Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia CFtxk9CTMN9t7vqvGkbfJ9p S0066-782X2015000400002 10.5935/abc.20140206 00002 Original Articles Insulin Resistance, Dyslipidemia and Cardiovascular Changes in a Group of Obese Children Pires António 1 Martins Paula 1 Pereira Ana Margarida 2 Silva Patricia Vaz 1 Marinho Joana 1 Marques Margarida 3 Castela Eduardo 1 Sena Cristina 2 Seiça Raquel 2 Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra Coimbra Portugal Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra - Portugal Universidade de Coimbra Universidade de Coimbra Faculdade de Medicina Instituto Biomédico de Investigação da Luz e Imagem Coimbra Portugal Laboratório de Fisiologia - Instituto Biomédico de Investigação da Luz e Imagem da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Coimbra - Portugal Universidade de Coimbra Universidade de Coimbra Faculdade de Medicina Instituto Biomédico de Investigação da Luz e Imagem Coimbra Portugal Laboratório de Estatística da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra - Instituto Biomédico de Investigação da Luz e Imagem, Coimbra - Portugal Universidade de Coimbra Mailing Address: Antonio Manuel Pires, Rua Nova do Rossio, 20, Bairo Novo do Rossio, Anca. Postal Code 3060-011, Coimbra – Portugal. Email: pires1961@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research:Pires A, Matins P. Acquisition of data: Pires A, Pereira AM, Silva PV, Marinho J. Analysis and interpretation of the data: Pires A, Sena C, Seiça R. Statistical analysis: Pires A, Marques M, Sena C. Writing of the manuscript: Pires A, Matins P. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pires A, Matins P, Silva PV, Marinho J, Castela E, Sena C, Seiça R. Analysis Procedure: Pereira AM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 23 01 2015 04 2015 104 04 266 273 13 06 2014 24 09 2014 01 10 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Introduction:

Obesity-related comorbidities are present in young obese children, providing a platform for early adult cardiovascular disorders.

 Objectives:

To compare and correlate markers of adiposity to metabolic disturbances, vascular and cardiac morphology in a European pediatric obese cohort.

 Methods:

We carried out an observational and transversal analysis in a cohort consisting of 121 obese children of both sexes, between the ages of 6 and 17 years. The control group consisted of 40 children with normal body mass index within the same age range. Markers of adiposity, plasma lipids and lipoproteins, homeostasis model assessment-insulin resistance, common carotid artery intima-media thickness and left ventricular diameters were analyzed.

 Results:

There were statistically significant differences between the control and obese groups for the variables analyzed, all higher in the obese group, except for age, high-density lipoprotein cholesterol and adiponectin, higher in the control group. In the obese group, body mass index was directly correlated to left ventricular mass (r=0.542; p=0.001), the homeostasis model assessment-insulin resistance (r=0.378; p=<0.001) and mean common carotid artery intima-media thickness (r=0.378; p=<0.001). In that same group, insulin resistance was present in 38.1%, 12.5% had a combined dyslipidemic pattern, and eccentric hypertrophy was the most common left ventricular geometric pattern.

 Conclusions:

These results suggest that these markers may be used in clinical practice to stratify cardiovascular risk, as well as to assess the impact of weight control programs.

 Pediatric Obesity Insulin Resistance Dyslipidemias Cardiovascular Diseases Introduction

The growing prevalence of childhood obesity has led to an increased risk of diabetes and cardiovascular diseases in adulthood1,2.

One of the most concerning complications of childhood obesity is insulin resistance, considered a precursor of type 2 diabetes mellitus3. In clinical practice, the homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) is used to diagnose insulin resistance and it is an independent predictor of cardiac pathology in adulthood4. Clinically acanthosis nigricans, a hyperpigmented, brownish velvety lesion, usually found in skin folds, has been related to obesity and insulin resistance5.

In adults, common carotid artery intima-media thickness (cIMT) correlates with the incidence of cardiovascular events, and, as such, is considered a useful tool for cardiovascular risk stratification6. Several studies have shown that cIMT is increased in children with cardiovascular risk factors, possibly making it a useful tool for assessing cardiovascular risk in children7,8.

Another cardiovascular risk factor is left ventricular mass (LVM)9. As shown by the Bogalusa Heart Study, childhood adiposity is related to LVM in adults, and left ventricular hypertrophy is strongly and independently related to cardiovascular morbidity and mortality10,11. Although left ventricular hypertrophy is rare in obese children, cardiac remodeling might be present, which in adults has also been found to predict adverse cardiovascular outcomes, particularly in hypertensive patients12-15.

Dyslipidemia is another cardiovascular risk factor related to obesity. It is estimated that about 42% of obese children have lipid abnormalities, particularly those with visceral obesity16. In these, the most common lipid abnormality pattern consists of elevated triglycerides, decreased high-density lipoprotein cholesterol and normal to mildly elevated low-density lipoprotein cholesterol.

Plasma lipoproteins also seem to be of particular importance in the assessment of dyslipidemic patients. Apolipoprotein B reflects the entire spectrum of atherogenic particles. In contrast, apolipoprotein A-I is considered to have anti-atherogenic properties17. Lipoprotein (a) consists of a cholesterol-rich low-density lipoprotein cholesterol particle. In adults, several studies have identified lipoprotein (a) as a risk factor for premature atherosclerotic disease18. In children, it is a potential marker of cardiovascular risk, and, in this context, some authors have found it to be more sensitive than anthropometric measures19.

 Methods Subjects

We carried out an observational and transversal analysis, in a cohort of obese children, recruited randomly from the Cardiovascular Risk Clinic of the Department of Pediatric Cardiology of Coimbra's Pediatric Hospital, Portugal. This study complied with the Declaration of Helsinki. All parents gave their informed consent, which had been approved by the local Ethics Committee.

The inclusion criteria for the study group was primary obesity [body mass index (BMI) above the 95th percentile (P95) for sex and age] in children aged 6 to 17 years, without recent or chronic illnesses. The control group included healthy children within the same age range with normal BMI. All children had undergone a 12-hour fast prior to clinical evaluation and blood sampling.

The study group comprised 121 children and the control group, 40 children, of both sexes.

The variables analyzed were age, pubertal age, sex, BMI, waist circumference (WC), percentage fat mass (%FM), acanthosis nigricans, cIMT, leptin, adiponectin, insulin, glucose, HOMA-IR, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, apolipoprotein A-I, apolipoprotein B, lipoprotein (a), left ventricular end-diastolic diameter (LVED), left ventricular end-systolic diameter (LVSD), interventricular septum diameter (IVS), left ventricular posterior wall diameter (LVPW), left ventricular mass index (LVMI) and LVM, left ventricular relative wall thickness (RWT).

 Anthropometric and clinical evaluation

Acanthosis nigricans was documented as zero (0) if not present and as one (1) if present. Pubertal stage was based on Tanner's classification and divided into prepubertal (Tanner stage 1) and pubertal (Tanner stage 2-5). Weight (in kilograms to the nearest 100g) was determined using a SECA 220 digital weight scale (Medical Scales and Measuring Systems, Germany) and, for standing height (in centimeters to the nearest 0.1cm), a stadiometer was used, with the children wearing only underwear. BMI was calculated based on the formula: BMI = (weight/height2)20. Waist circumference (to the nearest 0.1cm) was measured using a plastic flexible tape placed midway between the last rib and the iliac crest. Its percentile was based on published WC charts21. Percentage fat mass was determined by bioelectric impedance using the BIA 101 Anniversary analyzer (AKERN SRL, Italy), and defined according to %FM charts published by McCarthy22.

 Blood collection and biochemical analysis

Serum and plasma were prepared from collected venous blood samples (15 mL) and then frozen (-80°C) for storage until analysis.

Insulin levels were determined by chemiluminescence and processed in the IMMULITE 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd) analyzer, and glucose levels were analyzed in the VITROS 5.1 FS system (Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson) with Micro SlideTM technology. HOMA-IR was calculated based on the formula: HOMA-IR = insulin (mU/L) x glucose (mmol/L)/22.5, taking 3 as the cutoff value for the diagnosis of insulin resistance.

Total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and triglyceride levels were measured using an automated biochemical VITROS 5.1 FS analyzer (Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson).

Apolipoprotein A-I, B and lipoprotein (a) levels were determined by immunonephelometry and processed in the BN ProSpec® System (Siemens Healthcare Diagnostics Inc.) analyzer.

Leptin (eBioscience, San Diego, CA, USA) and adiponectin (BioVendor, Brno, Czech Republic) were evaluated using commercially available enzyme-linked immunosorbent assay kits, and the absorbances were measured at 450 nm (BIO-RAD Microplate Reader Model 680, Hercules, CA, USA).

 Ultrasonography

To determine cIMT, we used a General Electric Vivid 7 Dimension (GE, USA) ultrasound system and a linear, high resolution 12-mHz probe and the technique recommended by Mannheim23.

In the same ultrasound system, left ventricular diameters were assessed by 2D M-mode echocardiography in the parasternal long axis view with the patient in the left lateral decubitus position, using a high-resolution 3.5-mHz transducer.

Left ventricular mass was calculated using Devereux's formula: 0.8{1.04[LVED+LVPW+IVS)3- LVED3]}+0.6. Left ventricular geometry was assessed based on the LVMI (increased if > P95 for sex and age) and the RWT (increased if > 0.41), and classified as follows: normal, if both parameters were within the normal range; concentric remodeling, if RWT was increased and LVMI was normal; concentric hypertrophy, if both parameters were increased; and eccentric hypertrophy, if LVMI was increased and RWT was normal.

 Statistical analysis

Data were analyzed using the IBM SPSS 20 software. To calculate the case and control population sample size, we used the G*Power 3.1.5 program. Based on a 0.05 level of significance, a 0.80 power, a 0.52 effect size, and a control to study group ratio of 3, our study group and our control group had to include 118 and 40 individuals, respectively.

Based on the sample size of the variables included in this study, normality was tested using the Kolmogorov-Smirnov or the Shapiro-Wilk analysis.

To compare the quantitative variables in both groups, Student t test was used, if the distribution was normal, and Mann-Whitney U test, if not. Chi-square test was used for categorical variables.

To verify the association between quantitative parameters, we used Pearson's correlation if their distribution was normal, and Spearman's correlation, if not.

Quantitative variables are expressed as mean and respective standard error of the mean, and qualitative variables, as N(%).

For multivariate analysis between the two groups, logistic regression was used.

The results were considered statistically significant at p<0.05.

 Results Comparative analysis between the two groups

One hundred and twenty-one obese children, 61 boys and 59 girls, with ages between 6 and 17 years (mean age, 11.65 ± 0.432 years) were included in this study. The control group was made up of 40 healthy, non-obese children, 29 boys and 12 girls, within the same age group (mean age, 12.73 ± 0.270 years).

We firstly compared the two groups regarding anthropometric, clinical, analytical and ultrasonographic parameters, whose results are shown in Table 1.

Anthropometric, analytical and ultrasonographic parameters of the obese and non-obese groups
  Obese Non-obese  
Variable N Mean ± SEM N Mean ± SEM p-value
Age (years) 121 11.65 ± 0.432 40 12.73 ± 0.270 0.038**
BMI 121 28.465 ± 0.438 40 18.933 ± 0.429 < 0.001*
WC (cm) 121 93.15 ± 1.197 40 68.16 ± 0.861 < 0.001**
%FM (%) 121 36.840 ± 0.647 40 18.544 ± 0.526 < 0.001*
Leptin (ng/mL) 118 28.973 ± 1.627 40 4.845 ± 0.706 < 0.001
Adiponectin (µg/mL) 95 3.597 ± 0.140 32 5.173 ± 0.413 0.001
HOMA-IR 118 2.81 ± 0.165 33 1.54 ± 0.151 < 0.001**
LVED (mm) 121 45.92 ± 0.54 40 44.28 ± 0.97 NS
LVSD (mm) 121 29.29 ± 0.43 40 27.34 ± 0.74 < 0.023*
IVS (mm) 121 7.21 ± 0.16 40 7.11 ± 0.22 NS
PWD (mm) 121 7.51 ± 0.17 40 6.92 ± 0.24 0.045*
LVM (g) 121 108.27 ± 3.75 40 95.80 ± 5.46 NS
LVMI 121 34.30 ± 0.79 40 28.80 ± 0.99 < 0.001*
RWT 121 0.33 ± 0.080 40 0.32 ± 0.012 NS
cIMT (mm) 119 0.49 ± 0.005 40 0.44 ± 0.055 0.001**
TC (mg/dL) 121 166.86 ± 2.522 40 163.83 ± 5.394 NS
LDL-C (mg/dL) 121 96.45 ± 2.44 40 82.71±3.74 0.003*
HDL-C (mg/dL) 121 47.33 ± 0.90 40 59.17 ± 2.04 < 0.001**
TG (mg/dL) 121 92.33 ± 4.94 40 59.15 ± 4.28 < 0.001**
Apo A-I (g/L) 114 1.34 ± 0.018 33 1.47 ± 0.043 0.001*
Apo B (g/L) 114 0.74 ± 0.016 33 0.66 ± 0.032 0.016*
Lp (a) (mg/dL) 114 27.42 ± 2.56 33 17.6 ± 2.92 0.014*
Male N(%) 121 61 (50.8%) 40 29 (70.7%) 0.027*

N: sample number; SEM: standard error of the mean; p-value: level of significance; BMI: body mass index; WC: waist circumference; %FM: percent fat mass; HOMA-IR: homeostasis model assessment for insulin resistance; LVED: left ventricular end-diastolic diameter; LVSD: left ventricular end-systolic diameter; IVS: interventricular septum diastolic diameter; PWD: left ventricular diastolic posterior wall diameter; LVM: left ventricular mass; LVMI: left ventricular mass index; RWT relative wall thickness; cIMT: common carotid artery intima-media thickness; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TG: triglycerides; Apo A-I: apolipoprotein A-I; Apo B: apolipoprotein B; Lp (a): lipoprotein (a);

Student t test;

Mann-Whitney U test.

As age (p=0.038) and sex (p=0.027) showed significant statistical differences between the two groups, with higher age in the control group, the analysis was repeated using logistic regression, but adjusted for these parameters. On adjusting, the statistical differences remained, but LVED (p<0.001) and LVM, both higher in the obese group, (p<0.001) became significant.

 Analysis of the obese group

In the obese group, we firstly analyzed the influence of sex and age group (pre- and adolescence) on these variables. Regarding sex, leptin (p=0.001) and adiponectin (p=0.04) were significantly higher in girls, and LVED (p=0.023), LVM (p=0.011) and LVMI (p=0.044) were significantly higher in boys. Analysis by age group showed statistically significant differences for LVED (p<0.001), LVSD (p<0.001), IVS (p=0.008) and LVPW (p<0.001), higher in the pre-adolescent group, and BMI (p<0.001), WC (p<0.001), triglycerides (p=0.014) and adiponectin (p=0.010), higher in the adolescent group.

Acanthosis nigricans was found in 62% of the obese population (0% in the non-obese group). In the pre-adolescent group, males were more affected (53.7% vs 48.5% in females) and, in the adolescent group, females predominated (51.5% vs 46.3% in males).

We then used Pearson's correlation to establish the association between the indices of adiposity and insulin resistance, dyslipidemia, cIMT and LVMI.

Regarding the echocardiographic data, as demonstrated in Table 2, BMI was directly and moderately correlated to LVED (r=0.54; p<0.001) and LVSD (r=0.46; p<0.001), as well as to LVM (r=0.54; p<0.001), and less so to LVPW (r=0.34; p<0.001), IVS (r=0.19; p=0.034) and LVMI (r=0.26; p<0.001). Waist circumference showed a similar pattern, whereas %FM was not correlated to any of these parameters. The RWT was not correlated to these indices.

Correlations between body mass index, waist circumference and percentage fat mass with the echocardiographic parameters, leptin, common carotid artery intima-media thickness and insulin resistance in the obese group
  BMI (Kg/m2)   WC (cm)   %FM (%)  
Variable Pearson correlation p-value Pearson correlation p-value Pearson correlation p-value
LVED (mm) 0,54** < 0.001 0.53** < 0.001 -0.05 0.593
LVSD (mm) 0.46** < 0.001 0.47** < 0.001 -0.06 0.497
IVS (mm) 0.20* 0.034 0.16 0.103 0.16 0.082
PWD (mm) 0.34** < 0.001 0.32** 0.001 0.14 0.124
LVM (g) 0,54** < 0.001 0,52** < 0.001 0.09 0.324
LVMI 0.26** < 0.001 0.10 0.298 0.09 0.311
RWT 0.06 0.508 0.05 0.578 0.17 0.064
cIMT (mm) 0.21* 0.025 0.19* 0.047 0.03 0.725
Leptin (ng/mL) 0.34** < 0.001 0.34** < 0.001 0.29** 0.002
Adiponectin (µg/mL) 0.18* 0.046 0.27** 0.004 0.22** 0.016
HOMA-IR 0.38** < 0.001 0.36** < 0.001 0.35** < 0.001

BMI: body mass index; WC: waist circumference; %FM: percent fat mass LVED: left ventricular end-diastolic diameter; LVSD: left ventricular end-systolic diameter; IVS: interventricular septum diameter; PWD: left ventricular posterior wall diameter; LVM: left ventricular mass; LVMI:left ventricular mass index; RWT relative wall thickness; cIMT common carotid artery intima-media thickness; HOMA-IR: homeostasis model assessment for insulin resistance;

correlation is significant at the *0.05 level and at the ** 0.01 level (2-tailed).

Left ventricular mass index above the P95 and RWT > 0.41 were seen in 31.7% and 18.3 % of the sample, respectively. Based on these findings we then subdivided left ventricular geometry into three patterns: eccentric hypertrophy (21.7%); concentric hypertrophy (10%); and concentric remodeling (8.3%).

Concerning the plasma lipids and lipoproteins profile, high-density lipoprotein cholesterol was the only variable that was inversely, but weakly correlated to BMI (r= -0.30; p<0.01) and WC (r= -0.26; p<0.01). Percentage fat mass did not show any significant correlation to plasma lipid and lipoprotein levels.

Body mass index was directly, but weakly correlated to leptin (r=0.39; p<0.001), cIMT (r=0.21; p=0.026) and HOMA-IR (r=0.38; p<0.001). Waist circumference was directly, but weakly correlated to leptin (r=0.34; p<0.001), cIMT (r=0.19; p=0.047) and HOMA-IR (r=0.36; p<0.001). Percent fat mass was directly, but weakly correlated to leptin (r=0.29; p=0.002) and HOMA-IR (r=0.36; p<0.001).

The HOMA-IR was inversely correlated to high-density lipoprotein cholesterol (r= -0.2999; p=0.002) and directly, but weakly, correlated to triglyceride levels (r= 0.25; p=0.006).

In this study, 38.1% of our population was considered insulin resistant, 68.9% had acanthosis nigricans, higher than the non-insulin resistant group (31.1%), although this difference was not statistically significant (p=0.515). Girls and adolescents represented 60% and 62.2% of the insulin resistant group, the statistical differences being non-significant (p=0.088 and p=0.221, respectively).

The cIMT was directly correlated to LVM (r=0.21; p=0.019), LVED (r=0.30; p=0.001) and LVSD (r=0.30; p=0.001).

 Discussion

We have demonstrated that there are statistically significant differences between the obese and control groups for the variables analyzed and that adiposity has a clear impact on insulin resistance, dyslipidemia, cIMT and LVM in obese children.

Insulin resistance in childhood is predictive of insulin resistance in adult life. It is the most common metabolic abnormality related to obesity and is strongly linked to type 2 diabetes and cardiovascular disorders24,25. Based on the HOMA-IR results, 38% of the obese group individuals were considered insulin resistant. None had type 2 diabetes. In our study the prevalence of insulin resistance is lower than that published (50%-70%)26. This discrepancy may be due to the different HOMA-IR cutoff values used in the various reports to diagnose insulin resistance, as standardized cutoff value has not been put forward27.

The association between obesity and acanthosis nigricans has been well documented. The overall prevalence is 62%, similar to that found in our group of obese children (65%), mainly in boys (70.5%). As insulin is related to acanthosis nigricans, some authors have proposed it as a reliable marker of hyperinsulinemia, and hence, insulin resistance28. As expected, we found insulin to be significantly correlated to acanthosis nigricans; however, we failed to establish an association between acanthosis nigricans and insulin resistance, as one third of our obese children with insulin resistance had no evidence of acanthosis nigricans. This observation is consistent with some results published29. Clearly, in our experience, acanthosis nigricans was not a reliable marker of insulin resistance, and, thus, should not be used as a screening marker for type 2 diabetes in obese children, as proposed by some authors5. Nevertheless, as a clinical sign in the context of obesity, it ought to alert clinicians to the underlying pathophysiological mechanisms of insulin resistance and act accordingly. In fact, our observations led to the conclusion that insulin resistance was mostly related to %FM, BMI, WC and leptin, and inversely related to high-density lipoprotein cholesterol. These findings mirror the most important factors related to insulin resistance, namely the interplay between adiposity, adipokines and dyslipidemia.

Dyslipidemia was also a prominent cardiovascular risk factor found in our study population, particularly when compared to our control group. Considering the values proposed by the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Cholesterol Levels in Children30, 45% had intermediate-high to high levels of triglycerides, 42.5% had intermediate-low to low levels of high-density lipoprotein cholesterol and 31% had intermediate-low to low levels of low-density lipoprotein cholesterol. As a combined dyslipidemia, it represented 12.5% of our sample. This pattern is different from that found in non-obese children, namely high total and low-density lipoprotein cholesterol levels, and is considered particularly atherogenic as small dense low-density lipoprotein particles are inefficiently cleared by low-density lipoprotein receptors, elevated total low-density lipoprotein levels increase the risk of entrapment in the subendothelial matrix, and decreased levels of high-density lipoprotein particles limit reverse cholesterol transport. As observed in our study, insulin resistance was inversely correlated to high-density lipoprotein cholesterol but not to low-density lipoprotein cholesterol, potentially contributing to the mechanisms that trigger early onset atherosclerosis and, hence, cardiovascular disease in young adults. Research shows that this combined dyslipidemia pattern is increasing in prevalence and predicts vascular dysfunction in young adults and early clinical events in adult life.

We also compared apolipoprotein A-I, B and lipoprotein (a) between the two groups. Although the obese group undoubtedly had a more atherogenic profile [higher apolipoprotein B and lipoprotein (a) and lower apolipoprotein A-I], none of these variables correlated to insulin resistance. Individually, apolipoprotein B was weakly correlated to leptin (r= 0.33; p <0.001), apolipoprotein A-I was inversely, but weakly, correlated to BMI (r= -0.19; p = 0.042), and lipoprotein (a) to BMI (r= 0.22; p = 0.019) and leptin (r= 0.21; p =0.029). Unlike Cunnigham et al19, which found lipoprotein (a) to be a useful cardiovascular risk marker in children, we did not come to the same conclusion, possibly due to differences in population ethnicity. In fact, based on these findings, it appears that plasma lipoproteins do not offer an advantage over lipoprotein cholesterol measures in the management of dyslipidemias and risk stratification during childhood, at least in our population. Along the same lines, studies in obese adults with insulin resistance have concluded that plasma lipoproteins do not provide further prognostic information when compared to the standard lipoprotein cholesterol profile.

The atherogenicity induced by insulin resistance and lipid abnormalities during childhood result in structural vascular changes that can be assessed non-invasively by ultrasonography of the cIMT. This variable has been validated as a cardiovascular risk marker in children and adults, although in obese children, observations have not always been consensual31. We sought to correlate cIMT with other cardiovascular risk markers and its usefulness as a surrogate of preclinical atherosclerosis. Contrary to the findings by Tounian et al32, in our analysis, cIMT was significantly higher (p<0.001) in the obese group. In this group, multivariate analysis demonstrated that the most significant correlations were with age (r= 0.26; p= 0.004), BMI (r=0.21; p=0.025) and WC (r= 0.19; p=0.047), suggesting a direct link between adiposity and cIMT, whereas lipids and lipoproteins were not related. The latter finding does not concur with the observations published by Magnussen et al33, a far larger study, where childhood dyslipidemia was related to an increase in cIMT in adulthood. Most likely our smaller sample size accounts for these differences.

We also investigated whether LVM and LVMI were linked to adiposity. Left ventricular mass index was above the P95 in 32% of our obese group. Through multivariate analysis, we were able to show a direct correlation to age, BMI and WC, but, when indexed to height2,7, only BMI remained significantly correlated. This confirms previous observations, and highlights the impact of adiposity on left ventricular dimensions, whose adverse effects are already present in our young obese population, and which are known to track into adulthood. In adults, a LVMI > 51g/m2,7 carries prognostic significance as these individuals are known to be more susceptible to cardiovascular events34,35. We also aimed at addressing the relationship between adiposity and abnormal ventricular geometric patterns. Overall, 40% of our population presented abnormal geometric patterns, the most common being eccentric left ventricular hypertrophy (21.7%). Considering that obesity is characterized by chronic volume overload, this would be the expected pattern; however, several adult studies have shown that, in fact, concentric hypertrophy is the most common ventricular geometric abnormality, even in the absence of arterial hypertension, implying that mechanisms other than volume overload play a role. Based on these results we postulate that volume overload is an important contributing factor, as we found no other relevant associations. Nevertheless, 10% of our population had left ventricular concentric hypertrophy, followed by 8% with concentric left ventricular remodeling. The latter condition, although not related to increased LVMI, has also been shown to be associated with adverse cardiac events and provides another marker for assessing cardiovascular risk in children36.

This study has a few limitations, our sample size, particularly the control group, being one. Due to our local population characteristics, our sample included Caucasian children only. Implicitly, these factors may represent a bias.

 Conclusion

In conclusion, we have highlighted indices of adiposity as a common link to adverse metabolic and structural changes patent in obese children. As these track into adulthood, efforts should continue to be made to reverse these changes, aiming at lifestyle modifications, and potentially decreasing the socioeconomic burden of cardiovascular disease in adulthood.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by António Pires , from Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Portugal.

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Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Pires A, Matins P. Obtenção de dados: Pires A, Pereira AM, Silva PV, Marinho J. Análise e interpretação dos dados: Pires A, Sena C, Seiça R. Análise estatística: Pires A, Marques M, Sena C. Redação do manuscrito: Pires A, Matins P. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Pires A, Matins P, Silva PV, Marinho J, Castela E, Sena C, Seiça R. Procedimento de análise: Pereira AM.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

As comorbidades relacionadas com a obesidade encontram-se patentes em crianças jovens obesas e são, potencialmente, um ponto de partida para as doenças cardiovasculares em adultos jovens.

 Objetivos:

Comparar e correlacionar marcadores de adiposidade com distúrbios metabólicos e alterações cardiovasculares numa coorte de crianças obesas europeias.

 Métodos:

Estudo observacional e transversal de uma coorte composta por 121 crianças obesas de ambos os gêneros, entre 6 e 17 anos de idade. O grupo controle incluiu 40 crianças com índice de massa corporal normal dentro da mesma faixa etária. Analisamos marcadores de adiposidade, lípides e lipoproteínas, o índice de insulino-resistência, a espessura da camada íntima-média da artéria carótida comum e os diâmetros do ventrículo esquerdo.

 Resultados:

Observamos diferenças significativas entre os grupos controle e obeso para todos os parâmetros em análise, com todos os valores mais elevados no grupo obeso, exceto a idade, a lipoproteína de alta densidade e a adiponectina, superiores no grupo controle. No grupo obeso, o índice de massa corporal correlacionou‑se diretamente com a massa ventricular esquerda (r=0,542; p=0,001), com o índice de insulino-resistência (r = 0,378; p = < 0,001) e com a espessura da camada íntima-média da artéria carótida comum (r = 0,378; p = <0,001). Ainda no grupo obeso, 38,1% tinham insulino-resistência, 12,5% apresentavam um padrão de dislipidemia combinada, e hipertrofia excêntrica foi a forma geométrica ventricular mais observada.

 Conclusões:

Os resultados obtidos sugerem que os marcadores analizados podem ser utilizados para aferir risco cardiovascular, assim como para avaliar o impacto analítico e morfológico dos programas de redução de peso.

 Obesidade Pediátrica Resistência à Insulina Dislipidemias Doenças Cardiovasculares Introdução

A crescente prevalência de obesidade infantil levou a um aumento do risco de diabetes e doenças cardiovasculares na idade adulta1,2.

Uma das complicações mais preocupantes da obesidade infantil é a resistência insulínica, considerada precursora de diabetes mellitus do tipo 23. Na prática clínica, o modelo de avaliação da homeostase para resistência insulínica (HOMA-IR) é usado para diagnosticar a resistência insulínica, sendo um preditor independente de patologia cardíaca na idade adulta4. Do ponto de vista clínico, a acanthosis nigricans, uma lesão hiperpigmentada de coloração marrom e aveludada, geralmente encontrada nas pregas cutâneas, foi relacionada a obesidade e resistência insulínica5.

Em adultos, a espessura da camada íntima-média da artéria carôtida comum (cIMT) correlaciona-se com a incidência de eventos cardiovasculares, sendo, como tal, considerada um ferramenta útil para estratificação de risco cardiovascular6. Vários estudos mostraram que a cIMT acha-se aumentada em crianças com fatores de risco cardiovascular, o que pode torná-la uma ferramenta útil para avaliação de risco cardiovascular em crianças7,8.

Outro fator de risco cardiovascular é a massa ventricular esquerda (MVE)9. Como demonstrado pelo Bogalusa Heart Study, a adiposidade na infância acha-se relacionada à MVE em adultos, estando a hipertrofia ventricular esquerda forte e independentemente relacionada a morbimortalidade cardiovascular10,11. Ainda que a hipertrofia ventricular esquerda seja rara em crianças obesas, o remodelamento cardíaco já deve estar presente, o que se descobriu ser preditor de desfechos cardiovasculares adversos em adultos, particularmente em pacientes hipertensos12-15.

A dislipidemia é outro fator de risco cardiovascular relacionado a obesidade. Estima-se que 42% das crianças obesas apresentem anormalidades lipídicas, em particular aquelas com obesidade visceral16. Nessas, o padrão de anormalidade lipídica mais comum consiste em níveis elevados de triglicerídeos, níveis diminuídos de colesterol de lipoproteína de alta densidade e níveis normais a levemente elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade.

As lipoproteínas plasmáticas parecem ser particularmente importantes na avaliação dos pacientes dislipidêmicos. A apolipoproteína B reflete todo o espectro de partículas aterogênicas. Em contraste, considera-se que a apolipoproteína A-I tenha propriedades antiaterogênicas17. A lipoproteína (a) consiste em uma partícula rica em colesterol de lipoproteína de baixa densidade. Em adultos, vários estudos identificaram a lipoproteína (a) como fator de risco para doença aterosclerôtica prematura18. Em crianças, é um marcador potencial de risco cardiovascular, sendo, nesse contexto, considerada mais sensível do que medidas antropométricas por alguns autores19.

 Métodos Sujeitos

Trata-se de estudo observacional e transversal, em uma coorte de crianças obesas recrutadas aleatoriamente da Clínica de Risco Cardiovascular do Departamento de Cardiologia Pediátrica do Hospital Pediátrico de Coimbra, Portugal. Este estudo está em conformidade com a Declaração de Helsinki. Todos os pais assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, que havia sido aprovado pelo Comitê de Ética local.

O critério de inclusão para o grupo de estudo foi obesidade primária [índice de massa corporal (IMC) acima do percentil 95 para sexo e idade] em crianças com idade entre 6 e 17 anos e sem doença recente ou crônica. O grupo controle incluiu crianças saudáveis da mesma faixa etária com IMC normal. Todos os participantes foram submetidos a jejum de 12 horas antes da avaliação clínica e coleta de sangue.

Os grupos de estudo e controle foram formados por 121 e 40 crianças, respectivamente, de ambos os sexos.

As seguintes variáveis foram analisadas: idade, idade puberal, sexo, IMC, circunferência abdominal (CA), porcentagem de massa gorda (%MG), acanthosis nigricans, cIMT, leptina, adiponectina, insulina, glicose, HOMA-IR, colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, triglicerídeos, apolipoproteína A-I, apolipoproteína B, lipoproteína (a), diâmetro diastôlico final ventricular esquerdo (DDFVE), diâmetro sistôlico final ventricular esquerdo (DSFVE), diâmetro do septo interventricular (SIV), diâmetro da parede posterior ventricular esquerda (PPVE), índice de massa ventricular esquerda (IMVE) e MVE, e espessura relativa da parede ventricular esquerda (ERP).

 Avaliação antropométrica e clínica

Acanthosis nigricans foi documentada como zero (0), se não presente, e como um (1), se presente. A idade puberal teve por base a classificação de Tanner, sendo dividida em pré-puberal (Tanner estágio 1) e puberal (Tanner estágio 2-5). Determinaram-se peso (em quilogramas com aproximação de 100g), usando-se balança digital SECA 220 (Medical Scales and Measuring Systems, Alemanha), e altura (em centímetros com aproximação de 0,1cm), usando-se estadiômetro, com as crianças vestindo apenas roupas leves. Calculou-se o IMC com base na fôrmula: IMC = (peso/altura2)20. Mediu-se a CA (com aproximação de 0,1cm) com uma fita métrica flexível plástica posicionada a meio caminho entre a última costela e a crista ilíaca. O percentil foi baseado em tabelas de CA publicadas21. Determinou-se a %MG através de bioimpedância elétrica, usando-se o analisador BIA 101 Anniversary (Akern SRL, Itália), sendo definida de acordo com tabelas de %MG publicadas por McCarthy22.

 Coleta de sangue e análise bioquímica

Soro e plasma foram preparados a partir de amostras de sangue venoso coletadas (15 ml) e congeladas (-80ºC) para armazenamento até análise.

Os níveis de insulina foram determinados por quimioluminescência e processados no analisador IMMULITE® 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltda), sendo os níveis de glicose analisados no sistema VITROS® 5.1 FS (Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson) com tecnologia Micro SlideTM. Calculou-se HOMA-IR com base na fôrmula: HOMA-IR = insulina (mU/l) x glicose (mmol/l)/22,5, considerando-se 3 como valor de corte para o diagnôstico de resistência insulínica.

Mediram-se os níveis das seguintes variáveis usando-se um analisador bioquímico automático VITROS 5.1 FS (Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson): colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade, colesterol de lipoproteína de baixa densidade e triglicerídeos.

Os níveis de apolipoproteína A-I e B e lipoproteína (a) foram determinados através de imunonefelometria e processados no analisador do sistema BN ProSpec® (Siemens Healthcare Diagnostics Inc.).

Os níveis de leptina (eBioscience, San Diego, CA, EUA) e adiponectina (BioVendor, Brno, República Checa) foram avaliados usando-se kits de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) comercialmente disponíveis, sendo as absorbâncias medidas a 450 nm (BIO-RAD Microplate Reader Model 680, Hercules, CA, EUA).

 Ultrassonografia

Para a determinação da cIMT, usaram-se o sistema de ultrassom General Electric Vivid 7 Dimension (GE, EUA) e uma sonda linear de alta resolução de 12-mHz, segundo a técnica recomendada por Mannheim23.

No mesmo sistema de ultrassom, avaliou-se o diâmetro ventricular esquerdo através de ecocardiografia bidimensional e em modo M em corte paraesternal do eixo longo com o paciente em decúbito lateral esquerdo, usando-se um transdutor de alta resolução de 3,5 mHz.

A MVE foi calculada usando-se a fôrmula de Devereux: 0,8{1,04[DDFVE+PPVE+SIV)3- DDFVE3]}+0,6. A geometria ventricular esquerda foi avaliada com base no IMVE (elevado se > P95 para sexo e idade) e na ERP (aumentada se > 0,41), sendo classificada como se segue: normal, se ambos os parâmetros estiverem dentro da faixa de normalidade; remodelamento concêntrico, se a ERP estiver aumentada e o IMVE for normal; hipertrofia concêntrica, se ambos os parâmetros estiverem aumentados; e hipertrofia excêntrica, se o IMVE estiver amentado e a ERP, normal.

 Análise estatística

Os dados foram analisados usando-se o programa IBM SPSS 20. Para calcular o tamanho das amostras dos grupos de estudo e controle, usou-se o programa G*Power 3.1.5. Com base em um nível de significância de 0,05, um poder de 0,80, um tamanho de efeito de 0,52 e uma relação entre grupos controle e estudo de 3, nossos grupos de estudo e controle tiveram que incluir 118 e 40 indivíduos, respectivamente.

Com base no tamanho da amostra das variáveis incluídas neste estudo, testou-se a normalidade com o teste de Kolmogorov-Smirnov ou de Shapiro-Wilk.

Para comparar as variáveis quantitativas nos dois grupos, usou-se o teste t de Student, para distribuição normal, e o teste U de Mann-Whitney, quando não normal. O teste de qui-quadrado foi usado para variáveis categôricas.

Para verificar a associação entre parâmetros quantitativos, usaram-se a correlação de Pearson, se sua distribuição fosse normal, e a correlação de Spearman, quando não.

As variáveis quantitativas foram expressas como média e respectivo erro padrão da média, e as variáveis qualitativas, como valores absolutos e relativos [N(%)].

Usou-se regressão logística para a análise multivariada entre os dois grupos.

Os resultados foram considerados estatisticamente significativos para p < 0,05.

 Resultados

Cento e vinte e uma crianças obesas, 61 meninos e 59 meninas, com idades entre 6 e 17 anos (idade média, 11,65 ± 0,432 anos) foram incluídas neste estudo. O grupo controle compreendeu 40 crianças não obesas saudáveis, 29 meninos e 12 meninas, da mesma faixa etária (idade média, 12,73 ± 0,27 anos).

Primeiramente, os dois grupos foram comparados quanto aos parâmetros antropométricos, clínicos, analíticos e ultrassonográficos, cujos resultados são apresentados na Tabela 1.

Parâmetros antropométricos, analíticos e ultrassonográficos dos grupos obeso e não obeso
    Obeso   Não obeso  
Variável N Média ± EPM N Média ± EPM Valor de p
Idade (anos) 121 11,65 ±0,432 40 12,73±0,270 0,038**
IMC 121 28,465+0,438 40 18,933±0,429 < 0,001*
CA (cm) 121 93,15±1,197 40 68,16±0,861 < 0,001**
% MG (%) 121 36,840+0,647 40 18,544±0,526 < 0,001*
Leptina (ng/ml) 118 28,973+1,627 40 4,845±0,706 < 0,001
Adiponectina (µg/ml) 95 3,597±0,140 32 5,173±0,413 0,001
HOMA-IR 118 2,81±0,165 33 1,54±0,151 < 0,001**
DDFVE (mm) 121 45,92±0,54 40 44,28±0,97 NS
DSFVE (mm) 121 29,29±0,43 40 27,34±0,74 < 0,023*
SIV (mm) 121 7,21±0,16 40 7,11±0,22 NS
PPVE (mm) 121 7,51±0,17 40 6,92±0,24 0,045*
MVE (g) 121 108,27±3,75 40 95,80±5,46 NS
IMVE 121 34,30±0,79 40 28,80±0,99 < 0,001*
ERP 121 0,33±0,080 40 0,32±0,012 NS
cIMT (mm) 119 0,49±0,005 40 0,44±0,055 0,001**
CT (mg/dl) 121 166,86±2,522 40 163,83±5,394 NS
LDL-C (mg/dl) 121 96,45±2,44 40 82,71±3,74 0,003*
HDL-C (mg/dl) 121 47,33±0,90 40 59,17±2,04 < 0,001**
TG (mg/dl) 121 92,33±4,94 40 59,15±4,28 < 0,001**
Apo A-I ( g/l) 114 1,34±0,018 33 1,47±0,043 0,001*
Apo B (g/l) 114 0,74±0,016 33 0,66±0,032 0,016*
Lp (a) (mg/dl) 114 27,42±2,56 33 17,6±2,92 0,014*
Masculino N(%) 121 61 (50,8%) 40 29 (70,7%) 0,027*

N; tamanho da amostra; EPM: erro padrão da média; p-valor- nível de significância; IMC: índice de massa corporal; CA; circunferência abdominal; %MG: porcentagem de massa gorda; HOMA-IR; modelo de avaliação de homeostase para resistência insulínica; DDFVE; diâmetro diastólico final ventricular esquerdo; DSFVE; diâmetro sistólico final ventricular esquerdo; SIV; diâmetro diastólico do septo interventricular; PPVE; diâmetro da parede posterior ventricular esquerda; MVE; massa ventricular esquerda; IMVE; índice de massa ventricular esquerda; ERP: espessura relativa da parede ventricular esquerda; cIMT espessura da camada íntima-média da artéria carótida comum; CT colesterol total; LDL-C; colesterol de lipoproteína de baixa densidade; HDL-C; colesterol de lipoproteína de alta densidade; TG; triglicerídeos; Apo A-I; apolipoproteína A-I; Apo B> apolipoproteína B; Lp (a); lipoproteína (a);

teste t de Student;

teste U de Mann-Whitney.

Como idade (p = 0,038) e sexo (p = 0,027) mostraram significativas diferenças estatísticas entre os dois grupos, com idade maior no grupo controle, repetiu-se a análise usando regressão logística, mas ajustada para tais parâmetros. No ajuste, as diferenças estatísticas permaneceram, mas o DDFVE (p < 0,001) e a MVE, ambos mais elevados no grupo obeso (p < 0,001), permaneceram significativos.

Análise do grupo obeso

No grupo obeso, analisou-se primeiramente a influência de sexo e faixa etária (pré- e adolescência) nessas variáveis. Com relação ao sexo, leptina (p = 0,001) e adiponectina (p = 0,04) foram significativamente maiores nas meninas, e DDFVE (p = 0,023), MVE (p = 0,011) e IMVE (p = 0,044) foram significativamente mais elevados nos meninos. A análise por faixa etária mostrou diferenças estatisticamente significantes para DDFVE (p < 0,001), DSFVE (p < 0,001), SIV (p = 0,008) e PPVE (p < 0,001), maiores no grupo pré-adolescente, e IMC (p < 0,001), CA (p < 0,001), triglicerídeos (p = 0,014) e adiponectina (p = 0,010), maior no grupo adolescente.

Acanthosis nigricans foi identificada em 62% da população obesa (0% no grupo não obeso). No grupo pré-adolescente, o sexo masculino foi mais afetado (53,7% vs 48,5% no feminino) e, no grupo adolescente, predominou o sexo feminino (51,5% vs 46,3% no masculino).

Usou-se a correlação de Pearson para estabelecer a associação entre índices de adiposidade e resistência insulínica, dislipidemia, cIMT e IMVE.

Com relação aos achados ecocardiográficos, como mostra a Tabela 2, o IMC correlacionou-se direta e moderadamente com DDFVE (r = 0,54; p < 0,001), DSFVE (r = 0,46; p < 0,001) e MVE (r = 0,54; p < 0,001), e menos com PPVE (r = 0,34; p < 0,001), SIV (r = 0,19; p = 0,034) e IMVE (r = 0,26; p < 0,001). A circunferência abdominal apresentou padrão semelhante, enquanto a %MG não se correlacionou a nenhum desses parâmetros. A ERP não se correlacionou a esses índices.

Correlações de índice de massa corporal, circunferência abdominal e porcentagem de massa gorda com os parâmetros ecocardiográficos, leptina, espessura íntima-média da artéria carótida comum e resistência insulínica no grupo obeso
  IMC (Kg/m2) CA (cm) %MG (%)
Variável Correlação de Pearson Valor de p Correlação de Pearson Valor de p Correlação de Pearson Valor de p
DDFVE (mm) 0,54** < 0,001 0,53** < 0,001 -0,05 0,593
DSFVE (mm) 0,46** < 0,001 0,47** < 0,001 -0,06 0,497
SIV (mm) 0,20* 0,034 0,16 0,103 0,16 0,082
PPVE (mm) 0,34** < 0,001 0,32** 0,001 0,14 0,124
MVE (g) 0,54** < 0,001 0,52** < 0,001 0,09 0,324
IMVE 0,26** < 0,001 0,10 0,298 0,09 0,311
ERP 0,06 0,508 0,05 0,578 0,17 0,064
cIMT (mm) 0,21* 0,025 0,19* 0,047 0,03 0,725
Leptina (ng/ml) 0,34** < 0,001 0,34** < 0,001 0,29** 0,002
Adiponectina (Mg/ml) 0,18* 0,046 0,27** 0,004 0,22** 0,016
HOMA-IR 0,38** < 0,001 0,36** < 0,001 0,35** < 0,001

IMC: índice de massa corporal; CA: circunferência abdominal; %MG: porcentagem de massa gorda; HOMA-IR: modelo de avaliação de homeostase para resistência insulínica; DDFVE: diâmetro diastólico final ventricular esquerdo; DSFVE: diâmetro sistólico final ventricular esquerdo; SIV: diâmetro diastólico do septo interventricular; PPVE: diâmetro da parede posterior ventricular esquerda; MVE: massa ventricular esquerda; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; ERP: espessura relativa da parede ventricular esquerda; cIMT espessura da camada íntima-média da artéria carótida comum;

a correlação é significativa no nível de *0, 05 e no nível de ** 0,01 (bicaudal).

Identificaram-se IMVE acima do P95 e ERP > 0,41 em 31,7% e 18,3% da amostra, respectivamente. Com base nesses achados, a geometria ventricular esquerda foi subdividida em três padrões: hipertrofia excêntrica (21,7%); hipertrofia concêntrica (10%); e remodelamento concêntrico (8,3%).

Quanto aos lipídios plasmáticos e ao perfil de lipoproteínas, o colesterol de lipoproteína de alta densidade foi a única variável que se correlacionou inversa, mas fracamente, com IMC (r = -0,30; p < 0,01) e CA (r = -0,26; p < 0,01). A %MG não mostrou correlações significativas com os níveis plasmáticos de lipídios e lipoproteínas.

O IMC correlacionou-se direta, mas fracamente, com leptina (r = 0,39; p < 0,001), cIMT (r = 0,21; p = 0,026) e HOMA-IR (r = 0,38; p < 0,001). A CA correlacionou-se direta, mas fracamente, com leptina (r = 0,34; p < 0,001), cIMT (r = 0,19; p = 0,047) e HOMA-IR (r = 0,36; p < 0,001). A %MG correlacionou-se direta, mas fracamente, com leptina (r = 0,29; p = 0,002) e HOMA-IR (r = 0,36; p < 0,001).

O HOMA-IR correlacionou-se inversamente com colesterol de lipoproteína de alta densidade (r = -0,2999; p = 0,002) e direta, mas fracamente, com os níveis de triglicerídeos (r = 0,25; p = 0,006).

Neste estudo, 38,1% da população foi considerada resistente à insulina, 68,9% tinha acanthosis nigricans, índice maior do que no grupo não resistente à insulina (31,1%), embora tal diferença não seja estatisticamente significativa (p = 0,515). Meninas e adolescentes representaram 60% e 62,2% do grupo resistente à insulina, a diferença não sendo estatisticamente significativa (p = 0,088 e p = 0,221, respectivamente).

A cIMT correlacionou-se diretamente a MVE (r = 0,21; p = 0,019), DDFVE (r = 0,30; p = 0,001) e DSFVE (r = 0,30; p = 0,001).

 Discussão

Demonstramos diferenças estatisticamente significativas nas variáveis analisadas entre os grupos obeso e controle e o claro impacto da adiposidade na resistência insulínica, dislipidemia, cIMT e MVE em crianças obesas.

Resistência insulínica na infância é preditor de resistência insulínica no adulto. Trata-se da mais comum anormalidade metabôlica relacionada à obesidade, sendo fortemente ligada a diabetes tipo 2 e distúrbios cardiovasculares24,25. Com base nos resultados de HOMA-IR, 38% dos indivíduos no grupo obeso foram considerados resistentes à insulina. Nenhum tinha diabetes tipo 2. No nosso estudo, a prevalência de resistência insulínica foi menor do que a publicada (50%-70%)26. Tal discrepância pode dever-se aos diferentes valores de corte de HOMA-IR usados nos vários relatôrios para diagnosticar resistência insulínica, pois um valor de corte padrão não foi sugerido27.

A associação entre obesidade e acanthosis nigricans foi bem documentada. A prevalência geral é de 62%, semelhante àquela encontrada em nosso grupo de crianças obesas (65%), principalmente em meninos (70,5%). Como a insulina está relacionada a acanthosis nigricans, foi proposta por alguns autores como um marcador confiável de hiperinsulinemia e, consequentemente, de resistência insulínica28. Como esperado, a insulina mostrou correlação significativa com acanthosis nigricans. No entanto, não conseguimos estabelecer uma associação entre acanthosis nigricans e resistência insulínica, pois um terço das crianças obesas com resistência insulínica não apresentava evidência de acanthosis nigricans. Tal observação é consistente com alguns resultados publicados29. Claramente, na nossa experiência, a acanthosis nigricans não foi um marcador fidedigno de resistência insulínica, não devendo, portanto, ser usado como marcador de triagem de diabetes tipo 2 em crianças obesas, como proposto por alguns autores5. No entanto, como um sinal clínico no contexto da obesidade, ela deve alertar os clínicos para os mecanismos fisiopatolôgicos subjacentes da resistência insulínica e para agir de acordo. Nossas observações levaram à conclusão de que a resistência insulínica estava relacionada principalmente a %MG, IMC, CA e leptina, e inversamente ao colesterol de lipoproteína de alta densidade. Tais achados espelham os mais importantes fatores relacionados à resistência insulínica, principalmente a inter-relação entre adiposidade, adipocinas e dislipidemia.

A dislipidemia mostrou-se também um importante fator de risco cardiovascular na população do nosso estudo, em particular quando comparada ao grupo controle. Considerando-se os valores propostos pelo estudo National Cholesterol Education Program Expert Panel on Cholesterol Levels in Children30, 45% tinham níveis intermediários-altos a altos de triglicerídeos, 42,5% tinham níveis intermediários-baixos a baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade e 31% tinham níveis intermediários-baixos a baixos de colesterol de lipoproteína de baixa densidade. A dislipidemia combinada representou 12,5% da nossa amostra. Esse padrão difere daquele encontrado em crianças não obesas, principalmente os altos níveis de colesterol total e de colesterol de lipoproteína de baixa densidade, sendo considerado particularmente aterogênico, pois as pequenas e densas partículas de lipoproteína de baixa densidade são eliminadas de modo ineficiente pelos receptores de lipoproteína de baixa densidade, níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade total aumentam o risco de aprisionamento na matriz subendotelial e níveis diminuídos de partículas de lipoproteína de alta densidade limitam o transporte reverso do colesterol. Como observado no nosso estudo, a resistência insulínica correlacionou-se inversamente com o colesterol de lipoproteína de alta densidade, mas não com o colesterol de lipoproteína de baixa densidade, podendo contribuir para os mecanismos que desencadeiam a aterosclerose de início precoce, e, consequentemente, a doença cardiovascular em adultos jovens. A pesquisa mostra que a prevalência desse padrão de dislipidemia combinada está aumentando, sendo um preditor de disfunção vascular em adultos jovens e de eventos clínicos precoces na idade adulta.

Também comparamos apolipoproteína A-I, B e lipoproteína (a) entre os dois grupos. Embora o grupo obeso tenha um perfil mais aterogênico [níveis mais altos de apolipoproteína B e de lipoproteína (a) e mais baixos de apolipoproteína A-I], nenhuma dessas variáveis correlacionou-se com resistência insulínica. Individualmente, apolipoproteína B correlacionou-se fracamente com leptina (r = 0,33; p < 0,001), apolipoproteína A-I correlacionou-se inversa, mas fracamente com IMC (r = -0,19; p = 0,042), e lipoproteína (a) com IMC (r = 0,22; p = 0,019) e leptina (r = 0,21; p = 0,029). Diferentemente de Cunnigham e cols.19, que relataram ser a lipoproteína (a) um útil marcador de risco cardiovascular em crianças, não chegamos à mesma conclusão, possivelmente devido a diferenças na etnicidade populacional. Com base nesses achados, parece que as lipoproteínas plasmáticas não oferecem vantagem em relação às medidas de colesterol de lipoproteína no manuseio das dislipidemias e estratificação de risco durante a infância, pelo menos em nossa população. Na mesma linha, estudos em obesos adultos com resistência insulínica concluíram que as lipoproteínas plasmáticas não fornecem informação prognôstica adicional em comparação ao perfil padrão de colesterol de lipoproteína.

A aterogenicidade induzida por resistência insulínica e anormalidades lipídicas durante a infância resulta em alterações estruturais vasculares que podem ser avaliadas de modo não invasivo por ultrassonografia da cIMT. Essa variável foi validada como marcador de risco cardiovascular em crianças e adultos, embora em crianças obesas, as observações nem sempre foram consensuais31. Procuramos correlacionar cIMT com outros marcadores de risco cardiovascular e sua utilidade como um substituto de aterosclerose pré-clínica. Ao contrário dos achados de Tounian e cols.32, na nossa análise, a cIMT foi significativamente maior (p < 0,001) no grupo obeso. Nesse grupo, a análise multivariada demonstrou que as correlações mais significativas foram com idade (r = 0,26; p = 0,004), IMC (r = 0,21; p = 0,025) e CA (r = 0,19; p = 0,047), sugerindo uma ligação direta entre adiposidade e cIMT, embora lipídeos e lipoproteínas não estivessem relacionados. Esse último achado não coincide com as observações publicadas por Magnussen e cols.33, um estudo muito maior, em que dislipidemia infantil estava relacionada com aumento de cIMT na idade adulta. É provável que o menor tamanho de nossa amostra seja responsável por tais diferenças.

Também investigamos se MVE e IMVE estavam relacionados com adiposidade. O IMVE esteve acima do P95 em 32% do nosso grupo obeso. Através de análise multivariada, conseguimos mostrar uma correlação direta com idade, IMC e CA. No entanto, quando indexado a altura2,7, apenas o IMC manteve significativa correlação. Isso confirma observações prévias e reforça o impacto da adiposidade nas dimensões do ventrículo esquerdo, cujos efeitos adversos já estão presentes na população obesa jovem, e que sabidamente se estendem à idade adulta. Em adultos, o IMVE > 51g/m2,7 tem significado prognôstico, pois tais indivíduos são conhecidos por serem mais suscetíveis aos eventos cardiovasculares34,35. Tivemos ainda por objetivo avaliar a relação entre adiposidade e padrões geométricos ventriculares anormais. É importante ressaltar que 40% da nossa população apresentava padrões geométricos ventriculares anormais, o mais comum sendo a hipertrofia excêntrica ventricular esquerda (21,7%). Considerando que obesidade se caracteriza por sobrecarga crônica de volume, esse seria o padrão esperado. No entanto, vários estudos em adultos mostraram que a hipertrofia concêntrica é a anormalidade geométrica ventricular mais comum, mesmo na ausência de hipertensão arterial, indicando que, além da sobrecarga de volume, outros mecanismos desempenham um papel. Com base nesses resultados, postulamos que a sobrecarga de volume seja um importante fator contribuinte, pois não descobrimos nenhuma outra associação relevante. No entanto, 10% da nossa população tinha hipertrofia ventricular esquerda concêntrica e 8% tinha remodelamento ventricular esquerdo concêntrico. Essa última condição, embora não relacionada ao aumento do IMVE, mostrou-se associada com eventos cardíacos adversos, constituindo outro marcador para avaliação do risco cardiovascular em crianças36.

Este estudo apresenta algumas limitações, uma delas sendo o tamanho da amostra, em particular do grupo controle. Devido às características da nossa população local, nossa amostra incluiu apenas crianças caucasianas. Tais fatores podem representar um viés.

 Conclusões

Concluindo, enfatizamos os índices de adiposidade como um elo comum com as alterações adversas metabôlicas e estruturais em crianças obesas. À medida que avançam pela idade adulta, esforços devem ser mantidos para reverter tais alterações, visando a modificações no estilo de vida, e potencialmente reduzindo a carga socioeconômica da doença cardiovascular na idade adulta.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de António Pires pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Portugal.