Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia GGByJ5XN6BzprcBJM8ycNSv S0066-782X2015002000082 10.5935/abc.20150080 Review Article Low-Flow Aortic Stenosis and Reduced Ejection Fraction: New Insights Rosa Vitor Emer Egypto Accorsi Tarso Augusto Duenhas Fernandes João Ricardo Cordeiro Lopes Antonio Sergio de Santis Andrade Sampaio Roney Orismar Tarasoutchi Flávio Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: Vitor Emer Egypto Rosa, InCor. Rua Dr. Cristiano Viana, Cerqueira Cesar. Postal Code 05411-000, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: vitoremer@yahoo.com.br

Conception and design of the research, Acquisition of data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Rosa VEE, Accorsi TAD, Fernandes JRC, Lopes ASSA, Sampaio RO, Tarasoutchi F.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 7 2015 105 01 82 85 10 12 2014 26 04 2015 06 05 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution NonCommercial License which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium provided the original work is properly cited. Keywords Aortic Valve Stenosis Cardiomyopathy, Hypertrophic Stroke Volume

With the aging of the population, the incidence of degenerative cardiovascular diseases has steadily increased, especially aortic stenosis (AS), present in 3%-5% of the population older than 75 years1 , 2. In the last decade, severe AS is characterized taking into account several functional aspects between the left ventricle and the aorta, especially by echocardiography, such as mean transvalvular gradient > 40 mmHg, transvalvular jet velocity > 4 m/s and aortic valve area < 1 cm2, as well as anatomical aspects such as the degree of the aortic valve calcification. Studies carried out in the 70s 3 - 5 describing the hemodynamic parameters and ventricular function characterized the diagnosis of severe AS only by aortic valve gradient peak > 50 mmHg by hemodynamic analysis and > 70 mmHg by echocardiography. At that time, they questioned the real benefit of surgery in the correction of severe AS and left ventricular dysfunction due to the fact that these exams showed difficulties identifying patients that could benefit from such treatment. In the 80s and 90s, still with limitations in ventricular function assessment, the intervention indication was only feasible in patients with severe AS (aortic transvalvular gradient peak > 70 mmHg by echocardiography), regardless of the degree of left ventricular dysfunction6 , 7.

It is noteworthy that in the last two decades, with the incessant search for answers to these questions and the advent of pharmacological stress echocardiography, emphasis has been given to these peculiar forms of AS, particularly to severe AS with low-flow low-gradient and reduced ejection fraction, with or without contractile reserve. The latter has been the subject of great scientific interest due to the difficulty in diagnosing it and evaluating the real benefits of surgical intervention.

The low-flow low-gradient AS and reduced ejection fraction is found in approximately 5%-10% of these patients with severe AS, and diagnosis occurs in the presence of classic symptoms of AS, such as dyspnea, chest pain and/or syncope, associated with aortic valve area ≤ 1.0 cm2 (or ≤ 0.6 cm2/m2), mean LV-Ao gradient ≤ 40 mmHg and reduced ejection fraction (≤ 40%)8 - 10. The ventricular dysfunction, in these cases, may be secondary to ventricular maladjustment caused by afterload mismatch - truly severe m2AS - or secondary to a myocardial phenomenon concomitant to the mild/moderate valvular disease - anatomically non-severe AS. In the latter, the reduction in ventricular strength would lead to incomplete valve opening, justifying the low transvalvular aortic gradient10 , 11. The differentiation between these two groups is of utmost importance, as patients with anatomically severe m2AS benefit from the valvular defect correction, whereas treatment for those with anatomically non-severe AS should be directed to the cause of the myocardial disease10 , 11. Therefore, the first question that arises for the clinical cardiologist is: how must one monitor and investigate the patient with a diagnostic hypothesis of low-flow low-gradient AS and reduced ejection fraction?

The initial assessment should be performed by dobutamine stress echocardiography (up to a dose of 20 mcg/kg/min), analyzing myocardial contractile reserve which, when present, allows us to define the anatomical severity of AS10 - 12. If the valve area increase after stress is ≤ 0.3 cm2 and/or remains < 1.0 cm2 and/or mean LV-Ao gradient is ≥ 40 mm Hg, the anatomically severe AS diagnosis is attained. On the other hand, further increases in the valvular area establish the diagnosis of anatomically non-severe AS. Among the measures described to define contractile reserve during dobutamine stress, Systolic Volume is the most often used index11. The absence of contractile reserve is defined by an increase in Systolic Volume after pharmacological stress < 20%10 , 11, and this situation creates a new question for the clinical cardiologist: Is there any benefit in the interventional treatment of those who do not have myocardial contractile reserve?

These patients have high surgical mortality (22%-33%); however, this rate is still lower than the mortality observed in patients with AS that remain in clinical treatment10 , 11 , 13. Therefore, alternative procedures such as Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) m2can be indicated with lower morbimortality13 , 14. However, as stress echocardiography may have major limitations in identifying patients with truly severe AS in the absence of contractile reserve, how should we evaluate and what methods can help by providing information about the anatomical severity and prognosis, aiding in the indication of valve surgery for the symptomatic patient?

Valve calcification is the primary marker of anatomic severity in AS. The echocardiographic assessment using the Rosenhek score15 defines as significant calcification those with grade 3 (multiple calcium deposits) and grade 4 (extensive calcification of all cusps)16. In the assessment through CT, a calcium score > 1650 Agatston units (AU) also indicates severe calcification16. However, ongoing studies suggest that the hemodynamic impact of AS may depend not only on the amount of calcium in the aortic valve, but also the topography of valve calcifications, demonstrating that significantly lower calcium score values can generate high gradients if the calcification is predominantly found in the valve commissure, with such data helping in the diagnosis of anatomically severe AS17. It must be emphasized that, although infrequent, aortic valve calcification may extend to the mitral valve annulus, impairing its function and resulting in moderate to severe mitral regurgitation, which can hinder the assessment of AS severity by reducing left intraventricular pressure. Additionally, in our experience, when severe AS is identified, the isolated treatment of the aortic valve can minimize the effect on the mitral apparatus.

Regarding the operative prognosis, the presence of a mean LV-Ao gradient ≤ 20 mmHg on echocardiography and high levels of serum brain natriuretic peptide (BNP) are associated with unfavorable outcomes. Patients with low-flow low-gradient AS and reduced ejection fraction with BNP levels < 550 pg/mL, regardless of contractile reserve, have a better surgical prognosis13 , 18 , 19. The presence of coronary lesions with intervention indication in the coronary angiography, usually performed as part of preoperative tests in patients older than 40 years or with risk factors for atherosclerosis, is also a prognostic factor, as the combined surgery of CABG and TAVI increases mortality when compared to isolated valve replacement (53% vs. 10%, p = 0.007)13. Nishimura et al20 demonstrated the use of hemodynamic study with dobutamine stress for contractile reserve assessment similar to echocardiography; however, they used high doses of dobutamine (40 mcg/kg/min), which may increase the likelihood of complications and side effects during testing, such as severe arrhythmia, hypertension or hypotension and other symptoms of dobutamine intolerance.

In conclusion, dobutamine stress echocardiogram is a crucial test for the assessment of patients with low-flow, low-gradient AS and reduced ejection fraction, by differentiating anatomically severe AS patients from those with anatomically non-severe AS. However, when the test is not diagnostic, that is, the patient has no contractile reserve, other parameters can be useful to assess anatomic severity and prognosis (Figure 1). There are many variables that can contribute to such evaluation in patients with low-flow, low-gradient AS and reduced ejection fraction without contractile reserve; however, none of them alone should contraindicate the surgical procedure. One must, above all, individualize the assessment of this subgroup of patients and, for those in which the operative risk is considered unacceptable, TAVI is mandatory.

Proposed Algorithm for assessment of patients with low-flow, low-gradient Aortic Stenosis and reduced ejection fraction. AS: aortic stenosis; AoA: aortic valve area; Grad: LV-Ao gradient.

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Nishimura RA Grantham A Connolly HM Schaff HV Higano ST Holmes DR Jr Low-output, low-gradient aortic stenosis in patients with depressed left ventricular systolic function: the clinical utility of the dobutamine challenge in the catheterization laboratory Circulation 2002 106 7 809 813 Estenose Aórtica Baixo-Fluxo e Fração de Ejeção Reduzida: Novos Conhecimentos Rosa Vitor Emer Egypto Accorsi Tarso Augusto Duenhas Fernandes João Ricardo Cordeiro Lopes Antonio Sergio de Santis Andrade Sampaio Roney Orismar Tarasoutchi Flávio Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Vitor Emer Egypto Rosa InCor. Rua Dr. Cristiano Viana, Cerqueira Cesar. CEP 05411-000, São Paulo, SP - Brasil E-mail: vitoremer@yahoo.com.br

Concepção e desenho da pesquisa; Obtenção de dados; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Rosa VEE, Accorsi TAD, Fernandes JRC, Lopes ASSA, Sampaio RO, Tarasoutchi F.

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Palavras-chave: Estenose da Valva Aórtica Cardiomiopatia Hipertrófica Volume Sistólico

Com o envelhecimento populacional, a incidência de doenças cardiovasculares degenerativas tem aumentado progressivamente, destacando-se a Estenose Aórtica (EAo), presente em 3%-5% da população com mais de 75 anos1 , 2. Na última década, a EAo grave é caracterizada levando em consideração vários aspectos funcionais entre o ventrículo esquerdo e aorta, principalmente pelo ecocardiograma, tais como gradiente transvalvar médio maior que 40 mmHg, velocidade do jato transvalvar maior que 4 m/s e área valvar aórtica menor que 1 cm2, além de aspectos anatômicos como grau de calcificação da valva aórtica. Estudos da década de 19703 - 5 descrevendo os dados hemodinâmicos e a função ventricular caracterizavam o diagnóstico da EAo grave somente pelo gradiente transvalvar aórtico de pico maior que 50 mmHg pela hemodinâmica e maior que 70 mmHg pelo ecocardiograma. Na ocasião, questionavam o real benefício da cirurgia na correção da EAo grave e disfunção ventricular esquerda pelas dificuldades de esses exames serem capazes de distinguir os pacientes que poderiam se beneficiar de tal tratamento. Nos anos 1980 e 1990, ainda com as limitações na avaliação da função ventricular, a indicação da intervenção só era viável nos pacientes com EAo grave (gradiente transvalvar aórtico de pico maior que 70 mmHg pelo ecocardiograma) sem levar em conta o grau de disfunção do ventrículo esquerdo6 , 7. Ressalta-se que, nas últimas duas décadas, com a busca incessante de respostas para essas indagações e com o advento do ecocardiograma com estresse farmacológico, tem-se dado ênfase a essas formas peculiares de EAo, com particular evidência a EAo grave com baixo-fluxo baixo-gradiente e fração de ejeção reduzida, com ou sem reserva contrátil. Esta última tem sido alvo de grande interesse científico pela dificuldade de diagnosticá-la e avaliar o real benefício da intervenção cirúrgica.

EAo baixo-fluxo baixo-gradiente e fração de ejeção reduzida é encontrada em cerca de 5%-10% daqueles pacientes com EAo grave, e o diagnóstico ocorre na presença dos sintomas clássicos da EAo, como dispneia, dor torácica e/ou síncope, associado à área valvar aórtica ≤ 1,0 cm2 (ou ≤ 0,6 cm2/m2), gradiente VE-Ao médio ≤ 40 mmHg e fração de ejeção reduzida (≤ 40%)8 - 10. A disfunção ventricular, nesses casos, pode ser secundária à desadaptação ventricular consequente à pós-carga excessiva (afterload mismatch) - EAoverdadeiramente grave -, ou secundária a fenômeno miocárdico concomitante à valvopatia discreta/moderada - EAo anatomicamente não grave. Nesta última, a redução da força ventricular levaria à abertura valvar incompleta, justificando o baixo gradiente transvalvar aórtico10 , 11. A distinção entre esses dois grupos é de extrema importância, uma vez que portadores de EAo anatomicamente grave têm benefício com a correção do defeito valvar, ao passo que o tratamento para aqueles com EAo anatomicamente não grave deve ser direcionado para a causa da doença do miocárdio10 , 11. Assim sendo, a primeira questão que surge para o cardiologista clínico é: Como acompanhar e investigar o paciente com hipótese diagnóstica com EAo baixo-fluxo baixo-gradiente e fração de ejeção reduzida?

A avaliação inicial deve ser realizada através do ecocardiograma com estresse com dobutamina (até a dose de 20 mcg/kg/min), analisando a reserva contrátil do miocárdio que, quando presente, nos permite a definição da gravidade anatômica da EAo10 - 12. Caso o aumento da área valvar após estresse seja ≤ 0,3 cm2 e/ou essa se mantenha < 1,0 cm2 e/ou gradiente médio VE-Ao seja ≥ 40 mmHg, tem-se o diagnóstico de EAoanatomicamente grave. Por outro lado, aumentos maiores da área valvar estabelecem o diagnóstico de EAo anatomicamente não grave. Dentre as medidas descritas para definição de reserva contrátil durante o estresse com dobutamina, o Volume Sistólico é o índice mais utilizado11. Ausência de reserva contrátil é definida por um aumento do Volume Sistólico após estresse medicamentoso menor que 20%10 , 11, e tal situação gera nova dúvida para o cardiologista clínico: Há benefício no tratamento intervencionista daqueles que não possuem reserva contrátil miocárdica?

Tais pacientes apresentam alta mortalidade cirúrgica (22%-33%); contudo, essa taxa é ainda menor que a mortalidade dos portadores de EAo importante que permanecem em tratamento clínico10 , 11 , 13. Dessa forma, procedimentos alternativos, como o Implante Transcateter de Bioprótese Aórtica (TAVI - Transcatheter Aortic Valve Implantation), podem ser indicados com menor morbimortalidade13 , 14. Entretanto, como o ecocardiograma com estresse pode apresentar grandes limitações na identificação dos pacientes com EAo verdadeiramente severa na ausência de reserva contrátil, como devemos avaliar e quais métodos podem ajudar nas informações sobre a gravidade anatômica e prognóstico, auxiliando na indicação da intervenção valvar no paciente sintomático?

A calcificação valvar é o principal marcador de gravidade anatômica na EAo. A avaliação ecocardiográfica, através do escore de Rosenhek 15, define como calcificação importante aqueles com grau 3 (múltiplos depósitos de cálcio) e grau 4 (calcificação extensa de todas as cúspides)16. Na avaliação pela tomografia computadorizada, o escore de cálcio maior que 1650 unidades Agatston (u.A.) também indica calcificação severa16. Entretanto, estudos em andamento sugerem que o impacto hemodinâmico da EAo pode depender não somente da quantidade de cálcio na valva aórtica, mas também da topografia da calcificação valvar, demonstrando que valores de escore de cálcio significantemente menores podem gerar gradientes elevados caso a calcificação seja predominantemente nas comissuras valvares, sendo tal dado auxiliar para diagnóstico da EAo anatomicamente grave 17. Devemos ressaltar que, apesar de infrequente, a calcificação valvar aórtica pode estender-se até o anel valvar mitral, comprometendo sua funcionalidade e, como consequência, gerando uma insuficiência mitral com moderada a importante expressão, o que pode atrapalhar a avaliação da gravidade da EAo pela redução da pressão intraventricular esquerda. Adicionalmente, dentro de nossa experiência, com a comprovação da EAo grave, o tratamento somente da valva aórtica pode minimizar o efeito sobre o aparato mitral.

Em relação ao prognóstico operatório, a presença de gradiente VE-Ao médio ≤ 20 mmHg pelo ecocardiograma e a dosagem sérica de peptídeo natriurético cerebral (BNP) em níveis elevados estão associados a desfechos desfavoráveis. Pacientes com EAo baixo-fluxo baixo-gradiente e fração de ejeção reduzida com níveis menores que 550 pg/mL de BNP, independentemente da reserva contrátil, têm melhor prognóstico cirúrgico13 , 18 , 19. A presença de lesões coronarianas com indicação de intervenção na cineangiocoronariografia, usualmente realizada como parte dos exames pré-operatórios em pacientes com mais de 40 anos ou com fatores de risco para aterosclerose, também é fator prognóstico, uma vez que a cirurgia combinada de revascularização miocárdica e implante de bioprótese aórtica aumenta a mortalidade quando comparada à troca valvar isolada (53% vs. 10%, p = 0,007)13. Nishimura e cols.20 demonstraram a utilização do estudo hemodinâmico com estresse com dobutamina para avaliação de reserva contrátil de forma semelhante ao ecocardiograma; contudo, fizeram uso de altas doses desse fármaco (40 mcg/kg/min), o que pode aumentar a probabilidade de complicações e efeitos adversos durante o teste, como arritmias graves, hipertensão ou hipotensão arterial e outros sintomas de intolerância à dobutamina.

Concluindo, o ecocardiograma com estresse com dobutamina é um exame fundamental na avaliação de portadores de EAo baixo-fluxo baixo-gradiente e fração de ejeção reduzida, por distinguir os portadores de EAo anatomicamente grave daqueles com EAo anatomicamente não grave. Entretanto, quando o exame não é diagnóstico, ou seja, o paciente não tem reserva contrátil, outros parâmetros para avaliar a gravidade anatômica e prognóstico podem ser úteis (Figura 1). Muitas são as variáveis que podem contribuir para tal avaliação no paciente com EAo baixo-fluxo baixo-gradiente e fração de ejeção reduzida sem reserva contrátil; entretanto, nenhuma delas isoladamente deve contraindicar o procedimento cirúrgico. Deve-se, acima de tudo, individualizar a avaliação desse subgrupo e, naqueles em que o risco operatório demonstra-se inaceitável, a proposta de TAVI é mandatória.

Algoritmo proposto para avaliação do paciente com Estenose Aórtica baixo-fluxo baixo-gradiente e fraçāo de ejeçāo reduzida. EAo: estenose aórtica; AVAo: área valvar aórtica; Grad: gradiente VE-Ao.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós‑graduação.