uma amostra populacional de saudáveis, não tinham quaisquer doenças, nem Eco e TCPE anormais, o limitado número deste estudo inicial é uma limitação que tem que ser apontada.

 Estudos futuros

Os próximos passos que permitam a avaliação dinâmica do Eco, com caracterização de índices que avaliam a função de enchimento do ventrículo esquerdo, são desejáveis e, finalmente, estudos de coorte observacional unicêntricos e multicêntricos e randomizados com as intervenções terapêuticas que visem alterar a sobrevida populacional têm que ser conduzidos no estágio inicial da ICFEP.

 Conclusão

Há diferenças significativas entre variáveis estruturais e funcionais analisadas nos estudos ao Eco e ao TCPE, comparando-se duas amostras populacionais: uma com estágio inicial de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e outra de indivíduos saudáveis.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPq e Fundo de incentivo à pesquisa HCPA.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Eduardo Lima Garcia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.