Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia nGqGZC3vL5xdmthgJBZK9fQ S0066-782X2015000400009 00009 10.5935/abc.20150005 Review Article Treatment of Dyslipidemia with Statins and Physical Exercises: Recent Findings of Skeletal Muscle Responses Bonfim Mariana Rotta 1 Oliveira Acary Souza Bulle 2 Amaral Sandra Lia do 3 Monteiro Henrique Luiz 3 Universidade Estadual Paulista Instituto de Biociências Programa de Pós-Graduação em Ciências da Motricidade Rio Claro SP Brazil Programa de Pós-Graduação em Ciências da Motricidade, Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” (UNESP), Rio Claro, SP – Brazil Universidade Estadual Paulista Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Setor de Doenças Neuromusculares Bauru SP Brazil Setor de Doenças Neuromusculares, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP - Brazil Universidade Federal de São Paulo Universidade Estadual Paulista Faculdade de Ciências Departamento de Educação Física Bauru SP Brazil Departamento de Educação Física, Faculdade de Ciências, UNESP, Bauru, SP – Brazil Universidade Estadual Paulista Mailling Address: Mariana Rotta Bonfim, Avenida Engenheiro Luiz Edmundo Carrijo Coube, 14-01, Vargem Limpa. Postal Code 17033-360, Bauru, SP – Brazil. E-mail: mrb_unesp@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research:Bonfim MR. Acquisition of data: Bonfim MR. Analysis and interpretation of the data: Bonfim MR. Writing of the manuscript: Bonfim MR, Oliveira ASB, Amaral SL, Monteiro HL. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Oliveira ASB, Amaral SL, Monteiro HL.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 13 02 2015 04 2015 104 04 324 331 30 04 2014 10 10 2014 13 10 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Statin treatment in association with physical exercise practice can substantially reduce cardiovascular mortality risk of dyslipidemic individuals, but this practice is associated with myopathic event exacerbation. This study aimed to present the most recent results of specific literature about the effects of statins and its association with physical exercise on skeletal musculature. Thus, a literature review was performed using PubMed and SciELO databases, through the combination of the keywords “statin” AND “exercise” AND “muscle”, restricting the selection to original studies published between January 1990 and November 2013. Sixteen studies evaluating the effects of statins in association with acute or chronic exercises on skeletal muscle were analyzed. Study results indicate that athletes using statins can experience deleterious effects on skeletal muscle, as the exacerbation of skeletal muscle injuries are more frequent with intense training or acute eccentric and strenuous exercises. Moderate physical training, in turn, when associated to statins does not increase creatine kinase levels or pain reports, but improves muscle and metabolic functions as a consequence of training. Therefore, it is suggested that dyslipidemic patients undergoing statin treatment should be exposed to moderate aerobic training in combination to resistance exercises three times a week, and the provision of physical training prior to drug administration is desirable, whenever possible.

 Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors Exercise Muscle, skeletal Dyslipidemia Introduction

High serum lipoprotein levels are recognized as one of the most significant risk factors for cardiovascular diseases. Alone, lipid abnormalities are accountable for 56% of heart disease and 18% of cases of infarction, being also associated to one third of deaths worldwide 1. Due to the magnitude of its effects, great efforts have been made by the medical community to prevent and control this metabolic condition, with the therapeutic strategies recommended by the Brazilian Society of Cardiology (SBC) and adopted by area specialists being such as encouraging the adoption of healthy eating, increased physical exercise and drug prescription2 , 3.

Specifically on the drug therapy, inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, (HMG-CoA reductase), also known as statins, are most effective class of drugs for the treatment of lipid disorders2 - 4. Recent evidence indicates that the combination of medical treatment and physical exercise can substantially reduce the risk of cardiovascular mortality in dyslipidemic patients when compared to both treatments separately, suggesting that treatment with statins associated with moderate to high physical fitness level provides additional protection against premature cardiovascular death5.

However, the use of statins is associated with the occurrence of undesirable muscle effects such as muscular pain, cramps, and/or stiffness6 - 8, as well as reduced muscle strength in elderly individuals9. The practice of physical exercises, in turn, is related to the exacerbation of these discomforts, being directly associated with the intensity of the physical effort performed7 , 8. Evidently, this situation presents as a paradox, as it is not desirable that lack of physical activity be a prerequisite for treatment with statins without complications. It is thus necessary to further assess the evidence of this association, as well as clarify the mechanisms by which these effects are mediated. Considering these facts, the aim of this study was to review recent data from specific technical literature on the effects of statins and physical exercise combination on skeletal muscle.

 Methods

The survey was carried out in the databases PubMed and Scientific Electronic Library Online (SciELO), using the combination of the terms "statin / statins" AND "exercise" AND "muscle" (as well as the equivalent terms in Portuguese), Only original articles in English or Portuguese, published between January 1990 and November 2013 that aimed to evaluate the effect of the association of statins with acute or chronic exercise on skeletal muscle were selected for this update. Review studies, editorials, letters and consensuses were not included. A total of 109 articles were found in the PubMed search, of which 15 were original articles that comprised the established criteria; the search in SciELO, in turn, resulted in a single original article, totaling 16 articles analyzed.

Data on the sample (sample size, gender, age and study groups), on the specific characteristics of the drug therapy (statin type and dose), the physical exercise protocol (type and intensity of exercise, and time of intervention) were extracted from the articles, as well as the results and the conclusions of the studies.

 Results and Discussion

The results of the present study are described in the text and systematized in Chart 1. As the understanding of the effect of statins on skeletal muscle is critical to understand the effects of its association with exercise, it was considered important to contextualize the reader about such aspects and, therefore, the results are shown as two topics.

Description of the studies investigating the effect of statins and physical exercise on skeletal muscle
Reference Sample Drug therapy Physical exercise protocol Results
Use of statins in athletes
Parker et al.37 n = 80 individuals (59♂ and 21♀) Different statin types and doses (n = 37) Running a marathon Increase in CK after 24 horas in the statin group
Statins and acute physical exercises
Thompson et al.38 n = 59 men (18-65 years) Double-blind randomized trial Lovastatin (40 mg/day; n = 22) or placebo (n = 27) for 5 weeks Treadmill (45'; 15% incline; 65% HRmax) Increase in CK 24 and 48 hours after the walk in the lovastatin group
Elbow flexion (4x10 repetitions; 50% MF)
Reust et al.39 n = 10 men (27-28 years) Double-blind crossover randomized trial Lovastatin (40 mg/day; n = 5) or placebo (n = 5) for 30 days Treadmill (60'; 14% incline; 3 km/h) Maintenance of CK after lovastatin compared with placebo
Kearns et al.40 n = 79 men Randomized trial Atorvastatin (10 mg/day, n = 42; or 80 mg/day, n = 37) for 5 weeks Treadmill (3x15'; 15% incline; 65% HRmax) ↑ total CK, CK-MB and muscular pain after exercise
Panayiotou et al.41 n = 28 sedentary men (> 65 years) Atorvastatin (10-80 mg/day; n = 14) for ≥ 1 year Knee extension (5x8 maximum EC; 2 sessions) Similar muscular function between groups
Urso et al.42 n = 8 sedentary men (18-30 years) Randomized double-blind trial Atorvastatin (80 mg/day; n = 4) or placebo (n = 4) for 4 weeks Knee extension (300 EC) before and after treatment Different expression of genes from the PSU pathway of catabolism and of apoptosis
Statins and chronic physical exercises
Accioly et al.43 n = 80 male rats (hyperlipidic diet, n = 60; standard diet, n = 20) in 8 groups Simvastatin (20 mg, n = 20), Fluvastatin (10 mg, n = 20) or placebo (n = 20) Treadmill (60'; 9.75 m/min) 5x/week for 8 weeks Higher frequency of morphological alterations after statin, with or without exercise
Seachrist et al.44 n = 48 female rats divided into 8 groups Cerivastatin (0.1; 0.5; 1.0 mg/kg/day) or placebo for 14 days Treadmill (25'; 20 m/minute; 15° of incline angle) 5x/week for 2 weeks Exacerbation of muscular degeneration; mitochondrial involvement
Meex et al.45 n = 38 sedentary elderly men Different types and doses of statins (n = 14) Cycloergometer (30'; 55% ML) 2x/week and 8 resistance exercises (3x8 repetitions; 55 and 75%) 1x/week, 12 weeks Increase in ML, muscular strength, muscular density and mitochondrial function in both groups
Mikus et al.46 n = 37 sedentary individuals with risk factor for MS (13♂ and 24♀: 25-59 years) Simvastatin (40 mg/day) (n = 19) Treadmill (45'; 60-75% rHR) 5x/ week for 12 weeks Increase in LM and decrease in muscular citrate synthase activity
Coen et al.47 n = 31 sedentary individuals (15♂ and 16♀; 40-65 years) Randomized trial Rosuvastatin (10 mg/day) for 20 weeks Treadmill (20'; 60-70% rHR) and 8 resistance exercises (70-80% 1MR), 3x/weeks for 10 weeks Increase in CK 48 hours after the 1st session; absence of reports of pain/fatigue
Mechanisms of muscular responses to statins and to physical exercises
Bouitbir et al.26 n = 34 male rats divided into 4 groups Atorvastatin (10 mg/kg/day; n = 18) or placebo for 2 weeks Treadmill (40'; 40 cm/s with increase of 5 cm/s up to exhaustion; 1 session) Increase in ROS and decrease in mitochondrial respiration
Wu et al.48 n = 10 subjects (5♂ and 5♀; 35-69 years) Different types and doses of statins for 4 weeks Plantar flexion (40% ML) for 7' or up to exhaustion Increase in time of metabolic recovery and CK maintenance
Hubal et al.49 n = 14 users of statins (n = 9 symptomatic; n = 6 asymptomatic) Simvastatin or Atorvastatin (10-80 mg) up to myalgia onset (2 weeks to 4 months) Sitting down and getting up from a chair 300 times or up to exhaustion Decrease in the expression of oxidative phosphorylation genes and of mitochondrial proteins in symptomatic individuals
Meador and Huey50 n = 59 mice divided in 6 groups Cerivastatin (1 mg/kg/day) or saline solution (days 15-28) Running wheels (adapted: days 1-28; non-adapted: days 15-28) Adaptation to exercise prevented loss of strength and increased fatigue associated with statin
Bouitbir et al.25 n = 20 male rats (trained, n = 10; sedentary, n = 10) Atorvastatin application (4, 10, 40, 100, 200 and 400 µM) to the plantaris muscle Treadmill (30'; 40 cm/s; 15% incline) for 10 days Increased mitochondrial tolerance to the drug and decrease in production of free radicals

CK: creatine kinase; HRmax: Maximum heart rate; MF: maximum force; CK-MB: cardiac creatine kinase; EC: eccentric contractions; UPS ubiquitin proteasome; ML: maximum load; MS: metabolic syndrome; rHR: resting heart rate; LM: lean mass; MR: maximal repetition; ROS: Reactive Oxygen Species.

 Statins and skeletal muscle

Statins work by inhibiting the activity of HMG-CoA reductase enzyme, preventing the formation of mevalonate (Figure 1), which leads to a reduction in the liver synthesis of cholesterol and, consequently, increased synthesis of low-density lipoprotein (LDL) receptors in hepatocytes, thereby increasing its uptake from circulation to restore intracellular cholesterol10. Although well tolerated by most patients, statins are associated with the occurrence of muscle toxicity11 , 12, which may be mild or severe, ranging from myalgia to rhabdomyolysis, and affecting 5 to 10% of patients6 - 8 , 12.

Cholesterol biosynthesis stages and statin action. The enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase catalyzes the conversion of HMG-CoA into mevalonate; the action of inhibiting this enzyme by statins results in the reduction of cholesterol synthesis, as well as other intermediates (prenylated proteins, dolichols and ubiquinone), which can contribute to muscle injury resulting from statin use. CoA: Coenzyme A; PP: pyrophosphate.

According to Parker and Thompson13, identifying the actual incidence of muscle alterations caused by the use of statins may be considered practically impossible, as these problems are usually not evaluated in clinical trials funded by pharmaceutical industries. They point out, however, that clinical reports have confirmed the suspicion that muscle injuries produced by statins are much more frequent. In fact, retrospective studies in medical records have indicated that musculoskeletal injuries and pain are more common among statin users when compared to non-users14, with a high number of reports associated with statins as primary suspects15.

A randomized clinical trial on the use of atorvastatin (80 mg/day) or placebo for 6 months using a double-blind16 design found a higher incidence of myalgia among treated individuals and only the symptomatic ones had decreased muscle strength/resistance values17, with no association being observed between creatine kinase (CK) increases and muscle function, indicating that the levels of this injury marker are not predictive of muscle symptoms associated with statins18. This evidence indicates that statins can cause muscle damage to its users; however, the discrepancy on how to identify such alterations limits the identification of their incidence7 , 12.

The most prevalent theories about the mechanisms of muscle damage by statins are related to the inhibition of mevalonate formation by the drug, which, in turn, limits the formation of several intermediates in cholesterol biosynthesis (Figure 1), such as ubiquinone (coenzyme Q10), one of the intermediates in the mitochondrial electron transport chain19 - 21. Although there is evidence regarding mitochondrial dysfunction due to coenzyme Q10 deficiency (CoQ10)22, this mechanism of muscle injury by statins is quite controversial in the literature, as ubiquinone supplementation has not shown to improve muscle function23, suggesting possible direct effects of the drug on muscle.

A study of the extensor digitorum longus (EDL) muscle of rats (n = 32) indicated that drug treatment with lipid‑lowering drugs alters the expression of proteins involved in cellular defense against oxidative stress, also being observed a significant reduction in the expression of oxidative and glycolytic enzymes, and showing a therapy trend of modifying proteins associated with energy supply systems24.

Similarly, Bouitbir et al.25 , 26 found that low doses of atorvastatin may increase the production and concentration of Reactive Oxygen Species (ROS) and reduce the maximum mitochondrial respiration, muscle glycogen content and mitochondrial DNA content in skeletal muscle of mice, indicating that the statins may induce oxidative stress in skeletal muscle and, consequently, cause mitochondrial dysfunction due to reduction of its biogenesis.

Similar results have been found in research with humans. In the study by Stringer et al.27, it was found that the skeletal muscles of symptomatic patients had lower content of mitochondrial DNA than that of asymptomatic ones, suggesting that statins can induce mitochondrial DNA depletion. Moreover, Larsen et al.28 found that individuals treated with simvastatin had reduced CoQ10 content, antioxidant proteins, compounds of complex IV of the mitochondrial electron transport chain and type 1 fibers, when compared to their peers without medication, suggesting that exposure to statins may limit the maximum capacity of mitochondrial phosphorylation of skeletal muscle. However, the mitochondrial alterations seem to represent the early stage of the cascade of deleterious mechanisms induced by statins. According to Sirvent et al.19 , 29 , 30, alterations in the mitochondrial respiratory chain result in depolarization of the mitochondrial inner membrane, causing calcium extrusion, which in turn would increase its sarcoplasmic concentrations and overload the sarcoplasmic reticulum, resulting in the so‑called "calcium waves" and the consequent statin‑induced myotoxicity. Although isolated effects of statins on calcium homeostasis have been reported in rat muscles31 and in both symptomatic32 and asymptomatic33 individuals, apparently its dysregulation is, in fact, a consequence of mitochondrial lesions.

In fact, in a recent study, Sirvent et al.34 observed that the skeletal musculature of patients treated with statins, symptomatic or not, showed alterations in complex I of the electron transport chain, which modified mitochondrial function and deregulated calcium homeostasis, confirming their previous results observed in in vitro experiments. Similar results were found in a double-blind randomized clinical trial developed by Galtier et al.35, who found that atorvastatin-induced muscle toxicity was associated with a physiopathological mechanism, of which changes in mitochondrial respiration caused by the drug resulted in irregular calcium homeostasis.

Analyzed together, this evidence explains, in large part, statin-induced myotoxicity: mitochondrial and calcium homeostasis alterations are related to modifications in the production of proteins activated by calcium, such as calpains and caspases, which in turn, are directly related to the apoptotic processes, protein degradation and muscle remodeling; in addition, this condition can modify the excitation-contraction coupling of muscular fibers, causing episodes of muscle weakness, pain and cramps19 , 33.

 Effect of statins and exercise on skeletal muscle

The negative effects of statins on skeletal muscle, as well as the reported reduction in exercise capacity caused by the drug, culminate in the increasing dissemination of the theory of lesion exacerbation caused by the association of statins and exercise, which can be characterized as a limiting factor for the recommendation of physical activity in dyslipidemic patients. In an attempt to clarify these associations, the literature search information is shown as subtopics, which include the effects of statins in athletes and response to acute and chronic exercises, as well as the mechanisms responsible for muscle responses to this interaction.

Use of statins in athletes

Regarding physical exercises, it is important to understand what the effects of statins are on athletes’ musculature. In this regard, Sinzinger and O'Grade36 evaluated 22 professional athletes of different modalities, all diagnosed with familial hypercholesterolemia, which were followed for 8 years and who received different classes of statins. Of the assessed athletes, 78% did not tolerate any of the administered compounds; the experienced symptoms were similar between athletes and types of statins administered to them and consisted of muscle pain, cramps and weakness. After drug use cessation, symptoms disappeared in all athletes after approximately 3 weeks.

In a more recent study, Parker et al.37 evaluated 37 athletes that used statins for over 6 months and 43 control subjects, before and after a marathon race. The results showed that marathon runners that used statins had more significant increases in CK levels 24 hours after the marathon completion when compared to non-users. It is concluded that athletes may experience deleterious effects on skeletal muscle when using statins, as these may exacerbate muscle injury associated with intense and strenuous exercise, both performed acutely or as part of training (Chart 1).

 Statins and acute physical exercises

The pioneering studies that aimed to identify the exacerbation of muscle injury by exercise were double-blind clinical trials randomized for the use of lovastatin (40 mg/day) or placebo, carried out in adult men (n = 59, 18-65 years)38 or young individuals (n = 10, 27-28 years)39, which found that acute provision of eccentric and strenuous effort by walking downhill after a 4-week treatment with lovastatin (40 mg/day), could increase38 or not39 serum CK levels. A more recent study reproduced the abovementioned research protocol, in which adult males (n = 79, age > 40 years) were randomly exposed to doses of 10 or 80 mg of atorvastatin for 4 weeks, and then submitted to an acute eccentric and strenuous exercise session by walking downhill. It was observed that exposure to physical effort after the drug use increased CK levels and reports of pain in both groups, with no significant differences being identified between treatments with low or high dose40. Together, the results a possible exacerbating effect of muscle injury in response to these associations.

In contrast, a cross-sectional study that investigated the effects of acute sessions of isokinetic eccentric exercises of the knee extensors (five series of eight maximal voluntary repetitions) on muscle function of elderly men (n = 28, age > 65 years) treated with atorvastatin (10-80 mg / day) for more than one year, found no differences in muscle function, in both moments, pre and post-exercise, when compared to control patients. These results indicated that the proposed eccentric exercise did not have a negative impact on torque, range of motion and pain sensation during squatting exercises and walking in statin users41.

Similarly, the double-blind trial randomized for the use of atorvastatin (80 mg/day) or placebo for 4 weeks in healthy men (n = 8, age 18 to 30), in which Bear et al.42 provided acute strenuous exercise, characterized by 300 eccentric contractions of the lower limbs before and after drug treatment, showed no significant increases in CK levels with the combination of the drug and the physical effort. However, it was observed that this interaction increased the expression of genes involved in protein catabolism and the ubiquitin proteasome (UPS) pathway, changing the balance between protein breakdown and muscle repair, indicating that the absence of changes in CK may not reflect muscle tissue responses.

In general, the studies seem to indicate that men using different statin classes, at low or high doses, show changes in muscle function and injury markers when exposed to acute sessions of eccentric and strenuous exercises walking downhill, but not with lower-limb eccentric exercises alone. However, they warn that this reality does not rule out the occurrence of possible structural and metabolic changes in muscle tissue. It is also noteworthy that the heterogeneity of methodological protocols, as well as the absence of women in the studies significantly limits these conclusions, indicating the need for further studies to satisfactorily establish this association.

 Statins and chronic physical exercises

Considering the body’s adaptation to training, it can be assumed that muscle responses to chronic exercises are different from those observed in acute exercises. An experimental study with an animal model, which evaluated the effects of 60 minutes of moderate aerobic physical activity (9.75 m/min) on a treadmill, performed five times a week for two months, concomitant with simvastatin (20 mg/kg) and fluvastatin (20 mg/kg) treatment in rats showed that the drug use caused mild to severe muscle changes in the soleus muscle, which were more frequent when the drug was associated with exercise43.

Similarly, in the study carried out with guinea pigs performed by Seachrist et al.44, high doses of cerivastatin were concomitantly administered to the practice of intense physical exercise on a treadmill for 14 days. Results showed that this association increased CK levels and exacerbated degeneration of mitochondria and other organelles of skeletal muscles. Evidence from animal studies indicated that physical training, of both high and moderate intensity, when associated with statin treatment at low or potentially harmful doses, results in muscle damage. However, studies performed in humans have shown different results.

In the study performed by Meex et al.45, elderly men, users or not of statins, were exposed to a 12-week training protocol, characterized by the practice of moderate aerobic exercise on a cycle ergometer and resistance exercises three times a week, with the following parameters being evaluated: substrate oxidation, phosphocreatine (PCr) recovery and expression of proteins from the skeletal muscle mitochondrial electron transport chain complex. The results of this study showed that treatment with statins (atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin and simvastatin) at different doses did not limit the practice of physical exercise or training-induced gains in muscle mass and mitochondrial quality of those practicing exercises, indicating that the proposed associations were safe.

When comparing previously sedentary adults with risk factors for metabolic syndrome (n = 37, aged 25-59 years), exposed to 12 weeks of moderate exercise on a treadmill, performed five days a week, alone (n = 19 ) or associated with the use of simvastatin (40 mg / day, n = 18), Mikus et al.46 found that, although the association caused more significant reductions in total cholesterol (TC) and LDL-cholesterol levels, the increases in cardiorespiratory fitness and citrate synthase enzyme activity of the vastus lateralis muscle, in response to exercise, were attenuated in subjects treated with statins, indicating that the drug may inhibit some of the body’s adaptive responses to exercise. Despite their significance, these results were obtained in the absence of a group treated with statins only, which considerably limits the advance of knowledge about the exacerbation of the deleterious effects of statins by physical exercise.

In this regard, the present literature review found only one study that assessed the effect of adding moderate chronic exercise to regular treatment with rosuvastatin (10 mg/day) in dyslipidemic adults of both sexes (n = 31, aged 40-65 years). In this randomized clinical trial, it was observed that both drug treatment and its association with 12 weeks of aerobic training on a treadmill and resistance exercises, performed three times a week, led to significant decreases in the participants’ lipid profile, with the reduction in oxidized LDL more effective in individuals submitted to exercises47. Statin users that practiced physical exercises had an increase in maximum oxygen consumption compared to their sedentary peers, with a similar effect observed for the muscle strength variables, with no increase in CK levels or the reports of pain, which demonstrates that this combination results in health variable improvements with no additional damage to the musculature of practitioners47.

In summary, it can be observed that treatment with statins, both in elderly men and the general adult population, when combined with 12 weeks of aerobic training with aerobic and resistance exercises, does not increase reports of pain or CK levels, in addition to leading to gains in muscle and metabolic functions resulting from the training. Despite the little evidence and the need for longer studies, with different exercise modalities and training intensities, and the assessment of alterations in muscle tissue, these results show that performing moderate exercise during statin use is safe and more beneficial than remaining sedentary.

 Mechanisms of muscle responses to statins and physical exercises

To date, evidence from research indicates that the intense training performed by athletes, as well as the practice of eccentric and strenuous exercise may exacerbate muscle injury caused by statin administration. In this regard, Meador and Huey21 proposed, in their review study, some of the mechanisms by which exercise exacerbates muscle injury caused by statins. According to the authors, the mitochondrial damage caused by statins, associated with increased energy flow and glycogen depletion due to the exercise, could be an exacerbation factor; however, they add other possibilities, such as the activation of the protein kinase pathway signaled by isoprenoids and stimulated by muscle contraction, as well as increases in the UPS pathway activity mediated by both statins and exercise.

In spite of this theoretical explanatory model of possible muscle injury exacerbation mechanisms, the scientific evidence to support these hypotheses is still scarce. The increased expression of genes involved in protein catabolism and UPS pathway was identified only in the research Urso et al.42, while mitochondrial damages and energy supply disorders have been further explored, having been verified in both the studies by Seachrist et al.44, as in more recent studies.

In this regard, Bouitbir et al.26 reported that rats treated with atorvastatin (10 mg / kg / day) showed mitochondrial function loss in the plantar muscle. The exposure of these animals to an exhaustive exercise test on a treadmill produced 226% more ROS than in the placebo group, with a reduction in maximum mitochondrial respiration (-39%) also being observed, which was significantly associated with the shortest distance walked in the test (r = 0.62; p <0.01). ROS are generated in the mitochondria as a result of energy metabolism and their increased production can cause damage to lipids, proteins and cellular DNA, altering mitochondrial function and triggering deleterious effects to muscle. These results indicate that exhaustive exercise, associated with mitochondrial damage resulting from treatment with statins, actually exacerbate metabolic disorders in skeletal muscle, resulting in a more oxidant status in this structure and, consequently, reducing the effort capacity of the animals.

This disorder in the muscle energy supply system caused by the use of statins has also been found in humans, as shown in the work by Wu et al.48, which characterized the kinetics of PCr recovery after calf effort in individuals of both sexes (n = 10, 35 to 69 years) treated with statins for 4 weeks.

The muscle PCr metabolic recovery rate is a parameter used as an index of muscle oxidative capacity in vivo, with a longer recovery time reflecting impaired oxidative phosphorylation and/or mitochondrial ATP synthesis. The results showed that exposure to statins did not alter CK levels, but resulted in a significant increase in metabolic recovery time after effort (from 28.1 to 55.4 seconds; p = 0.02), suggesting that this drug may impair mitochondrial oxidative function, which could explain the possible muscle involvement caused by its association with physical exercise.

Despite evidence indicating non-selective mitochondrial damage in the muscles of statin users, symptomatic individuals are apparently more predisposed to lesions and show more marked injury. In this regard, Hubal et al.49 assessed the global pattern of gene expression on skeletal muscle of patients of both sexes that used myalgia-inducing statins (n = 9) or not (n = 5) in response to eccentric exercise. After 4 months of drug treatment, it was found that patients who had classic signs and symptoms of myalgia had decreased NADH expression of complex I of the electron transport chain, as well as decreased succinate dehydrogenase in complex II, cytochrome c oxidase in complex IV and ATP4B in complex V, indicating that pre-existing deficiencies in energy production could contribute to the development of symptoms caused by physical effort during statin therapy49.

However, information about the association of statins to moderate chronic exercise suggests that other responses may occur, in addition to muscle injury exacerbation. According to Meador and Huey21, muscle adaptations caused by training, such as increased heat shock protein protection (related to the reduction in oxidative stress, apoptosis inhibition and muscle injury attenuation), direct suppression of apoptotic factors and increased mitochondrial biogenesis may result in muscle injury attenuation. To test this hypothesis, the same authors submitted mice to 14 days of combined treatment consisting of physical exercise and statins, after a previous adaptation of 14 days to exercise or physical inactivity and found that the drug reduced muscle strength and fatigue resistance in sedentary and non-adapted animals, when compared to adapted ones, indicating that adaptation to exercise protects the skeletal muscles against the deleterious effects of statins50.

Similarly, Bouitbir et al.25 found that training for 10 days on a treadmill improved the oxidative and antioxidant capacity of the plantar muscle in Wistar rats compared to sedentary animals, and that in vitro exposure of the muscles of sedentary animals to atorvastatin reduced the oxidative capacity in a dose-dependent manner. However, they demonstrated that the impaired mitochondrial function caused by drug exposure was lower in the muscles of trained animals, indicating a protective effect of physical exercise related to the improvement of mitochondrial respiration and antioxidant capacity, aimed at attenuating statin-induced oxidative stress.

The extrapolation of these results to humans seems to suggest that physically active individuals prior to treatment with statins may be protected from the deleterious drug effects, indicating that the prescription of exercise training prior to drug therapy with statins might be a preventive measure to muscle effects. Despite the evidence, Bonfim et al.51 recently found that many patients with dyslipidemia undergoing treatment with statins are sedentary and, therefore, would not be previously protected if they chose to carry out changes in their lifestyle.

 Practical contributions

In a recent review study, Opie52 briefly explored the controversies between beneficial heart effects and myopathic side effects of the statin and exercise association, outlining some practical guidelines for this situation. Based on the findings of Kokkinos et al.5, who found that statin therapy associated with a moderate-to-high physical fitness level offers additional protection against premature cardiovascular death, and a meta-analysis of prospective studies that assessed the association of dose-response between exercise intensity and cardiovascular protection, the author recommends the practice of brisk walking for at least 3 hours a week to maintain cardiovascular protection, but does not provide more specifications regarding the intensity.

Considering the side effects on musculature, the author proposes that dyslipidemic individuals using statins that have their running capacity limited due to isolated muscle pain, choose carrying out shorter or slower runs; however, he emphasizes that the lack of evidence in the literature to deal with cases where the pain is accompanied by an increase in CK levels allows both the cessation or reduction in medication dose, as well as reducing the intensity of exercise as possible therapeutic measures, stressing the urgent need to perform further research to find the balance between muscle symptoms and cardiovascular protection levels52.

In summary, considering the current state-of-the-art, it is observed that the situations of muscle injury caused by statins may be exacerbated by high-intensity physical training and acute eccentric and strenuous exercises, while the chronic practice of exercises at moderate intensity, both before and concomitantly to treatment with statins, can attenuate the injuries and even improve muscle function of the practitioners (Figure 2). In this sense, it is suggested that dyslipidemic patients on statins be exposed to aerobic exercises combined with resistance exercises of moderate intensity, three days a week. The provision of physical training prior to the administration of drug treatment is desirable; however, in cases when this is not feasible, we suggest caution in prescribing physical activity during the first weeks, when strenuous and eccentric exercises should be avoided.

Muscle responses of the association of statins with physical exercise. Strenuous exercises are characterized by acute eccentric exercises, maximum capacity tests and/or competitive activities; moderate exercises are characterized by aerobic training, with or without resistance training, usually performed three times a week for 12 weeks. UP: ubiquitin proteasome. Conclusion

The research evidence shows that intense training performed by athletes, as well as the practice of eccentric and strenuous exercises may exacerbate muscle injury resulting from the administration of statins. On the other hand, chronic exercises of moderate intensity, performed both before and concurrently to treatment with statins, can attenuate the harmful effects and improve muscle function in its practitioners.

Sources of Funding

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Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Mariana Rotta Bonfim, from Programa de Pós-Graduação em Ciências da Motricidade of Universidade Estadual Paulista - UNESP, Campus de Rio Claro.

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Opie LH Exercise-induced myalgia may limit the cardiovascular benefits of statins Cardiovasc Drugs Ther 2013 27 6 569 572 Tratamento das Dislipidemias com Estatinas e Exercícios Físicos: Evidências Recentes das Respostas Musculares Bonfim Mariana Rotta 1 Oliveira Acary Souza Bulle 2 Amaral Sandra Lia do 3 Monteiro Henrique Luiz 3 Programa de Pós-Graduação em Ciências da Motricidade, Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” (UNESP), Rio Claro, SP – Brasil Setor de Doenças Neuromusculares, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP - Brasil Departamento de Educação Física, Faculdade de Ciências, UNESP, Bauru, SP – Brasil Correspondência: Mariana Rotta Bonfim, Avenida Engenheiro Luiz Edmundo Carrijo Coube, 14-01, Vargem Limpa. CEP 17033-360, Bauru, SP – Brasil. E-mail: mrb_unesp@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Bonfim MR. Obtenção de dados: Bonfim MR. Análise e interpretação dos dados:Bonfim MR. Redação do manuscrito: Bonfim MR, Oliveira ASB, Amaral SL, Monteiro HL. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Oliveira ASB, Amaral SL, Monteiro HL.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

A associação do tratamento medicamentoso por estatinas com a prática de exercícios físicos pode reduzir substancialmente o risco de mortalidade cardiovascular de indivíduos dislipidêmicos, porém sua realização vem sendo associada à exacerbação de quadros miopáticos. O presente trabalho teve como objetivo apresentar os resultados mais recentes da literatura específica sobre os efeitos da associação de estatinas ao exercício físico na musculatura esquelética. Para tanto, realizou-se levantamento da literatura nas bases de dados PubMed e SciELO, utilizando a combinação dos unitermos: “estatina/estatinas” AND “exercício” AND “músculo” (“statin” AND “exercise” AND “muscle”), sendo selecionados apenas artigos originais publicados entre janeiro de 1990 e novembro de 2013. Foram analisados 16 artigos que avaliaram o efeito da associação das estatinas com exercício agudo ou crônico na musculatura esquelética. Os resultados dos estudos apontaram que atletas podem experimentar efeitos deletérios na musculatura esquelética quando do uso de estatinas, visto que os quadros de exacerbação da lesão muscular pelo exercício foram mais frequentes com treinamento intenso ou exercícios agudos excêntricos e extenuantes. O treinamento físico moderado, por sua vez, quando associado às estatinas, não aumenta os relatos de dor nem os níveis de creatina quinase, além de acarretar ganhos nas funções musculares e metabólicas advindas do treinamento. Sugere-se, portanto, que pacientes dislipidêmicos em tratamento com estatinas sejam expostos ao treinamento físico aeróbio combinado a exercícios resistidos, de intensidade moderada, em três sessões semanais, sendo que a oferta do treinamento físico previamente à administração do tratamento medicamentoso, quando possível, faz-se desejável.

 Dislipidemias / terapia Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases Exercício Músculo Esquelético Introdução

O excesso de lipídios séricos é reconhecido como um dos mais significantes fatores de risco para doenças cardiovasculares. Isoladamente, as alterações lipídicas são responsáveis por 56% das doenças cardíacas e 18% dos casos de infarto, sendo ainda associadas a um terço dos casos de mortalidade no mundo1. Devido à magnitude de seus efeitos, grandes esforços vêm sendo realizados pela comunidade médica para prevenir e controlar esse quadro metabólico, sendo que as estratégias terapêuticas recomendadas pela Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) e adotadas pelos especialistas da área englobam o estímulo à adoção de uma alimentação saudável, o aumento da prática de exercícios físicos e a prescrição de medicamentos2 , 3.

Especificamente sobre a terapêutica medicamentosa, os inibidores da enzima 3-Hidroxi-3-Metilglutaril Coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), também conhecidos como estatinas, são a classe de medicamentos mais efetiva para o tratamento das alterações lipídicas2 - 4. Evidências recentes indicam que a associação do tratamento medicamentoso com a prática de exercícios físicos pode reduzir substancialmente o risco de mortalidade cardiovascular de indivíduos dislipidêmicos quando comparados a ambos os tratamentos separadamente, sugerindo que o tratamento com estatinas, associado com nível de aptidão física de moderado a alto, oferece proteção adicional contra a morte cardiovascular prematura5.

Todavia, o uso das estatinas está associado à ocorrência de efeitos musculares indesejáveis, como dores, cãibras e/ou rigidez muscular6 - 8, além de redução da força muscular em idosos9. A prática de exercícios físicos, por sua vez, está relacionada à exacerbação desses desconfortos, estando diretamente associada à intensidade dos esforços realizados7 , 8. Claramente, essa realidade se apresenta como um paradoxo, uma vez que não é desejável que a inatividade física seja um pré-requisito para o tratamento com estatinas sem complicações. Faz-se, desse modo, necessário um maior aprofundamento sobre as evidências dessa relação, bem como o esclarecimento acerca dos mecanismos pelos quais esses efeitos são mediados. Face ao exposto, o objetivo do presente trabalho foi apresentar resultados recentes da literatura técnica específica sobre os efeitos da associação de estatinas ao exercício físico na musculatura esquelética.

 Métodos

O levantamento dos trabalhos foi realizado nas bases de dados PubMed e Scientific Electronic Library Online (SciELO), utilizando a combinação dos unitermos “estatina/estatinas” AND “exercício” AND “músculo” (“statin” AND “exercise” AND “muscle”). Foram selecionados, para esta atualização, apenas artigos originais, em língua inglesa ou portuguesa, publicados entre janeiro de 1990 e novembro de 2013, que visavam avaliar o efeito da associação das estatinas com exercício agudo ou crônico na musculatura esquelética. Trabalhos de revisão, editoriais, correspondências e consensos não foram incluídos. Foram encontrados 109 artigos na busca pelo PubMed, dos quais 15 artigos originais contemplaram os critérios estabelecidos; a busca na SciELO, por sua vez, resultou em um artigo original, totalizando 16 artigos analisados.

Foram extraídos dos artigos os dados referentes à amostra (tamanho amostral, sexo, idade e grupos de estudo), às especificidades da terapêutica medicamentosa (tipo e dose da estatina), ao protocolo de exercício físico (tipo e intensidade do exercício, e tempo de intervenção), além dos resultados encontrados e das conclusões dos estudos.

 Resultados e Discussão

Os resultados do presente trabalho são descritos no corpo do texto e sistematizados no quadro 1. Uma vez que o entendimento da ação das estatinas na musculatura esquelética é fundamental para a compreensão dos efeitos de sua associação ao exercício, considerou-se relevante contextualizar o leitor sobre tais aspectos e, portanto, os resultados são apresentados em dois tópicos.

Descrição dos estudos que investigaram o efeito das estatinas e dos exercícios físicos sobre a musculatura esquelética
Referência Amostra Terapêutica medicahomenstosa Protocolo de exercício físico Resultados
Uso de estatinas em atletas
Parker e cols.37 n = 80 indivíduos (59♂ e 21♀) Tipo e doses variados de estatinas (n = 37) Corrida de uma maratona Auhomensto da CK após 24 horas no grupo estatina
Estatinas e exercícios físicos agudos
Thompson e cols.38 n = 59 homens (18-65 anos) Ensaio randomizado duplo-cego Lovastatina (40 mg/dia; n = 22) ou Placebo (n = 27) por 5 semanas Esteira rolante (45'; 15% inclinação; 65% FCmáx) Aumento da CK após 24 e 48 horas da caminhada no grupo lovastatina
Flexão de cotovelo (4x10 repetições; 50% FM)
Reust e cols.39 n = 10 homens (27-28 anos) Ensaio randomizado duplo-cego cruzado Lovastatina (40 mg/dia; n = 5) ou placebo (n = 5) por 30 dias Esteira rolante (60'; 14% inclinação; 3 km/h) Manutenção da CK após lovastatina comparada com placebo
Kearns e cols.40 n = 79 homens Ensaio randomizado Atorvastatina (10 mg/dia, n = 42; ou 80 mg/dia, n = 37) por 5 semanas Esteira rolante (3x15'; 15% inclinação; 65% FCmáx) ↑ CK total, CK-MB e dor muscular após exercício
Panayiotou e cols.41 n = 28 homens sedentários (> 65 anos) Atorvastatin (10-80 mg/day; n = 14) for ≥ 1 year Extensão de joelho (5x8 CE máximas; 2 sessões) Função muscular semelhante entre grupos
Urso e cols.42 n = 8 homens sedentários (18-30 anos) Ensaio randomizado duplo-cego Atorvastatina (80 mg/dia; n = 4) ou placebo (n = 4) por 4 semanas Extensão de joelho (300 CE) antes e após tratamento Diferente expressão de genes da via UPS, de catabolismo e de apoptose
Estatinas e exercícios físicos crônicos
Accioly e cols.43 n = 80 ratos machos (dieta hiperlipídica, n = 60; dieta padrão, n = 20) em 8 grupos Sinvastatina (20 mg, n = 20), fluvastatina (10 mg, n = 20) ou placebo (n = 20) Esteira rolante (60'; 9,75 m/min) 5x/semana por 8 semanas Maior frequência de alterações morfológicas após estatina, com ou sem exercício
Seachrist e cols.44 n = 48 ratas fêmeas divididas em 8 grupos Cerivastatina (0,1; 0,5; 1,0 mg/kg/dia) ou placebo por 14 dias Esteira rolante (25'; 20 m/minuto; 15º de inclinação) 5x/semana por 2 semanas Exacerbação da degeneração muscular; envolvimento mitocondrial
Meex e cols.45 n = 38 homens idosos sedentários Tipo e doses variados de estatinas (n = 14) Cicloergômetro (30'; 55% CM) 2x/ semana e 8 exercícios resistidos (3x8 repetições; 55 e 75%) 1x/ semana, 12 semanas Aumento da CM, força muscular, densidade e função mitocondrial muscular em ambos os grupos
Mikus e cols.46 n = 37 indivíduos sedentários com fator de risco para SM (13♂ e 24♀; 25-59 anos) Sinvastatina (40 mg/dia) (n = 19) Esteira rolante (45'; 60-75% FCr) 5x/semana por 12 semanas Aumento da MM e diminuição na atividade da citrato sintase muscular
Coen e cols.47 n = 31 indivíduos sedentários (15♂ e 16♀; 40-65 anos) Ensaio randomizado Rosuvastatina (10 mg/dia) por 20 semanas Esteira rolante (20'; 60-70% FCr) e 8 exercícios resistidos (70-80% 1RM), 3x/semana por 10 semanas Aumento da CK após 48 horas da 1ª sessão; ausência de relatos de dor/ fadiga
Mecanismos das respostas musculares às estatinas e aos exercícios físicos
Bouitbir e cols.26 n = 34 ratos machos divididos em 4 grupos Atorvastatina (10 mg/kg/dia; n = 18) ou placebo por 2 semanas Esteira rolante (40'; 40 cm/s com aumento de 5 cm/s até exaustão; 1 sessão) Aumento de EROS e diminuição de respiração mitocondrial
Wu e cols.48 n = 10 sujeitos (5♂ e 5♀; 35-69 anos) Tipo e doses variados de estatinas por 4 semanas Flexões plantares (40% CM) por 7' ou até exaustão Aumento do tempo de recuperação metabólica e manutenção da CK
Hubal e cols.49 n = 14 usuários de estatinas (n = 9 sintomáticos; n = 6 assintomáticos) Sinvastatina ou atorvastatina (10-80 mg) até mialgia (2 semanas a 4 meses) Sentar e levantar de uma cadeira por 300 vezes ou até exaustão Diminuição da expressão de genes da fosforilação oxidativa e de proteínas mitocondriais nos sintomáticos
Meador e Huey50 n = 59 camundongos divididos em 6 grupos Cerivastatina (1 mg/kg/dia) ou solução salina (dias 15-28) Roda de corrida voluntária (adaptados: dias 1-28; não adaptados: dias 15-28) Adaptação ao exercício preveniu perda de força e aumento da fadiga associados à estatina
Bouitbir e cols.25 n = 20 ratos machos (treinados, n = 10; sedentários, n = 10) Aplicação de atorvastatina (4, 10, 40, 100, 200 e 400 µM) no músculo plantar Esteira rolante (30’; 40 cm/s; 15% inclinação) por 10 dias Aumento da tolerância mitocondrial ao medicamento e diminuição na produção de radicais livres

CK: creatina quinase; FCmáx: frequência cardíaca máxima; FM: força máxima; CK-MB: creatina quinase cardíaca; CE: contrações excêntricas; UPS ubiquitina proteassoma; CM: carga máxima; SM: síndrome metabólica; FCr: frequência cardíaca de repouso; MM: massa magra; RM: repetição máxima; EROS: Espécies Reativas de Oxigênio.

 Estatinas e a musculatura esquelética

As estatinas agem inibindo a atividade da enzima HMG‑CoA redutase, não permitindo formação de mevalonato (Figura 1), o que acarreta a redução na síntese hepática do colesterol e, como consequência, aumento da síntese dos receptores de Lipoproteínas de Baixa Densidade (LDL, sigla do inglês Low Density Lipoprotein) nos hepatócitos, aumentando, assim, sua captação da circulação para repor o colesterol intracelular10. Apesar de bem tolerada pela maioria dos pacientes, a estatina está relacionada à ocorrência de efeitos tóxicos musculares11 , 12, os quais podem ser leves ou graves, variando desde a mialgia à rabdomiólise, e atingir 5 a 10% dos pacientes6 - 8 , 12.

Estágios da biossíntese do colesterol e ação das estatinas. A enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato; a ação de inibição dessa enzima pelas estatinas acarreta a redução de síntese do colesterol, bem como de demais intermediários (proteínas preniladas, dolicóis e ubiquinona), os quais poderiam contribuir para as lesões musculares decorrentes do uso das estatinas. CoA: coenzima A; PP: pirofosfato.

Segundo Parker e Thompson13, a identificação da real incidência das alterações musculares pelo uso de estatinas pode ser considerada praticamente impossível, uma vez que tais problemas geralmente não são avaliados em ensaios clínicos financiados por indústrias farmacêuticas. Eles ressaltam, porém, que relatos clínicos têm confirmado a suspeita de que os agravos musculares produzidos pelas estatinas são muito mais frequentes. De fato, estudos retrospectivos em registros médicos têm indicado que lesões e dores musculoesqueléticas são mais comuns entre usuários de estatinas comparados aos seus pares não usuários14, sendo elevada a quantidade de relatos associados à estatina como suspeita primária15.

Ensaio clínico randomizado para uso de atorvastatina (80 mg/dia) ou placebo por 6 meses em design duplo-cego16 verificou maior incidência de mialgia entre os indivíduos tratados, sendo que apenas os sintomáticos apresentaram redução nos valores de força/resistência musculares17, não sendo observadas relações entre os aumentos de Creatina Quinase (CK) e a função muscular, indicando que os níveis desse marcador de lesão não são preditivos de sintomas musculares associados às estatinas18. Essas evidências indicam que as estatinas podem causar danos musculares aos seus usuários, porém a inconsistência sobre a forma de identificação de tais alterações limita a definição de sua incidência7 , 12.

As teorias mais disseminadas quanto aos mecanismos de lesão muscular por estatinas estão relacionadas à inibição da formação de mevalonato pelo medicamento que, por sua vez, limita a formação de vários compostos intermediários da biossíntese do colesterol (Figura 1), como a ubiquinona (coenzima Q10), um dos intermediários da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial19 - 21. Apesar de haver evidências quanto à disfunção mitocondrial, devido à deficiência de coenzima Q10 (CoQ10)22, esse mecanismo de lesão muscular por estatinas é bastante controverso na literatura, visto que a suplementação com ubiquinona não tem demonstrado melhorar a função muscular23, sugerindo possíveis efeitos diretos do medicamento na musculatura.

Estudo do músculo Extensor Longo dos Dedos (EDL) de ratos (n = 32) indicou que o tratamento medicamentoso com hipolipemiantes altera a expressão de proteínas envolvidas na defesa celular contra o estresse oxidativo, sendo ainda observada redução significante da expressão de enzimas oxidativas e glicolíticas, demonstrando também uma tendência da terapêutica em modificar proteínas associadas aos sistemas de fornecimento energético24. De maneira semelhante, Bouitbir e cols.25 , 26 verificaram que baixas doses de atorvastatina podem aumentar a produção e a concentração de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs), além de reduzir a respiração mitocondrial máxima, o conteúdo de glicogênio muscular e o conteúdo de DNA mitocondrial da musculatura esquelética de ratos, indicando que a estatina pode induzir ao estresse oxidativo na musculatura esquelética e, consequentemente, provocar disfunção mitocondrial por redução de sua biogênese.

Resultados semelhantes vêm sendo encontrados em pesquisas com humanos. No estudo de Stringer e cols.27, verificou-se que a musculatura esquelética de pacientes sintomáticos apresentou menor conteúdo de DNA mitocondrial que a de assintomáticos, sugerindo que as estatinas podem induzir à depleção do DNA mitocondrial. Ademais, Larsen e cols.28 verificaram que indivíduos tratados com sinvastatina apresentaram reduzido conteúdo de CoQ10, de proteínas antioxidantes, de compostos do complexo IV da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial e de fibras tipo 1, quando comparados aos seus pares sem medicamento, sugerindo que a exposição às estatinas pode limitar a capacidade máxima de fosforilação mitocondrial do músculo esquelético.

Todavia, as alterações mitocondriais parecem representar a fase inicial da cascata de mecanismos deletérios induzidos pelas estatinas. Segundo Sirvent e cols.19 , 29 , 30 as alterações na cadeia respiratória mitocondrial resultariam em uma despolarização da membrana interna da mitocôndria, acarretando a extrusão de cálcio que, por sua vez, elevaria suas concentrações sarcoplasmáticas, bem como sobrecarregaria o retículo sarcoplasmático, resultando nas denominadas “ondas de cálcio” e na consequente miotoxicidade induzida pela estatina. Apesar de os efeitos isolados das estatinas na homeostase de cálcio terem sido relatados na musculatura de ratos31 e de indivíduos tanto sintomáticos32 como assintomáticos33, aparentemente sua desregulação é, de fato, consequência das lesões mitocondriais.

Em estudo recente, Sirvent e cols.34 observaram que a musculatura esquelética de indivíduos em tratamento com estatinas, sintomáticos ou não, apresentou alterações no complexo I da cadeia de transporte de elétrons, as quais modificaram a função mitocondrial e desregularam a homeostase de cálcio, confirmando os resultados previamente encontrados por eles nos experimentos in vitro. Resultados semelhantes foram encontrados no ensaio clínico randomizado duplo-cego desenvolvido por Galtier e cols.35, os quais verificaram que a toxicidade muscular induzida pela atorvastatina estava associada a um mecanismo fisiopatológico, cujas alterações na respiração mitocondrial decorrentes do medicamento resultaram em homeostase irregular de cálcio.

Analisadas em conjunto, essas evidências explicam, em grande parte, a miotoxicidade induzida pelas estatinas: as alterações mitocondriais e da homeostase de cálcio estão associadas às modificações na produção de proteínas ativadas pelo cálcio, como as caspases e calpaínas, as quais, por sua vez, têm relação direta com os processos apoptóticos, degradação proteica e remodelação muscular; ademais, esse quadro pode modificar o acoplamento excitação-contração das fibras, acarretando episódios de fraqueza muscular, dores e cãibras19 , 33.

 Ação das estatinas e dos exercícios físicos na musculatura esquelética

Os efeitos negativos das estatinas na musculatura esquelética, bem como a relatada redução da capacidade de esforço com o uso do medicamento, culminam numa crescente disseminação da teoria de exacerbação dessas lesões pela associação da estatina aos exercícios físicos, o que pode ser caracterizado como fator limitador da recomendação da prática de atividade física nos quadros de dislipidemia. Na tentativa de esclarecer essas relações, as informações do levantamento bibliográfico são apresentadas em subtópicos, que contemplam os efeitos das estatinas em atletas, e as respostas aos exercícios agudos e crônicos, bem como os mecanismos responsáveis pelas respostas musculares a essa interação.

Uso de estatinas em atletas

Em se tratando de exercícios físicos, faz-se relevante compreender quais os efeitos das estatinas na musculatura de atletas. A esse respeito, Sinzinger e O’Grade36 avaliaram 22 atletas profissionais de diferentes modalidades, todos diagnosticados com hipercolesterolemia familiar, os quais foram acompanhados por 8 anos, sendo administradas diferentes classes de estatinas. Dos atletas avaliados, 78% não toleraram nenhum dos compostos administrados; os sintomas experimentados foram similares entre atletas e tipos de estatinas utilizadas, e se apresentaram como dores, cãibras e fraqueza. Após a cessação do uso do medicamento, os sintomas desapareceram em todos os atletas por volta de 3 semanas.

Em estudo mais recente, Parker e cols.37 avaliaram 37 atletas usuários de estatinas há mais de 6 meses e 43 indivíduos controles, antes e após uma prova de maratona. Os resultados apontaram que os corredores de maratona usuários de estatinas apresentaram aumentos mais significantes nos valores de CK após 24 horas do término da prova quando comparados aos não usuários. Conclui-se que atletas podem experimentar efeitos deletérios na musculatura esquelética quando do uso das estatinas, visto que estas podem exacerbar o dano muscular associado ao exercício físico intenso e extenuante, tanto realizado agudamente ou como parte do treinamento (Quadro 1).

 Estatinas e exercícios físicos agudos

Os estudos pioneiros, que visavam identificar a exacerbação da lesão muscular pelo exercício, foram ensaios clínicos randomizados duplo-cegos para uso de lovastatina (40 mg/dia) ou placebo, realizados em homens adultos (n = 59, 18 a 65 anos)38 ou jovens (n = 10, 27 a 28 anos)39, os quais verificaram que a oferta aguda do esforço excêntrico e extenuante de caminhada em descida, após tratamento de 4 semanas com lovastatina (40 mg/dia), poderia aumentar38 ou não39 os valores de CK sérica. Estudo mais recente reproduziu o protocolo de pesquisa acima, no qual homens adultos (n = 79, > 40 anos) foram randomicamente expostos a doses de 10 ou 80 mg de atorvastatina por 4 semanas, sendo então submetidos a uma sessão de exercício excêntrico agudo e extenuante de caminhada em descida. Verificou-se que a exposição ao esforço após o uso do medicamento aumentou os níveis de CK e os relatos de dor em ambos os grupos, não sendo identificadas diferenças significantes entre os tratamentos com baixa ou alta dose40. Em conjunto, os resultados apresentados indicaram um possível efeito exacerbador da lesão muscular em resposta a essas associações.

Em contrapartida, estudo transversal, que investigou os efeitos de sessões agudas de exercícios excêntricos isocinéticos dos extensores de joelho (cinco séries de oito repetições voluntárias máximas) na função muscular de homens idosos (n = 28, > 65 anos) em tratamento com atorvastatina (10 a 80 mg/dia) há mais de 1 ano, verificou ausência de diferenças na função muscular, em ambos os momentos, pré e pós-esforço, comparados aos pacientes do grupo controle. Esses resultados indicaram que o exercício excêntrico proposto não impactou negativamente o torque, a amplitude de movimento e a sensação de dor durante agachamento e caminhada nos usuários de estatinas41.

Nessa mesma direção, no ensaio randomizado duplo-cego para o uso de atorvastatina (80 mg/dia) ou placebo por 4 semanas em homens saudáveis (n = 8, 18 a 30 anos), no qual Urso e cols.42 ofertaram exercício agudo extenuante, caracterizado por 300 contrações excêntricas de membros inferiores, antes e após o tratamento medicamentoso, não foram encontrados aumentos significantes nos níveis de CK com a associação do medicamento ao esforço. No entanto, verificou-se que essa interação aumentou a expressão de genes envolvidos no catabolismo proteico e na via de ubiquitina proteassoma (UPS), alterando o balanço entre degradação e reparo proteico muscular, indicando que ausência de modificações no CK pode não refletir as respostas do tecido muscular.

De maneira geral, os estudos apresentados fazem crer que homens em uso de diferentes classes de estatinas, em doses baixas ou altas, apresentam alterações na função e nos marcadores de lesão muscular quando expostos a sessões agudas de exercícios físicos excêntricos e extenuantes de caminhada em descida, mas não de exercícios excêntricos de membros inferiores isoladamente. Alertam, contudo, que essa realidade não descarta a ocorrência de possíveis alterações estruturais e metabólicas no tecido muscular. Ressalta-se, ainda, que a heterogeneidade dos protocolos metodológicos, bem como a ausência de estudos em mulheres, limita, de maneira significante, essas conclusões, indicando a necessidade de novos estudos para se estabelecer satisfatoriamente essa relação.

 Estatinas e exercícios físicos crônicos

Considerando as adaptações do organismo decorrentes do treinamento, pode-se supor que as respostas musculares aos exercícios crônicos sejam distintas daquelas observadas nos exercícios agudos. Estudo experimental com animais, o qual avaliou os efeitos de 60 minutos de atividade física aeróbia moderada (9,75 m/minuto) em esteira rolante, realizada cinco vezes por semana durante 2 meses, concomitante ao tratamento com sinvastatina (20 mg/kg) e fluvastatina (20 mg/kg) em ratos Wistar, demonstrou que o uso do medicamento provocou alterações musculares de leve a grave no músculo sóleo, as quais foram mais frequentes quando houve associação do medicamento com o exercício43.

Nessa mesma direção, no estudo em cobaias realizado por Seachrist e cols.44, elevadas doses de cerivastatina foram administradas concomitante à prática de exercício físico intenso em esteira por 14 dias. Resultados apontaram que essa associação aumentou os níveis de CK e exacerbou a degeneração das mitocôndrias e de outras organelas da musculatura esquelética. As evidências dos estudos com animais indicam que o treinamento físico, tanto de alta como de moderada intensidade, quando associado ao tratamento com estatinas em doses baixas ou potencialmente lesivas, acarreta lesões musculares. Em contrapartida, pesquisas realizadas em humanos têm apresentado resultados distintos.

No estudo realizado por Meex e cols.45, homens idosos, usuários ou não de estatinas, foram expostos a protocolo de treinamento de 12 semanas, caracterizado pela prática de exercício aeróbio moderado em cicloergômetro e exercícios resistidos três vezes por semana, sendo avaliadas: oxidação de substratos, recuperação de fosfocreatina (PCr) e expressão de proteínas dos complexos da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial da musculatura esquelética. Os resultados deste estudo mostraram que o tratamento com estatinas (atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina e sinvastatina) em várias doses não limitou a prática de exercícios físicos nem os ganhos decorrentes do treinamento na massa muscular e na qualidade mitocondrial dos praticantes, indicando que as associações propostas foram seguras.

Ao comparar indivíduos adultos previamente sedentários e com fatores de risco para síndrome metabólica (n = 37, 25 a 59 anos), expostos a 12 semanas de exercício físico moderado em esteira rolante, realizado 5 dias na semana, de forma isolada (n = 19) ou associado ao uso de sinvastatina (40 mg/dia, n = 18), Mikus e cols.46 verificaram que, apesar da associação ter causado reduções mais significantes no colesterol total (CT) e LDL, os aumentos na aptidão cardiorrespiratória e na atividade da enzima citrato sintase do músculo vasto lateral, em resposta ao exercício, foram atenuados nos indivíduos tratados com estatina, indicando que o medicamento pode inibir algumas respostas adaptativas do organismo ao exercício físico. Apesar de relevantes, esses resultados foram obtidos com ausência de um grupo somente em uso de estatinas, o que limita consideravelmente o avanço no conhecimento acerca da exacerbação dos efeitos deletérios da estatina pelo exercício físico.

A esse respeito, o presente levantamento na literatura encontrou apenas um trabalho que avaliou o efeito da adição do exercício físico crônico moderado ao tratamento regular com rosuvastatina (10 mg/dia) em indivíduos adultos dislipidêmicos de ambos os sexos (n = 31, 40 a 65 anos). Nesse ensaio clínico randomizado, verificou-se que tanto o tratamento medicamentoso, quanto sua associação a 12 semanas de treinamento moderado em esteira rolante e exercícios resistidos, ofertados três vezes por semana, acarretaram reduções significantes no perfil lipídico dos participantes, sendo a redução na LDL oxidada mais efetiva nos indivíduos exercitados47. Os usuários de estatina que praticaram exercícios físicos tiveram aumento no consumo máximo de oxigênio comparado aos seus pares sedentários, o mesmo ocorrendo para as variáveis de força muscular, sem aumento nos níveis de CK ou na quantidade de relatos de dor, o que demonstra que tal associação resulta em melhorias nas variáveis de saúde de seus praticantes, sem danos adicionais na musculatura47.

Em síntese, observa-se que o tratamento com estatinas, tanto em homens idosos como para a população adulta em geral, quando associado a 12 semanas de treinamento moderado com exercícios aeróbios e resistidos, não aumenta os relatos de dor e nem os níveis de CK, além de acarretar ganhos nas funções musculares e metabólicas advindas do treinamento. Apesar do reduzido número de evidências e da necessidade de estudos mais longos, com diferentes modalidades e intensidades de treinamento, e com a exploração das alterações do tecido muscular, esses resultados apontam que a realização de exercícios físicos moderados, durante tratamento com estatinas, é segura e mais benéfica do que se manter sedentário.

 Mecanismos das respostas musculares às estatinas e exercícios físicos

Até o presente momento, as evidências das pesquisas apontam que o treinamento intenso realizado por atletas, bem como a prática de exercícios físicos excêntricos e extenuantes, podem exacerbar os danos musculares da administração de estatinas. A esse respeito, Meador e Huey21 propuseram, em seu estudo de revisão, alguns dos mecanismos pelos quais o exercício físico exacerbaria as lesões musculares por estatinas. Segundo os autores, os danos mitocondriais ocasionados pelas estatinas, associados ao aumento do fluxo energético e à depleção de glicogênio em decorrência do exercício, poderiam ser um fator de exacerbação; no entanto, acrescentam outras possibilidades, como a ativação da via das proteínas quinases sinalizadas pelos isoprenoides e estimuladas pela contração muscular, bem como por aumentos na atividade da via de UPS mediados tanto pelas estatinas como pelo exercício físico.

Apesar desse modelo teórico-explicativo sobre os possíveis mecanismos de exacerbação das lesões musculares, as evidências científicas que comprovam tais hipóteses ainda são escassas. O aumento na expressão de genes envolvidos no catabolismo proteico e na via de UPS foi identificado apenas na pesquisa de Urso e cols.42, ao passo que os danos mitocondriais e os distúrbios no fornecimento energético são mais explorados, tendo sido verificados tanto no estudo de Seachrist e cols.44, como em estudos mais recentes.

A esse respeito, Bouitbir e cols.26 verificaram que ratos tratados com atorvastatina (10 mg/kg/dia) apresentaram prejuízo na função mitocondrial do músculo plantar. A exposição desses animais a um teste de esforço exaustivo em esteira rolante produziu 226% mais EROs que o grupo placebo, sendo ainda observada redução na respiração máxima mitocondrial (-39%), a qual se relacionou de forma significante com a menor distância percorrida no teste (r = 0,62; p < 0,01). As EROs são geradas na mitocôndria como resultado do metabolismo energético, e o aumento de sua produção pode causar danos aos lipídios, proteínas e DNA celular, alterando a função mitocondrial e desencadeando efeitos deletérios à musculatura. Esses resultados indicam que o exercício exaustivo, associado ao prejuízo mitocondrial decorrente do tratamento com estatinas, de fato, exacerba as perturbações metabólicas na musculatura esquelética, produzindo um estado mais oxidante nessa estrutura e, consequentemente, reduzindo a capacidade de esforço dos animais.

Essa perturbação no sistema de fornecimento energético muscular pelo uso das estatinas também vem sendo encontrada em humanos, como no trabalho de Wu e cols.48, os quais caracterizaram a cinética de recuperação da PCr após esforço de panturrilha em sujeitos de ambos os sexos (n = 10, 35 a 69 anos) tratados com estatinas por 4 semanas. A taxa de recuperação metabólica da PCr muscular é um parâmetro utilizado como índice da capacidade oxidativa muscular in vivo, sendo que maior tempo de recuperação reflete prejuízo na fosforilação oxidativa e/ou na síntese de ATP mitocondrial. Os resultados apontaram que a exposição à estatina não alterou os níveis de CK, porém acarretou aumento significante do tempo de recuperação metabólica após esforço (de 28,1 para 55,4 segundos; p = 0,02), sugerindo que esse medicamento pode prejudicar a função oxidativa mitocondrial, o que poderia explicar os possíveis acometimentos musculares decorrentes de sua associação ao esforço.

Apesar das evidências indicarem prejuízo mitocondrial não seletivo na musculatura dos usuários de estatina, indivíduos sintomáticos aparentemente são mais predispostos e apresentam prejuízo mais acentuado. A esse respeito, Hubal e cols.49 avaliaram o padrão da expressão global de genes na musculatura esquelética de indivíduos de ambos os sexos usuários de estatinas miálgicos, (n = 9) ou não (n = 5), em resposta ao exercício excêntrico. Após 4 meses de tratamento medicamentoso, verificou‑se que os pacientes que manifestavam sinais e sintomas clássicos de mialgia apresentaram redução na expressão de nicotinamida adenina dinucleotídio (NADH) do complexo I da cadeia de transporte de elétrons, bem como de succinato desidrogenase no complexo II, citocromo c oxidase no complexo IV e de ATP4B no complexo V, indicando que deficiências preexistentes na produção energética poderiam contribuir para o desenvolvimento de sintomas desencadeados pelo esforço durante terapia com estatinas49.

Entretanto, as informações sobre a associação de estatinas aos exercícios crônicos moderados sugerem que podem ocorrer outras respostas, além da exacerbação da lesão muscular. Segundo Meador e Huey21, as adaptações musculares decorrentes do treinamento, como o aumento de proteínas protetoras antichoque (relacionadas à redução do estresse oxidativo, inibição de apoptose e atenuação do dano muscular), supressão direta de fatores apoptóticos e aumento na biogênese mitocondrial, podem acarretar a atenuação da lesão muscular. Para testar essa hipótese, os mesmos autores submeteram camundongos a 14 dias de tratamento conjunto de exercícios físicos e estatina, após prévia adaptação de 14 dias ao exercício ou sedentarismo, e verificaram que o medicamento reduziu a força muscular e a resistência à fadiga dos animais sedentários e não adaptados, comparados aos adaptados, indicando que adaptação ao exercício protege a musculatura esquelética contra os efeitos deletérios das estatinas50.

De maneira semelhante, Bouitbir e cols.25 verificaram que o treinamento por 10 dias em esteira rolante melhorou a capacidade oxidativa e antioxidante do músculo plantar de ratos Wistar comparados aos sedentários, e que a exposição in vitro da musculatura dos sedentários à atorvastatina reduziu a capacidade oxidativa de forma dose-dependente. No entanto, demonstraram que o prejuízo da função mitocondrial, decorrente da exposição ao medicamento, foi menor na musculatura dos animais treinados, indicando efeito protetor do exercício físico relacionado à melhora da respiração mitocondrial e capacidade antioxidante, visando à atenuação do estresse oxidativo induzido pela estatina.

A extrapolação desses resultados para seres humanos parece sugerir que indivíduos fisicamente ativos previamente ao tratamento com estatinas podem estar protegidos dos efeitos deletérios do medicamento, indicando que a prescrição do treinamento físico, antes da terapêutica medicamentosa com estatinas, pode representar uma medida preventiva aos efeitos musculares. Apesar das evidências, Bonfim e cols.51 verificaram recentemente que muitos dos pacientes com dislipidemia em tratamento com estatinas são sedentários e, portanto, não estariam previamente protegidos caso optassem por mudanças em seu estilo de vida.

 Contribuições práticas

Em estudo de revisão recente, Opie52 explorou sucintamente as controvérsias entre os efeitos benéficos cardíacos e os efeitos colaterais miopáticos da associação de estatinas e exercícios físicos, delimitando algumas orientações práticas para essa realidade. Baseado nos achados de Kokkinos e cols.5, os quais verificaram que o tratamento com estatinas associado a um nível de aptidão física de moderado a alto oferece proteção adicional contra a morte cardiovascular prematura, e de uma metanálise de estudos prospectivos, que verificaram a relação de dose-resposta entre intensidade de esforço e proteção cardiovascular, o autor recomenda a prática de caminhada rápida por pelo menos 3 horas semanais para manutenção da proteção cardiovascular, porém não apresenta mais especificações quanto à intensidade.

Atentando para os efeitos colaterais musculares, o autor propõe que os indivíduos dislipidêmicos em uso de estatinas, que tenham a corrida limitada por conta da dor muscular isolada, optem pela realização de caminhadas rápidas ou corridas leves; todavia, ressalta que a falta de evidências na literatura para lidar com casos em que a dor seja acompanhada de aumento dos níveis de CK permite que tanto a cessação ou redução da dose do medicamento, como a redução da intensidade do esforço sejam medidas terapêuticas possíveis, alertando para a urgente necessidade de realização de novas pesquisas para se encontrar o equilíbrio entre sintomas musculares e níveis de proteção cardiovascular52.

Em síntese, considerando o estado atual da arte, observa-se que os quadros de lesão muscular pelas estatinas podem ser exacerbados pelos treinamentos físicos de alta intensidade e por exercícios agudos excêntricos e extenuantes, ao passo que a prática crônica de exercícios com intensidade moderada, tanto previamente quanto concomitantemente ao tratamento com estatinas, pode atenuar os quadros lesivos e até melhorar a função muscular de seus praticantes (Figura 2). Nesse sentido, sugere-se que pacientes dislipidêmicos em tratamento com estatinas sejam expostos ao treinamento físico aeróbio combinado a exercícios resistidos, de intensidade moderada, em três sessões semanais. A oferta do treinamento físico previamente à administração do tratamento medicamentoso se faz desejável, porém, nos casos em que essa realidade seja impraticável, sugere‑se cautela na prescrição das atividades físicas durante as primeiras semanas, quando exercícios extenuantes e excêntricos devem ser evitados.

Respostas musculares da associação de estatinas com exercícios físicos. Exercício extenuante caracterizado por exercícios agudos excêntricos, testes de capacidade máxima e/ou atividades competitivas; exercício moderado caracterizado pelo treinamento aeróbio, associado ou não ao treinamento resistido, realizado geralmente em três sessões semanais por 12 semanas. UP: ubiquitina proteassoma Conclusão

As evidências das pesquisas apontam que o treinamento intenso realizado por atletas, bem como a prática de exercícios físicos excêntricos e extenuantes, pode exacerbar os danos musculares resultantes da administração de estatinas. Em contrapartida, exercícios crônicos de intensidade moderada, realizados tanto previamente quanto concomitantemente ao tratamento com estatinas, podem atenuar os efeitos lesivos e melhorar a função muscular de seus praticantes.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Mariana Rotta Bonfim pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Motricidade da Universidade Estadual Paulista - UNESP, Campus de Rio Claro.