abc Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia Q33RjqfjQJ5KNLPPxgFVH4q S0066-782X2015002200228 S0066-782X2015005050075 10.5935/abc.20150075 Original Articles Cardiac Sympathetic Hyperactivity after Chemotherapy: Early Sign of Cardiotoxicity? Guimarães Sarita Lígia Pessoa de Melo Machado 1 2 Brandão Simone Cristina Soares 1 Andrade Luciana Raposo 3 Maia Rafael José Coelho 1 2 Markman Brivaldo Filho 1 Universidade Federal de Pernambuco Pós-Graduação em Ciências da Saúde Recife PE Brazil Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco (PGCS-UFPE), Recife, PE – Brazil Universidade Federal de Pernambuco Hospital Agamenon Magalhães Recife PE Brazil Hospital Agamenon Magalhães (HAM), Recife, PE – Brazil Hospital Agamenon Magalhães Hospital Santa Joana Recife PE Brazil Hospital Santa Joana, Recife, PE – Brazil Hospital Santa Joana Mailing Address: Simone Cristina Soares Brandão, Av. Prof. Moraes Rêgo, s/n – Prédio das Pós-Graduações/2º andar – CCS – Cidade Universitária. Postal Code 50670-901, Recife, PE – Brazil. E-mail: simonecordis@yahoo.com.br; brivaldomarkman@uol.com

Author contributions

Conception and design of the research:Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Markman Filho B. Acquisition of data: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Andrade LR, Maia RJC, Markman Filho B. Analysis and interpretation of the data: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Andrade LR, Maia RJC, Markman Filho B. Statistical analysis: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Markman Filho B. Writing of the manuscript:Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Maia RJC, Markman Filho B. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Brandão SCS, Markman Filho B.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 03 07 2015 09 2015 105 3 228 234 04 05 2014 14 10 2014 21 11 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Chemotherapy with anthracyclines and trastuzumab can cause cardiotoxicity. Alteration of cardiac adrenergic function assessed by metaiodobenzylguanidine labeled with iodine-123 (123I-mIBG) seems to precede the drop in left ventricular ejection fraction.

 Objective:

To evaluate and to compare the presence of cardiovascular abnormalities among patients with breast cancer undergoing chemotherapy with anthracyclines and trastuzumab, and only with anthracycline.

 Methods:

Patients with breast cancer were analyzed clinical, laboratory, electrocardiographic and echocardiographic and cardiac sympathetic activity. In scintigraphic images, the ratio of 123I-mIBG uptake between the heart and mediastinum, and the washout rate were calculated. The variables were compared between patients who received anthracyclines and trastuzumab (Group 1) and only anthracyclines (Group 2).

 Results:

Twenty patients, with mean age 57 ± 14 years, were studied. The mean left ventricular ejection fraction by echocardiography was 67.8 ± 4.0%. Mean washout rate was 28.39 ± 9.23% and the ratio of 123I-mIBG uptake between the heart and mediastinum was 2.07 ± 0.28. Of the patients, 82% showed an increased in washout rate, and the ratio of 123I-mIBG uptake between the heart and mediastinum decreased in 25%. Concerning the groups, the mean washout rate of Group 1 was 32.68 ± 9.30% and of Group 2 was 24.56 ± 7.72% (p = 0,06). The ratio of 123I-mIBG uptake between the heart and mediastinum was normal in all patients in Group 2, however, the Group 1, showed 50% the ratio of 123I-mIBG uptake between the heart and mediastinum ≤ 1.8 (p = 0.02).

 Conclusion:

In women with breast cancer undergoing chemotherapy, assessment of cardiac sympathetic activity with 123I-mIBG appears to be an early marker of cardiotoxicity. The combination of chemotherapy showed higher risk of cardiac adrenergic hyperactivity.

 Drug Therapy Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions Sympathetic Nervous System Breast Neoplasms Introduction

Breast cancer is the most common neoplasm in women and its incidence is increasing. As the population ages, additional risk factors should be included, such as cardiovascular disease1,2.

Chemotherapy, which improves survival, is crucial for the treatment of several cancers, but has potential risks for toxicity3. For several years, anthracyclines have been used in the treatment of breast cancer in its different stages4. Its use has shown to be very advantageous5,6.

Approximately 20 to 30% of patients with breast cancer have tumors with amplification of the HER2 / neu gene7, of which expression results in a lower response to chemotherapy, due to rapid growth of the malignant cells6,7. However, HER2-positive breast cancer responds favorably to trastuzumab, a monoclonal antibody that targets this receptor8.

Both anthracyclines and trastuzumab are associated with myocardial injury1,3. Cardiotoxicity is a clinically silent complication that can occur in up to 27% of patients undergoing chemotherapy9.

Routine cardiologic assessment in chemotherapy users is performed by assessing symptoms and through serial electrocardiograms and echocardiograms. Once the decrease in ventricular function is detected, therapeutic measures may be necessary, including the interruption of chemotherapy1.

Autonomic innervation plays a key role in regulating heart rate, myocardial function and myocardial blood flow. Its impairment usually means the presence of disease and may precede alterations in myocardial contractility and also reflect disease severity10. The assessment of cardiac autonomic function can be performed non-invasively using scintigraphic imaging with specific radiotracers.

To identify new ways to perform early cardiovascular risk assessment in patients treated with potentially cardiotoxic drugs is a challenge. The aim is to prevent chemotherapy interruption, while cardioprotective drugs, such as beta-blockers and angiotensin inhibitors are started early, thus preventing further damage and progression of myocyte injury.

The objective of this study was to evaluate and compare the presence of cardiovascular alterations in patients with breast cancer undergoing chemotherapy with anthracyclines and trastuzumab, or only anthracyclines.

 Methods Study population

This study was a case series that consecutively included 20 female patients with breast cancer, aged ≥ 18 years. The patients were further divided into two groups: Group 1 patients that were treated with anthracyclines associated with trastuzumab; and Group 2 patients that were treated with anthracyclines only. Patients with known heart disease or heart failure symptoms were excluded. None of the patient had Parkinson's disease or any other known neurological disease, considering these conditions may cause changes in cardiac sympathetic activity with 123I-mIBG11.

Group 2 patients were studied after treatment with anthracyclines and those from Group 1, after treatment with anthracyclines and during treatment with trastuzumab, having already received at least two infusions.

The study was approved by the Research Ethics Committee (protocol number CAAE-0001.0.236.000-11). All patients agreed to participate and signed the free and informed consent form.

 Study site

From November 2010 to May 2012, of all patients referred from the Oncology service to the Cardiology Clinic for cardiovascular risk assessment that met the inclusion criteria were invited to participate in this study.

 Study variables

All patients were submitted to clinical history, physical examination, electrocardiogram, echocardiography and cardiac scintigraphy 123I-mIBG. Clinical and laboratory data, such as age, weight, height, body mass index, blood pressure measurement, medications being used, diabetes mellitus, smoking status, total cholesterol, High-Density Lipoprotein-cholesterol (HDL-c) and Framingham risk score, were obtained and recorded in a specific form.

Framingham risk score was calculated using data from the clinical history (age in years, female gender, known diabetic and smoker), physical examination (systolic blood pressure at rest measured in mmHg) and laboratory tests (values of total cholesterol, HDL-c and glucose measurements)12.

The electrocardiogram was considered normal or altered, according to the guidelines of the Brazilian Society of Cardiology on Analysis and Release of Electrocardiographic Reports13.

Doppler echocardiography was performed in a Philips HD7 device, serial number CI51100623, manufactured in September 2010 (Diagnostic Ultrasound System, Bothell, Washington, United States). The left ventricular ejection fraction (LVEF) was calculated using the Teichholz method. The examinations were performed as recommended by the Department of Cardiovascular Imaging of the Brazilian Society of Cardiology14.

For the cardiac scintigraphy 123I-MIBG, planar images of the chest were obtained, approximately 15 minutes (early images) and 4 hours (delayed images) after intravenous injection of 185 MBq (5 mCi) of 123I-mIBG (Figure 1). Images were acquired in a tomographic gamma camera with two detectors, an Infinia Hawkeye-4 model (General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, United States), with a collimator for low energy and high resolution. The energy photopeak was centered at 159 keV with a window of 20% and matrix of 128 x 128. Static acquisition of 10 minutes was performed using the anterior chest view, in the early and late stages, after the radioisotope injection. A Region of Interest (ROI) was manually drawn on the heart (H) and over a nine-pixel area in the upper mediastinum (M) and the mean number of counts was obtained for each of these regions.

Cardiac scintigraphy with <sup>123</sup>I-mIBG of a study patient at the anterior chest view 10 minutes (early) and 4 hours (late) after injection of <sup>123</sup>I-mIBG. Upper panel: black-and-white images; lower panel: color images. LV: left ventricle.

The heart/mediastinum rate (H/MR) and the washout rate in percentage (WR) were calculated using the early and late images. The WR was considered as the percentage of decrease in cardiac activity between the early and late images within the left ventricle area. H/MR values ≤ 1.8 and WR > 19% were considered abnormal, i.e., indicative of adrenergic hyperactivity15. It was not possible to calculate the WR in two patients from Group 1 and one from Group 2 due to technical problems on the day the images were obtained.

All patients received potassium iodide syrup (500 mg) by mouth about 1 hour before administration of 123I-MIBG for the blocking of the thyroid gland.

 Statistical Analysis

The sample of 20 patients was a convenience one. Continuous quantitative variables were expressed as mean and standard deviation. Mann-Whitney U-test was used to compare continuous variables between the two independent groups. Categorical variables are shown as frequencies and percentages. The canonical test was used to compare variables expressed in percentage between the groups. Spearman’s correlation was used in Group 1 to evaluate the correlation between the number of trastuzumab cycles and the mIBG scintigraphy variables. Statistical significance was set at 5% (p < 0.05). The Statistical Package for Social Sciences (SPSS) software, version 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, United States) was used for the statistical analysis.

 Results Clinical, electrocardiographic and echocardiographic characteristics

The mean age of the 20 patients was 57.3 ± 13.8 years. Body mass index was 27.9 ± 4.0, indicating an overweight population. The mean Framingham risk score was 5.7%, which characterizes a subgroup with low risk for coronary events in 10 years. No significant differences were observed regarding the clinical variables in the groups.

Only two patients showed ventricular repolarization alterations on the electrocardiography. On the echocardiography, the mean ejection fraction was 67.8 ± 4.0%. All patients had LVEF> 55%, i.e., normal ventricular function (Table 1). The left atrium and left ventricle cavity diameters were within normal parameters. No significant differences were observed regarding the echocardiographic variables between the groups.

Descriptive statistics of Doppler echocardiography measurements of the 20 patients
Variable Mean SD Minimum Maximum
LA (cm) 3,180 0,3365 2,60 3,80
LVDD (cm) 4,670 0,3342 4,00 5,60
LVSD (cm) 2,945 0,3137 2,60 3,90
E/A 1,049 0,3960 0,50 1,68
LVEF 67,850 4,0167 57,00 75,00

SD: standard deviation; LA: left atrium; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVSD: left ventricular systolic diameter; E/A: ratio between the maximum velocities of E and A waves on transmitral spectral Doppler; LVEF: left ventricular ejection fraction.

 Cardiac sympathetic activity assessment

Regarding the assessment of cardiac sympathetic activity, the mean WR in Group 1 was 32.68 ± 9.30%, and in Group 2, 24.56 ± 7.72%, p = 0.06 (Figure 1). The early mean H/MR was 1.94 ± 0.28 in Group 1 and 2.20 ± 0.23 in Group 2 (p = 0.03).

About 82% of the assessed patients showed an increased WR (normal value < 19%) and 25% had a decreased early H/MR, i.e. ≤ 1.8. However, in Group 1, WR was normal in only one patient, and in five, this index was > 30%, as shown in Table 2. In Group 2, 44% of patients had a normal or slightly altered WR, and only two had WR > 30% (Table 3). The H/MR was normal in all Group 2 patients; however, in Group 1, 50% had reduced H/MR (p = 0.02).

Clinical characteristics and test results of patients from group 1 treated with anthracyclines and trastuzumab
Patient Age (years) Cycles Framingham's Risk (%) SAH DM ECG DD ACEI/BB WR (%) H/MR
1 68 2 4 - - - Yes - 28 2.3
2 58 8 8 - - - - - 32.6 1.7
3 44 6 1 - - - - - 30.4 2.0
4 67 14 2 - - - - - 15.7 1.7
5 51 17 1 - - - Yes - 39.9 2.3
6 80 7 8 Yes Yes - Yes Yes 46.5 1.7
7 76 18 17 Yes - - - Yes 38.8 1.6
8 34 10 1 - - - - - 29.6 2.3
9 42 3 4 - - - - - * 1.8
10 32 12 1 - - - - - * 2.0

Technical problems prevented the calculation of CR in two patients. SAH: systemic arterial hypertension; DM: diabetes mellitus; ECG: electrocardiogram; DD: diastolic dysfunction verified by echocardiography; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; BB: beta-blockers; WR: washout rate of mIBG; H/MR: heart/ mediastinum rate of mIBG.

 Clinical characteristics and test results of patients from group 2 treated with anthracyclines only
Patient Age (years) Framingham's Risk (%) SAH DM ECG DD ACEI/BB WR (%) H/MR
1 44 <1           25.9 2.0
2 63 1           21.2 2.0
3 50 1           27.5 2.2
4 60 1       Yes   34.1 2.3
5 77 22 Yes     Yes Yes * 2.1
6 65 11 Yes   Yes   Yes 19.3 2.2
7 61 11 Yes     Yes Outro 29.8 2.2
8 53 3           14.7 2.4
9 69 13 Yes       Yes 34.6 1.9
10 52 7     Yes Yes   14.0 2.7

Technical problems prevented the calculation of CR in two patients. SAH: systemic arterial hypertension; DM: diabetes mellitus; ECG: electrocardiogram; DD: diastolic dysfunction verified by echocardiography; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; BB: beta-blockers; WR: washout rate of mIBG; H/MR: heart/ mediastinum rate of mIBG

 Correlation between the number of trastuzumab cycles and cardiac sympathetic activity

Considering the variable number of cycles of trastuzumab administered to patients in Group 1, we performed an analysis of the scintigraphy measurements in patients that had fewer than eight cycles (Rho) and the ones that had more than eight cycles (R2). There seems to be a positive correlation between the WR and the number of cycles (rho = 0.47; p = 0.06), as well as a negative one between the early H/MR and the number of trastuzumab cycles (rho = -0.40; p = 0.08).

 Discussion

This was the first Brazilian study that used cardiac scintigraphy performed with 123I-mIBG to identify early cardiac injury after chemotherapy, as the autonomic dysfunction may precede ventricular dysfunction and, consequently, the drop in left ventricular ejection fraction15.

Decreased cardiac output in HF activates a series of adaptations in an attempt to maintain cardiovascular homeostasis. One of the most important is the activation of the sympathetic nervous system (adrenergic), which occurs in the beginning of HF16. The results of this study suggest an association between anthracycline use and increased cardiac sympathetic activity, whereas the addition of trastuzumab resulted in an even greater hyperactivity adrenergic. It is noteworthy, as shown before, that none of these patients had classic clinical and/or echocardiographic signs of HF and only two had electrocardiographic alterations. Thus, the alteration in cardiac sympathetic activity assessed by 123I-mIBG seemed to precede clinical signs of HF and the decrease in LVEF. It may be the initial trigger for the development of symptomatic heart failure, if that neurohormonal dysfunction progresses or worsens.

When we analyze our results, we observe that, in both groups, most patients showed an accelerated washout rate of 123I-mIBG, i.e., > 19%. The mean WR was statistically higher in Group 1 than in Group 2. When we analyze the early H/MR in Group 1, five patients (50%) had this index ≤ 1.8, whereas in Group 2, none of the patients had a decreased index. Moreover, the mean H/MR was statistically lower in Group 1.

Another interesting finding was the correlation between the number of trastuzumab cycles and the cardiac sympathetic activity assessment. A trend towards a positive correlation between the value of WR, and a negative correlation between H/MR and the number of received cycles was observed. This seems to indicate that, the more cycles received, there seems to be a major change in cardiac innervation and sympathetic activity.

Carrió et al.17 identified an abnormal uptake of 123I-mIBG in patients that received anthracyclines and also, the H/MR was lower as the cumulative dose of this medication progressed. Jacobson et al.18 found that HF patients with H/MR < 1.6 had increased cardiovascular risk.

Systolic dysfunction, after exposure to cardiotoxic agents, is usually an irreversible, progressive and lethal condition19. The development of HF occurs in up to 27% of women that receive the anthracycline-trastuzumab combination and, therefore, a careful clinical management of these patients is recommended5. New echocardiographic modalities, such as the use of tissue Doppler, regional strain and strain rate, may increase the method sensitivity to detect subclinical ventricular dysfunction, as well as new biochemical markers such as troponins and BNP19. A recent Brazilian study20, which included 51 patients treated with trastuzumab for advanced HER2-positive breast cancer, has shown that at the third month of treatment, clinical and biochemical data (troponin and NT-proBNP measurements) were not statistically different at the beginning and after 3 months of treatment with trastuzumab. However, a statistically significant difference was observed between the E/e' ratio at the beginning and after the third month of follow-up, which was closely related to a decrease in myocardial e’ velocity, as assessed by tissue Doppler on echocardiography.

In this study, a more detailed analysis of diastolic function by tissue Doppler was not part of our objectives. The diastolic function analysis of our sample was obtained by echocardiography, using the maximum A/E velocity ratio by transmitral spectral Doppler, and the evaluation was performed only at the end of chemotherapy with anthracycline and during treatment with trastuzumab. Thus, there were no differences between the groups regarding the frequency of diastolic dysfunction. Three patients from Group 1 and four from Group 2 showed myocardial relaxation alterations, but there was no association with the degree of cardiac adrenergic hyperactivity by 123I-mIBG.

Studies with a larger number of patients using these more sensitive methods, together with data on cardiac scintigraphy with 123I-mIBG are useful to clarify the results of this study, as well as the long-term follow-up of these patients with exacerbated cardiac sympathetic activity.

Study Limitations

It is important to emphasize that the elderly, hypertensive and/or diabetic patients may have cardiac sympathetic dysfunction as part of the underlying disease. On the other hand, patients using drugs with cardioprotective potential, such as Angiotensin-Converting Enzyme inhibitors (ACEI) and beta-blockers, may progress with improved cardiac sympathetic function and systolic dysfunction7,21. In this study, four patients from Group 2 were hypertensive and three patients were receiving cardioprotective drugs. In Group 1, two patients were hypertensive, one was diabetic and two were receiving cardioprotective medications. These factors must have influenced sympathetic activity assessment; however, as they were not statistically different between the groups, the comparative analysis of cardiac sympathetic activity does not seem to have been influenced.

Another limitation of the present study was the small sample size. Although the data collection time was relatively long, oncologists were not used to referring patients for cardiac assessment. This interaction between these two specialties should be encouraged, considering the cardiotoxic potential of these drugs and the increased survival of cancer patients, which may be cured or live peaceably with the cancer, but who may die prematurely from heart disease secondary to chemotherapy, if not diagnosed and treated early. The lack of inclusion of a control group also decreases the certainty of these results. However, this study seems to corroborate findings from a previously published study6 and emphasize the need to confirm, with larger studies, the value of cardiac sympathetic activity assessment with 123I-mIBG in the follow-up of patients undergoing chemotherapy with potentially cardiotoxic drugs.

 Conclusion

In women with breast cancer submitted to chemotherapy with potentially cardiotoxic drugs, assessment of cardiac sympathetic activity with 123I-mIBG can be an early marker of cardiac injury. The use of anthracycline derivatives with trastuzumab resulted in higher frequency and intensity of cardiac adrenergic hyperactivity. Studies with larger samples comparing the assessment of cardiac sympathetic activity with mIBG before and after treatment need to be performed to verify these findings.

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Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Sarita Lígia Pessoa de Melo Machado Guimarães, from Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco.

 Hiperatividade Simpática Cardíaca Após Quimioterapia: Sinal Precoce de Cardiotoxicidade? Guimarães Sarita Lígia Pessoa de Melo Machado 1 2 Brandão Simone Cristina Soares 1 Andrade Luciana Raposo 3 Maia Rafael José Coelho 1 2 Markman Brivaldo Filho 1 Universidade Federal de Pernambuco Pós-Graduação em Ciências da Saúde Recife PE Brasil Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco (PGCS-UFPE), Recife, PE – Brasil Universidade Federal de Pernambuco Hospital Agamenon Magalhães Recife PE Brasil Hospital Agamenon Magalhães (HAM), Recife, PE – Brasil Hospital Santa Joana Recife PE Brasil Hospital Santa Joana, Recife, PE – Brasil Hospital Santa Joana Correspondência: Simone Cristina Soares Brandão, Av. Prof. Moraes Rêgo, s/n – Prédio das Pós-Graduações/2º andar – CCS – Cidade Universitária. CEP 50670-901, Recife, PE – Brasil. E-mail: simonecordis@yahoo.com.br; brivaldomarkman@uol.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Markman Filho B. Obtenção de dados: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Andrade LR, Maia RJC, Markman Filho B. Análise e interpretação dos dados: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Andrade LR, Maia RJC, Markman Filho B. Análise estatística: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Markman Filho B. Redação do manuscrito: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Maia RJC, Markman Filho B. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:Brandão SCS, Markman Filho B.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

A quimioterapia com antracíclicos e trastuzumabe pode causar cardiotoxicidade. A alteração da função adrenérgica cardíaca, avaliada pela metaiodobenzilguanidina marcada com iodo-123 (123I-mIBG), parece preceder a queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

 Objetivo:

Avaliar e comparar a presença de alterações cardiovasculares entre pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia com antracíclicos e trastuzumabe e apenas a antracíclico.

 Métodos:

Foram analisadas variáveis clínicas, laboratoriais, eletro e ecocardiográficas, além de atividade simpática cardíaca. Nas imagens cintilográficas, foram calculadas a relação da captação do 123I-mIBG entre o coração e o mediastino, e a taxa de clareamento. As variáveis foram comparadas entre os pacientes que receberam antracíclicos e trastuzumabe (Grupo 1) e apenas antracíclicos (Grupo 2).

 Resultados:

Vinte pacientes, com idade média 57 ± 14 anos, participaram deste estudo. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo média pelo ecocardiograma foi 67,8 ± 4,0%. A taxa de clareamento média foi 28,39 ± 9,23%, e a relação da captação do 123I-mIBG entre o coração e o mediastino foi de 2,07 ± 0,28. Dentre as pacientes, 82% mostraram taxa de clareamento aumentada e 25%, uma relação da captação do 123I-mIBG entre o coração e o mediastino diminuída. Em relação aos grupos, a média da taxa de clareamento no Grupo 1 foi de 32,68 ± 9,30% e, no Grupo 2, de 24,56 ± 7,72% (p = 0,06). A relação da captação do 123I-mIBG entre o coração e o mediastino foi normal em todas as pacientes do Grupo 2, entretanto, no Grupo 1, 50% mostraram relação da captação do 123I-mIBG entre o coração e o mediastino ≤ 1,8 (p = 0,02).

 Conclusão:

Em mulheres com câncer de mama submetidas à quimioterapia, a avaliação da atividade simpática cardíaca com 123I-mIBG pode ser um marcador precoce de cardiotoxicidade. A associação de quimioterápicos proporcionou maior risco de hiperatividade adrenérgica cardíaca.

 Quimioterapia Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionadas a Medicamentos Sistema Nervoso Simpático Neoplasias da Mama Introdução

Em mulheres, o câncer de mama é a neoplasia mais comum, e sua incidência vem aumentando. Com o envelhecimento da população, devem ser agregados fatores de risco adicionais, como as doenças cardiovasculares1,2.

A quimioterapia, que melhora a sobrevida, é fundamental para o tratamento de diversos tipos de câncer, porém traz potenciais riscos de toxicidade3. Por vários anos, os antracíclicos têm sido utilizados no tratamento do câncer de mama em seus diversos estágios4. Sua utilização tem se demonstrado bastante vantajosa5,6.

Aproximadamente 20 a 30% dos pacientes com câncer de mama têm tumores com amplificação do gene HER2/neu7, cuja expressão proporciona menor resposta ao quimioterápico, devido à acelerada taxa de crescimento de suas células malignas6,7. Entretanto, o câncer de mama HER2 positivo responde favoravelmente ao trastuzumabe, um anticorpo monoclonal que tem como alvo esse receptor8.

Tanto os antracíclicos como o trastuzumabe estão associados com injúria miocárdica1,3. A cardiotoxicidade é uma complicação clinicamente silenciosa, que pode ocorrer em até 27% das pacientes submetidas à quimioterapia9.

A avaliação cardiológica rotineira em usuários de quimioterápicos é pelo rastreio de sintomas e pela realização de eletrocardiograma e ecocardiograma seriados. Uma vez detectado decréscimo na função ventricular, medidas terapêuticas podem ser necessárias, inclusive a suspensão do quimioterápico1.

A inervação autonômica desempenha um papel fundamental na regulação da frequência cardíaca, na função miocárdica e no fluxo sanguíneo miocárdico. Sua deficiência geralmente significa doença e pode preceder alterações na contratilidade miocárdica e também refletir a gravidade de doença10. A avaliação da função autonômica cardíaca pode ser realizada de forma não invasiva por meio de imagem cintilográfica com radiotraçadores específicos.

Identificar novas formas de avaliação precoce de risco cardiovascular em pacientes em tratamento com drogas de potencial cardiotoxicidade é um desafio. O intuito é evitar que os quimioterápicos sejam suspensos e que drogas cardioprotetoras, como betabloqueadores e inibidores da angiotensina, sejam iniciadas precocemente, evitando, assim, mais dano e maior progressão de lesão ao miócito.

O objetivo deste estudo foi avaliar e comparar a presença de alterações cardiovasculares entre pacientes com câncer de mama, submetidas à quimioterapia com antracíclicos e trastuzumabe, e apenas a antracíclicos.

 Métodos População do estudo

Estudo tipo série de casos tendo sido incluídos, de forma consecutiva, 20 pacientes com câncer de mama (amostra por conveniência), do sexo feminino e com idade ≥ 18 anos. As pacientes foram posteriormente divididas em dois grupos: Grupo 1, de pacientes que usaram antracíclicos associados ao trastuzumabe; e Grupo 2, para pacientes que usaram apenas antracíclicos. Pacientes sabidamente cardiopatas ou com sintomas de insuficiência cardíaca foram excluídas do estudo. Nenhuma paciente poderia ter doença de Parkinson ou qualquer outra doença neurológica conhecida, considerando que essas patologias podem causar alterações na atividade simpática cardíaca com 123I-mIBG11.

As pacientes do Grupo 2 foram estudadas ao término do tratamento com antracíclicos e as do Grupo 1, ao término do tratamento com antracíclicos e durante tratamento com trastuzumabe, já tendo recebido, no mínimo, duas infusões.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (protocolo número CAAE-0001.0.236.000-11). Todas as pacientes concordaram em participar do estudo e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

 Local do estudo

Estudo de base hospitalar, realizado no período de novembro de 2010 a maio de 2012, onde foram selecionadas as pacientes encaminhadas da oncologia ao ambulatório de cardiologia, para avaliação de risco cardiovascular. Aquelas que preenchessem os critérios de inclusão foram convidadas a participar deste estudo.

 Variáveis do estudo

Todas as pacientes foram submetidas a: anamnese, exame físico, eletrocardiograma, ecodopplercardiograma e cintilografia cardíaca com 123I-mIBG. Os dados clínicos e laboratoriais, como idade, peso, altura, índice de massa corporal, medida de pressão arterial, medicações em uso, diabetes, fumo, colesterol total, Lipoproteína de Alta Densidade-Colesterol (HDL-c) e escore de risco de Framingham, foram obtidos e registrados em formulário específico.

O escore de risco de Framingham foi calculado considerando dados da anamnese (idade em anos, sexo feminino, reconhecidamente diabético e fumante), do exame físico (pressão arterial sistólica em repouso medida em mmHg) e laboratoriais (valores das dosagens de colesterol total, HDL-c e glicemia)12.

O eletrocardiograma foi considerado normal ou alterado, seguindo as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre Análise e Emissão de Laudos Eletrocardiográficos13.

O ecodopplercardiograma foi realizado em aparelho da marca Philips HD7, número de série CI51100623, manufaturado em setembro de 2010 (Diagnostic Ultrasound System, Bothell, Washington, Estados Unidos). A Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) foi calculada pelo método de Teichholz. Os exames foram realizados conforme orientação do Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia14.

Para a cintilografia cardíaca com 123I-mIBG, foram obtidas imagens planas de tórax, cerca de 15 minutos (imagens precoces) e 4 horas (imagens tardias) após a injeção endovenosa, de 185 MBq (5 mCi) de 123I-mIBG (Figura 1). As imagens foram adquiridas em gama-câmara tomográfica com dois detectores, modelo Infinia Hawkeye-4 (General Eletric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos), com colimador para baixa energia e alta resolução. O fotopico de energia foi centrado em 159 KeV, com uma janela de 20% e matriz de 128 x 128. Aquisição estática de 10 minutos foi realizada na projeção anterior de tórax, nas fases precoce e tardia, após a injeção do radioisótopo. Uma Região de Interesse (ROI) foi desenhada manualmente sobre o Coração (C) e sobre uma área de nove pixels no Mediastino Superior (M), sendo obtida a média de contagens de cada uma dessas regiões. A Relação Coração/Mediastino (RC/M) e a Taxa de Clareamento (washout) em percentual (TW) foram calculadas usando as imagens precoces e tardias. A TW foi considerada como a percentagem de diminuição da atividade cardíaca entre as imagens precoce e tardia dentro da área do ventrículo esquerdo. Os valores de RC/M ≤ 1,8 e de TW > 19% foram considerados anormais, ou seja, indicativos de hiperatividade adrenérgica15. Em duas pacientes do Grupo 1 e uma do Grupo 2, não foi possível calcular a TW por problemas técnicos no dia da obtenção das imagens.

Cintilografia cardíaca com <sup>123</sup>I-mIBG de uma paciente do estudo na incidência anterior de tórax cerca de 15 minutos (precoce) e 4 horas (tardia) após a injeção do <sup>123</sup>I-mIBG. Fileira superior: imagens em preto e branco; fileira inferior: imagens coloridas. VE: ventrículo esquerdo.

Todas as pacientes receberam xarope de iodeto de potássio (500 mg), por via oral, cerca de 1 hora antes da administração do 123I-mIBG, para o bloqueio da glândula tireoide.

 Análise estatística

As variáveis quantitativas contínuas foram expressas pela média e desvio padrão. Para comparação das variáveis contínuas entre os dois grupos independentes, usou-se o teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram expressas pelas frequências e percentuais. Para comparação entre os grupos, das variáveis expressas em percentual, usou‑se o teste canônico. Correlação de Spearman foi usada no Grupo 1 para avaliar a correlação entre o número de ciclos de trastuzumabe e as variáveis da cintilografia com mIBG. Foi considerado um nível de significância estatística de 5% (p < 0,05). O software usado foi o Statistical Package for Social Science (SPSS), versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos).

 Resultados Características clínicas, eletro e ecocardiográficas

A média de idade das 20 pacientes foi de 57,3 ± 13,8 anos. O índice de massa corporal foi de 27,9 ± 4,0, que indica sobrepeso da população. O escore de risco de Framingham médio foi de 5,7%, o que caracteriza um subgrupo de baixo risco de eventos coronarianos em 10 anos. Em relação aos grupos, não foram observadas diferenças significativas entre as variáveis clínicas.

Apenas duas pacientes apresentaram alterações eletrocardiográficas na repolarização ventricular. Ao ecocardiograma, a média de fração de ejeção foi 67,8 ± 4,0%. Todas as pacientes tinham FEVE > 55%, ou seja, apresentavam função ventricular normal (Tabela 1). Os diâmetros cavitários do átrio esquerdo e ventrículo esquerdo estavam dentro dos parâmetros da normalidade. Não foram observadas diferenças significativas entre as variáveis ecocardiográficas entre os grupos.

Estatística descritiva das medidas do ecodopplercardiograma dos 20 pacientes
Variável Média DP Mínimo Máximo
AE (cm) 3,180 0,3365 2,60 3,80
DDVE (cm) 4,670 0,3342 4,00 5,60
DSVE (cm) 2,945 0,3137 2,60 3,90
E/A 1,049 0,3960 0,50 1,68
FEVE 67,850 4,0167 57,00 75,00

DP: desvio padrão; AE: átrio esquerdo; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; E/A: relação entre as velocidades das ondas E e A máximas por Doppler espectral transmitral; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

 Avaliação da atividade simpática cardíaca

Em relação à avaliação da atividade simpática cardíaca, a média da TW, no Grupo 1, foi de 32,68 ± 9,30% e, no Grupo 2, de 24,56 ± 7,72%, com p = 0,06 (Figura 1). A RC/M precoce média foi de 1,94 ± 0,28, no Grupo 1, e de 2,20 ± 0,23, no Grupo 2 (p = 0,03).

Cerca de 82% das pacientes estudadas mostraram uma TW aumentada (valor normal < 19%) e 25% apresentaram uma RC/M precoce diminuída, isto é, ≤ 1,8. Entretanto, no Grupo 1, a TW foi normal em apenas uma paciente e, em cinco, esse índice esteve > 30%, Tabela 2. Já no Grupo 2, 44% das pacientes mostraram TW normal ou levemente alterada e, em apenas duas, a TW foi > 30% (Tabela 3). A RC/M foi normal em todas as pacientes do Grupo 2, entretanto, no Grupo 1, 50% mostraram RC/M reduzida (p = 0,02).

Características clínicas e os resultados dos exames dos pacientes do grupo 1 tratados com antraciclinas e trastuzumabe
Paciente Idade (anos) Ciclos Risco Framingham (%) HAS DM ECG DD IECA/Bbloq TW (%) RC/M
1 68 2 4 - - - Sim - 28 2,3
2 58 8 8 - - - - - 32,6 1,7
3 44 6 1 - - - - - 30,4 2,0
4 67 14 2 - - - - - 15,7 1,7
5 51 17 1 - - - Sim - 39,9 2,3
6 80 7 8 Sim Sim - Sim Sim 46,5 1,7
7 76 18 17 Sim - - - Sim 38,8 1,6
8 34 10 1 - - - - - 29,6 2,3
9 42 3 4 - - - - - * 1,8
10 32 12 1 - - - - - * 2,0

Problemas técnicos impediram o cálculo da TW em duas pacientes. HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes melito; ECG: eletrocardiograma; DD: disfunção diastólica verificada pelo ecodopplercardiograma; IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; Bbloq: betabloqueador; TW: taxa de clareamento do mIBG; RC/M: relação coração/mediastino do mIBG.

 Características clínicas e resultados dos exames dos pacientes do grupo 2 tratados apenas com antraciclinas
Paciente Idade (anos) Risco Framingham (%) HAS DM ECG DD IECA/Bbloq TW (%) RC/M
1 44 <1           25.9 2.0
2 63 1           21.2 2.0
3 50 1           27.5 2.2
4 60 1       Sim   34.1 2.3
5 77 22 Sim     Sim Sim * 2.1
6 65 11 Sim   Sim   Sim 19.3 2.2
7 61 11 Sim     Sim Outro 29.8 2.2
8 53 3           14.7 2.4
9 69 13 Sim       Sim 34.6 1.9
10 52 7     Sim Sim   14.0 2.7

Problemas técnicos impediram o cálculo da TW em duas pacientes. HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes melito; ECG: eletrocardiograma; DD: disfunção diastólica verificada pelo ecodopplercardiograma; IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; Bbloq: betabloqueador; TW: taxa de clareamento do mIBG; RC/M: relação coração/mediastino do mIBG.

 Correlação entre o número de ciclos de trastuzumabe e a atividade simpática cardíaca

Levando em consideração a variável número de ciclos de trastuzumabe administrados nas pacientes do Grupo 1, realizamos uma análise entre as medidas da cintilografia nas pacientes que realizaram menos de oito ciclos (Rho) e as que fizeram mais de oito ciclos (R2). Parece haver correlação positiva entre a TW e o número de ciclos (rho = 0,47; p = 0,06) e negativa entre a RC/M precoce e o número de ciclos de trastuzumabe (rho = -0,40; p = 0,08).

 Discussão

Este foi o primeiro estudo brasileiro em que foi utilizada a cintilografia cardíaca com 123I-mIBG, com o intuito de identificar lesão cardíaca precoce, após tratamento quimioterápico, já que a disfunção autonômica pode preceder a disfunção ventricular e, consequentemente, a queda da fração de ejeção15.

A redução do débito cardíaco na insuficiência cardíaca (IC) ativa uma série de adaptações na tentativa de manter a homeostasia cardiovascular. Uma das mais importantes é a ativação do sistema nervoso simpático (adrenérgico), que ocorre no início da IC16. Os resultados deste estudo sugeriram uma associação entre o uso de antracíclico e o aumento da atividade simpática cardíaca; a adição do trastuzumabe proporcionou uma hiperatividade adrenérgica ainda maior. Vale ressaltar, como já apresentado, que todas essas pacientes não apresentavam sinais clínicos e/ou ecocardiográficos clássicos de IC e apenas duas tinham alterações eletrocardiográficas. Assim, a alteração na atividade simpática cardíaca avaliada pela cintilografia com 123I-mIBG pareceu preceder sinais clínicos de IC e a queda na FEVE. Ela pode ser o gatilho inicial para o desenvolvimento de IC sintomática, caso essa disfunção neurormonal progrida ou piore.

Quando analisamos nossos resultados, notamos que, em ambos os grupos, a maioria dos pacientes apresentou uma taxa de clareamento acelerada de 123I-mIBG, isto é, > 19%. A média da TW foi estatisticamente maior no Grupo 1 em relação ao Grupo 2. Quando analisamos a RC/M precoce, no Grupo 1, cinco pacientes (50%) apresentaram esse índice ≤ 1,8 enquanto que, no Grupo 2, nenhuma paciente apresentou esse índice diminuído. Além do mais, a média da relação C/M foi estatisticamente inferior no Grupo 1.

Outro resultado interessante foi o da correlação entre o número de ciclos de trastuzumabe e os índices de avaliação da atividade simpática cardíaca. Uma tendência à correlação positiva entre o valor da TW e negativa entre a RC/M e o número de ciclos recebidos foram observadas. Isso sugere que quanto mais ciclos recebidos, parece haver uma maior alteração na inervação e na atividade simpática cardíaca.

Carrió e cols.17 identificaram captação anormal de 123I-mIBG em pacientes que usaram antracíclicos e, também, a RC/M foi mais baixa à medida que a dose cumulativa dessa medicação progrediu. Jacobson e cols.18 identificaram que pacientes portadores de IC com relação C/M < 1,6 apresentavam risco cardiovascular aumentado.

A disfunção sistólica, após exposição aos agentes cardiotóxicos, é usualmente irreversível, progressiva e letal19. O desenvolvimento de IC ocorre em até 27% das mulheres que usam a associação antraciclina com trastuzumabe e, por isso, é preconizado um cuidadoso controle clínico para essas pacientes5. Novas modalidades ecocardiográficas, como o uso do Doppler tecidual, strain regional e strain rate, podem aumentar a sensibilidade desse método em detectar disfunção ventricular subclínica, como também novos marcadores bioquímicos, como troponinas e peptídeo natriurético cerebral (BNP)19. Estudo brasileiro recente20, que incluiu 51 pacientes em tratamento com trastuzumabe para câncer de mama HER2-positivo avançado, mostrou que, ao terceiro mês de tratamento, os dados clínicos e bioquímicos (dosagens de troponina e Nt-proBNP) não foram estatisticamente diferentes no início e após 3 meses com trastuzumabe. Entretanto, observou-se diferença estatisticamente significativa entre a relação E/e’ do início e ao terceiro mês de seguimento, que foi estritamente relacionada a uma redução na velocidade e’ miocárdica, conforme avaliado por Doppler tecidual ao ecocardiograma.

Neste estudo, não fez parte dos nossos objetivos realizar uma análise mais refinada da função diastólica pelo Doppler tecidual. A análise da função diastólica foi obtida na nossa casuística pelo ecocardiograma, por meio da relação das velocidades A e E máximas por Doppler espectral transmitral, e a avaliação foi feita apenas ao término do tratamento quimioterápico com antracíclico e durante o tratamento com trastuzumabe. Assim, não houve diferenças entre os grupos em relação à frequência de disfunção diastólica. Três pacientes do Grupo 1 e quatro do Grupo 2 apresentaram alteração no relaxamento miocárdico, mas não houve relação com o grau de hiperatividade adrenérgica cardíaca pelo 123I-mIBG.

Estudos com maior número de pacientes utilizando esses métodos mais sensíveis, juntamente de dados da cintilografia cardíaca com 123I-mIBG, são úteis para melhor esclarecer os resultados encontrados neste estudo, assim como o acompanhamento em longo prazo desses pacientes com atividade simpática cardíaca exacerbada.

Limitações do estudo

Importante ressaltar que as pacientes idosas, hipertensas e/ou diabéticas podem ter disfunção simpática cardíaca como parte da doença de base. Por outro lado, pacientes em uso de drogas com potencial de cardioproteção, como Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA) e betabloqueadores, podem evoluir com melhora da função simpática cardíaca e da disfunção sistólica7,21. Neste estudo, quatro pacientes do Grupo 2 eram hipertensas e três pacientes estavam em uso de drogas cardioprotetoras. No Grupo 1, duas pacientes eram hipertensas, uma era diabética e duas estavam em uso de medicações cardioprotetoras. Esses fatores devem ter influenciado a avaliação da atividade simpática, porém, como não foram estatisticamente diferentes entre os grupos, a análise comparativa da atividade simpática cardíaca não parece ter sofrido interferência.

Outra limitação deste estudo foi o pequeno tamanho amostral. Apesar do tempo de coleta ter sido relativamente grande, os oncologistas ainda não tinham a prática de encaminhar pacientes para avaliação cardiológica. Essa interação entre estas duas especialidades deve ser encorajada, considerando o potencial cardiotóxico desses medicamentos e o aumento da sobrevida dos pacientes oncológicos, que podem vir a se curar ou a conviver pacificamente com seu câncer, porém podem morrer precocemente de cardiopatia secundária ao tratamento oncológico, caso não seja diagnosticado e tratado precocemente. A falta da inclusão de um grupo controle também diminui a certeza destes resultados. Entretanto, este estudo parece corroborar achados de outro estudo já publicado6 e ressaltar a necessidade de se confirmar com estudos maiores o valor da avaliação da atividade simpática cardíaca com 123I-mIBG no acompanhamento de pacientes submetidos à quimioterapia com drogas potencialmente cardiotóxicas.

 Conclusão

Em mulheres portadoras de câncer de mama, submetidas à quimioterapia com drogas potencialmente cardiotóxicas, a avaliação da atividade simpática cardíaca com 123I-mIBG pode ser um marcador inicial de lesão cardíaca. O uso de derivados das antraciclinas com o tratuzumabe proporcionou maior frequência e intensidade de hiperatividade adrenérgica cardíaca. Estudos com maior casuística e comparando a avaliação da atividade simpática cardíaca com mIBG antes e após tratamento precisam ser feitos para maior certeza desses achados.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Sarita Lígia Pessoa de Melo Machado Guimarães pelo Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco.