Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia n3PyVRT53bh9zPFWd9z33HB S0066-782X2015000600010 S0066-782X2015000650025 00010 10.5935/abc.20150025 Review Article Reverse Cardiac Remodeling: A Marker of Better Prognosis in Heart Failure Reis José Rosino de Araújo Rocha Filho 1 Cardoso Juliano Novaes 1 Cardoso Cristina Martins dos Reis 1 Pereira-Barretto Antonio Carlos 1 2 Hospital Santa Marcelina Serviço de Cardiologia São Paulo SP Brazil Serviço de Cardiologia do Hospital Santa Marcelina, São Paulo, SP – Brazil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brazil Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP – Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: José Rosino de Araújo Rocha Reis Filho, Hospital Santa Marcelina. Rua Santa Marcelina, 177, Itaquera. Postal Code 08270-070, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: joserosinofilho@gmail.com,jrfilho86@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Pereira-Barretto, AC. Acquisition of data: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Barretto AC. Analysis and interpretation of the data: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Barretto AC. Writing of the manuscript: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Barretto AC. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Barretto AC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 06 2015 27 03 2015 104 6 502 506 18 10 2014 05 01 2015 07 01 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

In heart failure syndrome, myocardial dysfunction causes an increase in neurohormonal activity, which is an adaptive and compensatory mechanism in response to the reduction in cardiac output. Neurohormonal activity is initially stimulated in an attempt to maintain compensation; however, when it remains increased, it contributes to the intensification of clinical manifestations and myocardial damage. Cardiac remodeling comprises changes in ventricular volume as well as the thickness and shape of the myocardial wall. With optimized treatment, such remodeling can be reversed, causing gradual improvement in cardiac function and consequently improved prognosis.

 Heart Failure / therapy Ventricular Remodeling Stroke Volume / physiology Prognosis Introduction

When cardiac function reduces, neurohormonal activity increases. This important compensatory mechanism is a response to reduced cardiac output and also the main component in syndrome progression and in cardiac remodeling process. Neurohormonal activity is initially stimulated in an attempt to maintain compensation in patients; however, when it remains increased, it contributes to the worsening of clinical manifestations and myocardial damage. Similar to cardiac remodeling, the pathophysiological Frank-Starling mechanism is initially activated in an attempt to maintain compensation; nonetheless, when dilation is persistent, this mechanism results in the progression of myocardial damage and clinical manifestations of heart failure (HF) syndrome1 - 5.

Ventricular remodeling is the process by which ventricular size, shape, and function are regulated by mechanical, neurohormonal, and genetic factors. It can be defined by molecular, cellular, and interstitial changes in the myocardium, resulting in alterations in the size, mass, geometry, and function of the heart as a result of a myocardial injury5.-

Its pathophysiological importance was well-demonstrated in the experimental studies with rats, conducted by the Pfeffer and Pfeffer (initially, Marc and Janice). In the myocardial infarction model, they demonstrated that mortality in rats was strongly associated with the degree of cardiac dilation and reduced ejection fraction6 , 7. Infarcted rats with greater cardiac dilation and lower ejection fraction had poorer outcomes than those with less involvement6 , 7. The postinfarction period is conventionally divided into two phases: early (up to 72 h) and late (after 72 h)8. Initial remodeling involves the expansion of the infarcted area, which can result in ventricular rupture or aneurysm formation8. In the early stage, after a moderate to large infarction, the ventricular cavity increases in size due to expansion or to stretching and thinning of the infarcted segment8 , 9. Late remodeling comprises the ventricle as a whole and is associated with time-dependent dilation, ventricle shape distortion, and ventricular wall hypertrophy, which can continue for months to years8 , 9. Pfeffer and Pfeffer6 observed that rats with small infarctions (infarcted area < 20%) did not develop cardiac dilation and rats with moderate infarction (between 20% and 40% of infarcted area) presented progressive dilatation occurring in the noninfarcted area. The pathophysiological importance of cardiac remodeling and its role in HF prognosis have been expanded with the results of studies on ACE inhibitors in the treatment of infarcted rats. These studies have demonstrated that these drugs prevent cardiac remodeling and, in some cases, promote its reversal7. Rats treated with ACE inhibitors presenting dilation prevention or reverse remodeling had better prognosis than those that did not6 , 7. It was observed that the benefit of treatment was more significant in rats with moderate infarction7.

In a subsequent study, Pfeffer et al.10coordinated the SAVE study; they demonstrated that the concept of remodeling also applied to humans and that treatment with ACE inhibitors modified the natural course of myocardial infarction and myocardial infarction-associated HF. Patients with myocardial infarction and ejection fraction of <40% treated with captopril exhibited approximately 40% reduction in cardiovascular events10.

Other studies have demonstrated that this knowledge regarding cardiac remodeling could also be applied to patients with cardiac dilatation without myocardial infarction. Data from the Framingham study clearly documented that cardiac dilation was associated with HF11. Patients with cardiac dilation had a 1.47-fold risk of developing heart failure compared with those without dilation11.

The role of cardiac remodeling has been highlighted in studies on HF, confirming these findings. In this context, the Val-HeFT study demonstrated that patients with the highest ventricular volumes and lowest baseline left ventricular ejection fractions presented higher mortality12.

Reverse ventricular remodeling

Cardiac dilation is identified as an important marker of poor prognosis. Conversely, its reversal is associated with improved prognosis. Several studies have demonstrated that drugs or procedures, which modify ventricular remodeling, preventing or delaying cardiac dilation, are associated with improved outcomes. Not all drugs used in the treatment of HF influence cardiac remodeling. Animal studies in the postinfarction period have shown that beta-blockers, aldosterone blockers, and renin–angiotensin system inhibitors prevented cardiac dilation, whereas hydralazine and digitalis did not. Thus, clinical and experimental evidence suggests that the renin–angiotensin–aldosterone system and sympathetic nervous system play an important role in the process.

ACE inhibitors, as demonstrated in the SOLVD studies, reduced the rate of cardiac dilation and, in initial forms, promoted regression in cardiac dilation10 , 13 , 14.

Studies on angiotensin II receptor blockers demonstrated that these drugs also have a beneficial effect on ventricular remodeling. In the ELITE study, both patients receiving ACE inhibitors and those receiving angiotensin II AT1 receptor-antagonists (ARB) presented the same trend regarding ventricular remodeling, with prevention of cardiac dilation. There were no differences in response between the ACE inhibitor and ARB treatments analyzed in that study14.

Cardiac dilation is not reversed in all patients with HF and ventricular dysfunction. In patients with lesser involvement, reversal is not generally observed; it is more frequently identified in cases of moderate to intense involvement, with greater magnitude in the former7 , 10 , 12 , 14. Studies have shown reversal of cardiac dilation in approximately 30%–60% of the cases treated with neurohormonal blockers.

In a study of outpatients over 70 years of age, Cioffi et al.15 observed an improvement in the ejection fraction in 36% during a mean follow-up of 17 months. Predictors for this improvement were absence of diabetes, history of hypertension, and treatment with beta-blockers; treatment with beta-blockers increased the chance of reversal by 3.4 times15. In the V-HeFT I and II studies, reverse remodeling was also observed both in the group treated with hydralazine and nitrate and that treated with enalapril16. A 5-unit increase in ejection fraction was the best predictor of mortality among the studied variables16. Approximately 30% of the patients had an increase in ejection fraction greater than 5 units; 50% of these presented an increase of more than 10 units.

The improvement in cardiac remodeling has also been observed. In the IMPROVE-HF registry, which examined 3,994 patients hospitalized for compensation, ejection fraction increased over 10% in 28.6% of patients17.

Increased adrenergic activity appears to have a greater role in ventricular remodeling. Studies have demonstrated that beta-blockers promoted a more intense reversal of cardiac dilation than ACE inhibitors (Figure 1). ACE inhibitors prevent ventricular dilation and promote small increases in ejection fraction, but reduction in ventricular diameter and increase in ejection fraction are more significant with beta-blockers13 , 18.

ACE inhibitors prevent cardiac dilation and beta-blockers reverse it. Coh JN et al JACC 2000; 35: 569-82.

The current literature documents that adrenergic activity actually plays an important role in ventricular remodeling, greater than that of the renin–angiotensin system, at least in the most symptomatic forms of the disease. Conversely, the adrenergic system may not be greatly stimulated in the initial phases of ventricular dysfunction because blockage of this system in asymptomatic forms of ventricular dysfunction does not result in a very significant reduction in mortality, as demonstrated in the CAPRICORN study19.

 Prognosis and remodeling

There is a growing body of evidence on the importance of reverse ventricular remodeling in HF prognosis19 - 23. Patients who present regression of ventricular dilation or increased ejection fraction after treatment have better quality of life.

At follow-up, Cioffi et al.15 demonstrated that patients with reverse cardiac remodeling had lower mortality (3%) compared with those who did not present reversal (22%). In the V-HeFT I study, mortality in the first year of follow-up for patients who had a reduction in ejection fraction greater than 6 units, an alteration in ejection fraction ranging between −5 and 5 units, and those who had an increase in ejection fraction greater than five units was 29%, 16%, and 6%, respectively16.

Hoshikawa et al.18 observed that prognosis is related to the reversal of cardiac dilation. They divided their patients into three groups: those with full reverse cardiac remodeling, with LV diameter < 55 mm and Delta D fraction > 25%; those with partial reversal; and those who did not present reversal. The authors observed that all patients with no reversal of cardiac dilation died during the follow-up, which lasted an average of 5 years18. All patients who presented some reversal survived. In that study population, all patients were treated with neurohormonal blockers; 78% showed a reversal of cardiac dilatation and, of these, 57% showed complete reversal18.

This same group reassessed their patients. Furthermore, Matsumura et al.24 demonstrated the role of reverse remodeling in long-term prognosis. This study revealed that in 12 years of follow-up, all patients who had regression of cardiac dilation survived; however, those presenting increased dilation died or required transplantation. In this population of patients with dilated cardiomyopathy, it was observed that 35.6% of patients had some reversal; 37% of these presented normal diameters and ejection fractions24. All patients with some reversal remained alive at the end of 12 years, demonstrating that even small reversals indicate a good response to treatment24.

In addition to the analysis of clinical trials and small group studies, reverse cardiac remodeling was assessed in a meta‑analysis involving 69,766 patients in 30 randomized trials25, which showed a strong relationship between improved ejection fraction and reduced mortality. Overall, mortality significantly decreased by 49% in patients presenting improved ejection fraction compared with those who did not25. Based on the regression analysis, a 5% increase in mean ejection fraction corresponded to a relative reduction of 14% in mortality (OR, 0.86; 95% CI, 0.77–0.96; p = 0.013). For each 5% absolute increase in ejection fraction, patients who presented reversals had a 4.9-fold higher chance of not dying compared with those showing no reversal. Similar results were described for the change in left ventricular volume25.

 Treatment and reverse remodeling

Because prognosis is better in patients with reversed cardiac dysfunction, at least partially, reversal should be considered a primary treatment goal. Patients not presenting this reversal should have their treatment regimen reassessed. In the absence of reversal, they should be more carefully followed up because they are at risk for a poorer outcome. Effective treatment should reverse cardiac remodeling26 - 28. Notably, all effective drugs and procedures, such as cardiac resynchronization, promote the reversal of cardiac dilation18 , 29 - 32. Nonreversal may be a sign that the doses of prescribed medications are inadequate or that the disease severity is high, resulting in a failure to obtain desired response to a proposed treatment.

In the treatment of HF, dosage is extremely important. Reverse remodeling is often not observed because the treatment drugs are administered at low doses. The importance of dosage can be observed in the FAST–Carvedilol study33. In this study, half of patients were discharged after using this drug at a dose of 3.125 mg or 6.25 mg twice daily, whereas the dosage for the remaining was rapidly increased during hospitalization and was the highest tolerated dose during discharge. At the outpatient clinic, dosage of carvedilol was not increased by the physicians for various reasons; this was most frequently because of borderline blood pressure. Thus, the average carvedilol dose was 6.99 mg/day in the control group and 16.19 mg/day in the intervention group. At follow-up, the intervention group presented a reversal of cardiac dilation; this reduction was already evident at 3 months of treatment (Figure 2)33. The group treated with low doses did not present reversal. At follow-up, in the first year, the survival rate was 43.5% in the control group versus 65.2% in the intervention group. The data draw attention to the importance of dosage both in reversing cardiac dilatation and reducing mortality and show that both are probably interconnected33.

Beta-blockers used at the correct dosage reverses cardiac dilation; this reduction is already evident at 3 months of treatment. Melo D et al. JACC 2011; 57 (supl A): 17.

The authors of the present study have used these guidelines in clinical practice, increasing the dosage (particularly for beta-blockers) in patients who did not present reverse cardiac remodeling, thereby achieving a reversal of the dilation not obtained with the usual dosage. In patients whose heart rate is consistently above 70 bpm during optimized treatment, ivabradine has been effective in reversing cardiac dilation34.

 Conclusion

Cardiac dilation is a marker of poorer prognosis in patients with HF. The drugs used to treat HF, particularly beta-blockers, ACE inhibitors, and ARBs, promote reverse remodeling. Patients who present reverse remodeling during treatment have better outcomes and lower mortality than those who do not present it.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Rua Santa Marcelina, 177, Itaquera. CEP 08270-070, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: joserosinofilho@gmail.com,jrfilho86@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Pereira-Barretto, AC. Obtenção de dados: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Barretto AC. Análise e interpretação dos dados: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Barretto AC. Redação do manuscrito: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Barretto AC. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Reis Filho JRAR, Cardoso JN, Cardoso CMR, Barretto AC.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Na síndrome da insuficiência cardíaca, a disfunção do miocárdio gera um aumento da atividade neuro-hormonal, que é um mecanismo adaptativo e compensatório em resposta à redução do débito cardíaco. A atividade neuro-hormonal é estimulada inicialmente na tentativa de manter o paciente compensado, mas quando permanece aumentada, contribui para a intensificação das manifestações clínicas e do dano miocárdico. A remodelação cardíaca consiste nas alterações no volume do ventrículo bem como na espessura e forma da parede do miocárdio. Com o tratamento otimizado, pode ocorrer a reversão da remodelação, com melhora gradual da função cardíaca e consequente melhora do prognóstico.

 Insuficiência Cardíaca / terapia Remodelação Ventricular Volume Sistólico / fisiologia Prognóstico Introdução

Quando o coração tem redução de sua função, ocorre aumento da atividade neuro-hormonal, um importante mecanismo compensatório em resposta a redução do débito cardíaco, mas que é também o maior componente de progressão da síndrome e do processo de remodelação cardíaca. A atividade neuro-hormonal é estimulada inicialmente na tentativa de manter compensados os pacientes, mas que permanecendo aumentada contribui para a intensificação das manifestações clínicas e do dano miocárdico. De maneira semelhante à remodelação cardíaca, o mecanismo fisiopatológico de Frank Starling, é ativado inicialmente na tentativa de manter compensados os pacientes, mas persistindo a dilatar os corações leva a progressão do dano miocárdico e das manifestações clínicas da síndrome da insuficiência cardíaca (IC)1 - 5.

A remodelação ventricular é o processo pelo qual o tamanho, forma e função do ventrículo são regulados por fatores mecânicos, neuro-hormonais e genéticos. Pode ser definida por alterações moleculares, celulares e intersticiais do miocárdio, levando a modificação no tamanho, na massa, na geometria e na função do coração, como resultado de uma agressão ao miocárdio5.-

A sua importância fisiopatológica foi bem demonstrada nos trabalhos da família Pfeffer, Marc e Janice inicialmente, em estudos experimentais com ratos. No modelo de infarto do miocárdio, demonstraram que a mortalidade dos animais guardava forte relação com o grau de dilatação cardíaca e redução da fração de ejeção6 , 7. Os ratos infartados com maior dilatação cardíaca e menor fração de ejeção evoluíam pior do que os com menor comprometimento6 , 7. No pós-infarto convencionou-se dividir a evolução em duas fases: a precoce (até 72 horas) e a tardia (após 72 horas)8. O remodelamento inicial envolve expansão da área infartada que pode resultar em ruptura ventricular ou formação de aneurisma8. Nesta fase inicial após um infarto de moderado a grande, a cavidade ventricular aumenta em decorrência da expansão ou alongamento e afinamento do segmento infartado8 , 9. O remodelamento tardio envolve o ventrículo como um todo e está associado à dilatação tempo - dependente, distorção da forma do ventrículo e hipertrofia das paredes ventriculares, que pode continuar por meses até anos8 , 9. Pfeffer e Pfeffer6 constataram que os ratos com infarto pequeno (com área infartada menor que 20%) não apresentavam dilatação cardíaca na evolução, e os ratos com infarto moderado - entre 20% a 40% de área infartada - apresentavam dilatação progressiva que ocorria em área não infartada. A demonstração de sua importância fisiopatológica e no prognóstico da IC foram ampliadas com os resultados dos estudos com inibidores da ECA no tratamento destes ratos infartados. Estes estudos mostraram que os inibidores da ECA preveniam a remodelação cardíaca e em alguns casos promoviam a sua reversão7. Os ratos tratados com inibidores da ECA que apresentavam prevenção da dilatação ou reversão da remodelação evoluíam melhor do que os que não a apresentavam6 , 7. Quanto ao benefício do tratamento observaram que ele era mais significativo nos ratos com infarto moderado7.

Na sequência de estudos, Pfeffer e cols.10coordenaram o estudo SAVE e demonstrou que este conceito de remodelação também se aplicava aos humanos, e que o tratamento com inibidores da ECA modificava a história natural do infarto do miocárdio e da Insuficiência Cardíaca a ele relacionado. Os pacientes com infarto do miocárdio e fração de ejeção inferior a 40% tratados com captopril tiveram uma redução de eventos cardiovasculares de aproximadamente 40%10.

Outros estudos mostraram que este conhecimento sobre remodelamento cardíaco também se aplicava à pacientes com dilatação cardíaca sem infarto do miocárdio. Dados do estudo de Framingham nitidamente documentaram que a dilatação cardíaca se associava com quadros de IC11. Os pacientes com dilatação cardíaca tiveram um risco de 1,47 vezes maior de desenvolver IC do que os não dilatados11.

O papel da remodelação cardíaca foi e vem sendo destacada nos estudos de IC e nos Registros, confirmando esses achados. Neste contexto, no estudo Val-HeFT pode-se observar que os pacientes que tinham os maiores volumes ventriculares e menores fração de ejeção do VE basais apresentaram maior mortalidade12.

A reversão da remodelação ventricular

A dilatação cardíaca é identificada como um importante marcador de pior prognóstico. A sua reversão, por outro lado, está associada à melhora na evolução. Diversos estudos têm demonstrado que medicamentos ou procedimentos que modificam a remodelação ventricular, prevenindo ou retardando a dilatação cardíaca, estão associadas à melhor evolução dos pacientes. Não são todos os fármacos utilizados no tratamento da IC que influem na remodelação cardíaca13. Estudos em animais no pós-infarto mostraram que betabloqueadores, bloqueadores da aldosterona e inibidores do sistema renina angiotensina preveniam a dilatação cardíaca, enquanto a hidralazina e o digital não o faziam. Desta forma, evidências clínicas e experimentais sugerem que o sistema renina – angiotensina - aldosterona e o sistema simpático têm papel importante no processo.

Os inibidores da ECA, como demonstrado nos estudos SOLVD, reduziram a velocidade da dilatação dos corações, e nas formas iniciais, promoveram regressão da dilatação cardíaca10 , 13 , 14.

As pesquisas com os bloqueadores dos receptores da angiotensina II mostraram que estes medicamentos também interferiam beneficamente na remodelação ventricular. No estudo ELITE, tanto os pacientes com inibidores da ECA, como os com antagonista dos receptores AT1 da angiotensina II (BRA), apresentaram a mesma evolução quanto à remodelação ventricular, com prevenção da dilatação cardíaca. Não houve diferenças de resposta entre o inibidor da ECA e o BRA analisados neste estudo14.

A reversão da dilatação cardíaca não ocorre em todos os pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e disfunção ventricular. Nos pacientes com pequeno comprometimento não se documenta usualmente reversão, sendo ela identificada nos casos de comprometimento moderado a intenso, e sendo de maior magnitude nos casos de moderado comprometimento7 , 10 , 12 , 14. Estudos revelam reversão da dilatação cardíaca em cerca de 30 a 60% dos casos tratados com bloqueadores neuro-hormonais.

Cioffi e cols.15 estudando pacientes com mais de 70 anos encontraram, durante o seguimento médio de 17 meses, melhora da fração de ejeção em 36% dos pacientes do ambulatório. Foram preditores desta melhora: a ausência de diabetes, história de hipertensão e o tratamento com betabloqueadores, este último aumentando a chance de reversão em 3,4 vezes15. Nos estudos V-HeFT I e II também se observou reversão do remodelamento tanto no grupo tratado com hidralazina e nitrato como no grupo tratado com enalapril16. O aumento de cinco unidades na fração de ejeção foi o melhor preditor de mortalidade entre as variáveis estudadas16. Cerca de 30% dos pacientes apresentaram aumento da fração de ejeção superior a 5 unidades e 50% deles superior a 10 unidades.

A melhora no remodelamento cardíaco também foi observada em Registros. No Registro IMPROVE-HF, que analisou 3.994 pacientes hospitalizados para compensação, a fração de ejeção aumentou mais que 10% em 28,6% dos pacientes17.

A atividade adrenérgica aumentada parece ter um papel maior na remodelação ventricular. Estudos revelam que os betabloqueadores têm proporcionado uma reversão mais intensa da dilatação cardíaca quando comparado aos inibidores da ECA (Figura 1). Se com os inibidores da ECA há prevenção da dilatação ventricular e discretos aumentos da fração de ejeção, com os betabloqueadores a redução dos diâmetros ventriculares é mais expressiva, bem como o aumento da fração de ejeção13 , 18.

Os inibidores da ECA previnem a dilatação cardíaca e os betabloqueadores revertem. Coh JN et al JACC 2000; 35: 569-82.

O conjunto das pesquisas parece documentar que a atividade adrenérgica tem realmente um papel importante na remodelação ventricular, maior do que a do sistema renina angiotensina, pelo menos nas formas mais sintomáticas da doença. Por outro lado, nas formas iniciais da disfunção ventricular é possível que o sistema adrenérgico não seja muito estimulado, pois o seu bloqueio nas formas assintomáticas de disfunção ventricular não promoveu uma redução de mortalidade muito expressivo, como demonstrado no estudo CAPRICORN19.

 Prognóstico e o remodelamento

Na literatura é crescente o número de estudos documentando a importância da reversão da remodelação ventricular no prognóstico da IC19 - 23. Os pacientes que apresentam regressão da dilatação ventricular ou aumento da fração de ejeção com o tratamento instituído, têm melhor qualidade de vida.

No seguimento dos pacientes, Cioffi e cols.15 demonstraram que os pacientes que apresentaram reversão do remodelamento cardíaco evoluíram com menor mortalidade (3%) comparados com os que não apresentaram reversão (22%). No estudo V-HeFT I, a mortalidade no primeiro ano de seguimento foi de 29%, 16% e 6%, respectivamente para aqueles que tiveram redução da fração de ejeção maior que 6 unidades, variação dos valores entre menos cinco e mais 5, e aqueles que tiveram aumento da fração de ejeção superior a 5 unidades16.

Hoshikawa e cols.18 verificaram que o prognóstico guarda relação com a reversão da dilatação cardíaca. Dividiu seus pacientes em três grupos: aqueles que apresentaram total reversão do remodelamento cardíaco, ficando com diâmetro de VE < 55 mm e fração de Delta D > 25%, aqueles com reversão parcial, e aqueles que não tiveram reversão. Constataram que todos os pacientes sem reversão da dilatação cardíaca morreram no seguimento médio de cerca de cinco anos18. Todos que apresentaram alguma reversão, permaneceram vivos. Nesta população estudada, todos foram tratados com bloqueadores neuro-hormonais, com 78% apresentando reversão da dilatação cardíaca, e destes, 57% apresentaram reversão completa18.

Este mesmo grupo analisou novamente seus pacientes e Matsumura e cols.24 demonstraram o papel da reversão do remodelamento na evolução a longo prazo. Esse estudo revelou que em 12 anos de seguimento, todos os pacientes que tiveram regressão da dilatação cardíaca sobreviveram, entretanto, aqueles que apresentaram aumento da dilatação morreram ou necessitaram de transplante. Nesta população de pacientes com cardiomiopatia dilatada, observaram que 35,6% dos pacientes apresentaram alguma reversão, 37% destes apresentaram normalização dos diâmetros e da fração de ejeção24. No conjunto, constataram que todos os pacientes que apresentaram alguma reversão permaneceram vivos ao final de 12 anos, mostrando que mesmo pequenas reversões são indicativas de boa resposta ao tratamento24.

Ao lado da análise dos ensaios clínicos e dos estudos em pequenos grupos, o tema reversão do remodelamento cardíaco foi motivo de uma meta-análise envolvendo 69.766 pacientes em 30 “trials” randomizados25. Esta meta-análise constatou uma forte relação entre a melhora da fração de ejeção e a redução de mortalidade. No conjunto houve redução significativa de 49% na mortalidade dos pacientes que tiveram melhora da fração de ejeção em relação aos que não tiveram25. Baseado na análise de regressão, um aumento de 5% na média da fração de ejeção correspondeu a uma redução relativa de 14% na mortalidade (OR 0,86; IC 95% de 0,77 a 0,96; p=0,013). No conjunto, os pacientes com reversão apresentaram 4,9 vezes chance de não morrer do que os não apresentaram reversão, para cada incremento absoluto de 5% na fração de ejeção. Resultados semelhantes são descritos para a variação do volume do ventrículo esquerdo25.

 Tratamento e a reversão da remodelação

A evolução é melhor nos pacientes que revertem à disfunção cardíaca, mesmo que parcialmente, por este motivo deveríamos considerá-la como um dos objetivos primordiais do tratamento. Os pacientes que não apresentam esta reversão deveriam ter seu esquema terapêutico reavaliado, e, na ausência da reversão, serem acompanhados com mais cuidado, pois são pacientes que terão uma evolução pior. Um tratamento eficaz deveria reverter a remodelação cardíaca26 - 28. Vale ressaltar que todos os medicamentos eficazes, bem como os procedimentos como a ressincronização cardíaca, promovem reversão da dilatação cardíaca18 , 29 - 32. A não reversão pode estar sinalizando que as doses dos medicamentos prescritas são insuficientes ou que a gravidade da doença é tão acentuada que o paciente não responderá como desejado ao esquema proposto.

No tratamento da IC, as doses em que são prescritos os medicamentos são muito importantes. Muitas vezes não se observa a reversão do remodelamento por ter-se empregado baixas doses. A importância da dose pode ser observada no estudo FAST – Carvedilol33. Neste estudo, metade dos pacientes tiveram alta hospitalar com dose de 3,125 mg ou 6,25 mg duas vezes ao dia, e a outra metade teve a dose aumentada de maneira rápida durante a hospitalização e tiveram alta com a maior dose tolerada. No ambulatório a dose do carvedilol não foi aumentada pelos seus médicos por motivos variados, mais frequentemente pressão arterial limítrofe, de tal forma que no grupo controle a dose média de carvedilol foi de 6,99 mg/dia e no grupo intervenção de 16,19 mg/dia. No seguimento, o grupo intervenção apresentou reversão da dilatação cardíaca, sendo ela observada já nos três primeiros meses de tratamento (Figura 2)33. O grupo tratado com doses baixas não apresentou reversão. No seguimento, a sobrevida foi de 43,5% no primeiro ano no grupo controle contra 65,2% no grupo intervenção. Os dados chamam atenção para a importância da dose tanto na reversão da dilatação cardíaca como na redução de mortalidade e que provavelmente estão interligadas33.

Betabloqueadores empregados na dose correta revertem a dilatação cardíaca, redução esta já evidenciada com 3 meses de tratamento. Melo D et al. JACC 2011; 57 (supl A): 17.

Temos empregado esta conduta como guia para o tratamento, e nos pacientes que não apresentaram reversão da remodelação cardíaca temos aumentado a dose dos medicamentos, em especial dos betabloqueadores, conseguindo desta forma uma reversão da dilatação, que com a dose usual não havia sido obtido. Nos pacientes que persistem com frequência cardíaca acima de 70 bpm na vigência de tratamento otimizado, a prescrição de ivabradina tem sido eficaz na reversão da dilatação cardíaca34.

 Conclusão

A dilatação cardíaca é um marcador de pior prognóstico no paciente com IC. Os medicamentos que utilizamos para o tratamento da IC, principalmente os betabloqueadores, os inibidores da ECA e os BRA, promovem a reversão da remodelação. Os pacientes que durante o tratamento cursam com reversão da remodelação, apresentam uma melhor evolução e menor mortalidade, comparados aos que não revertem a dilatação.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.