O tratamento oferecido aos pacientes em hemodiálise (HD) tem melhorado ao longo das últimas décadas, resultando em aumento da sobrevida e melhor qualidade de vida1. No entanto, a morbidade e a mortalidade cardiovascular (CV) permanecem excepcionalmente elevadas nesse grupo de pacientes2.

A prevalência de disfunção autonômica (DA) em pacientes em hemodiálise regular é alta1 e isso tem sido associado a um aumento do risco de morte súbita2.

Na população geral, a capacidade funcional aeróbica (CFA) é um previsor independente de mortalidade por todas as causas e cardiovascular3. Em indivíduos normais, a CFA esteve inversamente associada com o risco de morte cardiovascular e por todas as causas. Homens com baixa CFA têm um risco 2,50 vezes maior para morte cardiovascular e 2,04 vezes maior para morte por todas as causas após ajuste para fatores de risco e alterações isquêmicas de ST durante o exercício em comparação com aqueles com alta CFA4. A CFA também é um previsor de morte súbita cardíaca em indivíduos normais. Cada incremento de um equivalente metabólico (MET) na CFA já foi relacionado a uma diminuição de 22% no risco de morte súbita cardíaca em homens aparentemente saudáveis4.

O teste ergométrico (TE) tem sido utilizado na avaliação da função autonômica através da análise das alterações na frequência cardíaca (variabilidade RR - VRR) durante estresse físico.

O objetivo deste estudo foi analisar a função autonômica de pacientes em HD e controles através da VRR durante o TE e correlacionar os resultados com o déficit funcional aeróbico (do inglês, functional aerobic impairment -FAI).

Cento e vinte e cinco pacientes de um único centro de diálise foram inicialmente avaliados. Nove foram prontamente excluídos devido a comprometimento da marcha. Dos 116 restantes, 59 concordaram em participar e assinaram o termo de consentimento. No decorrer da avaliação, 18 pacientes foram excluídos. As causas da exclusão foram: não comparecimento à 2ª etapa (10), infarto do miocárdio prévio (4), arritmia (2), fístula arteriovenosa bilateral (1) e infecção pulmonar durante a avaliação (1). Ao final, 41 pacientes em HD concluíram o estudo. As etiologias mais comuns da doença renal foram: nefroesclerose hipertensiva (56%), glomerulonefrite crônica (17%), doença renal policística do adulto (10%) e nefropatia diabética (7%). As características gerais dos pacientes e controles estão na Tabela 1. O uso de anti‑hipertensivos e o sedentarismo foram mais frequentes entre os pacientes em HD. Houve tendência a maior utilização de betabloqueador em hemodialisados, mas esta diferença não foi estatisticamente significativa. O uso de diuréticos foi mais comum entre os controles.

Ao ecocardiograma, a função sistólica do ventrículo esquerdo, inferida pela fração de ejeção, foi semelhante entre os grupos (66,1±10,1% vs. 68,6 ± 5,4% para os pacientes em HD e controles, respectivamente, p=0,167), mas a disfunção diastólica foi mais prevalente em pacientes em HD (77% vs. 42%, p=0,004).

Os parâmetros cardiovasculares no TE estão na Tabela 2. Não houve diferença entre os grupos quanto aos parâmetros pré-exercício. O FAI foi maior em pacientes em HD (Figura 1). As razões para interrupção do exercício foram: exaustão, 80,5%; cansaço muscular de membros inferiores, 4,9%; bloqueio de ramo esquerdo de alto grau, 2,4%; arritmia, 2,4%; e hipertensão, 2,4%. Não ocorreram complicações durante o TE nos dois grupos.

Ao Holter, os pacientes em HD apresentaram menor VRR do que os controles. Foram observadas diferenças em relação aos valores médios da VRR ao TE durante o exercício e a recuperação (Tabela 3). O SDNN de pacientes em HD foi significativamente menor ao Holter, e no exercício e na recuperação do TE em comparação aos dos controles (Figura 2). O SDNN ao exercício se correlacionou inversamente com o FAI em pacientes em HD e controles (Figura 3). Não houve correlação entre a VRR ao Holter e o FAI (Tabela 4). Foi elaborado um modelo de regressão logística multivariada para controlar os fatores de confundimento na associação do SDNN ao exercício com o FAI em pacientes em HD. O SDNN ao exercício <40ms (ponto de corte na mediana) esteve associado a um maior FAI e esta correlação foi independente de sexo, idade, índice de massa corporal, tabagismo, diabetes e uso de betabloqueador ou clonidina. A associação foi dependente dos níveis séricos de hemoglobina (Tabela 5).

A DA é uma anomalia frequente em pacientes com insuficiência renal terminal e um marcador de eventos cardiovasculares e morte5^-8. O TE, uma ferramenta valiosa para avaliar DA, é pouco utilizado em pacientes em HD.

Foram estudados os parâmetros autonômicos relacionados à VRR durante o TE em pacientes em HD em comparação com os de um grupo controle, sendo os resultados no TE correlacionados com o FAI.

Em nossa amostra, o índice de massa corporal esteve no limite do excesso de peso em pacientes em HD e claramente acima da normalidade no grupo controle. Isso não foi inesperado, considerando que subnutrição era comum em pacientes em HD no passado9, mas não no presente, e que a obesidade é um fator de risco reconhecido para doença cardiovascular10^,11. A proporção de diabetes mellitus em nossa amostra foi menor do que a relatada em séries internacionais12^,13 e também menor do que a relatada para a população em diálise no Brasil14, provavelmente como resultado dos critérios de inclusão e exclusão adotados no estudo. Assim, como a maioria das séries relatadas1^,12^-14, um número substancial de pacientes em HD estava em uso de anti-hipertensivos. Em consonância com o conceito de que a hiperatividade simpática pode desempenhar um papel importante na hipertensão dos pacientes com DRC, drogas que afetam principalmente essa via foram prescritas com mais frequência para pacientes em HD15. Por outro lado, os diuréticos, menos eficazes em pacientes em diálise, foram mais utilizados nos controles. Consistente com a literatura16^,17, a disfunção diastólica de ventrículo esquerdo ao ecocardiograma foi mais frequente em pacientes em HD. Em contraste, a função sistólica ventricular esquerda foi semelhante em ambos os grupos, talvez devido aos nossos critérios de seleção, que excluiu pacientes com insuficiência cardíaca manifesta.

Ao analisar os parâmetros cardiovasculares no TE, não foram encontradas diferenças entre os grupos na pressão arterial sistólica (PAS) ou diastólica (PAD) em repouso e no pico do exercício ou da frequência cardíaca em repouso. Entretanto, observamos menor frequência cardíaca no pico do esforço em pacientes em HD. Uma resposta atenuada da frequência cardíaca ao esforço também reflete DA e prevê eventos cardíacos adversos maiores entre as pessoas com doença cardiovascular manifesta ou suspeita, mesmo após o ajuste para a função do ventrículo esquerdo e a gravidade da isquemia18 miocárdica ao esforço.

Nossa população foi composta por indivíduos de diferentes faixas etárias. Por esse motivo, na análise da CFA utilizamos o FAI que compara o VO₂ obtido com aquele esperado para o sexo e a idade.

Em nossos resultados, o FAI foi maior em hemodialisados, achado já bem documentado em pacientes em HD3^,19. Na população geral, a CFA é fator independentemente associado com mortalidade cardiovascular e geral. Em nossos resultados encontramos um FAI médio de 30% no grupo HD e de 3% no grupo controle. O FAI desta população pode ser de até 65% do previsto para o sexo e a idade comparado com o de controles20. Os fatores determinantes para essa redução são muitos, alguns relacionados à fisiopatologia da doença e outros relacionados ao envelhecimento e ao ambiente3. Durante o exercício, há necessidade de maior aporte de oxigênio para a musculatura em atividade. Esse aumento depende de inúmeros fatores: periféricos, como aumento do fluxo e da extração arterio-venosa de O₂; e centrais, como aumento do débito cardíaco. Esse aumento do débito cardíaco ao exercício depende principalmente do aumento da frequência cardíaca. Entretanto, em pacientes em HD, a reserva cronotrópica encontra-se frequentemente reduzida, tendo isso sido atribuído à DA, reconhecidamente presente na uremia3.

Testes de função autonômica são frequentemente anormais em pacientes em HD. A VRR pelo Holter de 24 horas tem sido considerada um bom marcador de disautonomia nesses pacientes7^,8. Uma VRR reduzida, tanto no domínio do tempo como no domínio da frequência, tem sido associada à menor sobrevida na população em HD6^,7^,21. Em concordância com estudos prévios, em nossos resultados, a VRR ao Holter de 24 horas foi menor nos pacientes em HD, demonstrando uma função autonômica alterada5^-7^,21^,22.

No TE, a VRR no domínio do tempo diminui na posição supina e durante o exercício e aumenta muito lentamente no período de recuperação após o exercício. A hiperatividade simpática persiste por pelo menos 45 minutos após o exercício e se acompanha de redução da VRR nessa fase20. Em nossos resultados, observamos que o SDNN foi significativamente menor no exercício e na recuperação nos pacientes em HD. Esse achado mais uma vez reflete o estado hiperadrenérgico característico dos pacientes em HD, já que o SDNN representa uma avaliação geral do equilíbrio do sistema nervoso autônomo, que depende da modulação pelos ramos simpático e parassimpático6. Em contraste, observamos que rMSSD, variável influenciada pelo parassimpático, não foi diferente entre os grupos.

Em nossos resultados encontramos uma importante correlação entre o FAI e a VRR através do SDNN ao exercício, tanto em pacientes em HD como em controles. Esse dado reforça a hipótese de que a redução da CFA está fortemente associada à presença e gravidade da disautonomia. O estresse decorrente do exercício impõe substanciais alterações ao sistema nervoso autônomo, facilitando o reconhecimento de perturbações que, de outra forma, poderiam permanecer indetectáveis.

Nossos pacientes em HD tinham níveis séricos de hemoglobina mais baixos, achado relativamente comum na doença renal terminal. Para controlar a anemia e os outros fatores de confusão no concernente à associação da VRR durante o exercício com o FAI, recorremos a uma variedade de modelos de regressão logística em que tabagismo e diabetes (associados com menor VRR), e anemia e uso de betabloqueador ou clonidina (associados ao aumento do FAI) foram incluídos como variáveis explicativas. O SDNN ao exercício foi independentemente associado com o FAI em todos os modelos testados, com exceção daquele em que foram incluídos os níveis de hemoglobina no sangue. Vários autores23^-27 relataram que a diminuição dos níveis de hemoglobina provoca uma redução significativa da CFA e que, quanto maior a queda, maior o FAI23. Além disso, a transfusão de hemácias23^,24 e a administração de eritropoietina25^-27 foram associadas com melhora significativa na CFA com aumento de 6% a 18% no VO₂ de pico em diferentes séries e protocolos.

Nossos achados são clinicamente relevantes. A DA e o FAI são importantes previsores de mortalidade, justificando que sejam envidados esforços para encontrar formas de reduzir o risco dos pacientes comprometidos. Do ponto de vista farmacológico, além do tratamento da anemia com eritropoietina, que sabidamente aumenta a capacidade funcional destes pacientes, as alternativas são escassas3^,26^,27. Nesse particular, o uso de inibidores da hepcidina, um peptídeo envolvido na gênese da anemia das doenças crônicas/inflamatórias, parece promissor28^,29. Por outro lado, é bem estabelecido que o treinamento físico aumenta a capacidade funcional e reduz a taxa de mortalidade global e cardiovascular desses pacientes30^,31. Os mecanismos pelos quais isso ocorre são múltiplos e envolvem certamente melhoria da função autonômica e inflammação31^,32.

O número reduzido da amostra é uma limitação do nosso estudo, que recrutou pacientes de um único centro de diálise. Também deve ser salientado que o VO₂ máximo no pico do exercício foi obtido pela fórmula de Foster com apoio de mãos e não pela medida direta da troca de gases durante o exercício, especialmente considerando-se que não foi possível encontrar estudos de validação da fórmula citada em pacientes em HD. Em vista disso, estudos adicionais são necessários para confirmar nossos achados.

O FAI apresentou forte correlação com a VRR (SDNN) durante o exercício. Essa associação foi independente de idade, sexo, índice de massa corporal, tabagismo, diabetes e uso de betabloqueador ou clonidina, mas não dos níveis de hemoglobina.