abcArq Bras CardiolArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologianRNYLdSzqQJzjMqNQBgnGHRS0066-782X2015002000020S0066-782X201500505005810.5935/abc.20150058Original ArticlesComparison of ACUITY and CRUSADE Scores in Predicting Major Bleeding during Acute Coronary SyndromeCorreiaLuis C. L.12FerreiraFelipe1KalilFelipe1SilvaAndré1PereiraLuisa1CarvalhalManuela1CerqueiraMaurício1LopesFernanda1SáNicole de1Noya-RabeloMárcia12Escola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaSalvadorBABrasilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA – BrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaHospital São RafaelSalvadorBABrasilHospital São Rafael, Salvador, BA – BrazilMailing Address: Luis C. L. Correia, Av. Princesa Leopoldina 19, 402, Graça. Postal Code: 40150080, Salvador, BA – Brazil. E-mail: lccorreia@cardiol.br, lccorreia@terra.com.br
Conception and design of the research:Correia LCL, Carvalhal M, Noya-Rabelo M. Acquisition of data:Ferreira F, Kalil F, Silva A, Pereira L, Carvalhal M, Cerqueira M, Lopes F, Sá N, Noya-Rabelo M. Analysis and interpretation of the data: Correia LCL. Statistical analysis: Correia LCL. Writing of the manuscript:Correia LCL, Carvalhal M, Noya-Rabelo M. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Ferreira F.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
0720150206201510512027121120141401201519012015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Background:
The ACUITY and CRUSADE scores are validated models for prediction of major bleeding events in acute coronary syndrome (ACS). However, the comparative performances of these scores are not known.
Objective:
To compare the accuracy of ACUITY and CRUSADE in predicting major bleeding events during ACS.
Methods:
This study included 519 patients consecutively admitted for unstable angina, non-ST-elevation or ST-elevation myocardial infarction. The scores were calculated based on admission data. We considered major bleeding events during hospitalization and not related to cardiac surgery, according to the Bleeding Academic Research Consortium (BARC) criteria (type 3 or 5: hemodynamic instability, need for transfusion, drop in hemoglobin ≥ 3 g, and intracranial, intraocular or fatal bleeding).
Results:
Major bleeding was observed in 31 patients (23 caused by femoral puncture, 5 digestive, 3 in other sites), an incidence of 6%. While both scores were associated with bleeding, ACUITY demonstrated better C-statistics (0.73, 95% CI = 0.63 - 0.82) as compared with CRUSADE (0.62, 95% CI = 0.53 - 0.71; p = 0.04). The best performance of ACUITY was also reflected by a net reclassification improvement of + 0.19 (p = 0.02) over CRUSADE’s definition of low or high risk. Exploratory analysis suggested that the presence of the variables ‘age’ and ‘type of ACS’ in ACUITY was the main reason for its superiority.
Conclusion:
The ACUITY Score is a better predictor of major bleeding when compared with the CRUSADE Score in patients hospitalized for ACS.
Individuals admitted with acute coronary syndrome (ACS) are at considerable risk of ischemic complications during the acute phase. Thus, aggressive pharmacological and interventional therapies are adopted to minimize the likelihood of recurrent events, such as refractory angina, re-infarction or cardiovascular death. However, the same interventions designed to protect against ischemic complications are the ones to increase the likelihood of major bleeding during hospitalization.
Since major bleeding is associated with mortality1, clinical decision should balance the risk of recurrent ischemia and that of bleeding. Multivariate models for risk prediction of cardiovascular events in ACS were validated early in the last decade2,3. Those scores have been compared with each other, the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) model showing the best accuracy4,5. On the other hand, bleeding scores, such as ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) and CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines), have been validated only recently, but not yet compared.
To assess whether there is any superiority of one bleeding score over the other, we evaluated the agreement between ACUITY and CRUSADE, compared their C-statistics and analyzed their reclassification. A prospective cohort of 519 consecutive patients with ACS had bleeding scores calculated on admission, and major bleeding registered according to the Bleeding Academic Research Consortium (BARC) criteria6.
MethodsSample Selection
This is an analysis of the Registry of Acute Coronary Syndromes (REACS). In this Registry, consecutive patients with rest onset of typical chest discomfort within the previous 48 hours, admitted to the coronary care units of two tertiary hospitals in the city of Salvador, Brazil, between August 2007 and December 2011, were evaluated for inclusion in the REACS. To include patients with non-ST-elevation ACS, at least one of the three objective criteria should be present: electrocardiographic changes consisting of transient ST‑segment depression (≥ 0.05 mV) or T-wave inversion (≥ 0.1 mV); troponin change to a level beyond the 99th percentile threshold of a healthy reference population, with 10% coefficient of variability7; or previous documentation of coronary artery disease, defined as a definitive history of myocardial infarction or coronary obstruction ≥ 50% on angiography. For inclusion of ST‑elevation acute myocardial infarction, a persistent ST‑segment elevation of at least 0.1 mV in at least two contiguous leads or a left bundle‑branch block, with subsequent Q wave formation and elevation of serum marker of myocardial necrosis, was required. Patient’s option not to participate in the Registry was the sole exclusion criterion. All participants provided written informed consent.
Study Protocol
The study protocol conforms to the ethical guidelines of the 1975 Declaration of Helsinki as reflected in a priori approval by the institution's human research ethics committee. Based on clinical and laboratory data collected on admission, the ACUITY and CRUSADE scores were calculated, according to the original studies’ definition8,9. During hospitalization, patients were prospectively followed up for the detection of major bleeding, as our primary endpoint. Major bleeding was defined as type 3 or type 5 of the Bleeding Academic Research Consortium (BARC)6. The criteria for type 3 bleeding are as follows: hemoglobin drop of 3-5 g% or need for blood transfusion (type 3a); a drop in hemoglobin ≥ 5 g%, cardiac tamponade, need for surgical treatment or hemodynamic instability (type 3b); and intracranial or intraocular bleeding (type 3c). Type 5 is a definitive fatal bleeding (direct causal link, type 5a) or probable fatal bleeding (indirect causal link, type 5b). CABG-related bleeding (type 4) was not taken into account in our bleeding definition. Bleeding was also classified according to site (femoral, gastrointestinal or other).
ACUITY and CRUSADE Scores
Briefly, the ACUITY Score consists of seven variables, three dichotomous (female sex, presence of anemia, use of bivalirudin), one nominal variable (type of ACS: unstable angina, non-ST-elevation or ST-elevation acute myocardial infarction) and three semiquantitative variables (age, serum creatinine and white blood cell count, all analyzed as ordinal categories). In this score, predisposing factors for bleeding are female sex, presence of anemia, advanced age, elevated creatinine, high white blood cell count and ACS type (ST‑elevation myocardial infarction being the higher risk, followed by non-ST- myocardial infarction and unstable angina). The use of bivalirudin is supposed to be a protective factor, but this variable was never present in our patients, because this drug is not commercially available in Brazil9.
The CRUSADE Score consists of eight variables, four dichotomous (female sex, heart failure signs, diabetes and peripheral artery disease) and four semiquantitative (baseline hematocrit, creatinine clearance, heart rate, systolic blood pressure, all analyzed as ordinal categories). All dichotomous variables were predisposition factors, as were low hematocrit, creatinine clearance and blood pressure, and high heart rate8. Creatinine clearance was calculated according to the Cockcroft & Gault formula.
In both scores, points are attributed according to the values of each variable, and the sum of all variables corresponds to previously defined risk levels.
Statistical Analysis
As ordinal variables, the bleeding scores were described as medians and interquartile ranges. Considering their normal distribution, we additionally described the scores as mean ± standard deviation. Agreement between the scores in defining high risk of bleeding was evaluated by Kappa test. In this analysis, high risk was defined by the threshold ≥ 10% according to the validation studies of each score (ACUITY > 20 and CRUSADE > 40)8,9. Agreement was also evaluated in the definition of low, intermediate or high risk, according to the observed scores’ tertiles.
Secondly, the scores’ predictive performances were evaluated and compared with each other. Calibration was evaluated by Hosmer and Lemeshow’s test, with a calibrated score defined by a p value ≥ 0.05. Most importantly, discrimination was assessed by C-statistics, as the area under the ROC curve of each score for predicting major bleeding. Scores’ C-statistics were compared by the method of Henley and McNeil10. The optimal cut-off point in the ROC curve was identified by the maximal difference between sensitivity and 1 – specificity. Then, sensitivity and specificity according to the optimized cut-off were compared between the scores by the McNemar’s test.
After identifying the score that performed best, it was used to reclassify the definition of high or low risk initially assessed by the other score. The definition of low and high risk for each score was performed in two ways: primarily, using the optimal cut-off point on the ROC curve; and secondarily, using the cut-off points for the threshold of risk ≥ 10% indicated by the validation studies of each score (ACUITY > 20 and CRUSADE > 40)8,9. The impact of the reclassification procedure by using the superior score was assessed by using the method of net reclassification improvement (NRI). Briefly, this method focuses on reclassification tables constructed separately for participants with and without events, and quantifies the correct (upwards for events and downwards for non‑events) and incorrect (downwards for events and upwards for non-events) movements between categories. The net reclassification is the balance between correct and incorrect movements. Positive values of NRI indicate a predominance of correct reclassification, while negative values indicate a predominance of incorrect reclassification. p value < 0.05 rejects the null hypothesis of NRI = 011.
To evaluate whether the scores have complementary predictive value to each other, we performed a logistic regression analysis taking bleeding as the dependent variable and the scores (entered as numeric variables) as independent variables. Independent prediction of both scores would suggest complementary value.
Finally, an exploratory analysis was performed to evaluate which components of the scores were mostly associated with bleeding. Student’s t test was used to compare numeric variables between bleeding and non-bleeding patients, and Pearson’s chi-square to compare categorical variables. The Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) software (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), version 9.0, was used for data analysis, and final statistical significance was defined as p < 0.05 in all cases.
ResultsSample Characteristics
This study assessed 519 patients (mean age of 67 ± 13 years, 54% males), 37% of whom with an index diagnosis of unstable angina, 47% with non-ST-elevation acute myocardial infarction and 22% with ST-elevation acute myocardial infarction. During hospitalization, most patients underwent dual antiplatelet treatment plus full anticoagulation, while only 5.7% received antagonists of glycoprotein IIb/IIIa. No patient used bivalirudin. Percutaneous coronary intervention was performed in 37% of the patients, 41% underwent coronary angiography without intervention, and the remaining 22% did not undergo any percutaneous procedure (Table 1). During the study period, all percutaneous procedures were performed via the femoral site.
Baseline characteristics and treatment during hospitalization
The ACUITY Score had a normal distribution [mean of 16 ± 7.0, median of 16 (interquartile range, 11 – 21)]. The CRUSADE Score also had a normal distribution [mean of 39 ± 15, median of 40 (interquartile range, 29 – 50)]. During hospitalization, major bleeding was observed in 31 patients, leading to an incidence of 6%. Of those, 23 events were related to the femoral puncture site, 5 to gastrointestinal bleeding, and 3 to other sites. Only one major bleeding was fatal (type 5).
Agreement between ACUITY and CRUSADE
According to ACUITY, 26% of the patients were defined as at high risk of bleeding (risk ≥ 10%), while CRUSADE classified 48% of the individuals as high risk. There was 69% agreement between the two in defining high risk, with a modest Kappa coefficient of 0.36 (95% CI = 0.28 – 0.43; p < 0.001). Of the patients with disagreement between the two scores, 85% were characterized as high risk by CRUSADE, as opposed to ACUITY. When the bleeding risk was defined as low, moderate or high (according to scores’ tertiles), agreement between CRUSADE and ACUITY was also modest (57%, Kappa = 0.36; 95% CI = 0.30 – 0.43; p < 0.001).
Predictive Value of ACUITY versus CRUSADECalibration
In predicting the bleeding incidence, ACUITY and CRUSADE were similarly calibrated, according to Hosmer and Lemeshow’s chi-square of 7.1 (p = 0.42) and 7.5 (p = 0.38), respectively.
Discrimination
The discriminatory ability of the ACUITY Score for bleeding events was demonstrated by a C-statistics of 0.73 (95% CI = 0.63 – 0.82), significantly better than CRUSADE’s C-statistics of 0.62 (95% CI = 0.53 – 0.71; p = 0.04 for the comparison between the scores) (Figure 1). The optimal cut-off points for ACUITY and CRUSADE were 19 and 31, respectively. Based on these points, CRUSADE had a better sensitivity (90%; 95% CI = 80% – 100%) as compared with ACUITY (71%; 95% CI = 55% – 87%; p = 0.004), but at the expense of much worse specificity of CRUSADE (32%; 95% CI = 28% – 36%) in relation to ACUITY (71%; 95% CI = 67% – 75%; p < 0.001).
Receiver-Operating Characteristic Curves of the Bleeding Risk according to the ACUITY and CRUSADE scores. Caption: ACUITY’s C-statistics was significantly better than CRUSADE’s
The C-statistics’ superiority of ACUITY over CRUSADE was consistent across non-ST-elevation ACS (0.66 versus 0.57, respectively) and ST-elevation ACS (0.87 versus 0.80, respectively) (Figure 2).
Receiver-Operating Characteristic Curves of the Bleeding Risk according to the ACUITY and CRUSADE scores, in the subgroups of non-ST and ST-elevation acute coronary syndromes. Caption: ACUITY’s C-statistics is consistently better than CRUSADE’s, independent of the acute coronary syndrome presentation
Reclassification by ACUITY
Of the 488 individuals without bleeding, CRUSADE incorrectly classified 330 as high risk according to optimal cut-off point. ACUITY correctly reclassified 200 of these patients as low risk. Of the 158 correctly classified by CRUSADE as low risk, ACUITY incorrectly reclassified 11 patients as high risk. Thus, more correct than incorrect reclassification was provided by ACUITY over CRUSADE in patients without bleeding. This provided a significant NRI of 0.38 for patients without bleeding (p < 0.001).
Of the 31 patients with bleeding events, CRUSADE incorrectly classified 3 as low risk; none of those were reclassified by ACUITY. Of the 28 patients correctly classified by CRUSADE as high risk, ACUITY incorrectly reclassified 6 as high risk. Thus, more incorrect than correct reclassification was provided by ACUITY over CRUSADE in patients with bleeding. This provided a NRI of - 0.19 for patients with bleeding (p = 0.01).
Since the positive NRI in patients without bleeding was higher than the negative NRI in patients with bleeding, a global NRI of + 0.19 (P = 0.02) indicated a balance in favor of correct reclassification by ACUITY over CRUSADE (Table 2).
Net reclassification improvement obtained by ACUITY over CRUSADE risk stratification
Observed events
CRUSADE
Reclassification by ACUITY
NRI
Z Score
p Value
Low Risk
High Risk
Bleeding (31)
Low risk = 3
3
0
- 0.19
2.49
0.01
High risk = 28
6
22
No bleeding (488)
Low risk = 158
147
11
+ 0.38
13
< 0.001
High risk = 330
200
130
Global NRI by ACUITY Score
+ 0.19
2.34
0.02
NRI: net reclassification improvement
When cut-off points from previous validation studies were used as thresholds of risk ≥ 10% (ACUITY > 20 and CRUSADE > 40), a similar global NRI of + 0.20 (p = 0.03) was observed. It resulted from a non-significant NRI of - 0.03 among patients with events (p = 0.92) and a significant NRI of + 0.23 among those without events.
Independent Predictive Value
When both ACUITY and CRUSADE were entered as numeric covariates in a logistic regression model for predicting major bleeding, CRUSADE lost statistical significance (p = 0.66), while ACUITY remained a predictor of bleeding events (OR = 1.12; 95% CI = 1.06 – 1.19; p < 0.001).
Reasons for ACUITY Superiority: Exploratory Analysis
Of the four variables exclusive of the ACUITY Score, the following three were significantly associated with bleeding: mean age, higher in bleeding than in non-bleeding individuals (76 ± 11 years versus 67 ± 13 years, respectively; p < 0.001); white blood cell count, higher in bleeding than in non-bleeding individuals (10,876 ± 3,735 versus9,062 ± 4,510, respectively; p = 0.03); and infarction of any type, more prevalent in bleeding patients, while unstable angina was less prevalent (p = 0.005). Only creatinine was not associated with bleeding (Table 3).
Association of the score’s individual variables and major bleeding
On the contrary, of the five exclusive variables of CRUSADE, only heart rate (86 ± 22 versus 78 ± 19; p = 0.02) and creatinine clearance (47 ± 25 mL/min versus 60 ± 26 mL/min; p = 0.008) differed between the two groups. Diabetes, heart failure and vascular disease did not reach statistical significance.
Finally, the two variables common to ACUITY and CRUSADE (sex and hematocrit) did not differ between bleeding and non-bleeding individuals. Thus, the cluster of variables best related to bleeding is present in the ACUITY Score, serving as a reason for its predictor superiority (Table 3).
Discussion
The present study provides the first head-to-head comparison of the two best validated tools for predicting major bleeding events in patients with ACS. In our sample population, the ACUITY Score performed better as compared with the CRUSADE Score. ACUITY’s superiority was indicated by an absolute 0.11 difference in C-statistics and a net reclassification improvement of 0.19 over CRUSADE’s classification. Moreover, the CRUSADE Score did not sustain its significance in multivariate analysis, while the predictive value of ACUITY was reinforced by its independent association with bleeding.
Prevention of recurrent ischemic events in ACS is effectively achieved through aggressive antithrombotic therapy and early coronary intervention. However, this effectiveness is achieved at the expense of increased bleeding events12,13. Since major bleeding is associated with increased mortality and morbidity1,14-16, clinical decision should balance the ischemic risk against the hemorrhagic risk17. Multivariate models for predicting ischemic events in ACS are well calibrated and have good discriminatory performance. Previous studies have compared the two most popular models, the TIMI and GRACE Scores4,5. These studies have established the GRACE Score as the best model for predicting outcomes in ACS patients. On the contrary, bleeding scores have never been compared with each other.
Prior to the present study, one could hypothesize the CRUSADE Score to be the best predictor of bleeding. First, because it has more variables, which are disposed in a more quantitative fashion than ACUITY8,9. Second, CRUSADE derived from an observational registry of greater sample size, as opposed to ACUITY, which was created from an interventional clinical trial. Therefore, we should explore the reasons for ACUITY outperforming CRUSADE. As demonstrated in our Results section, disagreement between the two scores resulted from an overestimation of risk by CRUSADE as compared with ACUITY. This led to a greater sensitivity of CRUSADE in predicting bleeding, at the expense of a much lower specificity. It suggests that the greater number of variables in CRUSADE promoted an excessive number of patients characterized as vulnerable to bleeding. In addition, two important variables are only present in ACUITY: age and type of ACS. The former is universally present in all bleeding models to date, except CRUSADE. The latter is clinically related to the aggressiveness of treatment, which predisposes to bleeding. However, the type of ACS was not even considered in CRUSADE’s univariate analysis. Finally, we demonstrated that ACUITY’s greater number of exclusive variables, as compared with CRUSADE, was associated with bleeding. This indicates that the ACUITY model had a better choice of candidate variables at the initial step of univariate analysis.
One concern is that the present results were driven by our study being more similar to the ACUITY’s than CRUSADE’s studies – characteristics depicted on Table 4. However, this does not seem to be the case, since our study population is actually closer to the CRUSADE Registry, as opposed to the ACUITY. Similar to our study, CRUSADE is a real world registry, while ACUITY is an interventional clinical trial; CRUSADE included both ST-elevation and non-ST-elevation ACS, as ours did, while ACUITY included only non-ST-elevation ACS. Although the definition of major bleeding was similar in both studies, CRUSADE presented a higher incidence of bleeding as compared with ACUITY (9.6% versus 3.8%). Our incidence was halfway between the two. Therefore, the better performance of ACUITY did not result from the greater similarities between our sample and that of the ACUITY Registry.
Our net reclassification table indicated that 330 patients without bleeding were mistakenly classified by CRUSADE as at high risk of bleeding, due to its low specificity. Thus, the use of CRUSADE leads to clinical decisions towards a more conservative approach, not offering full pharmacological and invasive therapy to patients who could benefit from it. Instead, the use of ACUITY corrected that mistake in 200 of 330 patients. On the other hand, CRUSADE has better sensitivity than ACUITY in detecting those vulnerable to bleeding. But its advantage in sensitivity is much smaller than its disadvantage in specificity, leading to a net improvement of ACUITY over CRUSADE.
The applicability of the present findings should be discussed in light of the representativeness of our sample population. We selected a sample of consecutive patients with well-defined criteria for ACS, with a risk profile equally distributed into low, intermediate or high risk by the GRACE Score, as expected according to the risk definition based on tertiles of that score. Moreover, the mean age was typical of the ACS population, and individuals were symmetrically distributed into male and female sex. Thus, we believe our sample represents the average patient population with ACS.
The major limitation of our study was the relatively modest number of bleeding events. It implies imprecision in the magnitude of ACUITY superiority. On the other hand, as the major problem of a small sample size, the type II error did not take place. The difference of C-statistics between the two studies reached significance. Although not definitive, the present study is a first indication that ACUITY is a more promising tool in the risk/benefit stratification of patients with ACS.
In conclusion, as the first comparison between ACUITY and CRUSADE bleeding scores, the present study suggests that the former has a better accuracy as compared with the latter.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
ReferencesEikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2006;114(8):774-82.EikelboomJWMehtaSRAnandSSXieCFoxKAYusufSAdverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromesCirculation20061148774782Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP, et al; Global Registry of Acute Coronary Events Investigators. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.GrangerCBGoldbergRJDabbousOPieperKSEagleKACannonCPGlobal Registry of Acute Coronary Events InvestigatorsPredictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary eventsArch Intern Med20031631923452353Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000;284(7):835-42.AntmanEMCohenMBerninkPJMcCabeCHHoracekTPapuchisGThe TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision makingJAMA20002847835842Correia LC, Freitas R, Bittencourt AP, Souza AC, Almeida MC, Leal J, et al. [Prognostic value of GRACE scores versus TIMI score in acute coronary syndromes]. Arq Bras Cardiol 2010;94(5):613-9.CorreiaLCFreitasRBittencourtAPSouzaACAlmeidaMCLealJPrognostic value of GRACE scores versus TIMI score in acute coronary syndromesArq Bras Cardiol2010945613619de Araújo Gonçalves P, Ferreira J, Aguiar C, Seabra-Gomes R. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J. 2005;26(9):865-72.de Araújo GonçalvesPFerreiraJAguiarCSeabra-GomesRTIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACSEur Heart J2005269865872Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials. Circulation 2011;123(23):2736-47.MehranRRaoSVBhattDLGibsonCMCaixetaAEikelboomJStandardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trialsCirculation20111232327362747Thygesen K, Alpert JS, White HD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2007;50(22):2173-95.ThygesenKAlpertJSWhiteHDJoint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial InfarctionUniversal definition of myocardial infarctionJ Am Coll Cardiol2007502221732195Subherwal S, Bach RG, Chen AY, Gage BF, Rao SV, Newby LK, et al. Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score. Circulation. 2009;119(14):1873-82.SubherwalSBachRGChenAYGageBFRaoSVNewbyLKBaseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding ScoreCirculation20091191418731882Mehran R, Pocock SJ, Nikolsky E, Clayton T, Dangas GD, Kirtane AJ, et al. A risk score to predict bleeding in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2010;55(23):2556-66.MehranRPocockSJNikolskyEClaytonTDangasGDKirtaneAJA risk score to predict bleeding in patients with acute coronary syndromesJ Am Coll Cardiol2010552325562566Hanley JA, McNeil BJ. A method of comparing the areas under receiver operating characteristic curves derived from the same cases. Radiology. 1983;148(3):839-43.HanleyJAMcNeilBJA method of comparing the areas under receiver operating characteristic curves derived from the same casesRadiology19831483839843Pencina MJ, D'Agostino RB Sr, D'Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. StatMed. 2008;27(2):157-72.PencinaMJD'AgostinoRB SrD'AgostinoRB JrVasanRSEvaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyondStatMed2008272157172Wright RS, Anderson JL, Adams CD, Bridges CR, Casey DE Jr, Ettinger SM, et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/ Non‚ÄìST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011;123(28):2022-60. Erratum in Circulation. 2011;123(22):e625-6, Circulation. 2011;124(12):e337-40.WrightRSAndersonJLAdamsCDBridgesCRCaseyDE JrEttingerSM2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/ Non‚ÄìST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice GuidelinesCirculation20111232820222060Erratum in Circulation. 2011;123(22):e625-6, Circulation. 2011;124(12):e337-40.Lardizabal JA, Joshi BK, Ambrose JA. The balance between anti-ischemic efficacy and bleeding risk of antithrombotic therapy in percutaneous coronary intervention: a Yin-Yang paradigm. J InvasiveCardiol 2010;22(6):284-92.LardizabalJAJoshiBKAmbroseJAThe balance between anti-ischemic efficacy and bleeding risk of antithrombotic therapy in percutaneous coronary interventiona Yin-Yang paradigmJ InvasiveCardiol2010226284292Kinnaird TD, Stabile E, Mintz GS, Lee CW, Canos DA, Gevorkian N, et al. Incidence, predictors, and prognostic implications of bleeding and blood transfusion following percutaneous coronary interventions. Am J Cardiol. 2003;92(8):930-5.KinnairdTDStabileEMintzGSLeeCWCanosDAGevorkianNIncidence, predictors, and prognostic implications of bleeding and blood transfusion following percutaneous coronary interventionsAm J Cardiol2003928930935Rao SV, O'Grady K, Pieper KS, Granger CB, Newby LK, Van de Werf F, et al. Impact of bleeding severity on clinical outcomes among patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol. 2005;96(9):1200-6.RaoSVO'GradyKPieperKSGrangerCBNewbyLKVan de WerfFImpact of bleeding severity on clinical outcomes among patients with acute coronary syndromesAm J Cardiol200596912001206Hochholzer W, Wiviott SD, Antman EM, Contant CF, Guo J, Giugliano RP, et al. Predictors of bleeding and time dependence of association of bleeding with mortality: insights from the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel--Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38). Circulation. 2011;123(23):2681-9.HochholzerWWiviottSDAntmanEMContantCFGuoJGiuglianoRPPredictors of bleeding and time dependence of association of bleeding with mortality: insights from the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel--Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38)Circulation20111232326812689Diez JG, Cohen M. Balancing myocardial ischemic and bleeding risks in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2009;103(10):1396-402.DiezJGCohenMBalancing myocardial ischemic and bleeding risks in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarctionAm J Cardiol20091031013961402Comparação entre os Escores ACUITY e CRUSADE para Predição de Sangramento Maior na Síndrome Coronariana AgudaCorreiaLuis C. L.12FerreiraFelipe1KalilFelipe1SilvaAndré1PereiraLuisa1 arvalhalManuela1CerqueiraMaurício1LopesFernanda1SáNicole de1Noya-RabeloMárcia12Escola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaSalvadorBABrasilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA – BrasilEscola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaHospital São RafaelSalvadorBABrasilHospital São Rafael, Salvador, BA – BrasilCorrespondência: Luis C. L. Correia, Av. Princesa Leopoldina 19, 402, Graça. CEP 40150080, Salvador, BA – Brasil. E-mail: lccorreia@cardiol.br, lccorreia@terra.com.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Correia LCL, Carvalhal M, Noya-Rabelo M. Obtenção de dados: Ferreira F, Kalil F, Silva A, Pereira L, Carvalhal M, Cerqueira M, Lopes F, Sá N, Noya-Rabelo M. Análise e interpretação dos dados: Correia LCL. Análise estatística: Correia LCL. Redação do manuscrito: Correia LCL, Carvalhal M, Noya-Rabelo M. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Ferreira F.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fundamento:
Os escores ACUITY e CRUSADE são modelos validados para a predição de eventos de sangramento maior na síndrome coronariana aguda (SCA). Os desempenhos comparativos desses escores, entretanto, são desconhecidos.
Objetivo:
Comparar a acurácia dos escores ACUITY e CRUSADE para a predição de eventos de sangramento maior nas SCA.
Métodos:
Este estudo incluiu 519 pacientes admitidos consecutivamente por angina instável e infarto do miocárdio com e sem supradesnivelamento do segmento ST. Os escores foram calculados tendo por base dados da admissão. Definiu-se sangramento maior como sendo o tipo 3 ou tipo 5 do Consórcio de Pesquisa Acadêmica de Sangramento (Bleeding Academic Research Consortium - BARC), ocorrido durante a hospitalização e não relacionado com cirurgia cardíaca, a saber: instabilidade hemodinâmica, necessidade de transfusão, queda na hemoglobina ≥ 3 g e sangramento intracraniano, intraocular ou fatal.
Resultados:
Observou-se sangramento maior em 31 pacientes (23 causados por punção femoral, 5 digestivos e 3 em outros locais), sendo a incidência de 6%. Embora os dois escores tenham se associado com sangramento, o ACUITY demonstrou melhor estatística C (0,73, IC 95% = 0,63 – 0,82) do que o CRUSADE (0,62, IC 95% = 0,53 -0,71; p = 0,04). O melhor desempenho do ACUITY foi também evidenciado pela reclassificação líquida de + 0,19 (p = 0,02) em relação à definição de baixo ou alto risco do CRUSADE. A análise exploratória sugeriu que a presença das variáveis ‘idade’ e ‘tipo de SCA’ no ACUITY foi a principal razão para sua superioridade.
Conclusão:
O escore ACUITY mostrou-se superior ao CRUSADE para a predição de sangramento maior em pacientes hospitalizados por SCA.
Síndrome Coronariana Aguda / complicaçõesGravidade do PacienteHemorragiaAngina Instável / complicaçõesIntrodução
Indivíduos admitidos com síndrome coronariana aguda (SCA) apresentam considerável risco de complicações isquêmicas durante a fase aguda. Adotam-se, portanto, terapias agressivas farmacológicas e intervencionistas para minimizar a probabilidade de eventos recorrentes, como angina refratária, re-infarto ou morte cardiovascular. Entretanto, as mesmas intervenções destinadas a proteger contra complicações isquêmicas são as que aumentam a probabilidade de sangramento maior durante a hospitalização.
Como sangramento maior associa-se com mortalidade1, a decisão clínica deve comparar os risco de isquemia recorrente e de sangramento. Modelos multivariados de predição de risco de eventos cardiovasculares em SCA foram validados no início da última década2,3. Esses escores foram comparados entre si, tendo o modelo GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) apresentado a melhor acurácia4,5. Por outro lado, os escores de sangramento, como o ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) e o CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines), foram validados apenas recentemente, mas não comparados.
Para avaliar se existe superioridade de um escore de sangramento, analisaram-se a concordância entre os escores ACUITY e CRUSADE, a estatística C e a reclassificação. Em uma coorte prospectiva de 519 pacientes consecutivos com SCA, calcularam-se os escores de sangramento na admissão, sendo os sangramentos maiores registrados de acordo com os critérios do Bleeding Academic Research Consortium(BARC)6.
MétodosSeleção da Amostra
Trata-se de análise do Registro de Síndromes Coronarianas Agudas (RESCA), que avaliou, para fins de inclusão, pacientes consecutivos com desconforto torácico típico de início em repouso nas 48 horas anteriores, admitidos nas unidades coronarianas de dois hospitais terciários de Salvador, Brasil, entre agosto de 2007 e dezembro de 2011. Para se incluir pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST, pelo menos um dos três critérios objetivos deveria estar presente: alterações eletrocardiográficas consistindo em depressão transitória do segmento ST (≥ 0,05 mV) ou inversão da onda T (≥ 0,1 mV); alteração da troponina para um nível além do percentil 99 de uma população de referência saudável, com coeficiente de variabilidade de 10%7; ou documentação prévia de doença arterial coronariana, definida como uma história definitiva de infarto do miocárdio ou obstrução coronariana ≥ 50% na angiografia. Para se incluir pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST, foi necessária uma elevação persistente do segmento ST de pelo menos 0,1 mV em pelo menos duas derivações contíguas ou um bloqueio de ramo esquerdo, com subsequente formação de onda Q e elevação do marcador sérico de necrose miocárdica. O único critério de exclusão foi a opção do paciente de não participar do RESCA. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
Protocolo do Estudo
O protocolo do estudo está de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, como indica a aprovação a priori pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição. Com base em dados clínicos e laboratoriais coletados na admissão, calcularam-se os escores ACUITY e CRUSADE, de acordo com a definição dos estudos originais8,9. Durante a hospitalização, os pacientes foram acompanhados prospectivamente para a detecção de sangramento maior, como nosso desfecho primário. Definiu‑se sangramento maior como sendo o tipo 3 ou tipo 5 do Consórcio de Pesquisa Acadêmica de Sangramento (Bleeding Academic Research Consortium - BARC)6. Os critérios para o sangramento tipo 3 foram os seguintes: queda de 3-5 g% na hemoglobina ou necessidade de transfusão sanguínea (tipo 3a); queda na hemoglobina ≥ 5 g%, tamponamento cardíaco, necessidade de tratamento cirúrgico ou instabilidade hemodinâmica (tipo 3b); e sangramento intracraniano ou intraocular (tipo 3c). O sangramento tipo 5 é definitivamente fatal (relação causal direta, tipo 5a) ou provavelmente fatal (relação causal indireta, tipo 5b). O sangramento relacionado à cirurgia de revascularização miocárdica (tipo 4) não foi considerado na nossa definição de sangramento. O sangramento foi também classificado conforme o local (femoral, gastrointestinal ou outro).
Escores ACUITY e CRUSADE
De maneira resumida, o escore ACUITY consiste em sete variáveis: três dicotômicas (sexo feminino, presença de anemia, uso de bivalirudina); uma nominal (tipo de SCA: angina instável, infarto agudo do miocárdio com ou sem supradesnivelamento do segmento ST); e três semiquantitativas (idade, creatinina sérica e leucometria, todas analisadas como variáveis numéricas). Nesse escore, os fatores predisponentes para sangramento são sexo feminino, presença de anemia, idade avançada, creatinina elevada, leucocitose e tipo de SCA (infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST apresentando o maior risco, seguido por infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST e angina instável). Supõe-se que o uso de bivalirudina seja um fator protetor, mas essa variável nunca esteve presente em nossos pacientes, uma vez que tal medicamento não está disponível para comercialização no Brasil9.
O escore CRUSADE consiste em oito variáveis: quatro dicotômicas (sexo feminino, sinais de insuficiência cardíaca, diabetes e doença arterial periférica) e quatro semiquantitativas (hematócrito basal, clearance de creatinina, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica, todas analisadas como variáveis numéricas). Todas as variáveis dicotômicas foram fatores predisponentes, assim como baixos valores de hematócrito, de clearance de creatinina e de pressão arterial, e alta frequência cardíaca8. Calculou-se o clearance de creatinina de acordo com a fórmula de Cockcroft & Gault.
Em ambos os escores, pontos são atribuídos de acordo com os valores de cada variável, e a soma de todas as variáveis corresponde a níveis pré-definidos de risco.
Análise Estatística
Por serem variáveis numéricas, os escores de sangramento foram descritos como medianas e intervalos interquartis. Considerando-se sua distribuição normal, também descrevemos os escores como média desvio padrão. A concordância entre os escores quanto à definição de alto risco de sangramento foi avaliada pelo teste Kappa. Nessa análise, definiu-se alto risco pelo limiar ≥ 10% de acordo com estudos de validação de cada escore (ACUITY > 20 e CRUSADE > 40)8,9. Avaliou-se ainda concordância pela definição de risco baixo, intermediário ou alto, conforme os tercis observados dos escores.
Avaliaram-se ainda os desempenhos preditivos dos escores, que foram comparados entre si. A calibragem foi avaliada pelo teste de Hosmer e Lemeshow, com um escore calibrado definido por um valor de p ≥ 0,05. É importante notar que a discriminação foi avaliada através de estatística C, como a área sob a curva ROC de cada escore para predição de sangramento maior. As estatísticas C dos escores foram comparadas pelo método de Henley e McNeil10. O ponto de corte ótimo na curva ROC foi identificado pela diferença máxima entre sensibilidade e 1 – especificidade. Em seguida, sensibilidade e especificidade de acordo com o ponto de corte otimizado foram comparadas entre os escores pelo teste de McNemar.
Após identificar o escore com melhor desempenho, ele foi usado para reclassificar a definição de risco alto ou baixo inicialmente avaliada com o outro escore. A definição de risco alto ou baixo para cada escore foi realizada de duas maneiras: primeiro, usando-se o ponto de corte ótimo na curva ROC; e segundo, usando-se os pontos de corte para o limiar de risco ≥ 10% indicado pelos estudos de validação de cada escore (ACUITY > 20 e CRUSADE > 40)8,9. O impacto do procedimento de reclassificação usando‑se o escore superior foi avaliado através do método de reclassificação líquida (net reclassification improvement - NRI). De maneira resumida, esse método baseia-se em tabelas de reclassificação construídas separadamente para participantes com e sem eventos, quantificando os movimentos entre as categorias como correto (para cima, para os eventos, e para baixo, para não eventos) e incorreto (para baixo, para eventos, e para cima, para não eventos). A reclassificação é o equilíbrio entre movimentos corretos e incorretos. Valores positivos de NRI indicam predominância da reclassificação correta, enquanto valores negativos indicam predominância da reclassificação incorreta. O valor de p < 0,05 rejeita a hipótese nula de NRI = 0 11.
Para se avaliar se os escores têm valor preditivo complementar entre si, realizou-se análise de regressão logística, considerando-se o sangramento como variável dependente e os escores (selecionados como variáveis numéricas) como variáveis independentes. Predição independente dos dois escores sugeriria valor complementar.
Por fim, realizou-se análise exploratória para avaliar quais componentes dos escores mais se associavam a sangramento. Usou-se o teste t de Student para comparar variáveis numéricas entre pacientes com e sem sangramento, e o teste qui-quadrado de Pearson para comparar variáveis categóricas. Utilizou-se a versão 9.0 do programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) para análise dos dados, adotando-se como significância estatística final p < 0,05 em todos os casos.
ResultadosCaracterísticas da Amostra
Este estudo avaliou 519 pacientes (idade média, 67 ± 13 anos; 54% de homens), 37% dos quais com diagnóstico índice de angina instável, 47% com infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST, e 22% infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST. Durante a hospitalização, a maioria dos pacientes foi submetida a terapia antiplaquetária dupla mais anticoagulação plena, enquanto apenas 5,7% receberam antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa. Nenhum paciente usou bivalirudina. Realizou-se intervenção coronariana percutânea em 37% dos pacientes e angiografia coronariana sem intervenção, em 41%. Os 22% restantes não foram submetidos a nenhum procedimento percutâneo (Tabela 1). Durante o período do estudo, todos os procedimentos percutâneos foram realizados pelo acesso femoral.
Características basais e tratamento durante a hospitalização
Características basais
Tamanho da amostra
519
Idade (anos)
67 ± 13
Sexo feminino
237 (46%)
Diagnóstico índice
Angina instável
191 (37%)
IAMSSST
215 (41%)
IAMCSST
113 (22%)
Creatinina sérica (mg/dl)
1,16 ± 1,0
Classe Killip > 1
87 (17%)
Escore Grace (mediana, IIQ)
119 (96 - 148)
GRACE baixo risco
221 (43%)
GRACE risco intermediário
161 (31%)
GRACE alto risco
137 (26%)
Escore angiográfico de Gensini (mediana, IIQ)
109 (71 - 166)
Doença coronariana grave*
187 (36%)
Tratamento intra-hospitalar
Aspirina
512 (99%)
Clopidogrel
465 (90%)
Ticagrelor
9 (0,2%)
Abxicimab
14 (2,6%)
Tirofiban
16 (3,1%)
Enoxaparina
434 (84%)
Fondaparinux
16 (3,1%)
Heparina não fracionada
17 (3,3%)
Intervenção coronariana percutânea
193 (37%)
Angiografia coronariana sem intervenção
210 (41%)
Cirurgia de revascularização miocárdica
44 (8,5%)
IAMCSST: infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST IAMSSST infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; IIQ: intervalo interquartil.
lesão de tronco ou triarterial.
O escore ACUITY apresentou distribuição normal, com média de 16 ± 7,0 e mediana de 16 (intervalo interquartil, 11 – 21). O escore CRUSADE também apresentou distribuição normal, com média de 39 ± 15 e mediana de 40 (intervalo interquartil, 29 – 50). Durante a hospitalização, observou-se sangramento maior em 31 pacientes, resultando em incidência de 6%. Desses, 23 eventos relacionaram-se ao local de punção femoral, 5 foram sangramento gastrointestinal, e 3 em outros locais. Apenas um sangramento maior foi fatal (tipo 5).
Concordância entre ACUITY e CRUSADE
De acordo com o escore ACUITY, 26% dos pacientes foram definidos como de alto risco para sangramento (risco ≥ 10%), enquanto que o escore CRUSADE classificou 48% como de alto risco. Houve concordância de 69% entre os dois escores para a definição de alto risco, com um modesto coeficiente Kappa de 0,36 (IC 95% = 0,28 – 0,43; p < 0,001). Com relação aos pacientes em que houve discordância entre os dois escores, 85% foram caracterizados como de alto risco pelo CRUSADE. Quando o risco de sangramento foi definido como baixo, moderado ou alto (de acordo com os tercis dos escores), a concordância entre o CRUSADE e o ACUITY também foi modesta (57%, Kappa= 0,36; IC 95% = 0,30 – 0,43; p < 0,001).
Valor Preditivo de ACUITY <italic>versus</italic> CRUSADECalibração
Quanto à predição da incidência de sangramento, ACUITY e CRUSADE foram semelhantes, como mostra o resultado do teste do qui-quadrado de Hosmer e Lemeshow de 7,1 (p = 0,42) e 7,5 (p = 0,38), respectivamente.
Discriminação
A habilidade discriminatória do escore ACUITY para eventos de sangramento foi demonstrada pela Estatística C de 0,73 (IC 95% = 0,63 – 0,82), significativamente melhor do que a Estatística C do CRUSADE de 0,62 (IC 95% = 0,53 – 0,71; p = 0,04 para a comparação entre os escores) (Figura 1). Os pontos de corte ótimo para ACUITY e CRUSADE foram 19 e 31, respectivamente. Com base nesses pontos, o CRUSADE apresentou melhor sensibilidade (90%; IC 95% CI = 80% – 100%) do que o ACUITY (71%; IC 95% = 55% – 87%; p = 0.004), mas às custas de especificidade muito pior do CRUSADE (32%; IC 95% = 28% – 36%) em relação ao ACUITY (71%; IC 95% = 67% – 75%; p < 0,001).
Curvas Receiver-Operating Characteristic do risco de sangramento de acordo com os escores ACUITY e CRUSADE. A Estatística C do ACUITY foi significativamente melhor do que a do CRUSADE
A superioridade da Estatística C do ACUITY em relação ao CRUSADE foi consistente para SCA sem supradesnivelamento do segmento ST (0,66 versus 0,57, respectivamente) e SCA com supradesnivelamento do segmento ST (0,87 versus 0,80, respectivamente) (Figura 2).
Curvas Receiver-Operating Characteristic do risco de sangramento de acordo com os escores ACUITY e CRUSADE, nos subgrupos de síndrome coronariana aguda sem e com supradesnivelamento do segmento ST. A Estatística C do ACUITY foi consistentemente melhor do que a do CRUSADE, a despeito da apresentação da síndrome coronariana aguda
Reclassificação pelo ACUITY
Dos 488 indivíduos sem sangramento, o CRUSADE classificou incorretamente 330 como de alto risco de acordo com o ponto de corte ótimo. O ACUITY reclassificou corretamente 200 desses pacientes como de baixo risco. Dos 158 pacientes corretamente classificados pelo CRUSADE como de baixo risco, o ACUITY reclassificou incorretamente 11 como de alto risco. Portanto, na ausência de sangramento, o ACUITY, em comparação ao CRUSADE, forneceu mais reclassificação correta. Isso resultou em um significativo NRI de 0,38 para pacientes sem sangramento (p < 0,001).
Dos 31 pacientes com sangramento, o CRUSADE classificou incorretamente três como de baixo risco, nenhum dos quais foi reclassificado pelo ACUITY. Dos 28 pacientes corretamente classificados pelo CRUSADE como de alto risco, o ACUITY reclassificou incorretamente seis como de alto risco. Portanto, na presença de sangramento, o ACUITY, em comparação ao CRUSADE, forneceu mais reclassificação incorreta. Isso resultou em um NRI de - 0.19 para pacientes com sangramento (p = 0,01).
Como o NRI positivo em pacientes sem sangramento foi maior do que o NRI negativo em pacientes com sangramento, um NRI global de + 0,19 (p = 0,02) indicou a reclassificação correta pelo ACUITY em relação ao CRUSADE (Tabela 2).
Reclassificação líquida (NRI) obtida com a estratificação de risco pelo ACUITY em comparação ao CRUSADE
Eventos observados
CRUSADE
Reclassificação pelo ACUITY
NRI
Z Escore
valor de p
Baixo risco
Alto risco
Sangramento (31)
Baixo risco = 3
3
0
- 0,19
2,49
0,01
Alto risco = 28
6
22
Sem sangramento (488)
Baixo risco = 158
147
11
+ 0,38
13
< 0,001
Alto risco = 330
200
130
NRI global pelo escore ACUITY
+ 0,19
2,34
0,02
Quando pontos de corte de estudos prévios de validação foram utilizados como limiares de risco ≥ 10% (ACUITY > 20 e CRUSADE > 40), observou-se um NRI global similar de + 0,20 (p = 0,03). Isso resultou de um não significativo NRI de – 0,03 nos pacientes com eventos (p = 0,92) e um significativo NRI de + 0,23 naqueles sem eventos.
Valor Preditivo Independente
Quando o ACUITY e o CRUSADE foram selecionados como covariáveis numéricas num modelo de regressão logística para predição de sangramento maior, o CRUSADE perdeu significância estatística (p = 0,66), enquanto o ACUITY permaneceu como um preditor de sangramento (OR = 1,12; IC 95% = 1,06 – 1,19; p < 0,001).
Razões para a superioridade do ACUITY: Análise Exploratória
Das quatro variáveis exclusivas do escore ACUITY, as três seguintes mostraram-se significativamente associadas com sangramento: idade média, mais alta nos indivíduos com sangramento do que naqueles sem (76 ± 11 anos versus 67 ± 13 anos, respectivamente; p < 0,001); leucometria, mais alta nos indivíduos com sangramento do que naqueles sem (10.876 ± 3.735 versus 9.062 ± 4.510, respectivamente; p = 0.03); e infarto de qualquer tipo, mais prevalente nos pacientes com sangramento, enquanto angina instável foi menos prevalente (p = 0,005). Apenas a creatinina não se associou com sangramento (Tabela 3).
Associação das variáveis individuais dos escores com sangramento maior
Sangramento
Sem sangramento
Valor de p
Tamanho da amostra
31
488
Critérios comuns
Sexo feminino
15 (48%)
267 (55%)
0,49
Hematócrito (%)
40 ± 4,7
40 ± 5,5
0,53
Critérios exclusivos do CRUSADE
Frequência cardíaca (bpm)
86 ± 22
78 ± 19
0,02
Clearancede creatinina (ml/min)
47 25
60 ± 26
0,008
Diabetes
14 (45%)
172 (35%)
0,27
Insuficiência cardíaca
9 (29%)
78 (16%)
0,06
Doença vascular
18 (58%)
279 (58%)
0,97
Critérios exclusivos do ACUITY
Idade (anos)
76 ± 11
67 ± 13
< 0,001
Leucometria
10,876 ± 3,735
9,062 ± 4,510
0,03
Apresentação
0,005
IAMCSST
9 (29%)
104 (21%)
IAMSSST
19 (61%)
196 (40%)
Angina instável
3 (9,7%)
188 (39%)
Creatinina sérica (mg/dl)
1,3 ± 1,2
1,2 ± 0,9
0,27
IAMCSST infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST; IAMSSST infarto agudo do miocârdio sem supradesnivelamento do segmento ST.
Ao contrário, das cinco variáveis exclusivas do CRUSADE, apenas frequência cardíaca (86 ± 22 versus 78 ± 19; p = 0.02) e clearance de creatinina (47 ± 25 ml/min versus 60 ± 26 ml/min; p = 0,008) diferiram entre os dois grupos. Diabetes, insuficiência cardíaca e doença vascular não alcançaram significância estatística.
Por fim, as duas variáveis comuns ao ACUITY e ao CRUSADE (sexo e hematócrito) não diferiram entre indivíduos com e sem sangramento. Portanto, as variáveis melhor relacionadas a sangramento acham-se presentes no escore ACUITY, servindo como uma razão para sua superioridade preditiva (Tabela 3).
Discussão
O presente estudo fornece a primeira comparação entre as duas melhores ferramentas validadas para predição de sangramento maior em pacientes com SCA. Na nossa amostra populacional, o escore ACUITY apresentou melhor desempenho do que o CRUSADE. A superioridade do ACUITY foi indicada por uma diferença absoluta de 0,11 na Estatística C e uma reclassificação líquida de 0,19 em relação à classificação do CRUSADE. Além disso, o escore CRUSADE não sustentou sua significância na análise multivariada, ao passo que o valor preditivo do ACUITY foi reforçado por sua associação independente com sangramento.
A prevenção eficiente de eventos isquêmicos recorrentes na SCA é obtida através de terapia antitrombótica agressiva e intervenção coronariana precoce. Entretanto, tal eficiência é alcançada às custas de aumento dos eventos de sangramento12,13. Como o sangramento maior está associado com aumento de morbimortalidade1,14-16, a decisão clínica deve balancear o risco de isquemia versus o de hemorragia17. Modelos multivariados para predição de eventos isquêmicos na SCA são bem calibrados e apresentam bom desempenho discriminatório. Estudos anteriores compararam os dois modelos mais populares, escores TIMI e GRACE4,5. Esses estudos estabeleceram o escore GRACE como o melhor modelo para predizer desempenho nos pacientes com SCA. Ao contrário, os escores de sangramento nunca foram comparados entre si.
Antes do presente estudo, podia-se esperar que o escore CRUSADE fosse o melhor preditor de sangramento. Primeiro, por possuir maior número de variáveis e dispostas de maneira mais quantitativa do que o escore ACUITY8,9. Segundo, o escore CRUSADE foi derivado de um registro observacional de maior tamanho amostral, ao contrário do escore ACUITY, criado a partir de um ensaio clínico. Portanto, devemos explorar as razões para o escore ACUITY ter apresentado melhor desempenho do que o CRUSADE. Como demonstrado na seção ‘Resultados’, a discordância entre os dois escores deveu-se ao fato de que o CRUSADE superestimou o risco em comparação ao ACUITY. Isso resultou em maior sensibilidade do escore CRUSADE para a predição de sangramento, às custas de uma especificidade muito menor. Isso sugere que o maior número de variáveis no CRUSADE determinou um número excessivo de pacientes caracterizados como vulneráveis a sangramento. Além disso, duas importantes variáveis estão presentes apenas no ACUITY: idade e tipo de SCA. A primeira está universalmente presente em todos os modelos de sangramento até o momento, exceto no CRUSADE. A segunda está clinicamente relacionada à agressividade do tratamento, que predispõe ao sangramento. Entretanto, o tipo de SCA não foi nem considerado na análise univariada do CRUSADE. Por fim, demonstramos que um maior número de variáveis exclusivas do ACUITY associou-se a sangramento, em comparação ao CRUSADE. Isso indica que a escolha das variáveis candidatas na etapa inicial da análise univariada foi melhor no modelo do ACUITY.
É importante notar a preocupação de que nossos resultados possam dever-se à maior semelhança de nosso estudo com os estudos do ACUITY do que com aqueles do CRUSADE – características listadas na Tabela 4. Entretanto, não parece ser o caso, uma vez que a população do nosso estudo assemelha-se mais àquela do Registro CRUSADE do que à do ACUITY. Como o nosso estudo, o CRUSADE é um registro do mundo real, enquanto o ACUITY é um ensaio clínico. O CRUSADE, assim como o nosso estudo, incluiu SCA tanto com quanto sem supradesnivelamento do segmento ST, enquanto o ACUITY incluiu apenas SCA sem supradesnivelamento do segmento ST. Embora a definição de sangramento maior seja similar nos dois estudos, o CRUSADE apresentou maior incidência de sangramento do que o ACUITY (9,6% versus 3,8%). Nossa incidência ficou entre as duas. Portanto, o melhor desempenho do ACUITY não resultou das maiores semelhanças entre a nossa amostra e aquela do Registro ACUITY.
Diferenças entre os escores ACUITY e CRUSADE
ACUITY
CRUSADE
Estudo de validação
Tamanho da amostra
17.000
71.000
Tipo de SCA
Só IAMSSST
IAMCSST e IAMSSST
Tipo de estudo
Ensaio clínico randomizado
Coorte observacional
Incidência de sangramento
3%
9%
Número de variáveis
6
8
Idade computada
Sim
Não
Tipo de SCA computada
Sim
Não
IAMCSST: infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST; IAMSSST: infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; SCA: síndrome coronariana aguda.
A nossa tabela de reclassificação líquida indicou que 330 pacientes sem sangramento foram erroneamente classificados pelo CRUSADE como de alto risco para sangramento, devido à baixa especificidade daquele escore. Assim, o uso do CRUSADE direciona a decisão clínica para uma abordagem mais conservadora, podendo deixar de oferecer terapia otimizada para pacientes que dela poderiam se beneficiar. Em vez disso, o uso do ACUITY corrigiu esse erro em 200 dos 330 pacientes. Por outro lado, o CRUSADE tem melhor sensibilidade do que o ACUITY para detectar aqueles vulneráveis a sangramento. No entanto, sua vantagem em sensibilidade é muito menor do que a desvantagem em especificidade, levando a uma melhora líquida do ACUITY em relação ao CRUSADE.
A aplicabilidade dos nossos achados deve ser discutida à luz da representatividade da nossa população amostral. Selecionamos pacientes consecutivos com critérios bem definidos para SCA, com um perfil de risco igualmente distribuído em baixo, intermediário e alto pelo escore GRACE, como esperado pela definição de risco com base nos tercis do escore. Além disso, a idade média foi típica da população com SCA, com distribuição simétrica de homens e mulheres. Portanto, acreditamos que nossa amostra represente uma população média de pacientes com SCA.
A principal limitação do nosso estudo foi o número relativamente modesto de eventos de sangramento, implicando imprecisão quanto à magnitude da superioridade do ACUITY. Por outro lado, como principal problema de uma amostra pequena, o erro tipo II não ocorreu. A diferença de Estatística C entre os dois estudos alcançou significância. Ainda que não definitivo, este estudo é a primeira indicação de que o escore ACUITY é uma ferramenta promissora para a estratificação de risco/benefício na SCA.
Concluindo, como a primeira comparação entre os escores de sangramento ACUITY e CRUSADE, o presente estudo sugere que o primeiro tenha melhor acurácia.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.