Foram convidados a participar deste estudo de corte transversal os pacientes que finalizaram o tratamento com DOX no serviço de oncologia do nosso hospital entre fevereiro de 2010 a junho de 2011, e que moravam em nossa cidade. Através da revisão de prontuário foram coletados os dados demográficos, história médica pregressa, informações sobre o uso da radioterapia como tratamento adjuvante, doses do antracíclico utilizado (total e indexada pela superfície corporal), assim como as datas de início e fim do tratamento. Membros da equipe administrativa do hospital sem história prévia de neoplasia foram convidados para participar da pesquisa e formar o grupo controle. Nestes, foram coletados os dados demográficos e a história médica pregressa. Todas as participantes realizaram ecocardiograma transtorácico com recurso do 2D-STE e foram submetidas à avaliação clínica, com história e exame físico detalhados, quando foram obtidos peso, altura, frequência cardíaca, circunferência abdominal (CA), índice de massa corporal (IMC), e pressão arterial (PA) sistólica e diastólica. Os critérios de exclusão foram a presença de insuficiência cardíaca (IC) pelos critérios de Framingham, história de doença cardiovascular prévia (excetuando-se HAS), qualquer lesão valvar maior que discreta, alteração da função contrátil segmentar no ecocardiograma transtorácico, FEVE < 55% e/ou quimioterapia prévia.

A CA foi medida na altura do umbigo, utilizando-se fita métrica padrão. O IMC foi obtido dividindo-se o peso pelo quadrado da altura (Kg/m²). A PA foi aferida três vezes com os participantes na posição sentada. A média das duas últimas medidas foi usada na análise. Todos os participantes tinham FEVE ≥ 55% e não apresentavam quadro clínico de IC pelos critérios de Framingham. Foram classificados como diabéticos aqueles que tinham ao menos duas glicemias > 126 mg/dL ou usavam hipoglicemiantes orais e/ou insulina. Hipertensos foram os participantes em uso de medicamento anti-hipertensivo ou que apresentaram PA sistólica ≥ 140 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 90mmHg em pelo menos duas ocasiões. Pacientes com dislipidemia apresentavam colesterol total > 200 mg/dL e/ou LDL colesterol > 130 mg/dL. Fumantes foram os indivíduos que continuavam fumando ou que tinham deixado o hábito há menos de 10 anos. O consumo de álcool foi categorizado como ausente, eventual, diário, ou semanal. A raça dos participantes foi classificada como branca, parda, amarela ou negra de acordo com auto-classificação. Atividade física foi definida pela prática de exercícios, pelo menos três vezes na semana, com duração mínima de trinta minutos por sessão.

O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisas em Seres Humanos da nossa universidade e todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

As imagens ecocardiográficas foram obtidas por ecocardiografistas experientes (ALCA, VAS, ATSF e VGR) e interpretadas por um único examinador (ALCA). Os exames foram realizados no aparelho Artida (Toshiba Medical Systems Corp, Tochigi, Japão). Todas as imagens foram digitalizadas e armazenadas para análise posterior. As imagens ecodopplercardiográficas padrões foram adquiridas seguindo as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia10. A massa do VE foi determinada pelo espessamento diastólico do septo, da parede posterior do VE e pelo diâmetro diastólico final do VE, e foi indexada pela área de superfície corporal, gerando a variável índice de massa do VE (IMVE)11. A FEVE foi calculada pelo método de Simpson modificado (biplano). As velocidades do fluxo diastólico transmitral precoce (onda E) e tardio (onda A), assim como o tempo de desaceleração foram aferidos com Doppler pulsado convencional. O Doppler tecidual avalia a excursão longitudinal do anel mitral na sístole e na diástole. As velocidades do Doppler tecidual foram investigadas nos quatro segmentos basais do VE nos cortes apicais de quatro e duas câmaras, com uma angulação menor que 20⁰ entre o feixe de ultrassom e o plano de movimentação cardíaca. Foram medidas as velocidades sistólica de pico (onda S'), diastólica inicial (onda E') e diastólica tardia (onda A'). O resultado final de cada uma destas variáveis consistiu na média dos valores encontrados nos quatro segmentos analisados. O volume do átrio esquerdo (AE) foi avaliado por planimetria bidimensional através da técnica de Simpson biplanar, no quadro que precedia a abertura da valva mitral, e foi indexado pela superfície corporal gerando a variável índice de volume do AE (IVAE)10.

As imagens bidimensionais foram adquiridas no eixo curto do VE, ao nível de implantação dos músculos papilares, e nos cortes apicais de 4 câmaras e 2 câmaras. As mesmas foram gravadas com um transdutor setorial com frequência variável entre 1,7 e 3,5 MHz, com harmônica de tecidos, e frequência de repetição de ciclos entre 40 e 80 ciclos/segundo, mantendo o foco único na região central do VE, regulando a largura do setor (mais estreito possível), a profundidade (o mínimo possível) e o ganho para otimizar a qualidade de imagem do bidimensional.

Os strains longitudinal (ε_LL), circunferencial (ε_CC) e radial (ε_RR) foram analisados com o software para speckle tracking bidimensional da Toshiba (Toshiba 2D Wall Motion Tracking software, Toshiba Medical Systems). O tracejamento manual da borda endocárdica no eixo curto do VE no final da sístole (feita no sentido anti-horário) foi seguido pelo desenho automático da borda epicárdica (passível de ajuste manual) e de uma linha na região média da parede do VE12. Uma abordagem similar foi feita no plano apical de 4 câmaras, começando o tracejamento no canto lateral do anel mitral no final da diástole, e no corte apical de 2 câmaras (início do tracejamento na junção da parede inferior com o anel mitral no final da diástole). O software do 2D-STE usa a soma das diferenças dos quadrados para encontrar o padrão de pontos (speckles) mais semelhante ao modelo obtido no bidimensional em dois ciclos (quadros) subsequentes13. O strain (ε, %) foi calculado como a mudança no comprimento regional relativo ao seu comprimento no final da diástole: ε = (L_(t) – L₀) x 100 / L₀, onde L_(t) é o comprimento no tempo t e L₀ é o comprimento do segmento no início do QRS. O ε_LL global (Figura 1), o ε_CC global (Figura 2) e o ε_RR global foram representados pelo pico das médias do strain, sendo que os valores do strain longitudinal e do strain circunferencial foram aqueles representativos da região média do miocárdio. Como o ε_LL e o ε_CC refletem o encurtamento do segmento miocárdico analisado, quanto mais negativo seus valores, maior será a deformação miocárdica em relação ao estado observado no final da diástole. As regiões do eixo curto do VE e dos planos apicais de 4 e 2 câmaras foram divididas de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia14. Segmentos do VE com qualidade de imagem inadequada foram excluídos da análise devido à presença de sombras acústicas, artefatos de imagem, reverberações ou má qualidade no rastreamento dos pontos pela avaliação manual.

Todas as medidas ecocardiográficas foram realizadas offline por um único examinador (ALCA) de maneira cega. A reprodutibilidade intraobservador para o ε_LL e o ε_CC foi avaliada repetindo-se as medidas em 20 participantes, selecionados aleatoriamente, com um intervalo mínimo de 30 dias do primeiro exame.

As variáveis quantitativas foram expressas como média ± desvio-padrão e comparadas pelo teste t de Student ou Wilcoxon signed rank, enquanto as qualitativas foram expressas pela sua frequência e percentual, sendo comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fischer. A análise univariada foi utilizada para avaliar a relação do ε_CC e ε_LL com as variáveis de interesse. Foram criados dois modelos de regressão linear multivariada (RLM, método stepwise). As variáveis dependentes nos modelos 1 e 2 foram o ε_LL e o ε_CC, respectivamente. Foram consideradas independentes as variáveis com p < 0,20 na análise univariada e aquelas com plausibilidade biológica para interferir no strain. A variabilidade intraobservador foi aferida pelo coeficiente de correlação intraclasse. O nível de significância estatística foi p < 0,05. As análises estatísticas foram processadas utilizando‑se o software Statistical Package for the Social Sciences, versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

As principais características clínicas da população do estudo estão dispostas na Tabela 1.

Apenas pacientes do gênero feminino aceitaram participar da pesquisa e compareceram ao serviço para serem avaliadas. Cinquenta e uma mulheres que haviam usado a DOX 25,5 ± 4,7 meses antes do estudo (mediana: 24 meses; intervalo interquartil [IIQ]: 22 a 28 meses) compuseram o grupo de pacientes. Onze foram excluídas da análise: seis devido a FEVE < 55%, três tinham realizado quimioterapia previamente e duas apresentaram ecocardiograma com qualidade técnica inadequada para análise. A média de idade das incluídas na pesquisa foi de 52 ± 11 anos. Uma tinha tido linfoma não-Hodgkin e 39 tiveram neoplasia de mama. O grupo controle foi composto por 42 mulheres da equipe administrativa do hospital com média de idade de 56 ± 10 anos, sem história prévia de neoplasia. Uma foi excluída por apresentar FEVE < 55%. Não houve diferença entre os dois grupos quanto ao percentual de hipertensos, diabéticos, negros, tabagistas e quanto ao consumo de álcool. Idade, CA, IMC e IMVE foram semelhantes (p > 0,05 para todos). Os níveis de PA sistólica e diastólica foram maiores no grupo controle (p = 0,028 e 0,027, respectivamente).

A média da dose total utilizada de DOX foi 396 ± 85 mg, que correspondeu a 242 ± 43 mg/m². Nenhuma paciente utilizou o trastuzumabe. Quinze pacientes (37,5%) também utilizaram 5-fluorouracil e 31 (77,5%) receberam a ciclofosfamida. Vinte e uma pacientes (52,5%) fizeram tratamento adjuvante com radioterapia de tórax, que foi aplicada no lado direito em 13 (32,5%) pacientes e no lado esquerdo em 8 (20%) pacientes.

A FEVE foi normal e não mostrou diferença entre os grupos: 65,3 ± 4,8% (pacientes) versus 66,7 ± 4,3% (controles; p = 0,18). O mesmo ocorreu em relação ao IMVE: 75 ± 15 g/m² (pacientes) versus 71 ± 16 g/m² (controles; p = 0,34). O diâmetro absoluto do AE foi maior no grupo controle (p = 0,006). No entanto, não houve diferença quando o AE foi indexado pela superfície corporal (p = 0,11), nem quando avaliamos o IVAE (p = 0,58). A velocidade da onda S´ média no Doppler tecidual foi maior no grupo controle (6,6 ± 0,9cm/s) quando comparada à dos pacientes (6,1 ± 1,0cm/s; p = 0,035). Isto ocorreu principalmente pela maior velocidade da onda S´ no canto lateral do anel mitral (7,1 ± 1,0cm/s versus 6,3cm/s; p = 0,004). As velocidades das ondas E e E´, o tempo de desaceleração do fluxo mitral, assim como as relações E/A e E/E´ foram semelhantes entre os grupos, não havendo diferença quanto aos dados da função diastólica do VE. Todas as outras variáveis ecocardiográficas convencionais foram semelhantes entre os grupos (Tabela 2).

Apesar da FEVE ser normal e não apresentar diferença entre os grupos, o ε_LL nos pacientes foi de -12,4 ± 2,6%, o que representou um valor 7,5% menor que os valores correspondentes para os controles (-13,4 ± 1,7%; p = 0,04; Tabela 3). O ε_CC foi de -12,1 ± 2,7% nos pacientes, representando uma redução de 27,5% em relação aos controles (-16,7 ± 3,6%; p < 0,001). Não houve diferença entre os grupos em relação ao ε_RR (p = 0,89).

Não houve correlação entre a dose de DOX e o strain (p para DOX versus ε_LL = 0,89; p para DOX versus ε_CC = 0,95).

O coeficiente de correlação intraclasse intraobservador foi de 0,89 (p < 0,01) para o ε_LL e 0,83 (p = 0,01) para o ε_CC.

No modelo 1 da análise de RLM, o uso prévio da DOX (B = -1,289; 95% intervalo de confiança [IC]: -2,282 a -0,296; p = 0,012) e a idade em anos (B = -0,057; 95% IC: -0,108 a -0,006; p = 0,029) foram os únicos preditores independentes do comportamento do ε_LL (Tabela 4).

No modelo 2 de RLM, o uso prévio da DOX foi o único preditor independente da redução do ε_CC após ajustes para o IMVE, presença de dislipidemia, idade, radioterapia prévia e PA sistólica (B = -4,429; 95% IC: -5,907 a -2,952; p < 0,001; Tabela 5).

Trata-se de um estudo de corte transversal e como tal não é possível estabelecer uma relação causal precisa entre o uso de antracíclicos e os achados de redução do ε_LL e ε_CC. Entretanto, a redução nos valores do ε_LL e ε_CC nos pacientes que usaram a DOX foi observada mesmo na ausência de IC pelos critérios de Framingham, história de doença cardiovascular prévia, qualquer lesão valvar maior que discreta, alteração da função contrátil segmentar no ecocardiograma transtorácico e FEVE <55%. Além disto, os participantes foram examinados em condições estáveis para evitar as mudanças secundárias aos efeitos da instabilidade hemodinâmica. Entretanto, estudos prospectivos maiores serão necessários para avaliar os possíveis efeitos de variáveis confundidoras. Mesmo sem história prévia de angina e infarto agudo do miocárdio, não fizemos teste provocativo de isquemia nos participantes. A amostra foi composta apenas por mulheres, portanto estes resultados não podem ser extrapolados para pacientes do gênero masculino. A análise das variáveis ecocardiográficas foi feita por apenas um examinador.