Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCJsMkmqB5qJrXfshCZ4zLTPDS0066-782X2015002100176S0066-782X201500505006310.5935/abc.20150063Original ArticlesReduced Progression of Cardiac Allograft Vasculopathy with Routine Use of Induction Therapy with BasiliximabWangRicardo12Moura,Lidia Ana Zytynski12LopesSergio Veiga2CostaFrancisco Diniz Affonso da12SouzaNewton Fernando StadlerFilho1FernandesTiago Luiz1SalvattiNatália Boing1Faria-NetoJosé Rocha2Santa Casa de CuritibaCuritibaPRBrazilSanta Casa de Curitiba, Curitiba, PR - BrazilSanta Casa de Misericórdia de CuritibaPontifícia Universidade Católica do ParanáCuritibaPRBrazilPontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR - BrazilPontifícia Universidade Católica do ParanáMailing Address: Ricardo Wang, Avenida Francisco Sales 1111, Santa Efigênia, Postal Code 30150-221, Belo Horizonte, MG - Brazil. E-mail: rwang@cardiol.br; rwang@terra.com.br
Author contributions
Conception and design of the research:Wang R, Moura LAZ, Costa FA, Souza Filho NS, Faria-Neto JR. Acquisition of data:Wang R, Moura LAZ, Lopes SV, Costa FA, Fernandes TL, Salvatti NB, Faria-Neto JR. Analysis and interpretation of the data: Wang R, Moura LAZ, Lopes SV, Costa FA, Souza Filho NS, Fernandes TL, Salvatti NB, Faria-Neto JR. Statistical analysis: Wang R, Faria-Neto JR. Obtaining financing: Wang R, Lopes SV, Souza Filho NS, Faria-Neto JR. Writing of the manuscript:Wang R, Moura LAZ, Faria-Neto JR. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Wang R, Moura LAZ, Lopes SV, Costa FA, Souza Filho NS, Fernandes TL, Salvatti NB, Faria-Neto JR.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
230620150820151052176183290920142801201529012015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractIntroduction:
Cardiac allograft vasculopathy (CAV) is a major limitation for long-term survival of patients undergoing heart transplantation (HT). Some immunosuppressants can reduce the risk of CAV.
Objectives:
The primary objective was to evaluate the variation in the volumetric growth of the intimal layer measured by intracoronary ultrasound (IVUS) after 1 year in patients who received basiliximab compared with that in a control group.
Methods:
Thirteen patients treated at a single center between 2007 and 2009 were analyzed retrospectively. Evaluations were performed with IVUS, measuring the volume of a coronary segment within the first 30 days and 1 year after HT. Vasculopathy was characterized by the volume of the intima of the vessel.
Results:
Thirteen patients included (7 in the basiliximab group and 6 in the control group). On IVUS assessment, the control group was found to have greater vessel volume (120–185.43 mm3 vs. 127.77–131.32 mm3; p = 0.051). Intimal layer growth (i.e., CAV) was also higher in the control group (27.30–49.15 mm3 [∆80%] vs. 20.23–26.69 mm3 [∆33%]; p = 0.015). Univariate regression analysis revealed that plaque volume and prior atherosclerosis of the donor were not related to intima growth (r = 0.15, p = 0.96), whereas positive remodeling was directly proportional to the volumetric growth of the intima (r = 0.85, p < 0.001).
Conclusion:
Routine induction therapy with basiliximab was associated with reduced growth of the intima of the vessel during the first year after HT.
With increased survival among heart transplantation (HT) patients, mainly due to improvements in immunosuppression, the incidence of late complications, including cardiac allograft vasculopathy (CAV)1, has increased. CAV is characterized by progressive obliteration of vessels due to intimal proliferation and is considered a major cause of graft dysfunction in the first year after HT and the second most common cause of long-term death2.
Lymphocytes play an important role in both acute and chronic graft rejection. The immunological and non-immunological factors implicated in the pathogenesis of CAV converge by activating T lymphocytes (TL)3, as demonstrated by Nagano et al.4. Animal models in which these cells were blocked did not develop vasculopathy5. Thus, T lymphocyte blockade has been the objective of therapies for the prevention of CAV6.
Basiliximab is a chimeric antibody receptor antagonist of interleukin 2 (IL-2) and is indicated in induction therapy for patients at high risk of rejection after organ transplantation7. IL-2 is a potent immunomodulator that plays an important role in the activation and maintenance of the immune response and lymphocyte proliferation8; furthermore, it is a key step in the development of acute rejection9. Blockage of TL proliferation and reduced acute rejection can delay the onset of CAV10. The aim of this study was to determine whether blockage of IL-2 with basiliximab early in the transplantation process has an effect superior to placebo in decreasing the growth of the vessel intima during the first year following HT.
Methods
We conducted a retrospective analysis of the database from a single center, including patients who underwent HT from September 2007 through March 2009. The patients were separated in two groups according to the induction therapy: those treated with basiliximab (Simulect®; Novartis, NJ, USA) and those who received no induction therapy (control group). In our institution the use of basiliximab became routine in July 2008; therefore, a comparison was made to a series of cases before and after this period. In this period, there was no difference regarding surgical technique, preservation, or other adjuvant medications. We included only patients who had clinical and ultrasound follow-up for at least 1 year. We excluded patients who did not comply with intravascular ultrasound (IVUS) follow-up or whose images in the database were inadequate to allow such analysis. The study was approved by local Ethics Committee (protocol 0005154/11).
Endpoints
The primary objective was to compare the two groups with regard to volumetric growth of the intimal layer measured by IVUS after 1 year. The secondary objective was to evaluate the remodeling of the vessel and lumen volume and donor atherosclerosis.
Immunosuppression protocol
Immunosuppression was performed in the basiliximab group at a dose of 20 mg IV, together with 500 mg methylprednisolone in three daily doses and 150 mg mycophenolate mofetil (MMF) in two doses on the day of transplantation; on the fifth day, another dose of 20 mg IV basiliximab was administered; on that day, therapy with cyclosporine was initiated. In the control group, immunosuppression was conducted with methylprednisolone and MMF at the same dosage; in addition, cyclosporine was initiated on the day of transplantation at the same dosage.
Evaluation of vasculopathy
As part of the HT protocol, patients are routinely evaluated with angiography and intracoronary ultrasound (IVUS) only at the left anterior descending (LAD) artery. This evaluation is performed 30 days after HT and then repeated annually.
Coronary angiography and IUVS were performed concurrently with an endomyocardial biopsy. To perform the procedure, a 6F introducer was introduced into the femoral artery, followed by catheterization of the left coronary artery. Unfractionated heparin (100 IU/kg) was instilled intravenously together with an intracoronary dose of isosorbide mononitrate (10 mg). The ultrasound examination was performed with an Atlantis® catheter (Boston Scientific Scimed Inc., Maple Grove, Minn.) and a 4.3 Fr catheter with a 40-MHz transducer. The IVUS catheter was positioned in the distal LAD artery; automatic pullback was performed with a velocity of 1 mm/s and an acquisition rate of 30 frames/s. The images were stored on a compact disk and analyzed using ILab® software (Boston Scientific Scimed, Inc.).
IVUS Analysis
To provide monitoring of the same segment, a 10-mm segment was selected just after the output of the first diagonal. Segment analysis was methodologically validated in a manner similar to that previously described11,12. Analysis was performed on the first computed tomography (CT) slice after the departure of the diagonal branch, marking the beginning of the segment; then each image is evaluated every 30 cuts (1-mm interval between analyses), until 10 segment images (10 mm) are completed. The analysis consists of a manual outlining of the lumen and external elastic membrane (EEM), calculating the lumen area and EEM area. Measurements were performed as standardized by the American College of Cardiology/European Society of Cardiology13. The intimal area was calculated by subtracting the area of the lumen minus EEM. Calculation of the volume of the vessel lumen and intima was carried out using the method described by Simpson11. The volume percent was calculated according the following formula: {∑ (EEM area − lumen area)/∑ EEem area × 100.
Statistical Analysis
Continuous data were expressed as median plus 25th and 75th percentiles. Categorical data were expressed as absolute numbers. Nonparametric tests were used to evaluate differences in continuous data, and due to the small sample size, we used Mann–Whitney test for evaluation of the differences in IVUS findings. A simple linear regression model was used to assess the relationship between previous atherosclerosis and intimal growth as well as the relationship between intimal and vessel growth after 1 year, using Pearson correlation coefficients. For categorical data, the differences were evaluated using Fisher's exact test. A two sided p-value < 0.05 was required for statistical significance. Analyses were performed with SPSS 12.0 software (Chicago, IL, USA).
Results
In the period from 2007–2009, 23 HTs were performed in our institution. Two patients died during the perioperative period, and three during the first year of follow-up. Two patients were excluded from the present study due to inadequate IVUS images, and 3 patients only underwent IVUS study beyond 13 months of follow-up. We evaluated 13 patients, of whom 7 received basiliximab (basiliximab group) and 6 did not (control group). Demographic data are listed in Table 1. The patients were predominantly male (n = 10); the median age was 55 years in the basiliximab group and 47.5 years in the control group. Three patients in the control group developed acute renal failure in the postoperative period, characterized by a serum creatinine > 0.5 mg/dL, whereas no patients in the basiliximab group developed this complication. The levels of total cholesterol, triglycerides, and angiotensin receptors were similar between the groups (p = NS), and creatinine levels were somewhat higher in the control group. The use of inhibitors and statins was higher in the basiliximab group. Only a few patients received everolimus/sirolimus during follow-up: one in the basiliximab group and two in the control group. However, all patients received mycophenolate mofetil. No patient received a diagnosis of cytomegalovirus confirmed by serology. The number of rejection episodes was similar in both groups. Two patients in the basiliximab group and three in the control group underwent a biopsy with 2R; they required hospitalization and underwent pulse therapy with intravenous corticosteroids.
Patient demographics
Basiliximab group (n = 7)
Control group (n = 6)
p value
Male sex (n)
4
6
N.S. *
Age (years)
55 [40-65]
47.5 [40-59]
N.S.
Diabetes mellitus
3
2
N.S.
Renal failure after transplantation
0
3
N.S.
Rejection
6
6
N.S.
Biopsy (during first year after transplantation)
0R
2
1
N.S.
1R
3
2
N.S.
2R
2
3
N.S.
Coronary angiography
ISHLT CAV0†
7
6
N.S.
Total cholesterol (mg/dL)
229 [179-243]
180[152-249]
N.S.
Triglycerides (mg/dL)
223 [176-450]
150 [129.2-232]
N.S.
HDL (md/dL)
48 [36-52]
38 [28-44]
N.S.
Glucose
85 [83-98]
93 [82-105]
N.S.
Creatinine
1.2 [1.2-1,4]
1.6 [1.4;-1.6]
N.S.
Imunossupressor:
N.S.
Prednisone
6
5
N.S.
Micophenolate mofetil
7
6
N.S.
Cyclosporine
6
5
N.S.
Everolimus/rapamicin
1
2
N.S.
Other medications
Statin
4
1
N.S.
Angiotensin converting enzyme inhibitor
6
4
N.S.
Insulin
0
1
N.S.
N.S.: Not significant;
ISHLT CAV0: International Society of Heart Lung Transplantation definition of cardiac allograft vasculopathy (reference: JHLT 2010;29(7):717-727.)
Coronary angiography performed during the first year following HT did not detect the presence of significant vascular disease (e.g., CAV), based on the new classification of the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT)14. The data obtained by IVUS are presented in Table 2 and Graph 1. In the control group, vessel volume (delineated by the EEM) exhibited positive remodeling (increase in volume growth of 49.39 mm3), whereas in the basiliximab group, the effect was reversed (negative remodeling: –4.17 mm3), with a trend toward statistical significance (p = 0.051). The findings were similar with regard to luminal volume (-11.53 × 17.3 mm3; p = 0.051). Regarding the intimal layer (plate), a higher rate of growth (follow-up volume minus baseline volume) occurred in the control group (baseline value: 27.3 mm3; control group: 49.15 mm3; basiliximab group: 20.23–26.69 mm3; p = 0.015; Graphs 2 and 3).
Analysis of volumes obtained with IVUS
Vessel Previous
Vessel after
Lumen previous
Lumen after
Intima previous
Intima after
Basiliximab group
131.32 [101.69;202,06]
127.77 [110.39;174,05]
113.22 [82.67;144,70]
99.23 [87.86;123,36]
20.23 [9.65;29,11]
26.69 [14.65;39,24]
Control group
120.77 [111.92;191,57]
185.43 [142.23;229,76]
103.31 [86.52;149,16]
134.96 [105.50;158,79]
27.30 [13.65;42,41]
4915 [39.76;82,89]
p value
1,00
0,042
1,00
0,05
0,62
0,05
Analysis of the volume change at 1 year after transplantation. A: Variation in the vessel. B: Variation in the lumen. C: Variation in the intima
Growth of plaque volume in patients undergoing induction therapy with basiliximab
Plaque volume in patients who received no induction therapy
In simple linear regression analysis assessment (Graph 4B), previous atherosclerosis was not associated with increased growth of the intima (r = 0.15; p = 0.96). Positive remodeling (increase in EEM) was associated with a greater increase in intimal volume (r = 0.85; p < 0.001; Graph 4A).
A. Vessel growth according to intimal growth. B. Impact of previous plaque atherosclerosis on CAV growth
Discussion
This study revealed the following findings. (1) The use of induction therapy with basiliximab was associated with less intimal tissue growth in the first year after HT. (2) In the control group, we observed greater positive remodeling, which was probably related to increased intimal growth observed in this group. (3) With simple linear regression analysis, vessel growth was proportional to the increase of the plaque regardless of induction therapy. (4) Atherosclerosis in the donor was not associated with increased growth of the intima.
Graft vascular disease begins with endothelial injury, followed by a repair process, cell proliferation, and accumulation of extracellular matrix3,6. The degree of organ preservation, ischemia/reperfusion injury, acute rejection, and viral infection (particularly cytomegalovirus) are cited as the main non-immunological factors that affect the endothelium in the first year after HT. In response to injury, endothelial cells express cell adhesion molecules (vascular cell adhesion molecule, intercellular cell adhesion molecule, and selectins); furthermore, recruitment of inflammatory cells and release of proinflammatory cytokines occur. This results in a vicious cycle of chronic inflammation, culminating in the obliteration of the lumen15-17.
Growth inhibition by basiliximab, which exhibits its action 4–6 weeks after infusion9, reinforces the relationship between early recruitment of lymphocytes and the appearance of CAV6. Tori et al.18 and Young et al.19 observed that the infiltration and activation of lymphocytes in the first days after HT are already sufficient for the appearance of CAV. The specific activation pathway of major histocompatibility complex II and proliferation of Th1 lymphocytes are considered to be the primary route of CAV formation20. Blocking various parts of this pathway has been proven effective in reducing the appearance of CAV21. IL-2 also plays a major role in the activation pathway of T helper 1 (Th1) lymphocytes, and this could explain the benefit of the use of basiliximab in the first weeks after HT to interrupt the cycle of injury and repair, thus preventing the chronic inflammatory process.
The reduction of intimal growth induction therapy is not a new finding22. Zhang et al.22 observed that induction therapy with antithymocyte antibody (antithymocyte globulin, ATG) delays the onset of CAV. However, the effect did not translate into increased long-term survival. In addition, a higher incidence of cancer is observed in patients treated with ATG, which may explain the higher late mortality rate in this group. Long-term follow-up is indicated to determine the benefit and/or clinical harm of this therapy. As basiliximab is not associated with increased infection or neoplasia9,23, we expect a clinical benefit.
In the global registry of the ISHLT, the use of basiliximab for induction therapy has a neutral effect on CAV (relative risk [RR]: 1.16; confidence interval [CI]: 0.99–1.37); however, CAV increased with the use of muromonab-CD3 (OKT3; RR: 1.17; p = 0.038)2. This effect is probably due to selection bias. Patients with a higher risk of acute rejection in the post-transplantation period and those who have higher levels of a reactor panel of antibodies (PRA) are at greatest risk of developing CAV24,25. Another example of selection bias occurs with induction therapy, correlates with IL-2 receptor antagonists, and a risk of renal dysfunction, and this medication is indicated for patients at high risk for renal failure after transplantation26.
As in atherosclerosis27, we observed positive remodeling to accommodate the increase of the intima, thus avoiding involvement of the arterial lumen. In previous studies, most intimal tissue growth and positive remodeling occurred during the first year post-HT28,29. From the second year onward, despite a lower growth of the intima, there is greater involvement of the arterial lumen due to negative vessel remodeling28. We found variation in the natural history of the process in patients treated with basiliximab. We also found a slight decrease in vessel remodeling and luminal volume reduction; however, to date, we do not know how it will progress following the second year.
In our institution, induction therapy with basiliximab is routinely performed with the goal of delaying the onset of the need for caucineurin inhibitors and minimizing the nephrotoxic effects of cyclosporin26,30. Candidates for HT have a high prevalence of renal dysfunction; furthermore, after HT, renal function may deteriorate, particularly because of the use of nephrotoxic drugs, low cardiac output, and impaired cardiopulmonary bypass. Moreover, acute renal failure is associated with a poor outcome2.
Due to low sensitivity of coronary angiography in detecting early CAV, IVUS is used in our institution for CAV research, because its high sensitivity and specificity provide an earlier diagnosis of CAV14,31. Clinically, IVUS has a good correlation with angiography; thus, it is a good prognostic tool32. Some evidence exists that early diagnosis of CAV, together with the adjustment of immunosuppressive therapy is associated with growth control. Furthermore, some studies have reported regression of CAV21,33,34. The volumetric measurement of the plate by IVUS has been previously validated by experimental11 and clinical studies12. This methodology has a strong correlation with histomorphometry. Moreover, it is a robust method and requires a smaller sample to demonstrate the effectiveness of strategies that have an impact on reducing the intima11.
The major limitation of this study is its small sample size, possible bias in patient selection, and retrospective nature. Thus, a prospective, multicenter, randomized study with a larger sample size, which extends clinical follow-up to assess the long-term benefit, is indicated. Furthermore, our control group had greater plaque volume, probably due to atherosclerosis of the donor; this may have affected the outcome, as suggested by a recent study by Yamasaki et al.35. However, in our study, plaque volume did not correlate with higher growth of the intima (r = 024; p = 0.94), a finding that is consistent with those of previous studies36,37.
Conclusion
In this retrospective analysis, induction therapy with basiliximab was associated with less volumetric growth of intimal tissue (graft vasculopathy) in the first year after HT.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Ricardo Wang, from Pontífica Universidade Católica do Paraná.
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E-mail: rwang@cardiol.br; rwang@terra.com.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa:Wang R, Moura LAZ, Costa FA, Souza Filho NS, Faria-Neto JR. Obtenção de dados: Wang R, Moura LAZ, Lopes SV, Costa FA, Fernandes TL, Salvatti NB, Faria-Neto JR. Análise e interpretação dos dados: Wang R, Moura LAZ, Lopes SV, Costa FA, Souza Filho NS, Fernandes TL, Salvatti NB, Faria-Neto JR. Análise estatística: Wang R, Faria-Neto JR. Obtenção de financiamento: Wang R, Lopes SV, Souza Filho NS, Faria-Neto JR. Redação do manuscrito: Wang R, Moura LAZ, Faria-Neto JR. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:Wang R, Moura LAZ, Lopes SV, Costa FA, Souza Filho NS, Fernandes TL, Salvatti NB, Faria-Neto JR.
Potencial Conflito de Interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A doença vascular do enxerto (DVE) constitui uma grande limitação de sobrevida a longo prazo de pacientes submetidos a transplante cardíaco (TxC). Alguns imunossupressores diminuem o aparecimento da DVE.
Objetivos:
O principal objetivo foi avaliar, através de ultrassonografia intracoronária (USIC), a variação do crescimento volumétrico da camada íntima e comparar, após um ano, o grupo que recebeu basiliximab com um grupo de controle.
Métodos:
Treze pacientes de um único centro foram analisados retrospectivamente de 2007 a 2009. As análises foram feitas através de USIC, medindo-se o volume de um segmento coronariano nos primeiros 30 dias e um ano após o TxC. A vasculopatia foi caracterizada pelo volume da camada íntima do vaso.
Resultados:
O estudo incluiu 13 pacientes (7 no grupo com o basiliximab e 6 no grupo de controle). A análise por USIC revelou que o grupo de controle apresentou maior crescimento volumétrico do vaso (131,32 a 127,77 mm3 x 120 a 185,43 mm3 p = 0,051). O crescimento da camada íntima (CCI) também foi maior no grupo de controle [Basiliximab: 20,23 a 26,69 mm3 (∆ 33%); Controle: 27,30 a 49,15 mm3 (∆ 80% p = 0,015)]. De acordo com a regressão univariada, o volume da placa aterosclerótica prévia do doador não teve relação com o crescimento da íntima (r = 0,15, p = 0,96), enquanto que o remodelamento positivo do vaso foi diretamente proporcional ao crescimento da íntima (r = 0,85, p < 0,001).
Conclusão:
A terapia de indução de rotina com basiliximab está associada à redução do crescimento da camada íntima do vaso no primeiro ano após o transplante cardíaco.
Com o aumento da sobrevida no transplante cardíaco (TxC), principalmente devido a uma melhor imunossupressão, a incidência de complicações tardias, inclusive a doença vascular do enxerto (DVE)1, torna-se mais frequente. A DVE caracteriza-se por uma obliteração progressiva dos vasos devido à proliferação intimal e é considerada a principal causa de disfunção do enxerto após o primeiro ano do TxC e a segunda causa mais comum de morte a longo prazo2.
Os linfócitos desempenham um papel importante na rejeição crônica ou aguda de enxertos. Fatores imunológicos e não-imunológicos envolvidos na patogênese da DVEc concorrem para a ativação de linfócitos T (LT)3, conforme demonstrado por Nagano e cols.4. Não houve desenvolvimento de vasculopatia em modelos animais nos quais os LT foram bloqueados5. Portanto, o bloqueio de linfócitos T tem sido tema de novas terapias para a prevenção da DVEc6.
O basiliximab é um anticorpo quimérico antagonista do receptor da interleucina 2 (IL2), indicado na terapia de indução em pacientes de alto risco de rejeição após transplantes de órgãos7. A IL2 é um potente imunomodulador que desempenha um papel importante na ativação, manutenção da resposta imune e proliferação de linfócitos8; além de ser o mediador de um passo fundamental no desenvolvimento da rejeição aguda9. O bloqueio da proliferação de LT e a redução da rejeição aguda podem retardar o aparecimento da DVE10. O objetivo deste estudo foi determinar se o bloqueio precoce da IL2 (basiliximab) após o transplante foi superior ao do placebo na redução do crescimento da camada íntima do vaso, durante o período de acompanhamento.
Métodos
Conduzimos uma análise retrospectiva do banco de dados de um único centro, incluindo pacientes que foram submetidos a TxC entre setembro de 2007 e março de 2009. Os pacientes foram classificados em dois grupos de acordo com a terapia de indução: com basiliximab (Simulect®; Novartis, New Jersey, USA)- Grupo 1 ou sem terapia de indução–Grupo 2. Considerando que o uso de basiliximab se tornou rotineiro em julho de 2008 em nossa instituição, a comparação foi feita entre séries de casos anteriores e posteriores a esse período. No período anterior não ocorreram diferenças quanto à técnica cirúrgica, preservação ou outras medicações adjuvantes. Foram incluídos apenas os pacientes que tiveram acompanhamento clínico e por ultrassonografia por pelo menos um ano. Pacientes que não cumpriram o acompanhamento com USIC ou cujas imagens no banco de dados eram inadequadas para a avaliação foram excluídos da análise. O estudo teve aprovação do Comitê de Ética local (protocolo 0005154/11).
Parâmetros
O objetivo primário foi comparar, através de USIC, o crescimento volumétrico da camada íntima dos dois grupos após um ano. O objetivo secundário foi avaliar o remodelamento do vaso, o volume do lúmen e a aterosclerose do doador.
Protocolo de Imunossupressão
A imunossupressão realizada no Grupo 1 foi feita com basiliximab na dose de 20 mg IV, juntamente com 500 mg de metilpredinisolona, em 3 doses diárias, e 150 mg de micofenolato mofetil (MMF), em duas doses no dia do transplante; no quinto dia, administrou-se outra dose de 20 mg de basimiximab; nesse dia, iniciou-se a terapia com ciclosporina. No Grupo 2, a imunossupressão foi realizada com metilpredinisolona e mmF na mesma dosagem; e a terapia com ciclosporina teve início no dia do transplante na mesma dosagem.
Avaliação da vasculopatia
Como parte do protocolo de TxC, os pacientes são avaliados rotineiramente através de angiografia e de ultrassonografia intracoronária (USIC)–realizada apenas na artéria descendente anterior (ADA). Essa avaliação é realizada 30 dias após o transplante cardíaco e repetida anualmente.
A angiografia coronária e a ultrassonografia intracoronária foram realizadas concomitantemente com uma biópsia endomiocárdica. Para a realização do procedimento, após a inserção de um introdutor 6F na artéria femoral, realizou-se a cateterização da artéria coronária esquerda. Heparina não fracionada (100 UI/kg) foi instilada por via intravenosa, juntamente com uma dose intracoronária de mononitrato de isossorbida (10 mg). O exame ultrassonográfico foi realizado com um cateter Atlantis® (Boston Scientific Scimed Inc., Maple Grove, Minn.) é um cateter 4,3 Fr com um transdutor de 40 MHz. O cateter de USIC foi posicionado na ADA distal; o recuo automático foi realizado a uma velocidade de 1 mm/seg e a taxa de aquisição foi de 30 quadros/sec. As imagens foram armazenadas em um compact disc (CD) e analisadas com o programa ILab (Boston Scientific Scimed Inc.).
Análise do USCI
A fim de permitir o monitoramento de um mesmo segmento, selecionou-se uma amostra de 10 mm logo após a saída da primeira diagonal. A análise do segmento foi validada metodologicamente de forma semelhante a descrições prévias11,12. A análise foi feita no primeiro corte tomográfico (CT) após a saída do ramo diagonal, demarcando o início do segmento; uma imagem foi então avaliada a cada 30 cortes (1 mm de intervalo entre as análises), até que se completassem 10 imagens do segmento (10 mm). A análise consiste de um delineamento manual do lúmen e da membrana elástica externa (MEE) e do cálculo das áreas do lúmen e da MEE; as medições foram feitas conforme padronização do American College of Cardiology / European Society of Cardiology13. A área intimal foi calculada subtraindo-se a MEE da área luminal. O cálculo do volume do lúmen do vaso e da íntima foi feito de acordo com o método de Simpson11. O volume percentual foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: {∑ (área da MEE–área do lúmen) / ∑ área MEE x 100.
Análise Estatística
Dados contínuos foram expressos como mediana e percentis de 25 e 75. Dados categóricos foram expressos como números absolutos. Devido ao tamanho reduzido da amostra, utilizou-se o teste não-paramétrico de Mann-Whitney para a avaliação das diferenças dos achados da USIC. Modelos de regressão linear simples, através de coeficientes de correlação de Pearson, foram utilizados para avaliar a relação entre aterosclerose prévia e crescimento intimal, bem como a relação entre crescimento intimal e crescimento do vaso após um ano. Para dados categóricos, as diferenças foram analisadas através do teste exato de Fisher. Adotou-se um valor bilateral de p < 0,05 para significância estatística. As análises foram feitas utilizando-se o programa SPSS 12.0 (Chicago, IL, USA).
Resultados
Entre 2007 e 2009, 23 transplantes cardíacos foram realizados em nossa instituição; dois pacientes foram a óbito durante o período perioperatório e três durante o acompanhamento de um ano. Dois pacientes foram excluídos devido a imagens de USIC inadequadas e três pacientes por terem se submetido ao estudo de USIC depois de 13 meses. Avaliamos 13 pacientes, dos quais 7 foram tratados com basiliximab (Grupo 1) e 6 não (Grupo 2). Os dados demográficos estão apresentados na Tabela 1. Os pacientes eram predominantemente do sexo masculino (n = 10); com idade média de 55 anos no Grupo 1, e de 47,5 anos no Grupo 2. Três pacientes do grupo de controle desenvolveram, no período pós-operatório, insuficiência renal aguda, caracterizada por creatinina sérica > 0,5 mg/dL; nenhum dos pacientes do grupo tratado com basiliximab desenvolveu essa complicação. Os níveis de colesterol total, triglicérides e receptores de angiotensina foram similares (p = NS); os níveis de creatinina foram ligeiramente mais elevados no grupo de controle. O uso de inibidores e estatinas foi também mais elevado no Grupo 1. Poucos pacientes receberam everolimus / sirolimus durante o acompanhamento: um do Grupo 1 e dois do Grupo 2. Entretanto, todos os pacientes receberam micofenolato mofetil. Nenhum paciente teve diagnóstico de citomegalovirus confirmado por sorologia. O número de episódios de rejeição foi similar em ambos os grupos. Dois pacientes do Grupo 1 e três do Grupo 2 submeteram-se à biópsia 2R; eles necessitaram de hospitalização e passaram por terapia de pulso com corticosteroides intravenosos.
Perfil Demográfico
Grupo 1 (n = 7)
Grupo 2 (n = 6)
Valor de p
Sexo masculino (n)
4
6
N.S. *
Idade
55 [40-65]
47,5 [40-59]
N.S.
Diabetes mellitus
3
2
N.S.
Insuficiência renal pós-transplante
0
3
N.S.
Rejeição
6
6
N.S.
Biópsia (no primeiro ano pós-transplante)
0R
2
1
N.S.
1R
3
2
N.S.
2R
2
3
N.S.
Angiografia coronária
ISHLT CAV0 †
7
6
N.S.
Colesterol total (mg/dL)
229 [179-243]
180[152-249]
N.S.
Triglicerídeos (mg/dL)
223 [176-450]
150 [129.2-232]
N.S.
HDL (md/dL)
48 [36-52]
38 [28-44]
N.S.
Glicose
85 [83-98]
93 [82-105]
N.S.
Creatinina
1.2 [1,2-1,4]
1.6 [1,4;-1,6]
N.S.
Imunossupressor:
N.S.
Prednisona
6
5
N.S.
Micofenolato mofetil
7
6
N.S.
Ciclosporina
6
5
N.S.
Everolimus/rapamicina
1
2
N.S.
Outras medicações
Estatina
4
1
N.S.
Inibidor da enzima conversora de angiotensina
6
4
N.S.
Insulina
0
1
N.S.
N.S.: Não significante;
ISHLT CAV0: Definição da International Society Heart Lung Transplantation para a doença vascular do enxerto cardíaco (reference: JHLT 2010;29(7):717-727.)
Com base na nova classificação do IHLST14, a angiografia coronária realizada durante o primeiro ano após o transplante cardíaco não detectou presença de doença vascular (DVE) significativa. Os dados de medição do USIC estão apresentados na Tabela 2 e Gráfico 1. No Grupo 2, o volume do vaso (delimitado pela MEE) exibiu remodelamento positivo (aumento volumétrico de 49,39 mm3). No grupo 1 o efeito foi inverso (remodelamento negativo: - 4,17 mm3), com uma tendência para significância estatística (p = 0,051). Com relação ao volume luminal, os achados foram similares (-11,53 x 17,3 mm3; p = 0,051). Quanto à camada íntima (placa), uma maior taxa de crescimento (volume após um ano menos o volume basal) ocorreu no Grupo 2 (valor basal: 27,3 mm3; Grupo 2: 49,15 mm3; Grupo 1: 20,23 a 26,69 mm3; p = 0,015 (gráficos 2 e 3).
Análise da alteração do volume um ano após o transplante. A: Variação do vaso. B: Variação do lúmen. C: Variação da íntima
Crescimento do volume da placa em pacientes em terapia de indução com basiliximab
Volume da placa em pacientes sem terapia de indução
Análise dos Volumes Obtidos no Ultrassom Intracoronário
Vaso prévio
Vaso após
Lúmen prévio
Lúmen após
Íntima prévio
Íntima após
Basiliximab
131.32 [101.69;202,06]
127.77 [110.39;174,05]
113.22 [82.67;144,70]
99.23 [87.86;123,36]
20.23 [9.65;29,11]
26.69 [14.65;39,24]
Controle
120.77 [111.92;191,57]
185.43 [142.23;229,76]
103.31 [86.52;149,16]
134.96 [105.50;158,79]
27.30 [13.65;42,41]
4915 [39.76;82,89]
Valor de P
1,00
0,042
1,00
0,05
0,62
0,05
Pela análise de regressão linear simples (gráfico 4B), a aterosclerose prévia não foi associada ao aumento de crescimento da íntima (r = 0,15; p = 0,96). Um remodelamento positivo (aumento da MEE) foi associado a um maior aumento do volume intimal (r = 0,85; p < 0,001) (gráfico 4A).
A. Crescimento do vaso em função do crescimento intimal. B. Impacto da placa aterosclerótica prévia no crescimento da DVEc
Discussâo
O presente estudo revelou os seguintes achados: (1) O uso da terapia de indução com basiliximab foi associado a um menor crescimento do tecido intimal no primeiro ano após o transplante cardíaco; (2) No grupo de controle observou-se um remodelamento positivo maior, provavelmente relacionado ao aumento do crescimento intimal observado nesse grupo; (3) Pela análise de regressão linear simples, o crescimento do vaso foi proporcional ao aumento da placa, independentemente da terapia de indução; (4) A aterosclerose do doador não foi associada a um maior crescimento da íntima.
A doença vascular do enxerto tem início com uma lesão endotelial, seguida por um processo de reparação, proliferação celular e acúmulo de matriz extracelular3,6. O grau de preservação do órgão, lesões por isquemia ou reperfusão, rejeição aguda e infecções virais (particularmente por citomegalovirus) são citados como os principais fatores não imunológicos que afetam o endotélio no primeiro ano. Em resposta a uma lesão, as células endoteliais expressam moléculas de adesão celular (VCAM, ICAM, e selectinas); além disso, ocorre um recrutamento de células inflamatórias e liberação de citocinas pro-inflamatórias. Isso resulta um círculo vicioso com inflamação crônica, culminando com a obliteração do lúmen15-17.
A inibição de crescimento promovida pelo basiliximab, cuja ação é exibida de quatro a seis semanas após a infusão9, reforça a relação de recrutamento precoce de LT com o aparecimento da DVE6. Tori e cols.18 e Young e cols.19 observaram que a infiltração e a ativação de LT nos primeiros dias após um TxC já são suficientes para o aparecimento da DVE. A ativação específica do MHC II e a proliferação de linfócitos Th1 são consideradas a via primária da formação da DVE20. O bloqueio de várias partes desse processo tem sido efetivo na redução do aparecimento da DVE21. A IL-2 também desempenha um papel importante no mecanismo de ativação de linfócitos Th1; isso pode explicar o benefício do uso do basiliximab na interrupção do ciclo de lesão e reparação nas primeiras semanas após o transplante cardíaco, prevenindo assim o processo inflamatório crônico.
A redução do crescimento intimal na terapia de indução não constitui um achado novo22. Zhang e cols.22 observaram que a terapia de indução com anticorpo antitimócito (ATG) retarda o início da DVE; entretanto, o efeito não significou um aumento de sobrevida de longo prazo. Além disso, observa-se uma maior incidência de câncer no grupo tratado com ATG; isso pode explicar a alta taxa de mortalidade nesse grupo. Indica-se um acompanhamento de longo prazo para determinação do benefício e/ou dano clínico dessa terapia. Como o basiliximab não está associado à infecção ou à neoplasia9,23, a expectativa é de um benefício clínico.
No registro mundial da International Society of Heart and Lung Transplantation, o uso do basiliximab para a terapia de indução teve efeito neutro na DVE (RR: 1,16; CI: 0,99 a 1,37); entretanto, a DVE aumentou com o uso de OKT3 (RR: 1,17; p = 0,038)2. Esse efeito deve-se, provavelmente, a um viés de seleção. Pacientes com alto risco de rejeição aguda pós-transplante e pacientes com níveis altos contra o painel de reatividade de anticorpos (PRA) têm o maior risco de desenvolver DVE24,25. Outro exemplo de viés de seleção ocorre com a terapia de indução relacionada a receptores antagonistas da IL-2 e um risco de disfunção renal; essa medicação é indicada para pacientes com alto risco de insuficiência renal pós-transplante26.
Como na aterosclerose27, observamos remodelamento positivo para acomodar o aumento da íntima, evitando assim o comprometimento do lúmen arterial. Em estudos prévios, o maior crescimento do tecido intimal e o remodelamento positivo ocorreram durante o primeiro ano após o transplante cardíaco28,29. A partir do segundo ano, apesar do menor crescimento da íntima, ocorre maior comprometimento do lúmen arterial devido ao remodelamento negativo do vaso28. Observou-se variação da história natural do processo no grupo tratado com basiliximab. Observou-se também um leve decréscimo do remodelamento do vaso e redução do volume luminal. Entretanto, até o momento não se sabe qual será a evolução desse processo a partir do segundo ano.
Na nossa instituição, fazemos rotineiramente a terapia de indução objetivando retardar o início dos inibidores de calcineurina e minimizar os efeitos nefrotóxicos da ciclosporina26,30. Candidatos ao transplante cardíaco têm uma alta prevalência de disfunção renal; além disso, a função renal pode deteriorar-se após um transplante cardíaco, principalmente devido ao uso de drogas nefrotóxicas, ao débito cardíaco comprometido e a circulação extracorpórea. Adicionalmente, insuficiência renal aguda está associada a mau prognóstico2.
Devido à baixa sensibilidade da angiografia coronariana para a detecção precoce da DVE, utilizamos a USIC em nossa instituição para investigações sobre DVE. Devido à sua alta sensibilidade e especificidade, essa técnica permite um diagnóstico precoce da DVE14,31. Clinicamente, a USIC apresenta uma boa correlação com a angiografia, sendo portanto uma boa ferramenta prognóstica32. Existem evidências de que o diagnóstico precoce da DVE, juntamente com ajustes na terapia imunossupressiva, esteja associado ao controle do seu crescimento. Existem, ainda, alguns relatos de regressão da DVE21,33,34. A determinação volumétrica da placa por USIC está validada através de estudos experimentais11 e clínicos12. Essa metodologia tem forte correlação com a histomorfometria; é um método robusto, e requer uma pequena amostra para demonstrar a eficácia de estratégias impactantes na redução da íntima11.
As grandes limitações do presente estudo constituem o tamanho reduzido da amostra, um possível viés de seleção e sua natureza retrospectiva. Assim, o indicado seria um estudo prospectivo, multicêntrico e randomizado, com uma amostra maior, abrangendo acompanhamento clínico para avaliação de benefícios de longo prazo. Além disso, nosso grupo de controle apresentava volume da placa elevado, provavelmente devido à aterosclerose do doador; isso pode ter influenciado os resultados, conforme sugerido em um estudo recente feito por Yamasaki e cols.35. No nosso estudo, porém, o volume da placa não apresentou correlação com maior crescimento da íntima (r = 024; p = 0,94); esse achado é consistente com estudos prévios36,37.
Conclusão
Nessa análise, a terapia de indução com basiliximab apresentou associação com um menor crescimento volumétrico do tecido intimal (doença vascular do enxerto) no primeiro ano após o transplante cardíaco.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Ricardo Wang pela Pontífica Universidade Católica do Paraná.