Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia W7WwbKNPh5BXtx5Lk99KJ5r S0066-782X2015000500010 00010 S0066-782X2015005040212 10.5935/abc.20140212 Review Article Meta-Analysis of Ultrafiltration versus Diuretics Treatment Option for Overload Volume Reduction in Patients with Acute Decompensated Heart Failure Ebrahim Barkoudah 1 2 Sindhura Kodali 3 Okoroh Juliet 4 Sethi Rosh 2 Hulten Edward 5 Suemoto Claudia 6 Bittencourt Marcio Sommer 7 Brigham and Womens Hospital Boston MA USA Brigham and Womens Hospital, Boston - MA - USA Brigham and Women's Hospital Harvard Medical School Boston MA USA Harvard Medical School, Boston - MA - USA Harvard University University of Michigan Medical School Ann Arbor Ann Arbor MI USA University of Michigan Medical School, Ann Arbor - MI - USA University of Michigan San Diego School of Medicine San Diego CA USA San Diego School of Medicine, San Diego - CA - USA University of California Uniformed Services University of the Health Sciences Walter Reed National Military Medical Center Division of Medicine Bethesda MD USA Cardiology Service, Division of Medicine, Walter Reed National Military Medical Center and Uniformed Services University of Health Sciences, Bethesda, MD - USA Uniformed Services University of the Health Sciences University of São Paulo Medical School Discipline of Geriatrics São Paulo SP Brazil Discipline of Geriatrics, University of São Paulo Medical School, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo University of São Paulo Medical School University Hospital São Paulo SP Brazil University Hospital, University of São Paulo Medical School, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: Márcio Sommer Bittencourt, Hospital Universitário - Universidade de São Paulo, Av. Lineu Prestes 2565, Butantã, Postal Code 05412-003, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: msbittencourt@mail.harvard.edu; mbittencourt@hu.usp.br

Author contributions

Conception and design of the research:Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Suemoto C, Bittencourt MS. Acquisition of data: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Suemoto C, Bittencourt MS. Analysis and interpretation of the data: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Hulten E, Suemoto C, Bittencourt MS. Statistical analysis: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Suemoto C, Bittencourt MS. Writing of the manuscript: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Suemoto C, Bittencourt MS. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Hulten E, Suemoto C, Bittencourt MS.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 27 01 2015 05 2015 104 5 417 425 13 08 2014 21 08 2014 23 10 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Introduction:

Although diuretics are mainly used for the treatment of acute decompensated heart failure (ADHF), inadequate responses and complications have led to the use of extracorporeal ultrafiltration (UF) as an alternative strategy for reducing volume overloads in patients with ADHF.

 Objective:

The aim of our study is to perform meta-analysis of the results obtained from studies on extracorporeal venous ultrafiltration and compare them with those of standard diuretic treatment for overload volume reduction in acute decompensated heart failure.

 Methods:

MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials databases were systematically searched using a pre‑specified criterion. Pooled estimates of outcomes after 48 h (weight change, serum creatinine level, and all-cause mortality) were computed using random effect models. Pooled weighted mean differences were calculated for weight loss and change in creatinine level, whereas a pooled risk ratio was used for the analysis of binary all-cause mortality outcome.

 Results:

A total of nine studies, involving 613 patients, met the eligibility criteria. The mean weight loss in patients who underwent UF therapy was 1.78 kg [95% Confidence Interval (CI): −2.65 to −0.91 kg; p < 0.001) more than those who received standard diuretic therapy. The post-intervention creatinine level, however, was not significantly different (mean change = −0.25 mg/dL; 95% CI: −0.56 to 0.06 mg/dL; p = 0.112). The risk of all-cause mortality persisted in patients treated with UF compared with patients treated with standard diuretics (Pooled RR = 1.00; 95% CI: 0.64–1.56; p = 0.993).

 Conclusion:

Compared with standard diuretic therapy, UF treatment for overload volume reduction in individuals suffering from ADHF, resulted in significant reduction of body weight within 48 h. However, no significant decrease of serum creatinine level or reduction of all-cause mortality was observed.

 Heart Failure / therapy Hemofiltration Ultrafiltration Diuretics Introduction

Acute decompensated heart failure (ADHF) is one of the leading causes of hospitalization in the U.S. A vast majority of these patients admitted to the hospital has to be treated for volume overload1,2. Volume overload is frequently associated with poor prognosis in heart failure (HF) patients; therefore, current medical guidelines recommend non-pharmacological and pharmacological interventions to treat volume overload3,4.

Therapeutically for reducing overload volume, ADHD patients are treated with diuretics administered intravenously3,5. However, chronic use of diuretics has been associated with negative neuro‑hormonal effects7 and may cause diuretic resistance.6 Diuretic resistance is associated with poor prognosis and higher incidence of morbidity in HF patients8.

Extracorporeal Venous Ultrafiltration (UF)—an invasive procedure—may be used as an effective alternative approach to reduce volume overload in patients resistant to conventional diuretics9-12. However, the benefits of UF therapy is not very clear. In a randomized trial conducted recently, UF failed to produce better efficacy than that produced by diuretics and was also associated with an increased rate of adverse events13. In contrast, our recent findings form meta-analysis data by incorporating the results of one recent study suggested that UF may be effective in reducing volume overload, however we have not considered results from some studies reported very recently14.

Therefore, in this present study, we seek to evaluate and compare the study results obtained using UF and intravenous diuretics as treatment options for treating ADHF. Our primary objective is to compare weights and measure changes in creatinine level in patients who were undergoing treatment with UF or diuretics. Our secondary objective is to evaluate any potential differences in all‑cause mortality rates.

 Methods

Following a pre-specified protocol, we systematically searched the databases of MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials; we started from the beginning of each database and collected data till May 8th, 2013. The search strategy included all manuscripts published in English. Keywords used for searching were “ultrafiltration,” “heart failure,” and “clinical trials.” The retrieved references were manually searched for relevant publications and references from the included publications were further searched for potential relevant studies. Two reviewers independently evaluated and retrieved articles using pre-specified criteria (EB, MSB). Disagreements were resolved by consensus. The reasons for exclusions were systematically logged (Figure 1). Our approach strictly adheres to the guidelines set forth by Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‑Analyses (PRISMA)15.

QUORUM flow diagram detailing the process of determining eligible randomized control trials (RCTs) for inclusion in meta-analysis. Eligibility criteria

Studies in all languages were considered eligible if it would meet the following criteria: 1) prospective 2) included hospitalized patients over 18 years of age with clinical evidence of acute ADHF; the clinical characteristics of ADHF included the presence of orthopnea or paroxysmal nocturnal dyspnea [PND], jugular venous pressure [JVP] > 10 cm Hg, pulmonary edema or effusion on chest X-ray, left ventricular end diastolic pressure > 20 mm Hg, ascites, presacral, and edema or the patient have met the criteria set forth by New York Heart Association Heart Failure classification III or IV during hospital admission or have displayed cardio renal syndrome requiring hospitalization 3) UF therapy was initiated within 48 hours of hospitalization 4) UF intervention was compared with the standard intravenous or oral diuretic therapy 5) reported primary weight loss, change in serum creatinine level and all-cause mortality as primary outcomes during the study period. We excluded studies related to non‑human subjects, studies without a control group, and studies in which UF was performed as an adjunctive therapy.

 Data Extraction

Two authors (CKS and JO) independently extracted data from each study included in the analysis and all discrepancies were resolved by consensus. The extracted data included the year of publication, study country, inclusion and exclusion criteria, patient demographics for both groups (the number of individuals in each group, age, race, gender, and co-morbidities at baseline), quality indicators (details of randomization, data analysis, and sample size calculations), average weight (expressed in kilogram) at the start and end of the study period, average change in weight (when both values were not available), average measured creatinine level (expressed in mg/dL) at baseline along with follow up, average change in creatinine level (when both values were not available), and death.

 Statistical Analysis

Pooled estimates for the outcomes—weight change, change in creatinine level, and the risk for all-cause mortality were computed using random effect models of Der Simonian and Laird16. Pooled weighted mean differences (WMD) were calculated for weight loss and change in creatinine level whereas a pooled risk ratio was derived for binary mortality. Heterogeneity across studies was assessed using the Q-test and I2 statistics17. Publication bias was evaluated statistically using the Egger’s and Begg’s tests and visually using Egger’s plots18.

We performed sensitivity analysis by systematically excluding each study sequentially to assess trends in study estimates of each individual study that contributed to the pooled estimates during the study period. Stratified analysis was performed to account for heterogeneity for the outcomes related to weight loss and change in creatinine level. We also performed additional stratified analyses on treatment intention versus per protocol analysis, randomized versus non-randomized studies, and larger versus smaller sample size. For performing stratified analyses, we have considered the following risk factors: diabetes, coronary artery disease at baseline, age, gender, and the concentration of B-type natriuretic peptide (BNP). We divided the study results into two groups based on the median value indicating the prevalence of the risk factors, and further evaluated the heterogeneity within groups. The studies were further stratified according to median values obtained for creatinine levels for examining heterogeneity in the outcome related to weight change. Similar stratification was implemented for examining heterogeneity in measuring changes of creatinine levels by using the median values obtained for weight change measurements. All statistical analyses were performed using Stata version 12 (College Station, TX). We used α = 0.05 for analyzing significant differences between different treatment groups with regard to meta-relative risks (mRR) and WMD.

 Results Description of Studies

Nine studies met our inclusion and exclusion criteria and were incorporated in this meta-analysis (Table 1)19-21. Of all eligible studies that met our predefined search criterion (n = 36),21 were excluded because they lacked a control group and six were excluded due to incomplete data (Figure 1). One study 22 had overlapping patient population with a larger trial23, and its data were only used when information was not reported in the larger study. The primary outcomes—change in weight and the change in creatinine level starting from baseline values were reported in seven studies. The secondary outcome—all‑cause mortality was reported in six studies. A total of 613 patients were included; the control group consisting of 306 patients and the UF group consisting of 307 patients.

Demographic characteristics of the studies included in the meta-analysis
First author Bart Costanzo Libetta Bartone Rogers Giglioli Bart Badawy Hanna
Year 2005 2007 2007 2008 2008 2011 2012 2012 2012
Journal JACC JACC NDT CHF JCF EJHF NEJM JCC CHF
country USA USA Italy USA USA Italy USA Egypt USA
Trial RAPID-CHF UNLOAD - - UNLOAD ULTRADISCO CARESS-HF Un-named Un-named
Sample size 40 200 10 50 19 30 188 40 36
Age - Control 69.5 63 ± 14 43.3 ± 11.6 66.8 ± 14.3 64 ± 15 65.8 ± 18.4 66 62 ± 14 59 ± 15.5
Age - UF 67.5 62 ± 15 51.5 ± 9.4 66.6 ± 14.4 54 ± 16 72.4 ± 14.1 69 64 ± 11 60 ± 9.1
Male (%) - Control 70% 70% NA 68% 60% 87% 72% 60% 76%
Male (%) - UF 70% 68% NA 68% 78% 87% 78% 80% 85%
White race control NA 52% NA NA 30% NA 71% NA 94%
White race UF NA 55% NA NA 56% NA 77% NA 73%
Diabetes control (%) 53% 49% NA 52% 50% 60% 67% 55% 29%
Diabetes UF (%) 30% 5% NA 68% 78% 40% 65% 60% 37%
CAD (%) control 30% 48% NA 60% 60% 60% 51% 65% 29%
CAD (%) UF 30% 56% NA 76% 78% 60% 70% 60% 21%
Weight loss control (Kg) 1.9 ± 1.2 3.1±3.5 NA 2.9 ± 3.4 1.9 ± 2.2 6.9 ± 1.8 5.5 ± 5.1 3.7 ± 3.2 1.0 ± 2.5
Weight loss UF (Kg) 2.5 ± 1.2 5 ± 3.1 NA 7.1 ± 6.2 2.7 ± 2.6 9.1 ± 1.7 5.7 ± 3.9 6.3 ± 3.5 4.7 ± 3.5
Creatinine control at baseline 1.8 1.5 ± 0.5 1.2 ± 0.5 1.8 ± 0.8 1.6 ± 0.8 1.9 ± 0.6 2.1 1.4 ± 0.7 1.7 ± 0.8
Creatinine UF at baseline 1.6 1.5 ± 0.5 1.9 ± 1.6 1.9 ± 0.8 1.8 ± 0.8 2.2 ± 0.8 1.9 1.4 ± 0.8 1.6 ± 0.7
Change in creatinine control 0.1   0.0 ± 0.41 0.1 ± 1.65 0.11 ± 0.15 0.07 ± 0.63 -0.04 ± 0.53 0.2 ± 0.92 0.0 ± 0.8
Change in creatinine UF 0.3   -0.3 ± 1.2 -0.9 ± 0.96 -0.01 ± 0.31 -0.6 ± 0.75 0.23 ± 0.7 -0.4 ± 0.71 0.2 ± 0.7
Death control 0 (0%) 11 (11%) NA 0 (0%) NA NA 13 (13% 5 (25%) 4 (24%)
Death UF 1 (5%) 9 (9%) NA 1 (4%) NA NA 16 (17%) 3 (15%) 4 (21%)
BNP control NA 1309± 1494 370.6 ± 148.8 826±913 NA 6707 ± 3597 4007   8946 ± 5981
BNP UF NA 1256± 1203 706.3 ± 205.6 1066±1196 NA 5063±3811 5013   8256 ± 8580

UF: donates Extracorporeal Venous Ultrafiltration; CAD: donates coronary artery disease; BNP: donates B-type natriuretic peptide.

All studies were published during the year 2005 or later. Eight out of nine studies were related to clinical trials, and only one was a retrospective observational study. Of the six randomized studies selected, three studies were prospective clinical trials with an intention to treat analysis. The eligible trials were not blinded and treatment allocation concealment methods were not used. Three studies reported using the Aquadex system for ultrafiltration and one study used PRISMA system for ultrafiltration. The remaining studies did not mention the device used for ultrafiltration. Furthermore, sample size calculation was performed in three studies. Quality assessments of the selected studies are presented in (Table 2).

Quality assessment of studies included in the Meta analysis
Author Randomization Allocation concealment Blinding Intention to treat analysis Sample size calculation Design
Bart 2005 Yes No No Yes Yes RCT
Constanzo Yes No No No No RCT
Libetta No No No No No Non-randomized controlled trial
Bartone No No No No No Retrospective cohort
Rogers Yes No No No No RCT
Giglioli Yes No No No Yes RCT
Bart 2012 Yes No No Yes Yes RCT
Badawy Yes No No No No RCT
Hanna Yes No No Yes Yes RCT

RCT: randomized control trials

The mean age of patients ranged from 43 to 70 years in the control arm and from 52 to 72 years in the intervention arm. The majority of patients in both treatment groups were men (range 60% to 88% for control arm, range 70% to 88% for UF arm) and caucasian (range 30%–94% for control arm, range 55%–77% for UF arm). The incidence of diabetes varied across studies ranging from 29% to 67% among control patients and 30% to 78% among UF patients (Table 1).

 Meta-Analysis and Assessment of Bias

In the pooled analysis, significant increase in weight loss was observed between the two groups after 48 hours of treatment [1.78 kg difference; 95% Confidence Interval (CI): −2.65 to −0.91 kg; p < 0.001] (Figure 2A). However, post-intervention reduction in creatinine level failed to demonstrate a significant difference between the two groups (0.25 mg/dL; 95% CI: 0.56–0.06 mg/dL; p = 0.112) (Figure 2B). Finally, no significant difference was observed for all-cause mortality in patients treated with UF compared with those treated with diuretics (Pooled RR = 1.00; 95% CI: 0.64–1.56; p = 0.99) (Figure 2C).

A: Forest plot comparing mean weight difference between the control and the intervention group. Squares represent weighted mean difference (kg) of patient’s weight in the UF versus control group. B: Forest plot comparing mean difference in creatinine level between the control and the intervention group. Squares represent weighted mean difference (mg/dL) of creatinine level in the UF versus control group. C: Forest plot comparing relative risk of overall mortality. Squares represent relative risk of death in the UF versus control group. Size of square is proportional to study weight. Error bars represent 95% confidence interval. Diamonds represent pooled estimate for risk ratio with 95% CI.

There was evidence of heterogeneity with respect to weight change (Q-test p = 0.006; I2 = 64%) and change in creatinine level (Q-test p = 0.0003; I2 = 76%), but not for all-cause mortality (Q-test p = 0.827; I2 = 0). Additionally, we found no evidence of publication bias among weight loss estimates (Egger’s test p = 0.09; Begg’s test p = 0.45). However, there was visual evidence of publication bias based on symmetrical distribution of study estimates on the funnel plot (Figure 3A). While there was no statistical evidence of publication bias for change in creatinine levels (Egger’s test p = 0.083, Begg’s test p = 0.453), visual inspection revealed asymmetric distribution of study estimates (Figures 3B). This was also true for all‑cause mortality outcomes (Egger’s test p = 0.083, Begg’s test p = 0.453) (Figure 3C).

A: Funnel plot for visualization of publication bias across studies related to weight loss. B: Funnel plot for visualization of publication bias across studies related to change in creatinine level. C: Funnel plot for visualization of publication bias across studies related to mortality outcome. Stratified Analysis

The results remained heterogeneous for weight change outcomes upon stratification by gender, age, diabetes, coronary artery disease (CAD), and creatinine level. After stratification by BNP, only studies corresponding to higher values of BNP remained heterogeneous. Studies with lower BNP values showed significant reduction in weight without notable heterogeneity. Similar findings were noted for studies where BNP values were not reported (Figure 4).

A: Results showing mean change in weight after 48 hours stratified by baseline BNP values. B: Results showing mean change in creatinine level stratified by baseline BNP values.

When stratified by intention-to-treat versus per-protocol analysis, the intention-to-treat studies demonstrated no benefit with regard to weight reduction with significant heterogeneity (p = 0.001) (Figure 5A). In addition, the per-protocol studies demonstrated significant weight reduction with virtually no heterogeneity (p = 0.46). Similarly, change in creatinine level was significantly higher in the intention-to-treat studies, but significantly lower in the per-protocol studies (Figure 5B). The data remained heterogeneous and non-statistically significant after stratification by randomized versus non‑randomized studies and larger versus smaller sample size.

A: Results showing mean change in weight after 48 hours stratified by baseline BNP values. B: Results showing mean change in creatinine level stratified by baseline BNP values.

Sensitivity analysis, revealed no evidence of changing magnitude in the pooled estimates for weight change over time. However, there may have been trends toward the null for change in creatinine levels and over-all mortality outcome during the study period. Exclusion of studies published after 2008 resulted in varying differences in the pooled estimates for the WMD associated with change in creatinine levels and weight loss; however the exclusion did not have a significant impact on the pooled estimates given the overlapping 95% confidence intervals with full-pooled effects when data from all studies were included for analyzing the outcomes—weight change and change in creatinine levels.

 Discussion

The present analysis evaluated the clinical responses of UF treatment for reducing volume overload in ADHF patients and have compared the outcomes with that of standard diuretic approach. Our study demonstrated that a significant difference existed for change in mean body weight between the two treatment groups, but no significant difference was observed with regard to change in creatinine levels. Additionally, the mortality rates were similar in the two groups during the follow-up period. Hence this meta-analysis does not support prior observations that UF treatment option may improve volume overload, renal dysfunction or mortality rate in comparison with standard therapy using diuretics.

While some studies demonstrated that treatment with UF significantly reduced volume overload compared with traditional diuretic approach alone9,23, findings from a more recent study contradicted these results13. The latter study included patients with severe renal dysfunction, and suggested that the need for early discontinuation of UF treatment due to clinical and technical reasons other than volume reduction was responsible for its failure to provide any beneficial effect with respect to weight change and lowering of creatinine levels. The same study also demonstrated that UF treatment was associated with an increased rate of adverse events such as subsequent kidney failure, bleeding, and catheter-related complications. Our analysis contradicted previous findings on weight loss. However, this was mainly observed in the studies dealing with lower BNP concentration and per protocol analysis. While the studies with intention-to-treat analysis demonstrated no significant changes in weight reduction, we detected a small significant increase in the creatinine levels. In clinical practice, the benefit of UF was restricted to those who were able to tolerate this therapy. Not only was the weight reduction benefit small, any benefit from this therapy appears to be restricted only to those individuals, who could tolerate this therapy such as individuals in the per protocol analysis as well as individuals with lower BNPs, who are also less likely to need advanced support.

The small change in weight detected in both groups can be explained in several ways. First, both therapies might not have been adequately fine-tuned to obtain maximum benefit. Second, patients might be too unstable or refractory to tolerate a more aggressive intervention. Lastly, patients might not be completely overloaded with fluid, as one would expect and as such not enough volume was lost in both groups. Although our meta-analysis is unable to fully answer this question, since the benefit was restricted to those studies that reported lower BNP values, it seems that the difference in weight loss was restricted to the less decompensated group of patients. Hence, we may suggest that severe cases of ADHF might not have tolerated more aggressive diuresis, regardless of the form of treatment applied.

Interestingly, our study showed that the benefit achieved with regard to weight loss and favorable creatinine changes were also limited to those studies with lower baseline BNP levels. Since BNP is a surrogate marker of ADHF severity, it was elevated in all studies. Moreover,, we did not witness any intervention benefits in those studies where the mean baseline BNP level was above the median value as calculated from the studies included in the meta-analysis. This finding suggested that the benefit of UF therapy might be restricted to those individuals with less severe ADHF and who could tolerate this therapy. However, this was also the group in which patients could be adequately managed by treatment with diuretics, and they did not require any advanced specialized care such as UF.

In addition, our study demonstrated that diuretics and UF therapeutic options had similar benefits with regard to overall mortality rate. This finding was not surprising since the most common causes of death in individuals with ADHF are sudden cardiac death due to arrhythmias, low-output states refractory to inotropic support, and infection; both interventions are intended for volume reductions and as such have no direct influence in reducing these outcomes.

Although some of these subjects were addressed in the stratified analysis, residual confounding might still be present. Furthermore, just two of the nine total studies contributed 388 (63%) patients for analysis, although sensitivity analysis revealed that no single study had excessive influence on the results. Despite these limitations, our study has several strengths. First, our systematic literature search included all available scientific evidence and thereby reduces the likelihood of biased conclusions regarding clinical benefits of one treatment versus the other. Second, a homogeneous lack of all-cause mortality benefit was considered for both therapies. Finally, our work corroborated findings from existing literature by indicating that the benefits of UF might be limited to particular subgroups with favorable risk profiles.

 Conclusion

Compared with standard therapy using diuretics, the use of UF in treating volume overload in ADHF was only moderately effective in reducing weight. However, we neither observed any significant reduction of serum creatinine level nor observed any improvement in the overall all-cause mortality rate. Though UF therapy might cause improvement in the fluid loss in selected populations, UF should not be universally recommended over standard therapy using diuretics in managing fluid status in ADHF patients particularly considering the lack of clear evidence supporting its beneficial effects coupled with the high cost associated with its use.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Costanzo MR Saltzberg MT Jessup M Teerlink JR Sobotka PA Ultrafiltration is associated with fewer rehospitalizations than continuous diuretic infusion in patients with decompensated heart failure: results from UNLOAD J Card Fail 2010 16 4 277 284 Meta-Analysis of Ultrafiltration versus Diuretics Treatment Option for Overload Volume Reduction in Patients with Acute Decompensated Heart Failure Ebrahim Barkoudah 1 2 Sindhura Kodali 3 Okoroh Juliet 4 Sethi Rosh 2 Hulten Edward 5 Suemoto Claudia 6 Bittencourt Marcio Sommer 7 Brigham and Womens Hospital Boston MA USA Brigham and Womens Hospital, Boston - MA - USA Harvard Medical School Boston MA USA Harvard Medical School, Boston - MA - USA University of Michigan Medical School Ann Arbor Ann Arbor MI USA University of Michigan Medical School, Ann Arbor - MI - USA San Diego School of Medicine San Diego CA USA San Diego School of Medicine, San Diego - CA - USA Services University of Health Sciences Walter Reed National Military Medical Center and Uniformed Services Division of Medicine Bethesda MD USA Cardiology Service, Division of Medicine, Walter Reed National Military Medical Center and Uniformed Services University of Health Sciences, Bethesda, MD - USA University of São Paulo Medical School Discipline of Geriatrics São Paulo SP Brasil Discipline of Geriatrics, University of São Paulo Medical School, São Paulo, SP - Brasil University of São Paulo Medical School University Hospital São Paulo SP Brasil University Hospital, University of São Paulo Medical School, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Márcio Sommer Bittencourt, Hospital Universitário - Universidade de São Paulo, Av. Lineu Prestes 2565, Butantã, CEP 05412-003, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: msbittencourt@mail.harvard.edu; mbittencourt@hu.usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Suemoto C, Bittencourt MS. Obtenção de dados: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Suemoto C, Bittencourt MS. Análise e interpretação dos dados: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Hulten E, Suemoto C, Bittencourt MS. Análise estatística: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Suemoto C, Bittencourt MS. Redação do manuscrito: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Suemoto C, Bittencourt MS. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Barkoudah E, Kodali S, Okoroh J, Sethi R, Hulten E, Suemoto C, Bittencourt MS.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Introdução:

Embora os diuréticos sejam utilizados como o principal tratamento na insuficiência cardíaca aguda descompensada, sua significativa taxa de complicações e respostas inadequadas levou ao uso de ultrafiltração extracorpórea como uma alternativa.

 Objetivo:

Realizar uma meta-análise de estudos de ultrafiltração venosa extracorpórea e diuréticos no tratamento de sobrecarga hídrica na insuficiência cardíaca aguda descompensada.

 Métodos:

MEDLINE, EMBASE e o banco de dados do Cochrane Central Register of Controlled Trials foram pesquisados sistematicamente usando um critério pré-estabelecido. Estimativas combinadas para os resultados na alteração de peso em 48 horas, creatinina sérica e mortalidade por todas as causas foram calculados utilizando modelos de efeitos aleatórios. As diferenças entre as médias ponderadas combinadas foram calculadas para a perda de peso e alteração nos níveis de creatinina e relação risco partilhado foi utilizada para o resultado binário de todas as causas de mortalidade.

 Resultados:

Nove estudos foram considerados elegíveis para a análise, com inclusão de 613 pacientes. Pacientes submetidos a ultrafiltração perderam em média 1,78kg (intervalo de confiança [IC] 95% -2,65 a 0,91kg, p < 0,001) quando comparados com pacientes submetidos à terapia diurética padrão. Os níveis de creatinina pós-intervenção, no entanto, não diferiram entre os grupos (diferença média de -0,25 mg/dL CI 95% -0,56 a 0,06mg/dL p = 0,112). Não observamos evidências de redução de risco de mortalidade por todas as causas em pacientes submetidos à UF quando comparados àqueles tratados com terapia diurética padrão (RR combinado = 1,00 CI 95% 0,64 1,56, p = 0,993).

 Conclusão:

Quando comparado à terapia diurética padrão, o uso de UF no tratamento de sobrecarga hídrica em ICAD resultou em uma redução significativa de peso em 48 horas. No entanto, não foi observada melhoria significativa na redução dos níveis de creatinina ou na taxa de mortalidade por todas as causas.

 Insuficiência Cardíaca / terapia Hemofiltração, Ultrafiltração, Diuréticos Introdução

Insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) é uma das principais causas de internações hospitalares nos EUA, sendo a grande maioria devido à sobrecarga hídrica1,2. Considerando-se a associação da sobrecarga hídrica com piores prognósticos em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), as diretrizes atuais recomendam intervenções não-farmacológicas e farmacológicas para o seu tratamento.

A aplicação de diuréticos intravenosos é a principal intervenção terapêutica para reduzir o estado de sobrecarga na ICAD3-5. No entanto, o uso crônico de tais medicamentos pode levar à resistência diurética6, e também estar associado com efeitos neuro-hormonais negativos7. Essas sequelas estão relacionadas a pior prognósticos e grande morbidade em pacientes com IC8.

Ultrafiltração (UF) venosa extracorpórea é uma intervenção invasiva que tem sido sugerida como uma abordagem alternativa eficaz na redução da sobrecarga hídrica em pacientes resistentes aos diuréticos convencionais9-12. No entanto, os benefícios da UF são controversos. Um grande ensaio clínico randomizado realizado recentemente sugeriu que a UF não conseguiu mostrar maior eficácia em comparação aos diuréticos mas está relacionada ao aumento da taxa de eventos adversos13. Uma meta-análise recente incluiu alguns desses estudos, e sugeriu que a utilização de UF pode ser eficaz, embora alguns dos últimos estudos não tenham sido incluídos14.

Portanto, na presente meta-análise, buscamos avaliar os estudos de UF e diuréticos intravenosos no tratamento da ICAD. Nosso principal objetivo é comparar peso e alterações dos níveis de creatinina entre os dois tratamentos. O objetivo secundário é avaliar todas as possíveis diferenças em mortalidade por qualquer causa.

 Métodos

De acordo com um protocolo previamente estabelecido, MEDLINE, EMBASE e os bancos de dados do Cochrane Central Register of Controlled Trials foram examinados sistematicamente desde o início de cada um deles até o dia 08 de maio de 2013. A estratégia de busca incluiu todos os artigos publicados em inglês. Foram utilizadas palavras-chave relacionadas à "ultrafiltração", "insuficiência cardíaca" e "ensaios clínicos". As referências encontradas e incluídas no estudo foram avaliadas manualmente em busca de publicações possivelmente relevantes. Os artigos foram avaliados independentemente por dois revisores (EB, MSB) e analisados através de critérios pré-estabelecidos. Discordâncias foram resolvidas por consenso. Todas os motivos para exclusão foram registrados sistematicamente (Figura 1). Esta presente abordagem segue as diretrizes dos Itens de Relatório Preferidos para Revisões Sistemáticas e Meta-Análises (PRISMA)15.

Fluxograma mostrando o QUORUM e detalhes do processo de determinação de ensaios clínico randomizados [ECR] elegíveis (ECR) controle para inclusão na meta-análise Critérios de elegibilidade

Estudos realizados em todas as línguas foram considerados elegíveis para análise se fossem 1) prospectivos, incluídos pacientes com mais de 18 anos de idade hospitalizados com evidência clínica de insuficiência cardíaca aguda descompensada (caracterizda pela presença de ortopneia ou dispneia paroxística noturna [DPN], pressão venosa jugular [PVJ] > 10 cm H20, edema pulmonar ou efusão mostrada na radiografia de tórax, pressão diastólica final do ventrículo esquerdo > 20 mmHg, ascite, edema pré-sacral ou insuficiência cardíaca classe III ou IV, de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association, durante a admissão) ou síndrome cardio-renal necessitando de hospitalização, 3) uso de intervenção terapêutica com UF iniciada dentro de 48 horas de internação, 4) intervenção com UF comparada à assistência médica e de suporte padrão usando terapia diurética intravenosa ou oral e 5) resultados iniciais relatando perda de peso, alterações nos níveis de creatinina e mortalidade por qualquer causa durante o estudo. Foram excluídos todos os estudos que não foram realizados com humanos, estudos sem grupo controle e os quais UF foi realizada como uma terapia adjuvante ao método padrão.

 Coleta de Dados

Dois autores (CKS, JO), independentemente, obtiveram os dados de cada estudo incluído na análise e todas as discrepâncias encontradas foram resolvidas por consenso. Os dados obtidos incluíram o ano de publicação, país de estudo, os critérios de inclusão e exclusão, dados demográficos dos pacientes de cada grupo (o número de indivíduos em cada grupo, idade, raça, sexo e comorbidades na linha de base), indicadores de qualidade (detalhes da randomização, análise de dados e cálculos do tamanho da amostra), o peso médio (expresso em quilogramas) no início e no final do período de estudo, alteração média de peso (na ausência de valores iniciais e finais), concentração média dos níveis de creatinina (expressa em mg/dL) na linha de base, juntamente com o acompanhamento de sua alteração média de creatinina (na ausência de valores iniciais e finais) e mortalidade.

 Análise Estatística

Estimativas combinadas para os resultados de alteração de peso, alteração dos níveis de creatinina e risco de mortalidade por qualquer causa foram calculados utilizando modelos de efeitos aleatórios de Der Simonian e Laird16. Diferenças de médias ponderadas (DMPs) combinada foram calculadas para a perda de peso e alteração dos níveis de creatinina enquanto uma relação de risco partilhado foi derivada para o resultado binário em mortalidade. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pela utilização do teste Q e estatística I217. tendência de publicação foi avaliada estatisticamente pelo uso de testes de Egger e Begg e visualmente com gráficos de Egger18.

Foram realizadas análises de sensibilidade e em sequencia cada estudo foi excluído sistematicamente para determinar a contribuição de cada um deles às estimativas combinadas e tendências avaliadas em estimativas de estudo ao longo do tempo. A análise estratificada foi realizada para se levar em conta a heterogeneidade entre estudo para os resultados relacionados a perda de peso e alterações nos níveis de creatinina. Outras análises estratificadas também foram realizadas de acordo com a intenção de tratamento ou por análise de protocolo, estudos randomizados ou não-randomizados, tamanho da amostra maior ou menor. A análise estratificada foi feita utilizando os seguintes fatores de risco: diabetes, doença arterial coronariana no início do estudo, idade, sexo e tipo B peptídeo natriurético (PND). Os os estudos foram divididos em dois grupos com base no valor médio de prevalência de fatores de risco e fatores investigado dentro heterogeneidade do grupo. Os estudos foram estratificados por creatinina mediana para examinar a heterogeneidade e resultado na alteração de peso. Todas as análises estatísticas foram realizadas no Stata versão 12 (College Station, TX). Foi empregado alfa de 0,05 para avaliar-se os riscos de meta‑relativa (RMR) e as DMPs foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento.

 Resultados Descrição dos Estudos

Nove estudos alcançaram os critérios de inclusão e exclusão, e foram incorporados na meta-análise (Tabela 1)19-21. De todos os estudos elegíveis de acordo com o critério de busca pré‑definido (n = 36), 21 foram excluídos devido a ausência de um grupo controle e seis devido a presença de dados incompletos (Figura 1). Um dos estudos22 apresentava dados de uma população de pacientes que se sobrepunha à população de um estudo maior23. Nesse caso, os dados foram utilizados apenas quando não reportados no estudo mais abrangente. Resultados primários de mudanças de massa corpórea e níveis de creatinina em relação aos níveis basais foram demonstrados em sete estudos. Resultados secundários de mortalidade por todas as causas foram reportados em seis estudos. Foram incluídos 613 pacientes: 306 no grupo controle e 307 no grupo UF.

Características demográficas dos estudos incluídos na meta-análise
Primeiro autor Bart Costanzo Libetta Bartone Rogers Giglioli Bart Badawy Hanna
Ano 2005 2007 2007 2008 2008 2011 2012 2012 2012
Revista JACC JACC NDT CHF JCF EJHF NEJM JCC CHF
País USA USA Italy USA USA Italy USA Egypt USA
Ensaios RAPID-CHF UNLOAD - - UNLOAD ULTRADISCO CARESS-HF Un-named Un-named
Tamanho de amostra 40 200 10 50 19 30 188 40 36
Idade - Controle 69,5 63 ± 14 43,3 ± 11,6 66,8 ± 14,3 64 ± 15 65,8 ± 18,4 66 62 ± 14 59 ± 15,5
Idade - UF 67,5 62 ± 15 51,5 ± 9,4 66,6 ± 14,4 54 ± 16 72,4 ± 14,1 69 64 ± 11 60 ± 9,1
Homens (%) - Controle 70% 70% NA 68% 60% 87% 72% 60% 76%
Homens (%) – UF 70% 68% NA 68% 78% 87% 78% 80% 85%
Raça branca - Controle NA 52% NA NA 30% NA 71% NA 94%
Raça branca - UF NA 55% NA NA 56% NA 77% NA 73%
Diabetes Controle (%) 53% 49% NA 52% 50% 60% 67% 55% 29%
Diabetes -UF (%) 30% 5% NA 68% 78% 40% 65% 60% 37%
DAC (%) control 30% 48% NA 60% 60% 60% 51% 65% 29%
DAC (%) UF 30% 56% NA 76% 78% 60% 70% 60% 21%
Perda de peso controlel (Kg) 1,9 ± 1,2 3,1±3,5 NA 2,9 ± 3,4 1,9 ± 2,2 6,9 ± 1,8 5,5 ± 5,1 3,7 ± 3,2 1,0 ± 2,5
Perda de peso UF (Kg) 2,5 ± 1,2 5 ± 3,1 NA 7,1 ± 6,2 2,7 ± 2,6 9,1 ± 1,7 5,7 ± 3,9 6,3 ± 3,5 4,7 ± 3,5
Creatinina controle basal 1,8 1,5 ± 0,5 1,2 ± 0,5 1,8 ± 0,8 1,6 ± 0,8 1,9 ± 0,6 2,1 1,4 ± 0,7 1,7 ± 0,8
Creatinina UF na linha basal 1,6 1,5 ± 0,5 1,9 ± 1,6 1,9 ± 0,8 1,8 ± 0,8 2,2 ± 0,8 1,9 1,4 ± 0,8 1,6 ± 0,7
Change em creatinina controle 0,1   0,0 ± 0,41 0,1 ± 1,65 0,11 ± 0,15 0,07 ± 0,63 -0,04 ± 0,53 0,2 ± 0,92 0,0 ± 0,8
Alterações em creatinina UF 0,3   -0,3 ± 1,2 -0,9 ± 0,96 -0,01 ± 0,31 -0,6 ± 0,75 0,23 ± 0,7 -0,4 ± 0,71 0,2 ± 0,7
Mortalidade - controle 0 (0%) 11 (11%) NA 0 (0%) NA NA 13 (13% 5 (25%) 4 (24%)
Mortalidade - UF 1 (5%) 9 (9%) NA 1 (4%) NA NA 16 (17%) 3 (15%) 4 (21%)
PNB control NA 1309± 1494 370,6 ± 148,8 826±913 NA 6707 ± 3597 4007   8946 ± 5981
PNB UF NA 1256± 1203 706,3 ± 205,6 1066±1196 NA 5063±3811 5013   8256 ± 8580

UF: ultrafiltração venosa extracorpórea; DAC: doença arterial coronariana; PNB: Peptídeo antriurético tipo B.

Todos os estudos analisados foram publicados em 2005 ou posteriormente. Oito a cada nove estudos eram ensaios clínicos e apenas um era estudo de observação retrospectiva. De seis estudos randomizados, três eram ensaios clínicos prospectivos com análise de intenção de tratar. Os estudos elegíveis não eram cegos e não foram usados métodos de sigilo de alocação. O sistema de ultrafiltração Aquadex foi utilizado em três estudos e o sistema de ultrafiltração PRISMA em um. Os estudos remanescentes não mencionaram qual o sistema utilizado. Ademais, o cálculo do tamanho amostral foi realizado em três estudos. A avaliação de qualidade dos estudos selecionados são apresentados na Tabela 2.

Análise de qualidade dos estudos incluídos na meta-análise
Autor Randomização Sigilo de alocação Estudo cego Análise com intenção de tratar Cálculo do tamanho da amostra Desenho
Bart 2005 Sim Não Não Sim Sim ECR
Constanzo Sim Não Não Não Não ECR
Libetta Não Não Não Não Não Ensaio controlado não randomizado
Bartone Não Não Não Não Não Coorte retrospectiva
Rogers Sim Não Não Não Não ECR
Giglioli Sim Não Não Não Sim ECR
Bart 2012 Sim Não Não Sim Sim ECR
Badawy Sim Não Não Não Não ECR
Hanna Sim Não Não Sim Sim ECR

ECR: ensaios clínico randomizados

A idade média dos pacientes variou de 43 a 70 anos no grupo controle e de 52 a 72 anos no grupo que sofreu a intervenção. A maioria dos pacientes em ambos os grupos de tratamento eram do sexo masculino (entre 60% e 88% no grupo controle, e entre 70% e 88% no grupo UF) e caucasoides (entre 30% e 94% no grupo controle, e entre 55% e 77% o grupo UF). A incidência de diabetes variou entre 29% e 67% no grupo controle e 30% e 78% no grupo UF (Tabela 1).

 Meta-análise e avaliação de viés

Na análise conjunta, houve aumento significativo da perda de massa corpórea entre os dois grupos depois de 48 horas de tratamento (diferença de 1,78 kg; intervalo de confiança [IC] 95% -2,65, -0,91 kg; p < 0,001) (Figura 2A). No entanto, não houve diferença significativa na redução de creatinina pós-intervenção entre os dois grupos (0.25 mg/dL; 95% CI -0,56, 0,06 mg/dL; p = 0,112) (Figura 2B). Por fim, não houve diferença entre a mortalidade por todas as causas quando pacientes tratados com UF foram comparados com aqueles tratados com diuréticos (RR conjunto = 1,00; 95% CI 0,64, 1,56; p = 0,99) (Figura 2C).

A: Gráfico floresta comparando diferenças de massa corpórea entre grupos controle e que sofreram intervenção. Quadrados representam diferenças de média ponderada (kg) de massa corpórea de pacientes UF versus pacientes submetidos à terapia controle. B: Gráfico floresta comparando a diferença média de níveis de creatinina entre grupos controle e que sofreram intervenção. Quadrados representam a diferença média ponderada (mg/dL) de creatinina em pacientes UF versus pacientes submetidos à terapia controle. C: Gráficos floresta comparando riscos relativos de mortalidade. Quadrados representam os riscos relativos de morte para pacientes UF versus pacientes controle. O tamanho do quadrado é proporcional ao peso do estudo. Barras de erro representam intervalo de confiança de 95%. Estimativa conjunta para taxa de risco com intervalo de confiança 95% representada pelo losango.

Os resultados analisados sugerem heterogeneidade em relação à mudança de massa corpórea (teste Q p = 0,006; I2 = 64%) e mudança dos níveis de creatinina (teste Q p = 0,0003; I2 = 76%), mas não em relação à mortalidade por todas as causas (teste Q p = 0,827; I2 = 0%). Adicionalmente, não encontramos viés de publicação entre estimativas de perda de massa corpórea (teste de Egger p = 0,09; teste de Begg p = 0,45). No entanto, houve evidencia visual de viés de publicação baseada em distribuição simétrica de estimativas de estudos no gráfico de funil (Figura 3A). Apesar de não haver evidencia estatística de viés de publicação em relação aos níveis de creatinina (teste de Egger p = 0,083, teste de Begg p = 0,453), a inspeção visual revelou distribuição assimétrica de estimativas de estudos (Figura 3B). O mesmo foi observado para os resultados de mortalidade por todas as causas (teste Egger p = 0,083, teste Begg p = 0,453) (Figura 3C).

A: Gráfico funil para avaliação da tendência de publicação entre os estudos e o resultado em perda de peso. B: Gráfico funil para avaliação da tendência de publicação entre os estudos e o resultado em alteração de creatinina. C: Gráfico funil para avaliação da tendência de publicação entre os estudos e o resultado em mortalidade. Análise estratificada

Os resultados mantiveram-se heterogêneos para mudança de massa corpórea sob estratificação por sexo, idade, diabetes, doença arterial coronariana (DAC) e creatinina. Após estratificação por BNP, apenas o grupo de estudos com maiores valores de BNP manteve-se heterogêneo. Estudos com baixo BNP apresentaram redução significativa na massa corpórea sem heterogeneidade observável. Resultados similares foram observados em estudos nos quais o BNP não foi mensurado (Figura 4).

A: Resultados na alteração média de peso após 48 horas e valores de PND de base. B: Resultados para a variação média da creatinina e valores de PND de base.

Na estratificação por intenção de tratar versus análise conforme o protocolo, os estudos com intenção de tratar não demonstraram benefício na redução de massa corpórea e heterogeneidade significativa (p = 0,001) (Figura 5A). Além disso, estudos com análise conforme o protocolo demonstraram redução significativa de massa corpórea virtualmente sem heterogeneidade (p = 0,46). Similarmente, a mudança nos níveis de creatinina foram significativamente maiores em estudos com intenção de tratar e significativamente menores em estudos com análise de acordo com o protocolo (Figura 5B). Os dados mantiveram-se heterogêneos e sem significância estatística depois da estratificação por randomização versus não-randomização e por tamanho amostral pequeno versus tamanho amostral grande.

A: Resultados em alteração média de peso após 48 horas e intenção de tratamento e análise por protocolo. B: Resultados em alteração média de creatinina e intenção de tratar e análise por protocolo. Análise de sensibilidade

Após realização de análise de sensibilidade, não houve evidência de mudança de magnitude nas estimativas conjuntas de efeito para mudança de massa corpórea no tempo. No entanto, possivelmente houver tendências para a anulação de resultados de mudança de creatinina e de mortalidade durante o período de observação do estudo. A exclusão de estudos publicados após 2008 resultou em diferenças variáveis nas estimativas conjuntas de DMPs combinadas para mudança de creatinina e redução de massa corpórea. No entanto, a exclusão não teve impacto significativo nas estimativas combinadas, dada a sobreposição de 95% de intervalos de confiança com combinação total de efeitos quando todos os estudos foram incluídos em ambos os resultados.

 Discussão

A análise presente avaliou resultados clínicos de UF em relação a abordagem da terapia diurética padrão no tratamento de sobrecarga de hidrica em ICAD. O presente estudo demonstrou que, apesar de uma diferença significativa na alteração de peso corporal ser observada, não houve diferença e alteração nos níveis de creatinina durante a admissão entre os dois grupos de tratamento. Além disso, as taxas de mortalidade foram semelhantes nos dois grupos durante o acompanhamento. Assim, esta meta-análise não apoia observações anteriores que UF pode melhorar a sobrecarga de hidrica, disfunção renal ou mortalidade quando comparada à terapia com diuréticos.

Enquanto alguns estudos demonstraram que a UF reduz significativamente a sobrecarga de hidrica em comparação com a abordagem tradicional somente de diuréticos9,23, estudo mais recentes não relataram resultados semelhantes13. O estudo seguinte incluiu pacientes com disfunção renal grave e sugeriu que uma das principais razões para a falta de benefícios na alteração de peso ou niveis de creatinina na UF foi a necessidade de interrupção precoce devido a razões clínicas e técnicas além da redução de volumétrica. O mesmo estudo também demonstrou um aumento da taxa de eventos adversos com UF, principalmente altas taxas de insuficiência renal posterior, sangramento e complicações relacionadas ao cateter, incluindo outras complicações. Nossa análise contradiz as conclusões anteriores sobre perda de peso. No entanto, tal fato é observado principalmente pelos estudos com baixo PNDs e por análise de protocolo. Embora os estudos com análise de intenção de tratar não demonstraram nenhuma mudança significativa na redução de peso, detectamos um pequeno aumento, porém significante, nos niveis de creatinina. No entanto, na prática clínica, o benefício de UF foi restrita àqueles que são capazes de tolerar esta terapia. A redução de peso não só foi um benefício pequeno mas tambem parece estar restrita apenas aos indivíduos na análise por protocolo, sendo os os únicos capazes de tolerar a mesma; e para aqueles com baixo PNDs, sendo menos propensos a precisar de tal método avançado. Esta constatação de pequena alteracao peso total em ambos os grupos pode ter várias explicações. Em primeiro lugar, ambas as terapias podem não ter sido adequadamente ajustadas para aumentar o benefício. Em segundo lugar, os pacientes poderiam estar muito instáveis ou refratários à terapia para tolerar uma intervenção mais agressiva. E finalmente, os pacientes poderiam não estar sobrecarregados com fluidos suficientes, como seria de esperar. Neste caso, o volume poderia não ter sido suficiente e perdido sem ter apresentado complicações em ambos os grupos. Embora a nossa meta-análise seja incapaz de responder plenamente a essa questão, uma vez que o inicio foi restrito aos estudos com valores mais baixos de PND, parece que a diferença na perda de peso seja restrita ao grupo dos pacientes menos descompensados. Assim, isto sugere outros casos mais graves pode não ter tolerado uma diurese mais agressiva, independentemente da estratégia aplicada.

Curiosamente, nosso estudo também mostrou que benefícios em peso e alteracoes favorável em creatinina foram limitadas aos estudos com nível de base de PND menor. Sendo o PND um marcador de gravidade ICAD, foi encontrado elevado em todos os estudos. No entanto, nesses estudos, onde a média da linha de base PND estava acima da mediana dos estudos incluídos nesta meta-análise, nenhum benefício da intervenção foi observado. Esta observação sugere que o benefício da UF pode estar restrito a indivíduos com ICAD com quadro clínico menos grave e aqueles que são capazes de tolerar a terapia de UF. Embora este também seja o grupo em que os pacientes podem ser adequadamente acompanhados usando diuréticos sem a necessidade de um atendimento especializado avançado como a UF.

Além disso, nosso estudo demonstrou que diuréticos e as opções de terapêuticas de UF têm semelhante benefício na mortalidade em geral. Esta constatação, entretanto, não é surpreendente uma vez que as causas de morte mais comuns em indivíduos com ICAD são a morte súbita cardíaca devido a arritmias, estados de baixo débito refratários inotropes e infecção; ambas as intervenções não têm nenhum benefício significativo direto na redução destes resultados além da redução de volume observada.

Nosso estudo possui várias limitações. Em primeiro lugar, a heterogeneidade nos resultados de peso e alterações de creatinina foram apenas parcialmente explicados pela análise estratificada: outras características do estudo podem explicar os nossos resultados atuais. Em segundo lugar, nosso estudo não são considerou as variações na dose de diuréticos ou duração de UF, o que podem estar associados com o prognóstico geral. E finalmente, existem limitações nos estudos que foram selecionados, tais como nenhum deles utilizou randomização oculta (ou cega) e poucos foram analisados como intenção de tratamento.

Embora alguns desses assuntos tenham sido abordados na análise estratificada, uma mistura residual de dados ainda pode estar presente e ser levada em consideracao. Além disso, apenas dois dos nove estudos totais 388 (63%) pacientes contribuíram para a análise, embora a análise de estudo, embora a sensibilidade não tenha demonstrado um único estudo que possa influenciar excessivamente os resultados. Apesar dessas limitações, o nosso estudo tem vários pontos fortes. Em primeiro lugar, a busca sistemática da literatura, possivelmente, reduziu a probabilidade de conclusões influenciadas sobre o benefício clínico de um tratamento contra o outro, com a inclusão de todas as evidências científicas disponíveis. Em segundo lugar, houve uma notável consistência na falta de benefícios em mortalidade por todas as causas em ambas as terapias. Finalmente, o nosso trabalho apoia a literatura existente, indicando que os benefícios da UF pode estar limitado a subgrupos particulares com perfis favoráveis de risco.

 Conclusão

O uso de UF no tratamento de sobrecarga hídrica em ICAD demonstrou benefícios significativos somente na perda de peso, não sendo observadas diferenças na redução dos níveis de creatinina sérica e na taxa de mortalidade por todas as causas quando comparada à terapia diurética padrão. Embora seja observada uma melhoria na perda de fluido em certas populações, a UF não deve ser considerada como uma recomendação universal em substituição aos diuréticos convencionais no tratamento e manutenção do estado de hidratação em pacientes com ICAD devido à falta de evidências mais esclarecidas e assim como o alto custo associado ao seu uso. Contribuição dos autores

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós‑graduação.