Arq Bras CardiolArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaTb3RsxW9PSXV9MLn6GNBbgPS0066-782X2015002000071S0066-782X201500505002410.5935/abc.20150024Review ArticleMechanisms Involved in Exercise-Induced Cardioprotection: A Systematic ReviewBorgesJuliana PereiraLessaMarcos AdrianoFundação Oswaldo CruzInstituto Oswaldo CruzLaboratório de Investigação CardiovascularRio de JaneiroRJBrazilLaboratório de Investigação Cardiovascular, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Rio de Janeiro, RJ − BrazilFundação Oswaldo CruzMailing Address: Juliana Pereira Borges, Rua Silva Guimarães 49/607 – Tijuca. Postal Code 20521-200, Rio de Janeiro, RJ – Brazil. E-mail: julipborges@gmail.com
Conception and design of the research: Borges JP, Lessa MA. Acquisition of data: Borges JP, Lessa MA. Analysis and interpretation of the data: Borges JP, Lessa MA. Obtaining financing: Borges JP, Lessa MA. Writing of the manuscript: Borges JP, Lessa MA. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Borges JP, Lessa MA.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
0720152703201510517181030620141112201426122014This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Background:
Acute myocardial infarction is the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Furthermore, research has shown that exercise, in addition to reducing cardiovascular risk factors, can also protect the heart against injury due to ischemia and reperfusion through a direct effect on the myocardium. However, the specific mechanism involved in exerciseinduced cardiac preconditioning is still under debate.
Objective:
To perform a systematic review of the studies that have addressed the mechanisms by which aerobic exercise promotes direct cardioprotection against ischemia and reperfusion injury.
Methods:
A search was conducted using MEDLINE, Literatura Latino-Americana e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde, and Scientific Electronic Library Online databases. Data were extracted in a standardized manner by two independent researchers, who were responsible for assessing the methodological quality of the studies.
Results:
The search retrieved 78 studies; after evaluating the abstracts, 30 studies were excluded. The manuscripts of the remaining 48 studies were completely read and, of these, 20 were excluded. Finally, 28 studies were included in this systematic review.
Conclusion:
On the basis of the selected studies, the following are potentially involved in the cardioprotective response to exercise: increased heat shock protein production, nitric oxide pathway involvement, increased cardiac antioxidant capacity, improvement in ATP-dependent potassium channel function, and opioid system activation. Despite all the previous investigations, further research is still necessary to obtain more consistent conclusions.
Despite numerous therapeutic advances during the past decade, coronary artery disease (CAD) is still a leading cause of mortality worldwide1. In Brazil, according to the data from the Brazilian Ministry of Health, cardiovascular diseases account for approximately 20% of all deaths in individuals over 30 years of age, which corresponds to an average of 195,000 deaths per year1. With regard to public spending on health, approximately R$ 250 million were spent on the treatment of acute myocardial infarction (MI) alone in 20112.
In MI, the ultimate therapeutic goal is to restore blood flow to the ischemic region as quickly as possible3 because the reversibility of the process and extent of tissue damage are directly related to the duration of ischemia. Nonetheless, the biochemical changes caused by the reperfusion process can result in numerous damages, including cell death3.4. Due to the severity of the clinical outcomes of MI, it is necessary to investigate preventive measures for and/or treatment of the injury. In this sense, epidemiological evidence indicates a strong correlation between physically active individuals and MI survival patients5. Several studies have demonstrated that exercise not only reduces cardiovascular risk factors but also promotes cardioprotection against ischemia and reperfusion (IR) injury through a direct effect on the myocardium6-9. Notably, a single exercise session prior to IR injury is sufficient to promote an increase in cardiac output10 and improve myocardial contractile function during IR injury11-15. This experimental evidence supports the idea that the cardiac phenotype acquired after exercise is due to specific biochemical adaptations of the myocardium, which are independent of muscle disorders and blood flow6,7,16,17. However, the specific mechanism involved in exercise-induced cardiac preconditioning is still under debate7,8,18. Therefore, this study aimed to review the pathophysiology of myocardial IR injury and assess the mechanisms by which exercise promotes direct cardioprotection against IR injury.
MethodsBibliographical search
The electronic databases MEDLINE (accessed via PubMed), Literatura Latino-Americana e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde (LILACS), and Scientific Electronic Library Online (SciELO) were searched without date restriction. Studies published in English, Portuguese, or Spanish whose primary target of the investigation was aerobic exercise were included. Data were extracted in a standardized manner by two independent researchers, who were responsible for assessing the methodological quality of the studies. Articles in duplicate, reviews articles, editorials, and articles evaluating the influence of gender and/or age in cardioprotection were excluded. The literature search was conducted in September, 2014, and the search strategy included the following terms: “cardioprotection”; “ischemia reperfusion injury” or “ischemia reperfusion”; and “exercise,” “physical exercise,” “exercise training,” or “exercise preconditioning”.
Article selection was conducted in two stages. First, the abstracts were evaluated, and those that did not fulfill the inclusion criteria of the study were excluded. Second, the remaining articles were completely read and those that did not fulfill the inclusion criteria were excluded.
Results
The bibliographical search retrieved 78 studies, of which 30 were excluded after evaluation of the abstracts: 23 were review articles, five investigated the effect of age and/or gender in exercise-induced cardioprotection, one was an editorial, and one addressed the cardioprotective effect of strength exercise. Of the 48 remaining articles, 20 were excluded: 12 for not incorporating exercise as a primary research target and eight because the complete article was not available. Therefore, a total of 28 studies were included in this systematic review.
For a better presentation of the results, the selected articles were methodologically classified, as shown in Table 1, by grouping these studies according to the main cardioprotective mechanism evaluated. Therefore, of the 28 studies selected, 11 investigated the myocardial antioxidant capacity, seven focused on cardiac heat shock proteins (HSPs), four addressed the influence of the nitric oxide (NO) pathway, three studied the increase in ATP-dependent potassium channels (KATP), and three evaluated the involvement of the opioid system in exercise-induced cardioprotection.
Methodological classification of the selected studies
Infarcted area and troponin-1: Sed > Exe = Exe + NO2 > NO2 Ejection fraction: Sed < Exe = Exe + NO2 < NO2 Myoglobin and NFAT: Sed = NO2 > Exe = Exe + NO2
Exercise decreases cardiac myoglobin levels by inhibiting the calcineurin-NFAT pathway. Moderate exercise-induced cardioprotection is due to diminished ability to reduce nitrite to NO.
Infarcted area: Exe < other groups eNOS and iNOS activity: Exe > other groupsOxidative stress: > in Exe andeNOS(−/−)
Exercise stimulates cardiac sympathetic innervation, causing eNOS activation with consequent iNOS elevation, which acts as a mediator in late cardioprotection.
Arrhythmias: less frequent only in ExeInfarcted area: similar among all groups
NO acts as a catalyst and mediator in exercise-induced late protection against IR injury.
Babai et al. 12/2012
1 session 21 min
CT: control without exercise CT + Phe: phenylephrine CT + AG: iNOS blockade Exe 24 h: 24 h after exercise Exe 48 h: 48 h after exercise Exe 24 h + AG: iNOS blockade 24 h after exercise
Baroreflex sensitivity: Exe 24 h and 48 h > other groups Survival: Exe 24 h: 70% and CT: 9%
Exercise-induced cardioprotection is mediated by NO because this effect is abolished by aminoguanidine and iNOS activity increases 24 h after exercise.
CT: control Exe: exercise Exe + L-NAME: eNOS blockade Exe + L-NIO: more specific eNOS blockade Exe + BH4: NO donor
Nitrite and GMPc levels: similar between groups eNOS function: Exe and BH4 > other groupsInfarcted area: Exe < other groups Oxidative stress: Exe > other groups
Exercise results in increased antioxidant capacity, which prevents an excessive synthesis of NO, limiting its binding to O2and the consequent formation of peroxynitrite (highly cytotoxic).
Frasier et al. 22/2013
10 consecutive days 60 min/session 15’ at 15 m/min, 30’ at 30 m/min, and 15’ at 15 m/min
Infarcted area and arrhythmias: Exe < other groups Antioxidant activity: Exe > other groups
Adaptive signaling of exercise-induced cardioprotection is triggered by EROS, which increases glutathione reductase activity.
Lee et al. 23/2012
5 consecutive days 60 min/session 70% VO2max30m/min
CP: sedentary without IR CIR: sedentary with IR EP: exercise without IR EIR: exercise with IR
Proapoptotic proteins and EROS: CIR > other groups Functional parameters: CP = EP > EIR > CIR Respiratory function: EIR = CP = EP
Cardioprotection is partially mediated by beneficial adaptations in mitochondrial phenotype, increasing their resistance to the oxidative damage due to IR injury.
Kavazis et al. 24/2008
5 consecutive days 60 min/session 30 m/min
Sed: sedentary Extr: trained
Antioxidant enzymes and mitochondrial function: ExTr > Sed Expression of proapoptotic proteins: Sed > ExTr
Exercise induces mitochondrial adaptations that contribute to cardioprotection.
French et al. 13/2008
3 consecutive days 60 min/session 30 m/min
C: sedentary T: trainedT-AS: trained with anti-MnSOD treatment T-M: trained with sham anti-MnSOD treatment
MnSOD: T and T-M > T-AS = C Catalase and GPX: similar among groupsInfarcted area and apoptosis: C > T-AS > T = T-M
Exercise increases the activity of antioxidant enzymes (SOD) that promote cardioprotection by attenuating necrosis/apoptosis
Lennon et al. 16/2004
3 consecutive days 60 min/session 30 m/min
S-C: sedentary control E-C: trained without treatment E-AS: trained with anti-MnSOD treatment E-MM: trained with sham anti-MnSOD treatment
MnSOD: E-C = E-MM > E-AS = S-C Antioxidant activity: catalase > in E groupsDouble product: S-C < other groups
Prevention of exercise-induced elevation of an antioxidant enzyme (MnSOD) does not abolish cardioprotection.
Hamilton et al. 14/2003
5 consecutive days 60 min/session 30 m/min
Untrained control (1) Untrained and antioxidant diet (2) Trained and antioxidant diet (3) Trained and antioxidant diet (4)
Exercise and use of antioxidants can promote cardioprotection independently and the combination of these two strategies does not interfere in the response.
Hamilton etal. 25/2001
3-5 days 60 min/session70% VO2max 30 m/min
C: control E-cold: exercised at 4°C E-warm: exercised at 25°C
Intraventricular pressure and MnSOD: E-cold = E-warm > C HSPs: E-warm > E-cold = C GPx: E-cold > E-warm = C
The protection is not dependent on increased myocardial HSP levels [Remark 1] but rather on increased myocardial antioxidant defense.
Yamashita et al. 15/1999
1 session 25-30 min 27-30 m/min
C: controlEx: exercised (0.5h, 3 h, 24 h, 36 h, 48 h, 60h, and 72 h after exercise)
Infarcted area: C = 3 h = 24 h = 72 h > 0.5 h = 36 h = 48 h = 60 h MnSOD activity: 0.5 h = 48 h > other groupsExpression of MnSOD: 48 h > other groups
The exercise-induced production of EROS, TNF-a, and IL-ip results in MnSOD activation, which plays an important role in biphasic cardioprotection against IR injury.
Esposito et al. 26/2011
10 weeks 3 days/week 60 min/session 60% or 80% VO2max
Infarcted area: rIPC < rIPC + N / ExPC < ExPC + N Blood pressure: rIPC > rIPC + N = ExPC > ExPC + N
Exercise remotely preconditions the heart through the opioid receptor activation-dependent humoral effector.
Galvao et al. 38/2011
12 weeks 5 days/week 60 min/sessionn60% VO2max
C: control ET: physical training M: morphine IR: ischemia and reperfusion M + N: opioid blockade ET + M ET + N
Infarcted area: C, M + N, and ET + N > other groups Intraventricular pressure and capillary density: similar between groups
The chronic effect of exercise in reducing the infarcted area is due to the activation of opioid receptors rather than to increased myocardial perfusion.
Dickson et al. 9/2008
1 session 25 min 25 m/min
Exe: exercise Exe N: exercise with opioid blockade
Intraventricular pressure: equal between groups Infarcted area: Exe < Exe + N
Cardioprotection is mediated by an opioid receptor-dependent mechanism.
Notably, when using the aforementioned descriptors in the main scientific search portals, none of the 78 originally retrieved studies were clinical studies, i.e., all intervention studies were performed in animals. Furthermore, in all studies, the outcomes were analyzed after IR injury.
DiscussionPathophysiology of ischemia-reperfusion myocardial injury
In recent decades, several efforts have been made to elucidate the pathogenesis of IR injury. The ischemia-related events are highly complex, characterized by numerous rapid metabolic and biochemical changes in the myocardium that result in myocardial damage39,40 (Figure 1). During ischemia, oxygen supply to the mitochondria is blocked, interrupting the Krebs cycle and leaving almost no energy available from oxidative phosphorylation. Therefore, to fulfill the myocardial energy demand, cellular ATP is generated via glycolysis41. However, this change in cellular metabolism is accompanied by an increase in cytosolic lactate levels and a reduction in intracellular pH. This occurs in such a way that, 30 min after ischemia, the hydrogen ion (H+) concentration in the cytosol markedly increases and the cellular pH may reach up to 5.5–6.042. To compensate for the low pH, intracellular water accumulates, thus causing cellular edema3. Taken together, these changes activate an ATP-independent membrane ion transporter, known as the Na+/H+exchanger, which regulates intracellular pH and volume while promoting an efflux of H+ and an influx of sodium ions (Na+) into the cell. Owing to the increase in cytosol Na+concentration, the reverse activation of the Na+/calcium ion (Ca2+) exchanger occurs, resulting in the efflux of Na+in exchange for the influx of Ca2+ into the cell4,41.
Metabolic and biochemical changes in the myocardium in response to ischemia and reperfusion
In parallel, decreased ATP levels disrupt the activity of active pumps that are important in homeostasis, such as Na+/K+ ATPase and SERCA. The function of Na+/K+ ATPase is to remove Na+ and to allow the entry of K+ to maintain the resting electric potential of the cell, whereas SERCA is responsible for “recapturing” the Ca2+ released in the cytosol back into the sarcoplasmic reticulum after muscle contraction. Therefore, the inactivity of these pumps results in additional Na+and Ca2+overload, which prevents cell repolarization and culminates in contractile dysfunction41. Furthermore, high levels of Ca2+ in the cytosol activate certain enzymes, such as phospholipases, proteases (particularly calpain), endonucleases, and ATPases, which are associated with lipid peroxidation, reactive oxygen species (ROS) production, contractile protein impairment, cell function loss, and ultimately, cell death4,8.
During reperfusion, the damage caused by ischemia is exacerbated because the restoration of the oxygen flow promotes the release of ROS in the mitochondria8. The production of ROS and Ca2+overload are the main factors contributing to IR-induced cell damage because they culminate in mitochondrial permeability transition pore (MPTP) opening4. The opening of this pore results in the loss of the action potential in the mitochondrial membrane and uncoupling of oxidative phosphorylation, triggering ATP depletion and cell death. Moreover, MPTP opening acts as a chemical attractor for neutrophils, resulting in dysfunctions in the sarcoplasmic reticulum (in the ryanodine receptors) associated with the increase and/or maintenance of the calcium overload and exacerbation of the deleterious effects caused by calcium-activated enzymes4,8. The acidic condition (pH < 7.0), characteristic of ischemia, prevents MPTP opening and cardiomyocyte hypercontraction. However, during reperfusion, the lactate washout and restoration of physiological pH results in MPTP opening. Although required for the reversal of ischemia, the restoration of blood flow can ultimately be more harmful than the ischemia process itself18.
In light of this major clinical problem, the development of therapeutic approaches aimed at the treatment of IR injury has gained relevance in the biomedical sector. In this sense, Murry et al.43 observed that four 5-min periods of myocardial ischemia interspersed with 5 min of reperfusion protected the myocardium against subsequent longer periods of ischemia. From this observation, which became known as “infarction preconditioning,” numerous studies have investigated other possible cardioprotective strategies, including (1) myocardial ischemic post-conditioning, in which short periods of ischemia during the initial minutes of reperfusion after prolonged arterial occlusion could reduce the infarcted area7,17,44; (2) exercise-induced preconditioning, characterized by inducing a cardiac phenotype that is resistant to myocardial injury after exercise6,7,9,16,17,41,45; and (3) pharmacological preconditioning, which advocates the use of drug agents (such as adenosine and cyclosporin A)4 as intracellular pathway modulators to reduce the myocardial necrosis area due to IR injury.
Exercise-induced preconditioning, the object of the present review, is the only treatment strategy that can be performed regularly to protect the heart against IR injury46,47.
Mechanisms of exercise-induced myocardial preconditioning
In 1978, McElroy et al.48 demonstrated that regular physical activity could provide cardioprotection. In that study, mice were subjected to physical training that consisted of swimming (1 h/session, 5 days/week, 5 weeks). After irreversible occlusion of the left coronary artery, a 30% reduction of the infarcted area was observed in trained mice when compared with the sedentary control. A similar result was found by Brown et al.49, whose protocol comprised 20 weeks of training on the treadmill and resulted in a 25% reduction in the infarcted area among the trained animals after 1 h of ischemia and 2 h of reperfusion. In addition, the authors also reported an improvement in cardiac function after physical training due to better maintenance of intraventricular pressure during IR.
Aerobic exercise undeniably protects the heart against IR injury, both by attenuating tissue death and by promoting greater maintenance of cardiac function. However, the mechanism by which this occurs is still unclear6,8,18. According to the retrieved studies, the main proposed mechanisms include increased production of heat shock proteins (HSPs)31,33, involvement of the NO pathway11,12,19,20, increased cardiac antioxidant activity associated with decreased ROS production in myocardial mitochondria13-15,21,22,25, improved sarcolemmal and mitochondrial KATP channel function34-36, and activation of the opioid system9,37,38.
HSPs
Several proteins have been demonstrated to play an important role in maintaining homeostasis at least at the cellular level. When the body is exposed to stress (for example, during hypoxia, hyperthermia, ischemia, and acidosis), the synthesis of these proteins may be compromised8,50. In response to these factors, the body synthesizes HSPs, which help maintain homeostasis6.
HSPs are classified into several groups according to their molecular weight: 8–32 kDa, 40–60 kDa, 70 kDa, 90 kDa, and 100–110 kDa51. Several HSP families, including HSP10, HSP60, and HSP90, are associated with cardioprotective effects; however, the HSP70 family deserves greater attention8. The most prominent members of the HSP70 family are HSP73 and HSP72. HSP73 is constitutively synthesized in all cells, and its levels slightly increase slightly after a stressful event. Conversely, HSP72 can only be detected after a stressful event51, particularly IR injury.
The reviewed studies indicate that acute aerobic exercise can increase myocardial HSP70 levels10,26,29,31,33. However, although the mechanism by which this occurs remains unclear, studies have associated this increase with thermal stress, hypoxia, reduction in intracellular pH, oxidative stress, depletion of glucose, and/or increase in cytosolic calcium levels. Previous studies have suggested that the increase in exercise-induced HSP72 expression is associated with protection against IR injury26,31,33, and this could explain the exercise-induced preconditioning. Nonetheless, in the studies by Taylor et al.10 and Quindry et al.29, animals were trained in a cold environment and at room temperature to prevent an increase in HSP72 levels. Both studies found that, regardless of the level of HSP72, the two animal groups showed cardioprotection against IR injury. Although the increase in HSP72 expression can promote a cardioprotective response, this increase is not a prerequisite for exercise-induced cardioprotection.
Involvement of the NO pathway
After ischemia, the heart immediately uses endothelial NO synthase (eNOS) for the immediate release of NO, along with an increase in the induced NO synthase (iNOS) levels, to convert a more defensive cell phenotype through an increment in NO biosynthesis8. Considering that exercise promotes the release of eNOS through shear stress, NO may play an important role in exercise-induced cardioprotection against IR injury8, acting as a trigger and mediator of late stage preconditioning (after 24 h)11. In this sense, Babai et al.12 demonstrated that even a single exercise session conferred cardioprotection against NO-mediated IR. Further evidence for this was contributed by Farah et al.21, who observed that exercise-induced cardioprotection was abolished when using an eNOS blocker. In this context, Nicholson et al.19demonstrated that exercise could moderately increase the heart’s ability to reduce nitrite to NO, which probably contributed to exercise-induced cardioprotection.
Increased antioxidant capacity
The human body has a highly complex antioxidant system, composed primarily of enzymatic agents that function synergistically to protect cells and organ systems from damage caused by oxidative stress. Among them, superoxide dismutase (SOD), catalase, and glutathione peroxidase should be highlighted8.
Although widely studied, there is still no consensus on the effect of exercise on the activity of myocardial antioxidant agents8. The transient release of ROS during exercise has been demonstrated to trigger a specific adaptation that increases the antioxidant capacity22. Some authors have shown that exercise can increase the levels of catalase32 and glutathione peroxidase22, whereas others have found no differences in these levels9,52. There is a greater consensus regarding the role of exercise in promoting increased SOD activity, specifically the mitochondrial isoform manganese superoxide dismutase (MnSOD)8,15,18. However, because exercise-induced cardioprotection is a multifactorial process, it may be associated with factors other than the increased antioxidant capacity. To address this question, Yamashita et al.15 used a technique with antisense oligonucleotides for MnSOD gene silencing and demonstrated that the inhibition of the increased cardiac MnSOD expression induced by exercise resulted in the loss of cardioprotection. In contrast, Lennon et al.16 used the same silencing technique and observed that cardioprotection was still present even after preventing the increase in MnSOD expression. Therefore, it is clear that further research is necessary to elucidate the role of antioxidant enzymes in exercise-induced cardioprotection.
KATP channels
The KATP channels, highly expressed in the sarcolemma and mitochondria, have been associated with a cardioprotective effect53,54. These channels are believed to act as sensors to identify the cellular ionic and bioenergetic balance to preserve cardiac homeostasis during metabolic stress situations55. To perform this function, they control the amount of ATP available in the cytosol. The KATP channels are closed in the presence of cytosolic ATP. However, the decreased ATP levels due to metabolic stress (such as ischemia) stimulate their opening8,53,55. The opening of the sarcolemmal KATP channels causes an efflux of K+ from cardiomyocytes, resulting in hyperpolarization of the cardiac cell and a decrease in the number of action potentials56. This limits the entrance of Ca2+through type-L channels and prevents intracellular Ca2+ accumulation8. Collectively, there is a decrease in cardiac metabolic demand, decreasing the electron transport chain activity, thereby preventing ROS production56.
The beneficial cardioprotective role of sarcolemmal KATP channels in ischemic and pharmacological preconditioning57 has also been observed in exercise preconditioning36,53,58. Brown et al.36 demonstrated that a 12-week training program increased the expression of these channels in cardiomyocytes, and their pharmacological blockade prevented the cardioprotective effect of exercise against IR injury. Similarly, Quindry et al.34 stressed the importance of sarcolemmal KATP channels in the prevention of tissue death after exercise.
However, the role of mitochondrial KATP channels in cardioprotection is more controversial. With regard to the cardioprotective mechanisms, evidence indicates that their opening causes mitochondrial matrix alkalinization, decreased ROS production, decreased mitochondrial Ca2+ accumulation, and improved energy production in the mitochondria7. Nevertheless, Brown et al.36 used a mitochondrial KATP channel inhibitor and concluded that these channels were not essential mediators of exercise-induced cardioprotection against IR injury. In contrast, Quindry et al.35, by inhibiting the mitochondrial KATP channels, observed that the protection against arrhythmia in trained mice was lost. Thus, the hypothesis that mitochondrial KATP channels, in addition to the sarcolemmal channels, can promote cardioprotection after exercise cannot be excluded.
Although the association of exercise-induced cardioprotection with the opening of KATP channels is well established, the intracellular signaling cascade triggered in response to exercise and responsible for the opening of these channels remains unclear. In a simplified manner, KATP channels are believed to be associated with opioids and protein kinase C, as shown in Figure 29. Because the opioid system is influenced by exercise9, this system may be mediating exercise-induced cardioprotection.
Schematic diagram of a possible signaling pathway involved in opioid- and KATP channel-induced cardioprotection
Adapted from: Schultz et al59PKC: Protein kinase COpioid system
Opioid peptides have been used to treat pain for hundreds of years. However, investigations of the cardioprotective properties of opioids began recently, when Schultz et al.60 demonstrated, in 1995, that myocardial preconditioning, a phenomenon that can help reduce myocardial ischemic injury, includes opioid receptors among its mediators. These studies led to the discovery that morphine (an exogenous opioid agent), in addition to treating the pain associated with MI, may also aid in the reduction of the MI area. Since then, the opioid system and the drugs that act on it have gained importance owing to its effect on the cardiovascular system59. Endogenous opioid peptide levels increase during stressful situations, such as during ischemia59,61. Previous studies have demonstrated that the levels of beta-endorphins (an endogenous opioid agent) increase in patients with myocardial ischemia62 and after coronary angioplasty63. Therefore, the increase in opioid peptide levels in infarcted ventricular tissue may be due to a compensatory mechanism that counteracts the high levels of catecholamines released during ischemia to minimize the infarcted area59.
Notably, hibernation of animals, a period characterized by a marked decrease in metabolism, heart rate, and respiratory rate, is induced by a substance of opioid nature, the hibernation-inducing factor64. The use of DADLE, a widely used opioid agonist and the hibernation-inducing factor, has been demonstrated to be effective in extending organ survival and tissue preservation before organ transplantation64.
Exercise and other stress conditions can increase the levels of opioid agents9,65. Howlett et al.66 demonstrated that acute bouts of running exercise markedly increased beta-endorphin levels in young women and that this pattern was not changed 8 weeks after physical training. These authors reported that exercise was the first physiological stimulus capable of increasing the levels of another endogenous opioid agent, enkephalin. With regard to the impact of exercise in the expression of opioid receptors, a transient increase of these receptors in the heart immediately after an acute exercise session has been demonstrated9. Furthermore, during an incremental exercise test in humans, the blockade of opioid receptors by naloxone decreased test time, VO2max, and maximal heart rate observed in response to exercise67; therefore, healthy individuals, when subjected to maximum test and naloxone injection, ended the maximum stress test primarily because of the perception of fatigue rather than physiological limitation.
Despite this analgesic effect of the opioid system, the role of this system in cardiovascular function in response to exercise cannot be excluded. Although the relationship of opioids with the cardioprotective effect of exercise has been little studied, it has been demonstrated that a 50% reduction in the infarcted area, associated with a single exercise session (25 min at 25 m/min), was completely abolished after the pharmacological blockade of opioid receptors9. Furthermore, Michelsen et al.37 and Galvão et al.38 showed that exercise-induced cardioprotection is mediated by an opioid receptor-dependent mechanism.
From experimental research to clinical practice
Over the years, various therapeutic interventions have been tested to prevent reperfusion injury in patients68. Among them, remote myocardial ischemic conditioning is noteworthy for its broader application in clinical practice. This strategy may be reproduced in humans through the use of a sleeve cuff to induce small IR cycles in the arm, a procedure that would protect the heart from IR injury69,70. However, these results are still incipient mostly because of the difficulty of translating the cardioprotection obtained from animal studies into clinical practice. In addition, the infarction models adopted in animals do not adequately represent the typical cardiac patient with regard to age, comorbidities, drug therapy, and infarction pathophysiology68.
With regard to exercise-induced cardioprotection against IR injury and its mechanisms, the intervention is required before the ischemic event, which in case of myocardial infarction is impossible to predict, making clinical research even more difficult. This explains the fact that all the evidence retrieved on this subject was obtained from studies with animal models, primarily mice and dogs. However, to establish associations and clinical implications, Zdrenghea et al.71 showed that exercise-induced ST-segment depression was markedly attenuated in high-risk patients during consecutive exercise sessions. Similarly, Lambiase et al.72 trained CAD patients prior to PCI and observed that ST-segment deflation, common in PCI, decreased in these patients. These results indicate the promising use of exercise in the promotion of clinical cardioprotection, making it a future research target.
Conclusion
Despite the considerable research on this subject, the mechanisms responsible for exercise-induced cardioprotection against IR injury have not been completely elucidated. In view of the serious clinical complications due to IR injury and considering that physical exercise is the only known sustained cardiac preconditioning strategy against this type of injury, it is important to better understand the pathways involved in this mechanism. In light of the studies included in this review, the main mechanisms include increase in the HSP production31,33, involvement of the NO pathway11,12,19,20, increase in the cardiac antioxidant capacity13-15,21,22,25, increase in KATP channel function34-36, and activation of the opioid system9,37,38.
Although previous evidence indicates that exercise-induced cardioprotection is more directly associated with antioxidant capacity and the role of KATP channels, along with the opioid system, further research is necessary to obtain more consistent conclusions.
Sources of Funding
This study was funded by CNPQ and FAPERJ.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Juliana Pereira Borges, from Instituto Oswaldo Cruz.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Borges JP, Lessa MA. Obtenção de dados: Borges JP, Lessa MA. Análise e interpretação dos dados: Borges JP, Lessa MA. Obtenção de financiamento: Borges JP, Lessa MA. Redação do manuscrito: Borges JP, Lessa MA. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Borges JP, Lessa MA.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fundamento:
O infarto agudo do miocárdio é a principal causa de mortalidade e de morbidade na população mundial. Por outro lado, pesquisas já demonstraram que o exercício físico, além de reduzir os fatores de risco cardiovascular, também é capaz de promover cardioproteção contra lesões por isquemia e reperfusão, por meio de um efeito direto no miocárdio. No entanto, o mecanismo específico envolvido no pré-condicionamento cardíaco induzido pelo exercício ainda é alvo de discussão.
Objetivo:
Realizar uma revisão sistemática acerca dos estudos que se debruçaram sobre os mecanismos pelos quais o exercício físico aeróbio promove cardioproteção direta contra lesões por isquemia e reperfusão.
Métodos:
Foi realizada uma pesquisa nas seguintes bases de dados: MEDLINE, LILACS e SciELO. Os dados foram extraídos de forma padronizada, por dois investigadores independentes, responsáveis pela avaliação da qualidade metodológica dos manuscritos.
Resultados:
A busca inicial resultou em 78 estudos, dos quais, após revisão dos resumos, 30 foram excluídos. Os 48 manuscritos restantes foram lidos na íntegra e, destes, 20 foram excluídos, restando 28 estudos incluídos nesta revisão sistemática.
Conclusão:
Com base nos estudos selecionados, os seguintes mecanismos estão potencialmente envolvidos na resposta cardioprotetora do exercício: aumento na produção de proteínas de choque térmico; envolvimento da via do óxido nítrico; aumento na capacidade antioxidativa cardíaca; melhora na função dos canais de potássio dependentes de ATP; e ativação do sistema de opióides. Apesar de todo o investimento já realizado, ainda é necessário mais investimento em trabalhos futuros, para obtenção de conclusão mais consistente.
Infarto do MiocárdioExercício/fisiologiaTraumatismo por Reperfusão Miocárdica/etiologiaIsquemia MiocardicaProteínas de Choque TérmicoIntrodução
Apesar dos inúmeros avanços terapêuticos obtidos na última década, a doença coronariana (DAC) ainda representa uma das principais causas de mortalidade na população mundial1. No Brasil, segundo o Ministério da Saúde, as doenças cardiovasculares são responsáveis por cerca de 20% de todas as mortes em indivíduos acima de 30 anos, o que corresponde, em média, a 195 mil mortes por ano1. No que se refere ao gasto público com a saúde, só em 2011, foi registrado cerca de R$250 milhões despendidos somente para o tratamento do infarto agudo do miocárdio (IAM)2.
Em situações de IAM, o objetivo terapêutico principal é restabelecer o fluxo sanguíneo para a região isquêmica o mais rapidamente possível3, uma vez que a reversibilidade do processo e a extensão dos danos ao tecido relacionam-se diretamente com a duração da isquemia. Entretanto, as alterações bioquímicas causadas pelo processo de reperfusão podem resultar em inúmeros prejuízos, incluindo morte celular3,4. Devido à gravidade do quadro clínico que o IAM representa, é necessário o investimento em medidas preventivas e/ou para tratamento de seus danos. Nesse sentido, evidências epidemiológicas indicam forte correlação entre indivíduos ativos e aqueles que sobrevivem ao IAM5. Diversas pesquisas já demonstraram que o exercício físico, além de reduzir os fatores de risco cardiovascular, também é capaz de promover cardioproteção contra lesões por Isquemia e Reperfusão (IR), por meio de um efeito direto no miocárdio6-9. Interessantemente, já foi demonstrado que apenas uma única sessão de exercício prévia à lesão por IR já era suficiente para promover incremento no débito cardíaco10 e melhorar a função contrátil do miocárdio durante a lesão por IR11-15. Essas evidências experimentais dão suporte à ideia de que o fenótipo cardíaco adquirido após o exercício ocorre devido a adaptações bioquímicas específicas do miocárdio, que são independentes de alterações musculares e no fluxo sanguíneo6,7,16,17. No entanto, o mecanismo específico envolvido no pré-condicionamento cardíaco induzido pelo exercício ainda é alvo de discussão7,8,18. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi revisar a fisiopatologia da lesão por IR miocárdica e, em seguida, abordar os achados obtidos quanto aos mecanismos pelos quais o exercício físico aeróbio promove cardioproteção direta contra lesões por IR.
MétodosBusca bibliográfica
As bases de dados eletrônicas MEDLINE (acessado via PubMed), Literatura Latino-Americana e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde (LILACS) e Scientific Eletronic Library Online (ScIELO) foram pesquisadas sem restrição de data. Adotaram-se como critérios de inclusão dos estudos: escritos em inglês, português ou espanhol, e que utilizaram o exercício físico aeróbio como alvo primário da investigação. Os dados foram extraídos de forma padronizada, por dois investigadores independentes, responsáveis pela avaliação da qualidade metodológica dos manuscritos. Foram excluídos artigos em duplicidade, revisões, editoriais e aqueles avaliando a relação do sexo e/ou idade com a cardioproteção. A busca na literatura foi realizada em setembro de 2014 e a estratégia de busca da literatura compreendeu os seguintes termos: "cardioprotection" AND "ischemia reperfusion injury" OR "ischemia reperfusion" AND "exercise" OR "physical exercise" OR "exercise training" OR "exercise preconditioning".
A seleção dos artigos foi realizada respeitando-se duas etapas. Na primeira, foi realizada leitura dos resumos e foram excluídos aqueles que não se enquadravam nos critérios de inclusão do estudo. Na segunda etapa, foi realizada a leitura dos estudos restantes na íntegra e, da mesma forma, foram excluídos aqueles que não se adequavam aos critérios de inclusão.
Resultados
Nossa busca resultou em 78 estudos, dos quais 30 foram excluídos pelo resumo: 23 por serem somente estudos de revisão, 5 por investigarem o efeito da idade e/ou sexo na cardioproteção induzida pelo exercício, um por ser editorial e um por estudar o efeito cardioprotetor do exercício de força. Dos 48 artigos restantes a serem lidos na íntegra, 20 foram excluídos: 12 por não incluírem o exercício físico como alvo primário da investigação e 8 por não apresentarem disponibilidade do artigo completo. Dessa forma, foram incluídos 28 estudos nesta revisão sistemática.
Para melhor apresentação dos resultados, optou-se por classificar metodologicamente os artigos selecionados na Tabela 1, na qual os trabalhos foram agrupados de acordo com o principal mecanismo cardioprotetor estudado. Dessa forma, dos 28 estudos aqui selecionados, 11 investigaram a capacidade antioxidante miocárdica; 7 focaram nas Proteínas de Choque Térmico (HSPs) cardíacas; 4 verificaram a influência na via do Óxido Nítrico (NO); 3 observaram incremento dos Canais de Potássio Dependentes de ATP (canais KATP); e 3 concluíram haver envolvimento do sistema de opióides na resposta cardioprotetora do exercício.
Classificação metodológica dos estudos selecionados
Área de infarto e troponina-1: Sed > Exe = Exe + NO2 > NO2 Fração de ejeção: Sed < Exe = Exe + NO2 < NO2 Mioglobina e NFAT: Sed = NO2 > Exe = Exe + NO2
Exercício reduz níveis cardíacos de mioglobina por inibição da via calcineurina/NFAT Modesta cardioproteção do exercício devido à reduzida habilidade de diminuir nitrito a óxido nítrico
Akita e cols. 20/2007
7 dias consecutivos 60 minutos/sessão 60 70% VO2máx
Exe: exercício Wild: controle Phenol: ablação simpática Antioxidante suplementado eNOS (-/-): knockout para eNOS 1400W: bloqueio da iNOS iNOS (-/-): knockout para iNOS
Área de infarto: Exe < demais grupos Atividade da eNOS e iNOS: Exe > demais grupos Estresse oxidativo: > em Exe e eNOS (-/-)
Exercício estimula inervação simpática cardíaca, provocando ativação da eNOS com consequente elevação da iNOS, que atua como mediadora da cardioproteção tardia
Hajnal e cols. 11/2005
1 sessão 21 minutos Restante não informado
CT: controle L-NAME CT: bloqueio da eNOS AEST CT: bloqueio da iNOS Exe: exercício Exe + L-NAME Exe + AEST
Arritmias: menos frequentes em Exe somente Área de infarto: igual entre todos os grupos
Óxido nítrico funciona como desencadeador e mediador da proteção tardia induzida pelo exercício contra IR
Babai e cols. 12/2012
1 sessão 21 minutos
CT: controle sem exercício CT + Phe: fenilefrina CT + AG: bloqueio da iNOS Exe 24h: 24 horas após exercício Exe 48h: 48 horas após exercício Exe 24h + AG: bloqueio da iNOS
Sensibilidade barorreflexa: Exe 24h e 48h > demais grupos Sobrevivência: Exe 24h: 70% e CT: 9%
Cardioproteção induzida pelo exercício é mediada por óxido nítrico, uma vez que esse efeito foi abolido por aminoguanidina e que a atividade da iNOS estava aumentada 24 horas após exercício
CT: controle Exe: exercício Exe + L-NAME: bloqueio da eNOS Exe + L-NIO: bloqueio da eNOS de forma mais específica Exe + BH4: doador de NO
Nível de nitrito e GMPc: igual entre gruposFunção eNOS: Exe e BH4 > demais gruposÁrea de infarto: Exe < demais grupos Estresse oxidativo: Exe > demais grupos
Exercício resultou em maior capacidade antioxidante, que preveniu uma síntese excessiva de óxido nítrico, limitando sua ligação a O2, e consequente formação de peroxinitrito (altamente citotóxico)
Frasier e cols. 22/2013
10 dias consecutivos 60 minutos/sessão 15’ a 15 m/minutos, 30’ a 30 m/minuto e 15’ a 15 m/minuto
Exercício e uso de antioxidantes podem independentemente um do outro promover cardioproteção, e a combinação dessas duas estratégias não interfere na resposta
Hamilton e cols. 25/2001
3 a 5 dias 60 minutos/sessão 70% VO2máx 30 m/minuto
C: controle E-cold: exercitado a 4ºC E-warm: exercitado a 25ºC
Pressão intraventricular e MnSOD: E-cold = E-warm > C HSPs: E-warm > E-cold = C GPx: E-cold > E-warm = C
A proteção não é dependente do aumento de HSP miocárdica, mas sim devido ao incremento na defesa antioxidante do miocárdio
Yamashita e cols. 15/1999
1 sessão 25 a 30 minutos 27 a 30 m/minutos
C: controle Ex: exercitado (0,5h, 3h, 24h, 36h, 48h, 60h e 72h após exercício)
Área de infarto: C = 3h = 24h = 72h > 0,5h = 36h = 48h = 60h Atividade da MnSOD: 0,5h = 48h > demais grupos Expressão da MnSOD: 48h > demais grupos
A produção de EROS, TNF-a e IL-ip, induzida pelo exercício, leva a ativação de MnSOD, que desempenha importante papel na cardioproteção bifásica contra IR
Esposito e cols. 26/2011
10 semanas 3 dias/semana 60 minutos/sessão 60 ou 80% VO2máx
UNT: destreinado Low: treino a baixa intensidade High: treino em alta intensidade High-det: destreinado após alta intensidade
Área de infarto: High < Low = High-det < UNT HSP70 e MnSOD: High > Low > High-det > UNT
Benefícios cardioprotetores do treinamento são proporcionais à intensidade, e ocorrem via HSPs e defesa antioxidante
Lennon e cols. 27/2004
3 dias consecutivos 60 minutos/sessão 55 ou 75% VO2máx
C: controle sedentário Mod: treino a 55% do VO2máx High: treino a 75% do VO2máx
Função cardíaca: High = Mod > C MnSOD: High > Mod = C HSP72: High > Mod > C
Intensidades moderada e alta promoveram proteção equivalente contra lesões por IR
Murlasits e cols. 28/2007
5 dias consecutivos 60 minutos/sessão 70% VO2máx
C: controle sedentário Treinado
Área de infarto: C > Treinado HSP72: Treinado > C Grp78, Grp94, Calreticulina, ATF3, CHOP, Caspase 12, Noxa, Puma: Treinado = C
O efeito cardioprotetor do exercício de curta duração não está associado a adaptações em proteínas de estresse, tais como HSPs
Quindry e cols. 29/2007
3 dias consecutivos 60 minutos/sessão 30 m/minuto
Sed: sedentário W Ex: exercitado a 22ºC C Ex: exercitado a 8ºC
Área de infarto e Tunel: Sed > W Ex = C Ex HSP72: W Ex > C Ex = Sed
Elevação induzida pelo exercício na HSP72 não é essencial para proteção contra infarto e apoptose
O exercício físico agudo pode produzir resposta cardioprotetora sem elevação na HSP72
Quindry e cols. 34/2012
3 dias 60 minutos/sessão 70% VO2máx 30 m/minuto
Sed: controle sedentário Exe: exercitado Ex5HD: exercitado com bloqueio dos canais KATP mitocondriais ExHMR: exercitado com bloqueio dos KATP sarcolemais
Área de infarto: Ex = Ex5HD < ExHMR = Sed MnSOD: Sed < demais grupos
Ressaltou maior importância dos canais KATPsarcolemais em detrimento dos mitocondriais para prevenção de morte tecidual após exercício
Quindry e cols. 35/2010
3 dias consecutivos 60 minutos/sessão 30 m/minuto
Sed: controle sedentário Exe: exercitado Ex5HD: exercitado com bloqueio dos canais KATP mitocondriais ExHMR1098: exercitado com bloqueio dos KATP sarcolemais
Arritmias: Ex = ExHMR1098 < Ex5HD = Sed MnSOD: Sed < demais grupos
Canais KATP mitocondriais promovem proteção antiarrítmica como parte da cardioproteção induzida pelo exercício
Brown e cols. 36/2005
12 semanas Restante não informado
Sed: sedentário Tr: treinado 5HD: exercitado com bloqueio dos canais KATP mitocondriais HMR1098: exercitado com bloqueio dos Katp sarcolemais
Área de infarto: HMR1098 > demais Conteúdo de cálcio: 5HD > demais gruposPressão: 5HD < demais grupos
Exercício aumentou a expressão dos canais KATPsarcolemais, que, quando eram bloqueados, anulavam os benefícios cardioprotetores do exercício
C: controle ET: treinamento físico M: morfina IR: isquemia reperfusão M + N: bloqueio dos opióides ET + M ET + N
Área de infarto: C, M + N, e ET + N > demais grupos Pressão intraventricular e densidade capilar: igual entre os grupos
O efeito crônico do exercício em reduzir a área de infarto ocorre devido à ativação dos receptores opióides e não devido ao aumento na perfusão miocárdica
Dickson e cols. 9/2008
1 sessão 25 minutos 25 m/minuto
Exe: exercício Exe + N: exercício com bloqueio dos opióides
Pressão intraventricular: igual entre os grupos Área de infarto: Exe < Exe + N
Cardioproteção é mediada por um mecanismo dependente de receptor opióides
NFAT: fator nuclear de células T ativadas; VO2máx: consumo de oxigênio máximo; eNOS: óxido nítrico-sintase endotelial; iNOS: óxido nítrico-sintase induzida; IR: isquemia e reperfusão; NO: óxido nítrico; GMPc: monofosfato cíclico de guanosina; O2: oxigênio; NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; EROS: espécies reativas de oxigênio; MnSOD: superóxido dismutase com cofator manganês; GPx: glutationa peroxidase; SOD: superóxido dismutase; HSP: proteínas de choque térmico; GPx: glutationa peroxidase; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; IL: interleucina; Grp, ATF, CHOP: proteínas de estresse; GR: glutationa redutase; Katp: canais de potássio dependentes de ATP.
Vale a pena ressaltar que, ao utilizar os descritores já mencionados nos principais portais de busca científica, nenhum dos 78 estudos inicialmente encontrados era de pesquisa clínica, ou seja, todos os estudos que incluíam intervenção foram realizados em animais. Em todos os estudos, os desfechos foram analisados após lesão por IR.
DiscussãoFisiopatologia da lesão por isquemia e reperfusão do miocárdio
Muito se têm estudado nas últimas décadas no intuito de definir a patogênese da lesão por IR. Há grande complexidade na sucessão de eventos relacionados à isquemia, caracterizada por uma série de alterações metabólicas e bioquímicas abruptas no miocárdio que levam ao dano cardíaco39,40 (Figura 1). Durante a isquemia, o suprimento de oxigênio destinado à mitocôndria cessa, interrompendo o ciclo de Krebs e fazendo com que quase nenhuma energia seja disponível a partir da fosforilação oxidativa. Portanto, no intuito de suprir a demanda energética do miocárdio, o ATP celular é gerado pela glicólise41. No entanto, essa alteração do metabolismo celular é acompanhada por um aumento nos níveis de lactato citosólico e redução do pH intracelular. Isso ocorre de maneira que, após 30 minutos de isquemia, a concentração iônica de hidrogênio no citosol aumenta de forma tão significativa que o pH celular pode chegar a 5,5 a 6,042. A fim de compensar o baixo pH, ocorre acúmulo intracelular de água, causando inchaço ou edema celular3. Em conjunto, essas alterações ativam um transportador de íons de membrana independente de ATP, chamado trocador de Na+/H+, cuja função é regular o pH e o volume intracelular, promovendo simultaneamente efluxo de íons de Hidrogênio (H+) e influxo de Sódio (Na+) na célula. Em função do aumento da concentração de Na+ no citosol, ocorre ativação reversa do trocador de Na+/Ca2+, que passa a excluir Na+ em troca da entrada de cálcio (Ca2+) na célula4,41.
Alterações metabólicas e bioquímicas ocorridas no miocárdio em resposta à isquemia e à reperfusão.
Adaptado de: Hausenloy e cols.4EROS: espécies reativas de oxigênio; RS: retículo sarcoplasmático; MPTP: poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mitochondria permeability transition pore).
Em paralelo, a redução nos níveis de ATP interrompe a atividade de bombas ativas importantes na homeostase iônica, como Na+/K+ ATPase e SERCA. A função da Na+/K+ ATPase é excluir o Na+ e permitir a entrada do K+, no intuito de manter o potencial elétrico de repouso da célula, enquanto a SERCA é responsável por “recapturar” o Ca2+ liberado no citosol de volta para o retículo sarcoplasmático após a contração muscular. Portanto, a inatividade dessas bombas resulta em sobrecarga adicional de Na+ e Ca2+, o que inviabiliza a repolarização celular e culmina em disfunção contrátil41. Além disso, níveis elevados de Ca2+ no citosol ativam enzimas, como as fosfolipases, proteases (principalmente a calpaína), endonucleases e ATPases, que estão associadas a peroxidação lipídica, produção de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs), disfunção de proteínas contráteis, perda da função celular e, em última instância, morte celular4,8.
Durante a reperfusão, os danos da isquemia são exacerbados, pois a restauração do fluxo de oxigênio gera uma descarga de EROs na mitocôndria8. A produção de EROs e a sobrecarga de Ca2+ são os principais fatores contribuintes para os danos celulares induzidos pela IR, pois culminam na abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPTP)4. A abertura desse poro implica em perda do potencial de ação da membrana da mitocôndria, desacoplamento da fosforilação oxidativa, desencadeando em depleção de ATP e morte celular. Além disso, sua abertura age também como atrativo químico do neutrófilo, que, por sua vez, causa disfunção do retículo sarcoplasmático (como o receptor de rianodina), associada a aumento e/ou manutenção da sobrecarga de cálcio e exacerbação dos efeitos deletérios causados pelas enzimas ativadas pelo cálcio4,8. A condição ácida (pH < 7,0), característica da isquemia, previne a abertura do MPTP e a hipercontratura do cardiomiócito, no entanto, durante a reperfusão, o wash out do lactato e a restauração do pH fisiológico faz com haja abertura do MPTP. Apesar de necessária para a reversão da isquemia, a restauração do fluxo sanguíneo, portanto, pode, em última análise, ser mais deletéria que o próprio processo de isquemia18.
Tendo em vista o grave problema clínico exposto, o desenvolvimento de abordagens terapêuticas que visam ao tratamento das lesões por IR passou a ser preocupação do setor biomédico. Nesse sentido, Murry e cols.43 observaram que quatro pequenos períodos de 5 minutos de isquemia miocárdica intercalados com 5 minutos de reperfusão eram capazes de proteger o miocárdio contra longos períodos de isquemia subsequentes. A partir dessa observação, que ficou conhecida como “pré-condicionamento do miocárdio”, inúmeros estudos se debruçaram sobre outras possíveis estratégias de cardioproteção, como: (1) pós-condicionamento isquêmico do miocárdio, no qual curtos períodos de isquemia, durante os minutos iniciais da reperfusão, após prolongada oclusão arterial, seriam capazes de reduzir a área de infarto7,17,44; (2) pré-condicionamento pelo exercício, caracterizado por induzir um fenótipo cardíaco resistente a lesões miocárdicas após a realização de exercício6,7,9,16,17,41,45; (3) pré-condicionamento farmacológico, que preconiza a utilização de agentes fármacos (tais como a adenosina e cicloesporina A)4como moduladores das vias intracelulares para redução da área de necrose devido à lesão por IR.
O pré-condicionamento obtido pelo exercício físico, alvo central dessa revisão, é a única estratégia que representa um tratamento que pode ser realizado de forma regular, com o intuito de proteger o coração contra lesões por IR46,47.
Mecanismos do pré-condicionamento do miocárdio por exercício
Já em 1978, McElroy e cols.48 demonstraram que a prática regular de exercícios físicos é capaz de conferir cardioproteção. Nesse estudo, ratos foram submetidos a treinamento físico de natação (1 hora/sessão, 5 dias/semana, 5 semanas) e, após oclusão irreversível da artéria coronária esquerda, foi verificada redução de 30% na área de infarto nos animais treinados em comparação aos sedentários. Resultado similar foi encontrado por Brown e cols.49 que, após 20 semanas de treinamento na esteira, encontraram 25% de redução na área de infarto dos ratos treinados em resposta a 1 hora de isquemia e a 2 horas de reperfusão. Em adição, os autores também relataram melhora da função cardíaca com o treinamento físico devido à maior manutenção dos valores de pressão intraventricular durante a IR.
Parece inegável que o treinamento físico aeróbio proteja o coração contra insultos de IR, tanto por atenuação da morte tecidual quanto por maior manutenção da função cardíaca. No entanto, o mecanismo pelo qual isso ocorre ainda é motivo de debate6,8,18. De acordo com os estudos levantados, os principais mecanismos propostos envolvem aumento na produção de HSP31,33; envolvimento da via do NO11,12,19,20; aumento na capacidade antioxidativa cardíaca, associado à redução na produção de EROs nas mitocôndrias do miocárdio13-15,21,22,25; melhora na função canais KATP presentes no sarcolema e mitocôndria34-36; e ativação no sistema de opióides9,37,38.
Proteínas de choque térmico
Já foi demonstrado que, ao menos a nível celular, diversas proteínas desempenham importante papel na manutenção da homeostase. Quando o organismo é exposto a situações de estresse (por exemplo, hipóxia, hipertermia, isquemia e acidose), a síntese dessas proteínas pode ser comprometida8,50. Em resposta, o organismo sintetiza proteínas, chamadas de “Proteínas de Choque Térmico” (do inglês Heat Shock Protein), que auxiliam na manutenção da homeostase6.
As HSPs são classificadas em vários grupos de acordo com seu peso molecular: 8 a 32 kDa; 40 a 60-kDa; 70 a 90 kDa; e 100 a 110 kDa51. Sabe-se que várias famílias, como a HSP10, a HSP60 e a HSP90, estão associadas a efeitos cardioprotetores; no entanto, a família da HSP70 é a que merece maior destaque8. Os membros mais proeminentes da família das HSP70 são a HSP73 e a HSP72. A HSP73 é sintetizada em todas as células de forma constitutiva e, após episódio de estresse, sofre ligeiro aumento. De forma contrária, a HSP72 só pode detectada após um evento estressante51, principalmente como lesões por IR.
Como visto nos estudos revisados, atualmente o exercício aeróbio agudo é considerado um estímulo capaz de elevar o nível de HSP70 miocárdicas10,26,29,31,33. No entanto, o mecanismo pelo qual isso ocorre ainda não é claro, mas os autores o associaram a estresse térmico, hipóxia, redução no pH intracelular, estresse oxidativo, depleção de glicose e/ou aumento citosólico de cálcio. Estudos prévios sugeriram que o aumento na expressão de HSP72 induzido pelo exercício está associado à proteção contra lesões por IR26,31,33, tornando esta uma forte hipótese para justificar o pré-condicionamento induzido pelo exercício. No entanto, no estudo de Taylor e cols.10 e Quindry e cols.29, com o intuito de evitar o aumento da HSP72, os animais foram exercitados no frio e em temperatura ambiente. Ambos os autores verificaram que, independente do nível de HSP72, os dois grupos apresentaram cardioproteção contra lesão por IR. Apesar da elevação da expressão da HSP72 ser capaz de promover resposta cardioprotetora, esse aumento, portanto, não é um pré-requisito para se obter cardioproteção induzida pelo exercício.
Envolvimento da via do óxido nítrico
Após isquemia, o coração utiliza a NO-Sintase Endotelial (eNOS) prontamente para uma “descarga” imediata de NO, ao passo que ocorre aumento na NO-Sintase Induzida (iNOS) para conversão de um fenótipo celular mais defensivo por meio de um incremento na biossíntese de NO8. Tendo em vista a capacidade que o exercício tem de aumentar a liberação de eNOS por meio de shear stress, o NO pode desempenhar importante papel de cardioproteção induzida pelo exercício contra lesões IR8, funcionando como desencadeador e mediador da fase tardia do pré-condicionamento (após 24 horas)11. Nesse sentido, Babai e cols.12 mostraram que mesmo uma única sessão de exercício conferiu cardioproteção contra IR mediada por NO. Evidência adicional dessa contribuição veio de Farah e cols.21, que, ao utilizarem um bloqueador de eNOS, perceberam que a cardioproteção induzida pelo exercício foi abolida. Ainda nesse contexto, em estudo bastante interessante de Nicholson e cols.19, foi mostrado que o exercício é capaz de elevar modestamente a capacidade do coração de reduzir nitrito a NO, o que provavelmente contribuiu para a cardioproteção induzida pelo exercício.
Aumento da capacidade antioxidante
O organismo possui um sistema antioxidante altamente complexo, composto principalmente de agentes não enzimáticos, que trabalham sinergicamente para proteger as células e os sistemas orgânicos contra danos causados por estresse oxidativo. Destacam-se, entre eles, a Superóxido Dismutase (SOD), a catalase e a glutationa peroxidase8.
Apesar de já ter sido largamente estudado, ainda não há um consenso acerca do efeito do exercício físico na atividade dos agentes antioxidantes do miocárdio8. Já foi demonstrado que a liberação transiente de EROs, que ocorre durante o exercício, desencadeia uma adaptação específica capaz de elevar a capacidade antioxidante22. Nesse sentido, alguns autores mostraram que o exercício foi capaz de elevar os níveis de catalase32 e glutationa peroxidase22, enquanto outros não encontraram diferença9,52. Maior consenso existe quanto ao papel do exercício em promover aumento na atividade da SOD, mais especificamente da isoforma encontrada na mitocôndria, a MnSOD8,15,18. No entanto, como a cardioproteção induzida pelo exercício é um processo multifatorial, que está associado a diferentes elementos, é possível que não esteja relacionada somente ao aumento na capacidade antioxidativa. No intuito de responder essa questão, Yamashita e cols.15 utilizaram uma técnica com oligonucleotídeos antissenso para silenciamento genético da MnSOD e demonstraram que a inibição do aumento da expressão da MnSOD cardíaca induzida pelo exercício resulta na perda da cardioproteção. Porém, de forma contrária, Lennon e cols.16 utilizaram a mesma técnica de silenciamento e, por sua vez, mostraram que, mesmo após prevenir o aumento na MnSOD, a cardioproteção ainda era observada. Portanto, fica claro que investimento adicional é necessário para entender melhor a real participação das enzimas antioxidantes na cardioproteção associada ao exercício.
Canais de potássio dependentes de ATP
Os canais KATP, altamente expressos no sarcolema e na mitocôndria, têm sido associados a efeito cardioprotetor53,54. Acredita-se que esses canais atuem como sensores capazes de identificar o equilíbrio iônico e bioenergético celular, no intuito de preservarem a homeostase cardíaca durante situações de estresse metabólico55. Para desempenhar tal função, seu funcionamento é baseado na quantidade de ATP disponível no citosol. Os canais KATP ficam fechados durante presença abundante de ATP citosólico, mas a diminuição de ATP, em decorrência de estresse metabólico (como exemplo a isquemia), estimula sua abertura8,53,55. Em relação aos canais KATP presentes no sarcolema, uma vez abertos, há efluxo de K+ do cardiomiócito, que provoca a hiperpolarização da célula cardíaca e a redução no número de potenciais de ação56. Isso limita a entrada de Ca2+ por meio dos canais tipo – L e evita o acúmulo intracelular de Ca2+8. Coletivamente, ocorre redução na demanda metabólica cardíaca, fazendo com que a atividade na cadeia de transporte de elétrons seja diminuída, evitando, assim, a produção de EROs56.
Além do efeito benéfico cardioprotetor que os canais KATP sarcolemais exercem no pré-condicionamento isquêmico e farmacológico57, já foi demonstrado papel também no exercício36,53,58. Brown e cols.36 demonstraram que 12 semanas de treinamento físico aumentaram a expressão desses canais em cardiomiócitos, e seu bloqueio farmacológico impediu o efeito cardioprotetor do exercício contra a lesão por IR. De forma similar, Quindry e cols.34também ressaltaram importância dos canais KATP sarcolemais para prevenção de morte tecidual após exercício.
No entanto, mais obscuro é o papel dos canais KATP mitocondriais na cardioproteção. Quanto aos seus mecanismos cardioprotetores, evidências indicam que sua abertura causa alcalinização da matriz mitocondrial, redução na produção de EROs, redução no acúmulo de Ca2+mitocondrial e melhora na produção de energia na mitocôndria7. Apesar disso, Brown e cols.36 utilizaram um inibidor dos canais KATP mitocondriais e concluíram que esses canais não eram mediadores essenciais da cardioproteção induzida pelo treinamento físico contra lesão por IR. Em contrapartida, Quindry e cols.35, ao inibirem os canais KATP mitocondriais, verificaram que a proteção contra arritmias de ratos exercitados era anulada. Dessa forma, não pode ser descartada a hipótese de que os canais KATP mitocondriais, em adição aos sarcolemais, também sejam capazes de promover cardioproteção após exercício físico.
Apesar de já estar bem consolidada a relação da cardioproteção pelo exercício com a abertura dos canais KATP, a cascata de sinalização intracelular que ocorre em resposta ao exercício e que resulta na abertura desses canais ainda não foi esclarecida. De forma simplificada, acredita-se que os canais KATPestão associados aos opióides e à Proteína Quinase C (PKC), como demonstrado na Figura 29. O fato do sistema dos opióides sofrer influência com o exercício físico9 o torna um possível candidato como mediador da cardioproteção induzida pelo exercício.
Diagrama esquemático de possível via de sinalização envolvida na cardioproteção induzida pelos canais KATP e opióides.
Adaptado de: Schultz e cols.59PKC: proteína quinase C; Gi/o: proteína G.Sistema de opióides
Os peptídeos opióides têm sido usados no tratamento da dor por centenas de anos. No entanto, estudos para a investigação das propriedades cardioprotetoras dos opióides só começaram mais recentemente, quando Schultz e cols.60, em 1995, mostraram que o pré-condicionamento do miocárdio, fenômeno já descrito aqui pela capacidade de reduzir a lesão isquêmica do miocárdio, tem como um dos seus mediadores os receptores opióides. Estes estudos levaram à descoberta de que a morfina (um agente opióides exógeno), além de tratar a dor associada ao IAM, também pode auxiliar na redução da área do IAM. Desde então, o sistema opióides e as drogas que nele atuam estão ganhando destaque, devido a um efeito no sistema cardiovascular59. Já é sabido que os níveis de peptídeos opióides endógenos aumentam durante situações de estresse, como, por exemplo, durante a isquemia59,61. De fato, estudos já demonstraram que a beta-endorfina (um agente opióides endógeno) estava aumentada em pacientes com isquemia miocárdica62 e após angioplastia coronariana63. Dessa forma, foi especulado que o aumento nos níveis de peptídeos opoides em tecidos ventriculares infartados pode ocorrer em função de um mecanismo compensatório, para contrapor o alto nível de catecolaminas liberadas durante a isquemia, no intuito de minimizar a área de infarto59.
Interessantemente, a hibernação de animais, período conhecido por reduzir significativamente o metabolismo, a frequência cardíaca e a frequência respiratória, é induzida por uma substância de natureza opióides, chamada “fator indutor de hibernação”64. Já foi demonstrado que o uso de DADLE, um agonista de opióides amplamente utilizado, bem como o fator indutor de hibernação, são igualmente eficazes em estender o tempo de sobrevivência de órgãos e preservação de tecidos antes de transplante de órgãos64.
Sabe-se, atualmente, que o exercício, assim como outras situações de estresse, é capaz de aumentar o nível de agentes opióides9,65. De fato, Howlett e cols.66 demonstraram que sessões agudas de exercício de corrida induziram ao aumento significativo na liberação de beta-endorfina em jovens mulheres, e que esse padrão não era alterado após 8 semanas de treinamento físico. Nesse estudo, o exercício físico foi também mostrado como o primeiro estímulo fisiológico capaz de elevar a liberação de outro agente opióides endógeno, a encefalina. No que se refere ao impacto do exercício na expressão dos receptores opióides, já foi demonstrado aumento transitório imediatamente após uma sessão aguda de exercício físico no coração9. Já foi demonstrado que o bloqueio dos receptores opióides por naloxona, durante teste incremental máximo em humanos, reduziu o tempo de teste, o consumo máximo de oxigênio e a frequência cardíaca máxima observada em resposta ao esforço67. Portanto, os autores concluíram que indivíduos saudáveis, quando submetidos a teste máximo e injeção de naloxona, finalizavam o teste máximo mais em função da percepção de cansaço que propriamente de limitação fisiológica.
Apesar desse efeito analgésico do sistema opióides, o papel desse sistema no funcionamento cardiovascular, em resposta ao exercício, não pode ser descartado. Apesar de a relação dos opióides com o efeito cardioprotetor do exercício ter sido pouco estudada, já foi demonstrado que a redução de 50% na área de infarto associada a uma sessão de exercício (25 minutos a 25 m/minuto) foi completamente abolida após o bloqueio farmacológico dos receptores opióides9. Além disso, Michelsen e cols.37, bem como o estudo de Galvão e cols.38, indicaram que a cardioproteção induzida pelo exercício é mediada por um mecanismo dependente de receptor opióides.
Da pesquisa experimental à prática clínica
Ao longo dos anos, diversas intervenções terapêuticas com o intuito de prevenir a lesão por reperfusão em pacientes já foram testadas68. Dentre elas, o condicionamento isquêmico remoto do miocárdio merece destaque por sua maior aplicação na prática clínica. Já foi demonstrado que essa estratégia pode ser reproduzida em humanos por meio da utilização de uma braçadeira com manguito para induzir a pequenos ciclos de IR no braço, que viriam a proteger o coração contra lesões por IR69,70. No entanto, os resultados a esse respeito ainda são muito incipientes − muito em razão da dificuldade de se traduzir a cardioproteção obtida de estudos com experimentação animal para a clínica. Um dos principais aspectos fica por conta dos modelos de infarto adotados em animais, que não representam adequadamente o típico paciente cardiopata, no que se refere a idade, comorbidades, medicações e fisiopatologia do infarto68.
Em se tratando de cardioproteção induzida pelo exercício contra lesões por IR e seus mecanismos, dada a necessidade da intervenção ser aplicada antes do evento isquêmico, o que, no caso do infarto miocárdio, é impossível prever, torna-se ainda mais difícil sua aplicação na pesquisa clínica. Isso justifica o fato de a totalidade das evidências pesquisadas sobre o tema terem sido advindas de estudos com modelos animais, principalmente ratos e cães. No entanto, a fim de estabelecer vinculações e implicações clínicas, foi encontrado o estudo de Zdrenghea e cols.71, que mostraram que a depressão no segmento ST induzida pelo exercício foi significativamente atenuada em pacientes de alto risco durante sessões subsequentes de exercício. Na mesma linha, Lambiase e cols.72 exercitaram pacientes com DAC previamente à intervenção coronariana percutânea e observaram que a deflação no segmento ST comum do procedimento foi reduzida. Apesar de poucos, esses resultados já indicam uma perspectiva promissora que o exercício possui em promover cardioproteção na clínica, tornando-o alvo de pesquisas futuras.
Conclusão
Apesar de todo o investimento realizado, ainda é incipiente o conhecimento acerca dos mecanismos responsáveis pela cardioproteção induzida pelo exercício contra lesões por IR. Tendo em vista o grave problema clínico que as lesões por IR representam e que a prática de exercícios físicos é considerada a única estratégia de pré-condicionamento sustentada capaz de proteger o coração contra esse tipo de lesão, torna-se importante entender melhor as vias envolvidas nesse efeito. Tendo em vista os estudos levantados nesta revisão, as principais linhas estão associadas a aumento na produção de HSPs31,33; envolvimento da via do NO11,12,19,20; aumento na capacidade antioxidativa cardíaca13-15,21,22,25; melhora na função dos canais KATP34-36; e ativação no sistema de opióides9,37,38.
Apesar de evidências prévias levarem a crer que a cardioproteção induzida pelo exercício está mais diretamente associada à capacidade antioxidativa e ao papel dos canais KATP juntamente ao sistema de opióides, ainda é necessário maior investimento em trabalhos futuros para obtenção de conclusão mais consistente.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pelo CNPQ e FAPERJ.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Juliana Pereira Borges pelo Instituto Oswaldo Cruz.