Arq Bras CardiolArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras.
Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaRP5S59w6bvxRdSrJ7ZjMsHdS0066-782X201500030001100011S0066-782X201500505001110.5935/abc.20150011Artigo de RevisãoHypertension in Patients with CancerSouzaVinicius Barbosa deSilvaEduardo NaniRibeiroMario LuizMartinsWolney de AndradeUniversidade Federal
FluminenseCurso de Pós-Graduação em Ciências
CardiovascularesNiteróiRJBrazilCurso de Pós-Graduação em Ciências
Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ –
BrazilMailing Address: Wolney de Andrade Martins, Avenida
Marques do Paraná, 303, 6º andar, Cardiologia, Centro, Postal Code 24030-215,
Niterói, Rio de Janeiro, RJ – Brazil. E-mail:
wolney@cardiol.br
Author contributions
Conception and design of the research:Martins WA. Acquisition of data: Souza
VB, Martins WA. Writing of the manuscript: Souza VB, Martins WA. Critical
revision of the manuscript for intellectual content: Souza VB, Silva EN,
Ribeiro ML, Martins WA.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
270220150320151043246252060620142109201409072014This is an Open Access article distributed under the terms of the
Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits
unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any
medium, provided the original work is properly cited.
There is a known association between chemotherapy and radiotherapy for treatment
of cancer patients and development or worsening of hypertension. The aim of this
article is to review this association. A literature search was conducted for
articles reporting this association on the databases PubMed, SciELO and LILACS
between 1993 and 2013. There was a high coprevalence of hypertension and cancer,
since both diseases share the same risk factors, such as sedentary lifestyle,
obesity, smoking, unhealthy diet and alcohol abuse. The use of chemotherapy and
adjuvant drugs effective in the treatment of cancer increased the survival rate
of these patients and, consequently, increased the incidence of hypertension. We
described the association between the use of angiogenesis inhibitors
(bevacizumab, sorafenib and sunitinib), corticosteroids, erythropoietin and
non-steroidal anti-inflammatory drugs with the development of hypertension. We
also described the relationship between hypertension and carotid baroreceptor
injury secondary to cervical radiotherapy. Morbidity and mortality increased in
patients with cancer and hypertension without proper antihypertensive treatment.
We concluded that there is need for early diagnosis, effective monitoring and
treatment strategies for hypertension in cancer patients in order to reduce
cardiovascular morbidity and mortality.
HypertensionNeoplasms / complicationsNeoplasms / drug therapyNeoplasms / radiotherapyAntihypertensive AgentsIndicators of Morbidity and MortalityIntroduction
The main factor determining the epidemiological growth of cardiovascular diseases
(CVD) and neoplastic diseases in Brazil is demographic, determined by a greater
proportion of the population reaching senility. Cancer and CVD share a high
coprevalence, due the occurrence of risk factors common to both conditions1. Common risk factors for cancer and CVD
include smoking, unhealthy diet and obesity, physical inactivity, diabetes mellitus,
hypertension and alcohol abuse1. These risk
factors alone or in combination are the main triggers for the development of cancer
and are the same factors that expose individuals to the risk of developing the most
prevalent CVD1,2. In contrast, the coincidence of risk factors
allows implementation of integrated prevention strategies for most non-transmissible
chronic diseases2. Before the introduction of
angiogenesis inhibitors (AI) in chemotherapeutic treatment, the prevalence of
hypertension in patients with cancer was similar to that in the general adult
population3,4. However, increased access to the modern
chemotherapeutic arsenal and the consequent prolonged survival of patients with
cancer has had an impact on the development or worsening of hypertension,
particularly in patients treated with AI3-5. The presence of
hypertension prior to cancer treatment, as well as any other CVD such as as ischemic
disease, valvular disease, or arrhythmias, predicts the development of
myocardiopathy due to use of chemotherapeutic drugs3,6,7. Hypertension is the most frequently recorded
comorbidity in patients with cancer, and its incidence increases with
chemotherapeutic treatment, particularly with AI – bevacizumab, sunitinib,
sorafenib, vatalanib, pazopanib, motesanib, axitinib and aflibercept6. Other medications used in cancer patients
such as erythropoietin, corticosteroids and non-steroidal anti‑inflammatory drugs
(NSAIDs), as well as injury to the carotid baroreceptor by cervical radiotherapy,
can also increase blood pressure3.
This subject has not been much discussed among cardiologists and clinicians.
Evidences from the literature still derive from analysis of secondary outcomes or
retrospective studies. The aim of this study was to review the association between
chemotherapeutic treatment, adjuvant drugs in cancer treatment and radiotherapy with
the development or worsening of hypertension. It also aimed at emphasizing the
specificities of the diagnostic criteria, monitoring and treatment of the
hypertensive patient with cancer.
Methods
A systematic literature review was performed on the databases PubMed, SciELO and
LILACS. Keywords such as “angiogenesis inhibitors”, “bevacizumab”, “sorafenib”,
“sunitinib”, “erythropoietin”, “corticosteroids”, “non-steroidal anti-inflammatory
drug”, “baroreceptor” and “radiotherapy” were correlated with “hypertension” and
“cancer”. Inclusion criteria were articles published from 1993 to 2013 in English,
Spanish and Portuguese. Observational clinical studies, such as cohort, case-control
and cross-sectional studies, were included. Reviews and editorials were included
when deemed relevant and related to the topic. Publications from the MD Anderson
Cancer Center and Texas Heart Institute of University of Texas, TX, USA - reference
institutions in the study of cardio-oncology - were included, even if as part of a
textbook. The recommendations of the I Brazilian Guideline of Cardio-Oncology of the
Brazilian Society of Cardiology3 were
observed.
Chemotherapy and HypertensionAngiogenesis inhibitors
Angiogenesis inhibitors are divided into two main groups: monoclonal antibodies
that target vascular signaling pathways (bevacizumab) and small molecule
inhibitors of tyrosine kinase (sunitinib, sorafenib). The mechanism by which
these drugs induce hypertension is not completely understood, but can be
directly related to the inhibition of vascular endothelial growth factors (VEGF)
signaling via tyrosine kinase6,7. VEGF
signaling is important for proper endothelial functioning and nitric oxide
synthesis – its inhibition impairs vasodilation1,6-8. Other effects
of VEGF inhibition include induction of endothelial cell death and rarefaction
of resistance vessels7,8. The aim of AI therapy is to target
molecules with increased expression in patients with cancer. However, such
molecules are also present in non‑tumoral cells and have a physiological role in
several systems, including the cardiovascular system8. Therefore, when acting in the tumor by inhibiting VEGF,
AI also causes hypertension. This generates a paradox, since the presence of
hypertension is simultaneously an adverse cardiovascular effect and a sign of
favorable oncological therapeutic response8. Table 1, adapted from Yeh
et al.6, presents the incidence and
frequency of use of the main AI associated with the development of
hypertension.
Incidence and frequency of use of the main angiogenesis inhibitors
associated with the development of hypertension
Chemotherapeutic agents
Incidence (%)
Frequency of use
Bevacizumab
35
+ +
Sorafenib
17-43
+ + +
Sunitinib
5-47
+ + +
Adapted from Yeh and cols.6
Bevacizumab
Bevacizumab is an AI that belongs to the group of monoclonal antibodies that
target vascular signaling pathways5,9. Its main
function is VEGF inhibition10. The
pathogenesis of the hypertensive effect associated with bevacizumab is not yet
completely understood, but is believed to be caused by interference with blood
pressure homeostatic factors, leading to endothelial dysfunction, capillary
rarefaction and inhibition of the nitric oxide pathway, increasing
vasoconstriction and decreasing renal excretion of sodium5. Its main use is in the treatment of solid neoplasias,
such as gastrointestinal tumors, metastatic renal carcinoma8,10 and
glioblastoma9. It is also used as
first-line treatment in metastatic colorectal cancer8 and advanced non-oat cell lung cancer3,8.
Ranpura et al.11 analyzed 12,656 patients
with 20 types of solid tumors included in a meta-analysis and concluded that the
incidence of hypertension in patients treated with bevacizumab was 23.6% (95%
confidence interval [CI]: 20.5–27.1%), of which 7.9% (95% CI: 6.1–10.2%)
developed grade 3 or 4 hypertension. The incidence of grade 3 or 4 hypertension
varies according to the malignancy and the type of cancer, dose of bevacizumab,
interaction with other antineoplastic drugs and response to antineoplastic
treatment5,8,9,11.
Risk factors for development of hypertension are age above 75 years,
Afro-descendant ethnicity and, particularly, kidney tumors8. The toxic dose of bevacizumab for development of
hypertension has been reported in patients using 2.5 mg/kg/week with a risk
ratio (RR) of 4.78 (95% CI: 3.59-6.36), as well as 5 mg/kg/week with a RR of
5.39 (95% CI: 3.68-7.90). Lower doses of bevacizumab (0.5 mg/kg/min) are not
associated with risk of developing hypertension and proteinuria12. It is important to highlight that the
development of hypertension associated with bevacizumab is a biomarker of
effective inhibition of VEGF signaling5,9. Patients who
develop grade 2 and 3 hypertension present antitumoral activity and event-free
survival of 14.1 months compared with 3.1 months in those who do not develop
hypertension5. Discontinuation of
treatment for hypertension and need of hospitalization occur in 1.7% of the
patients. Complications such as hypertensive encephalopathy and central nervous
bleeding are associated with a RR of 3.16 (95% CI: 0.91‑10.9)5,11. Use of anthracyclines and/or radiotherapy associated
with treatment with bevacizumab increase the risk of arterial thromboembolic
events8. Bevacizumab is also used in
some neovascular proliferative ophthalmic diseases, such as age‑related macular
degeneration (AMD). The physiopathology of this ophthalmic disease involves
neovascular growth via VEGF. Therefore its inhibition by intravitreal
bevacizumab injection slows down vascular growth with good clinical and
ophthalmic results without systemic action such as increase in blood pressure in
clinical follow-up of 6 weeks11,13. Treatment
with anticoagulants, ACE inhibitors and dihydropyridine calcium channel blockers
may help protect from the vascular effects promoted by bevacizumab8.
Sorafenib
Sorafenib is an AI that belongs to the group of small molecule tyrosine kinase
inhibitors14,15. Hypertension is the basic mechanism of
toxicity of this drug, which acts on the inhibition of VEGF. Cutaneous adverse
reactions, such as rash and desquamation, and gastrointestinal reactions, such
as diarrhea, are also described. Sorafenib is recommended and approved for
treatment of advanced renal cell carcinoma14, hepatocellular carcinoma8,15, metastatic
melanoma7, non-oat cell carcinoma of
the lung8 and advanced thyroid carcinoma
refractory to radioactive iodine treatment.
The incidence of hypertension ranges from 14% to 43% during treatment with
sorafenib in some clinical trials. Of these, grade 3 or 4 hypertension has been
seen in 1.4% to 38.0%6,16,17. A recent meta-analysis including 45,599 patients
treated with sorafenib concluded that the overall incidence of hypertension was
23.4%, 2.1% to 30.7% of which were grade 3 or 418. The incidence rates of hypertension are comparable to other AI
such as sunitinib and bevacizumab for treatment of renal carcinoma and other
types of tumors14. The hypertensive
effect is mediated by vascular rarefaction and change in nitric oxide production
associated with endothelial dysfunction8.
Experiments suggest that the damage to the mitochondrial energetic metabolism is
the key factor to the cardiotoxic effect mediated by sorafenib9. Increase in blood pressure develops in
the first three weeks of therapy with sorafenib and persists for up to 18 weeks.
The dose of sorafenib should be corrected or suspended according to adverse
response to treatment such as: treatment-refractory hypertension, bleeding,
severe skin reactions, refractory diarrhea and myocardial ischemia or
infarction.
Sunitinib
Sunitinib is also an AI and, like sorafenib, belongs to the group of small
molecule tyrosine kinase inhibitors19. It
is used for treatment of renal cell carcinoma8,20,
gastrointestinal stromal tumors (GIST)8,21 and
neuroendocrine pancreatic tumors. The inhibition of the development of new blood
vessels, mediated by VEGF inhibition, is the main strategy to treat solid
tumors22.
Use of this drug is closely associated with the development of hypertension. In
some clinical trials, its incidence ranges between 5% and 24%23,24. A retrospective analysis
showed increased blood pressure in the first four weeks, with levels of
150X100 mmHg in 47%, whereas only 17% had grade 3 hypertension8,25. Some evidences point to the ratio of the increase in
blood pressure as a biomarker of response to chemotherapy21,22,26. A
study20 evaluated patients with
metastatic renal cell carcinoma in which 54.8% had a hypertensive response to
chemotherapy with sunitinib. The average event‑free survival in the hypertensive
group was 15.5 months (95% CI: 10.9–13.7 months) compared with 2.5 months (95%
CI: 2.3–3.8 months) in the group without hypertension, whereas the average
overall survival was 30.9 months (95% CI: 27.9–33.7 months)
versus 7.2 months (95% CI: 5.6–10.7 months),
respectively20. A similar study21 with GIST patients treated with
sunitinib showed results consistent with the hypothesis of hypertension as a
biomarker of chemotherapeutic response.
Hypertension and heart failure with treatment with tyrosine kinase
inhibitors
Patients who developed ventricular dysfunction or heart failure after treatment
with sunitinib for metastatic renal carcinoma had previous hypertension caused
or exacerbated by this chemotherapeutic agent. Heart failure occurs in
individuals with hypertension grade 3 or higher. There are still only a few
studies that reveal the physiopathological mechanism of cardiotoxicity in these
patients. However, clinical evidences indicate that hypertension precedes or
contributes to cardiac myocytes injury which culminates in ventricular
dysfunction8. Therefore, it is
reasonable to infer that the treatment of hypertension in these patients
prevents the development of ventricular dysfunction.
Drugs adjuvant in cancer treatmentErythropoietin
Erythropoietin (EPO) is a glycoproteic hormone that controls bone marrow
erythropoiesis. It is produced by renal fibroblasts and hepatic perisinusoidal
stellate cells. In adulthood, it is produced mostly by the kidney, since hepatic
production is limited to fetal and neonatal stages. Recombinant human EPO
(rhuEPO) is often used in chronic renal patients with acquired immune deficiency
syndrome and/or cancer. Anemia is a frequent complication in cancer
patients27. Up to 70% of these
patients present anemia at some stage of their disease or treatment. Anemia can
be one of the early signs of neoplastic disease, but is more commonly associated
with antineoplastic treatment or disease progression. The incidence and severity
of anemia depend on the type of tumor, patient's age, disease stage, and type
and intensity of antineoplastic treatment27. A consensus elaborated by the American Society of Clinical
Oncology and American Society of Hematology recommends the use of rhuEPO in
patients with hemoglobin < 10 g/dL, whereas for those with hemoglobin between
10 and 12 g/dL, the decision should be determined by clinical circumstances28. For patients with anemia associated
with cancer and chemotherapy, the recommended starting dose is 150 IU/kg
administered subcutaneously three times a week for eight weeks. If the response
is not satisfactory after eight weeks, the dose may be doubled28.
About 33% to 35% of the patients treated with rhuEPO show increased peripheral
vascular resistance and a mild decrease in cardiac output, with consequent
elevation in blood pressure levels29,30.
Hypertension occurs 2 to 16 weeks after use of rhuEPO. Several
physiopathological mechanisms have been proposed to explain the development of
hypertension. Among them, we can highlight: (1) increase in erythrocyte mass
with increase in blood viscosity; (2) change in production and sensitivity of
endogenous vasopressor agents; (3) change in the vascular smooth-muscle ionic
milieu hindering response to vasodilating factors; (4) direct vasopressor effect
of rhuEPO; and (5) remodeling through stimulation of vascular cell growth31. Usual antihypertensive medications are
used in the treatment of hypertension associated with rhuEPO. In patients with
chronic kidney disease, calcium antagonists and alpha-adrenergic receptor
blockers present good results. However, angiotensin‑converting enzyme
(ACE) inhibitors and angiotensin II receptor blockers
(ARBs) have shown little efficacy due to the suppression of
angiotensin II activity. Diuretics have little activity in patients with
advanced kidney disease. If pharmacological measures are ineffective in
controlling hypertension, the dose of rhuEPO may be reduced to half or even
temporarily suspended32.
NSAIDs and hypertension in cancer treatment
Two large meta-analyses covering more than 90 clinical trials have shown that
NSAIDs may increase blood pressure33. The
main physiopathological effect is considered to be the inhibition of
prostaglandins (PG) and the decrease in renin. It has been proposed that the
inhibition of natriuretic PG and the consequent retention of sodium could
explain the pressor effect. Another explanation would be the inhibition of the
direct vasodilatory effect of PG on renal and extrarenal vascular beds. However,
the increase in sodium and water retention concomitant with an increase in
vascular resistance caused by exacerbation of endothelin-1 synthesis by the
kidney is potentially important. Both in experimental animals and in humans,
colorectal, gastric and esophageal tumors express high levels of
cyclooxygenase-2 (COX-2), unlike the normal intestinal mucosa. Such findings
raise the possibility of involvement of COX-2 in the progression and
dissemination of cancer, since stimulation of PGE-2 by COX-2 inhibits tumor
suppressive activity and stimulates proliferation of epithelial cells. COX-2 has
a close relationship with the regulation of tumor angiogenesis; such fact is
already well established in the progression and dissemination of prostate
cancer. Several studies have shown that NSAIDs can reduce the progression of
and/or act prophylactically in some intestinal tumors, through mechanisms
dependent or not on their ability to inhibit COX-234.
The elevation in blood pressure during treatment with NSAIDs occurs is greater in
elderly patients, Afro-descendants and in those with low renin levels35. In an analysis by Pope et al.33, indomethacin and naproxen increased the
average blood pressure by 3.59 mmHg and 3.74 mmHg, respectively. Piroxicam was
associated with a non-significant increase of 0.49 mmHg in the average blood
pressure. A meta-analysis by Johnson et al.33 showed that NSAIDs increase the average supine blood pressure by
5.0 mmHg. Piroxicam was associated with the highest increase (6.2 mmHg).
Acetylsalicylic acid, sulindac and flurbiprofen showed lower elevations in blood
pressure. Indomethacin and ibuprofen exerted intermediate effects. The
antihypertensive action mediated by the synthesis of vasodilating PG induced by
diuretics, ACE inhibitors and adrenergic beta-blockers decreased when these
drugs were associated with NSAIDs. The antihypertensive effects of calcium
channel blockers and angiotensin II receptors antagonists suffered less
interference of NSAIDs36,37.
Corticoids and hypertension in cancer treatment
Glucocorticoids (GC) are substances derived from cholesterol, synthesized and
secreted by the adrenal glands. These hormones act on the transcriptional
control of genes involved in regulation of metabolic, cardiovascular and
immunological functions38. Corticosteroids seem to act as
physiological regulators of COX-2 mRNA expression, which might explain in part
the immunosuppressive characteristic of this enzyme34. In early 1950, the discovery of the potent
anti-inflammatory effect of GC led to use of these agents on the treatment of
chronic rheumatic diseases. Currently, synthetic GC are often used in the
treatment of autoimmune diseases, in the prevention of allograft rejection and
as adjuvants in some chemotherapeutic treatments, since their effect prolong
immunosuppression. As an example, the most frequently used regimens in the
treatment of non-Hodgkin's lymphoma are CVP (cyclophosphamide, vincristine, and
prednisone) and CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and
prednisone). However, chronic use of GC is associated with various adverse
cardiometabolic effects39,40. In
Cushing's syndrome, there is retention of sodium and water due to high blood
levels of cortisol. This is the main factor responsible for the development of
secondary hypertension in 80% of the cases. Chronic use of GC also induces
insulin resistance, diabetes mellitus and dyslipidemia41. If untreated, Cushing's syndrome can progress to death
due to cardiovascular disease39,41. The
treatment of the adverse effects of GC use is the reduction in corticotherapy
associated with control of fluids and salt, diet and use of diuretics. Other
classes of antihypertensive drugs can be added, such as angiotensin II
inhibitors, calcium channel antagonists and central sympatholytics40. Use of GC in low doses for long periods
of time does not seem to trigger hypertension.
Carotid baroreceptor injury by cervical radiation therapy
Chemotherapy treatment associated with radiotherapy has increased survival of
patients with head and neck cancer and are now associated with late complications.
The arterial baroreceptors have a tonic inhibitory effect on the sympathetic tone,
thus controlling the total peripheral resistance and the cardiac output42. Other evidences, however, show that the
modulation of the heart rate by baroreceptors is due primarily to the cardiovagal
activation triggered by stimulation of vagal neurons located in the nucleus ambiguus
and in the vagal dorsal motor nucleus43. As a
result, dysfunction in the baroreceptors is associated with increased sympathetic
activity and, mainly, reduction of parasympathetic activity, resulting in increased
heart rate and increasing the variability of the blood pressure44. In summary, studies in humans show that the lability of the
blood pressure, unsustained hypertension, orthostatic intolerance and tachycardia by
failure in the baroreceptor mechanism may occur in bilateral or unilateral carotid
baroreceptor denervation following endarterectomy, cervical trauma, tumor resection
and radiotherapy44. Differential diagnosis
with pheochromocytoma should be considered44.
Another mechanism of baroreflex dysfunction due to late effects of radiation is
considered to be an acceleration of the process of atherosclerosis and chronic
hypertension44,45,46. Therefore, it is known that baroreflex dysfunction caused by
diabetes mellitus correlates clearly with the occurrence of sudden death in these
patients46. In a similar reasoning, but
without corroborative evidence, other causes of dysfunction in cardiovascular
control, such as the lesion caused by radiotherapy, are considered as also
increasing the risk of sudden death.
Diagnosis of hypertension in the cancer patient
Diagnostic criteria of hypertension in patients with cancer are defined according to
the National Cancer Institute of the United States of America and relies on a system
of classification of adverse events, the Common Toxicity Criteria (NCI CTC)3, which is based on the severity of the event
and in the intervention required for its control. The level of blood pressure
considered suitable in the cancer patient is similar to that recommended for the
adult population3.
During chemotherapy treatment, blood pressure assessments are recommended before,
during, at the end of the drug infusion and 1 hour later3. Regarding the use of AI, the National Cancer Institute
recommends weekly blood pressure monitoring during the first cycle of chemotherapy
and then at least every two to three weeks during treatment3,7. After
this phase, if the blood pressure remains stable and there are no adverse
cardiovascular complications, monitoring may be aligned with routine clinical
assessments or during home blood pressure monitoring3. Due to nephrotoxic effects, mainly associated with sunitinib, it is
important to test for abnormal urinary elements and urinary sediment for early
detection of proteinuria3,4.
Treatment of hypertension in cancer patients
Treatment goals for hypertensive patients with cancer do not differ from those in
other hypertensive patients, i.e., focus on three targets: 1)
identify the causes of the hypertension; 2) assess lifestyle and recognize
cardiovascular risk factors or comorbidities that may affect the prognosis or guide
the choice of treatment; and 3) assess the presence or absence of target organ
injury associated with hypertension7.
Hygienic and dietary measures should always be encouraged, with guidance on the
practice of physical activity, low-sodium diet and body weight control. However, in
some oncological patients with advanced disease stages, these strategies are not
sufficient or fully enforceable. Pharmacological treatment of hypertension is
reserved for cancer patients with hypertension, or for those who develop
hypertension during chemotherapy, guided by the recommendations of the Eighth Report
of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment
of High Blood Pressure (JNC 8)47 and the I
Brazilian Guideline of Cardio-Oncology3.
Early pharmacological intervention should be advocated in these groups3,8.Blood pressure targets according to the VI Brazilian
Hypertension Guidelines are classified according to the risk category and
therapeutic target to be achieved. With blood pressure control and monitoring during
chemotherapy, and prevention of cardiovascular adverse events, patients can tolerate
chemotherapy treatment up to the maximum recommended dose, benefiting from more
effective tumor control which allows improvement in life quality and longevity3.
The primary goal of blood pressure treatment is to reduce morbidity and mortality and
cardiovascular risk associated with injury of target organs7. Discontinuation of AI due to development of hypertension,
particularly in grade 3 patients, is controversial since hypertension is associated
with better response to antineoplastic treatment7. Therefore, maintenance of chemotherapy and effective blood pressure
control with antihypertensive drugs are recommended.
In the choice of antihypertensive agent, there is evidence that some are more
effective than others, given that the biological effects of these medications differ
from those of angiogenesis7. Therefore, ACE
inhibitors may be beneficial as first-line treatment, since they reduce proteinuria
and expression of plasminogen activator inhibitor-17. In vivo studies have demonstrated the potential of
ACE inhibitors in reducing microcirculatory changes, decreasing catabolism of
bradykinins and increasing release of endothelial nitric oxide6. Nondihydropyridine calcium channel blockers - verapamil and
diltiazem - inhibit the cytochrome P450 system and should not be administered
concomitantly with AI, since they are metabolized by cytochrome P450 3A43,6,7. Phosphodiesterase
inhibitors or nitrates may increase nitric oxide levels and, theoretically, would
have antihypertensive activity on sorafenib-associated hypertension. However, such
drugs have not been validated for clinical treatment of hypertension6,7.
Considering that hypertension is a risk factor for development of heart failure and
is often its etiology or comorbidity, medications that reduce the morbidity and
mortality in patients with heart failure - carvedilol, metoprolol, bisoprolol, ACE
inhibitors and ARBs - should be considered first-line agents in the treatment of
AI-associated hypertension3,7.
Conclusion
The increasing prevalence of cancer imposes considerations regarding development and
implementation of cardiovascular diagnostic and treatment strategies in clinical
practice. Cancer patients undergoing chemotherapy require cardiovascular monitoring,
including systematic measurement of blood pressure. With early diagnosis and
adequate treatment of hypertension, cancer patients can tolerate maximum doses of
the planned chemotherapeutic drugs, without injury to target organs, yielding better
control of the tumor.
Sources of Funding
This study was partially funded by Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a
Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).
Study Association
This article is part of the thesis of research area Cardio‑oncology by
Postgraduate Course in Cardiovascular Sciences, from Universidade Federal
Fluminense.
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Joint National Committee (JNC 8)JAMA20143115507520Hipertensão Arterial no Paciente com CâncerSouzaVinicius Barbosa deSilvaEduardo NaniRibeiroMario LuizMartinsWolney de AndradeUniversidade Federal
FluminenseCurso de Pós-Graduação em Ciências
CardiovascularesNiteróiRJBrasilCurso de Pós-Graduação em Ciências
Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ –
BrasilCorrespondência: Wolney de Andrade Martins, Avenida
Marques do Paraná, 303, 6º andar, Cardiologia, Centro, CEP 24030‑215, Niterói,
Rio de Janeiro, RJ – Brasil. E-mail: wolney@cardiol.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Martins WA. Obtenção de dados: Souza VB,
Martins WA. Redação do manuscrito: Souza VB, Martins WA. Revisão crítica do
manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Souza VB, Silva EN,
Ribeiro ML, Martins WA.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Há associação conhecida entre a quimioterapia e a radioterapia utilizadas no
tratamento do paciente com Câncer (CA) e o desenvolvimento ou agravamento da
Hipertensão Arterial (HA). Este artigo teve como objetivo revisar a referida
associação. Foi realizada uma pesquisa bibliográfica nas bases PubMed, SciELO e
LILACS, entre 1993 e 2013, que relatasse tal associação. Observou-se maior
coprevalência entre HA e CA por ambas as doenças compartilharem dos mesmos
fatores de risco, tais como sedentarismo, obesidade, tabagismo, alimentação
inadequada e abuso de álcool. O uso de quimioterápicos e fármacos adjuvantes
eficazes no tratamento do CA aumentou a sobrevida desses pacientes e,
consequentemente, a maior incidência de HA. Descreveuse a associação entre o uso
dos inibidores de angiogênese (bevacizumab, sorafenib e sunitinib), corticoides,
eritropoetina e anti-inflamatórios não esteroidais com o desenvolvimento de HA.
Também foi relatada a relação entre hipertensão e lesão do barorreceptor
carotídeo secundária a radioterapia cervical. A morbimortalidade aumentou nos
pacientes com CA e hipertensos sem tratamento anti-hipertensivo adequado.
Concluiu-se pela necessidade de diagnóstico precoce, estratégias de
monitorização e tratamento efetivo da HA no paciente com CA com objetivo de
diminuir a morbimortalidade cardiovascular.
Hipertensão, Neoplasias / complicaçõesNeoplasias / quimioterapiaNeoplasias / radioterapiaAnti-HipertensivosIndicadores de MorbimortalidadeIntrodução
O principal fator determinante do crescimento epidemiológico das Doenças
Cardiovasculares (DCV) e neoplásicas no Brasil é demográfico, justificado pela
maior proporção da população atingindo a senilidade. A coprevalência de Câncer
(CA) e DCV é elevada, também explicada pela concomitância dos fatores de risco
para ambas as entidades nosológicas1.
Destacam-se como Fatores de Risco (FR) comuns para CA e para DCV tabagismo,
alimentação inadequada e obesidade, sedentarismo, diabete melito, hipertensão
arterial e o abuso do consumo de álcool1.
Esses FR isolados ou em conjunto são os principais gatilhos para o aparecimento
de CA e são os mesmos fatores que expõem os indivíduos ao risco de desenvolver
as DCV mais prevalentes1,2. Por outro lado, a coincidência de FR
possibilita o estabelecimento de estratégias integradas de prevenção da maioria
das doenças crônicas não transmissíveis2.
A prevalência de Hipertensão Arterial (HA) nos pacientes com CA antes da
introdução dos inibidores de Angiogênese (IA) no tratamento quimioterápico era
semelhante àquela da população adulta em geral3,4. Entretanto, o
maior acesso ao moderno arsenal quimioterápico e consequente aumento da
sobrevida dos pacientes com CA teve impacto no desenvolvimento ou agravamento da
HA, em especial naqueles sob uso dos IA3-5. A presença de
HA prévia ao tratamento de CA, assim como de quaisquer outras DCV, como doença
isquêmica, doença valvular, arritmias, é preditora do desenvolvimento de
miocardiopatia pelo uso dos quimioterápicos3,6,7. HA é a
comorbidade mais frequentemente registrada em pacientes com CA, e sua incidência
aumenta com o tratamento quimioterápico, principalmente com os IA –
bevacizumabe, sunitinibe, sorafenibe, vatalanibe, pazopanibe, motesanibe,
axitinibe e aflibercept6. Outras
medicações usadas nos pacientes com CA, como eritropoetina, corticoides,
Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINE), também podem elevar a pressão
arterial3, assim como a lesão do
barorreceptor carotídeo pela Radioterapia (RT) cervical.
O assunto ainda é pouco discutido entre os cardiologistas e clínicos. As
evidências na literatura ainda são oriundas de análises de desfechos secundários
ou de estudos retrospectivos. Este trabalho objetivou revisar a associação entre
o tratamento quimioterápico, os fármacos adjuvantes no tratamento de CA e a
radioterapia com o desenvolvimento ou agravamento da HA. Também objetivou
enfatizar as especificidades nos critérios diagnósticos, no acompanhamento e
tratamento do paciente hipertenso com CA.
Métodos
Procedeu-se a uma revisão bibliográfica sistemática nas bases PubMed,
SciELO e LILACS. Termos como “inibidores da
angiogênese”, “bevacizumab”, ”sorafenib”, “sunitinib”, “eritropoetina”,
“corticoides”, “anti-inflamatório não esteroidal”, “barorreceptor” e
“radioterapia” foram relacionados a “hipertensão arterial” e “câncer”. Como
critério de inclusão, selecionaram-se artigos publicados de 1993 a 2013, nas
línguas inglesa, espanhola e portuguesa. Foram incluídos estudos clínicos
observacionais, admitindo‑se coortes, caso controle e estudos
transversais; revisões e editoriais foram incluídos quando julgados relevantes e
conexos ao tema. Publicações do MD Anderson Cancer Center e Texas Heart
Institute da University of Texas, TX, EUA – instituições de referência no estudo
da cardio-oncologia foram incluídas, mesmo que na forma de livro texto. As
recomendações da I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia da Sociedade
Brasileira de Cardiologia3 foram
observadas.
Quimioterapia e Hipertensão ArterialInibidores da Angiogênese
Os inibidores da angiogênese são divididos em dois grupos principais: os
anticorpos monoclonais inibidores das vias de sinalização vascular
(bevacizumab) e as pequenas moléculas inibidoras de tirosinaquinase
(sunitinib, sorafenibe). O mecanismo de ação desses fármacos em induzir HA
não é completamente entendido, mas pode estar diretamente relacionado à
inibição da sinalização via tirosina quinase e dos fatores de crescimento
endotelial vascular (VEGF)6,7. A
sinalização VEGF é importante para o adequado funcionamento endotelial e a
síntese de óxido nítrico – sua inibição prejudica a vasodilatação1,6-8.
Outros efeitos da inibição de VEGF incluem a indução da morte de células
endoteliais e a rarefação dos vasos de resistência7,8.
A terapia com IA objetiva atingir moléculas que estão com expressão
aumentada nos pacientes com CA; entretanto, tais moléculas também estão
presentes em células não tumorais e têm papel fisiológico em diversos
sistemas, incluindo o cardiovascular8. Portanto, ao atuarem no tumor pela inibição do VEGF, os IA também
causam HA. Isso gera um paradoxo posto que a presença de HA é, ao mesmo
tempo, um efeito adverso cardiovascular e um sinal de resposta terapêutica
oncológica favorável8. A tabela 1, adaptada de Yeh e cols.6, apresenta a incidência e a
frequência de uso dos principais IA associados ao desenvolvimento de HA.
Incidência e frequência de uso dos principais inibidores da
angiogênese associados ao desenvolvimento de hipertensão
arterial
Agentes quimioterápicos
Incidência (%)
Frequência de uso
Bevacizumab
35
+ +
Sorafenib
17-43
+ + +
Sunitinib
5-47
+ + +
Adaptada de Yeh e cols.6
Bevacizumab
O bevacizumab é um IA do grupo dos inibidores das vias de sinalização
vascular5,9. Sua principal função é a inibição da
sinalização endotelial via VEGF10. A
patogênese do seu efeito hipertensivo não foi completamente compreendida,
acredita-se na interferência nos fatores homeostáticos da pressão sanguínea,
causando disfunção endotelial, rarefação capilar e a inibição da via do
óxido nítrico, aumentando a vasoconstrição e diminuindo a excreção renal de
sódio5. Seu principal uso é no
tratamento de neoplasias sólidas, como tumores gastrointestinais, carcinoma
renal metastático8,10 e glioblastoma9. Também é utilizado em primeira linha no tratamento
de CA colorretal metastático8 e
tumores avançados pulmonares não oat cell3,8.
Ranpura e cols.11 analisaram 12.656
pacientes com vinte tipos de tumores sólidos inclusos na metanálise e
concluíram que a incidência de HA em pacientes tratados com bevacizumab foi
de 23,6% (intervalo de confiança de 95% [IC 95%]: 20,5 - 27,1) dos quais
7,9% (95% IC: 6,1 - 10,2) desenvolveram hipertensão grau 3 ou 4. A
incidência de hipertensão grau 3 ou 4 sofre variação de acordo com a
malignidade e tipo do CA, dose do bevacizumab, interação com outros
antineoplásicos e resposta ao tratamento antineoplásico5,8,9,11. Fatores
de risco para desenvolver HA estão relacionados com a idade acima de 75
anos, a etnia afrodescendente e, especialmente, os tumores renais8. A dose tóxica de bevacizumab para o
desenvolvimento de HA foi observada nos pacientes em uso de 2,5 mg/kg/semana
com razão de risco (RR) = 4,78 (95%, IC: 3,59 - 6,36), assim como 5
mg/kg/semana com RR = 5,39 (95%, IC: 3,68 - 7,90). Baixas doses de
bevacizumab (0,5 mg/kg/min) não aumentaram o risco de desenvolver HA e
proteinuria12. É importante
ressaltar que o desenvolvimento de HA relacionada ao uso de bevacizumab é um
biomarcador da eficácia da inibição da sinalização via VEGF5,9; portanto, pacientes que desenvolvem HA grau 2 e 3
indicam atividade antitumoral e sobrevida livre de eventos 14,1 meses
versus 3,1 meses em comparação aos pacientes que não
desenvolvem HA5. Descontinuação do
tratamento por hipertensão e necessidade de internação hospitalar ocorreu em
1,7% dos pacientes; complicações como encefalopatia hipertensiva e
sangramento no sistema nervoso central foram descritas com RR 3,16 (95% IC:
0,91 - 10,9)5,11. Uso de antraciclínicos e/ou
radioterapia associada ao tratamento com bevacizumab aumenta o risco de
eventos arteriais tromboembólicos8.
Também é descrito o uso de bevacizumab em algumas doenças oftálmicas
neovasculares proliferativas, como degeneração macular relacionada à idade
(AMD). O substrato fisiopatológico da doença oftálmica é mediado pelo
crescimento neovascular via VEGF, assim sua inibição pelo bevacizumab com
injeção intravitreal promoveu retardo do crescimento vascular com bons
resultados clínicos e oftálmicos, porém sem ação sistêmica no aumento da
pressão arterial em acompanhamento clínico de seis semanas11,13. O tratamento com anticoagulantes, IECA e
bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínico pode ajudar na proteção
dos efeitos vasculares promovido pelo bevacizumab8.
Sorafenib
Sorafenib é um IA do grupo das pequenas moléculas inibidoras de
tirosina-quinase14,15.
Hipertensão arterial é o mecanismo base da toxicidade do fármaco, atuando na
inibição do VEGF. Também são descritas reações adversas cutâneas como
rash; descamações; e gastrointestinais, como diarreia.
O sorafenib está indicado e aprovado para o tratamento do carcinoma de
células renais avançado14, carcinoma
hepatocelular8,15, melanoma metastático7, câncer de pulmão não oat
cell8 e carcinoma de
tireoide avançado resistente ao tratamento radioativo com iodo
radioativo.
A incidência de HA foi de 14% a 43% durante o tratamento com sorafenib em
alguns ensaios clínicos. Dentre essas, a HA grau 3 ou 4 foi constatada em
1,4% a 38,0%6,16,17. Em recente metanálise que envolveu 45.599 pacientes
tratados com sorafenib, conclui-se que a incidência global de HA foi de
23,4%, e dentre esses, 2,1% a 30,7% desenvolveram HA grau 3 ou 418. As taxas de incidência de
hipertensão são comparáveis aos outros inibidores de angiogênese, como
sunitinib e bevacizumab para tratamento de carcinoma renal e outros tipos de
tumores14. O efeito hipertensivo
é mediado pela rarefação vascular e alteração na produção de óxido nítrico
associado à disfunção endotelial8.
Experimentos sugerem que o dano no metabolismo energético mitocondrial seja
a chave do efeito cardiotóxico mediado pelo sorafenib9. Aumento na pressão arterial surge nas primeiras três
semanas de terapia com sorafenib e persiste até dezoito semanas. Doses da
terapia com sorafenib devem ser corrigidas ou suspensas de acordo com a
resposta adversa ao tratamento como: HA grave não responsiva ao tratamento,
hemorragias, reações cutâneas graves, diarreia intratável e isquemia ou
infarto do miocárdio.
Sunitinib
Sunitinib também faz parte dos IA, assim como sorafenib, pertence ao grupo
das pequenas moléculas inibidoras da tirosina-quinase19. Utilizado no tratamento do carcinoma de células
renais8,20, tumores do estroma gastrointestinal
(GIST)8,21 e tumores neuroendócrinos
pancreáticos. A inibição da formação de novos vasos, mediada pela inibição
VEGF, apresenta-se como a principal estratégia de combate aos tumores
sólidos22.
O uso desse fármaco tem associação estreita com o desenvolvimento de HA. Em
alguns ensaios clínicos apresenta-se incidência variável entre 5% e 24%23,24. Em análise retrospectiva observou-se aumento da
pressão arterial nas primeiras quatro semanas, 47% com valores de
150 X 100 mmHg, enquanto apenas 17% apresentaram hipertensão grau 38,25. Algumas evidências apontam para a relação do
aumento da pressão arterial como um biomarcador de resposta ao tratamento
quimioterápico21,22,26. Em um estudo20 avaliaram‑se pacientes com carcinoma de células renais com
metástase em que 54,8% tiveram resposta hipertensiva ao tratamento
quimioterápico com sunitinib. A sobrevida média livre de eventos do grupo
hipertenso foi de 15,5 meses (95% IC = 10,9 - 13,7 meses)
versus grupo sem hipertensão 2,5 meses
(95% IC = 2,3 - 3,8 meses), enquanto a sobrevida global média foi de 30,9
meses (95% IC = 27,9 - 33,7 meses) versus 7,2 meses
(95% IC = 5,6 - 10,7 meses), respectivamente20. Estudo semelhante21
com pacientes portadores de GIST em tratamento com sunitinib obteve
resultados concordantes com a hipótese de a HA ser um biomarcador favorável
à resposta ao tratamento quimioterápico.
Hipertensão arterial e insuficiência cardíaca no tratamento com
inibidores da tirosina quinase
Pacientes que desenvolveram disfunção ventricular ou insuficiência cardíaca
após o uso de sunitinib para o tratamento de carcinoma renal metastático
tiveram, previamente, HA causada ou agravada pelo uso desse quimioterápico.
A instalação da insuficiência cardíaca ocorreu naqueles hipertensos
classificados como grau 3 ou maior. Ainda há poucos estudos que revelam o
mecanismo fisiopatológico da cardiotoxicidade nesses pacientes. Entretanto,
as evidências clínicas apontam que a HA precede ou contribui para a lesão ao
cardiomiócito que culmina em disfunção ventricular8. Portanto, é razoável inferir que tratar HA nesses
pacientes é prevenir a instalação de disfunção ventricular.
Fármacos adjuvantes no tratamento do câncerEritropoetina
A Eritropoetina (EPO) é um hormônio glicoproteico que controla a eritropoiese
na medula óssea. É produzida nos fibroblastos renais e nas células
perissinusoidais hepáticas. Na fase adulta é produzida majoritariamente pelo
rim, posto que a produção hepática limita-se às fases fetal e neonatal. A
EPO recombinante humana (rhuEPO) é um fármaco utilizado frequentemente em
pacientes renais crônicos, portadores da síndrome da imunodeficiência
adquirida e/ou com CA. Anemia é uma complicação frequente no paciente com
CA27. Até 70% desses pacientes
apresentam anemia em alguma etapa da sua doença ou tratamento. A anemia pode
ser um dos sinais iniciais da doença neoplásica, porém mais comumente
relaciona-se ao tratamento antineoplásico ou à progressão da doença. A
incidência e a gravidade da anemia dependem do tipo de tumor, idade do
paciente, estágio da doença, do tipo e intensidade do tratamento
antineoplásico27. Consenso
elaborado pela American Society of Clinical Oncology e da American Society
of Hematology sugere o uso da rhuEPO em pacientes com Hb < 10 g/dL e para
pacientes com Hb entre 10 e 12 g/dL deve ser determinada por circunstâncias
clínicas28. Para pacientes com
anemia associada ao CA e à quimioterapia a dose inicial recomendada é 150
UI/kg, administrado por via subcutânea, três vezes por semana, por oito
semanas. Se a resposta não for satisfatória após oito semanas, pode-se
dobrar a dose do esquema28.
Cerca de 33% a 35% dos pacientes que fazem uso de rhuEPO apresentam aumento
da resistência vascular periférica e uma leve diminuição do débito cardíaco,
com consequente elevação dos níveis pressóricos29,30. A HA ocorre de duas a dezesseis semanas após o uso da rhuEPO.
Vários mecanismos fisiopatológicos têm sido propostos para explicar o
aparecimento da HA. Dentre eles, podem-se destacar: (1) aumento da massa
eritrocitária, com aumento na viscosidade sanguínea; (2) alteração na
produção e sensibilidade dos agentes vasopressores endógenos; (3) alteração
no meio iônico da musculatura lisa dos vasos dificultando a resposta aos
fatores vasodilatadores; (4) ação vasopressora direta da rhuEPO; e (5)
remodelamento arterial mediante a estimulação de células vasculares de
crescimento31. No tratamento da
HA associada ao uso da rhuEPO são utilizados anti-hipertensivos habituais.
Nos pacientes com doença renal crônica, os antagonistas do cálcio e os
inibidores alfa-adrenérgicos apresentam bons resultados; entretanto, IECA e
BRA mostraram pouca efetividade em razão da supressão da atividade da
angiotensina II. Os diuréticos possuem pouca ação nesses pacientes com
doença renal avançada. Caso as medidas farmacológicas não surtam efeitos no
controle hipertensivo, a dose da rhuEPO pode ser reduzida à metade ou até
suspensa temporariamente32.
Anti-inflamatórios não esteroidais e hipertensão no tratamento do
câncer
Duas grandes metanálises englobaram mais de noventa ensaios clínicos e
demonstraram que os AINE podem elevar a pressão arterial33. Acredita-se que o principal efeito
fisiopatológico seja a inibição das prostaglandinas (PG) e a redução da
renina. Propõem-se que a inibição das PG natriuréticas e a consequente
retenção de sódio poderiam explicar o efeito pressórico. Outra explicação
seria a inibição do efeito vasodilatador direto das PG nos leitos vasculares
renais e extrarrenais. Contudo, o aumento da retenção de sódio e água
concomitante com o aumento da resistência vascular causada pela exacerbação
da síntese de endotelina-1 pelo rim é potencialmente importante. Tanto em
animais de experimentação quanto em humanos, tumores colorretais, gástricos
e esofágicos, expressam altos níveis de ciclooxigenase-2 (COX-2), ao
contrário da mucosa intestinal normal. Tais achados levantam a hipótese do
envolvimento da COX-2 na progressão e disseminação do CA, uma vez que a
estimulação da PGE-2 pela COX-2 inibe a ação supressora tumoral e fomenta a
proliferação de células epiteliais. A COX-2 apresenta estreita relação com a
regulação da angiogênese tumoral, tal fato já está bem estabelecido na
progressão da disseminação do CA de próstata. Vários estudos têm mostrado
que AINE podem atuar na redução da progressão e/ou profilaxia de alguns
tumores intestinais, mediante mecanismos dependentes ou não da habilidade de
inibir a COX-234.
A elevação da PA durante o tratamento com AINE ocorreu em maior magnitude nos
pacientes idosos, afrodescendentes e com níveis baixos de renina35. A indometacina e o naproxeno
elevaram a PA média em 3,59 mmHg e 3,74 mmHg, respectivamente. O piroxicam
exerceu aumento não significativo de 0,49mmHg da PA média. Dados mostram que
os AINE aumentaram a PA supina média em 5,0mmHg. O piroxicam induziu o
aumento mais elevado (6,2mmHg)33.
Ácido acetilsalicílico, o sulindaco e o flurbiprofeno apresentaram menor
elevação da PA. Indometacina e ibuprofeno exerceram efeitos intermediários.
A ação anti-hipertensiva mediada pela síntese de PG vasodilatadoras exercida
pelos diuréticos, IECA e betabloqueadores adrenérgicos sofreu redução quando
estes medicamentos foram associados aos AINE. Bloqueadores dos canais de
cálcio e antagonistas dos receptores de angiotensina II sofreram menor
interferência dos AINE em seus efeitos anti-hipertensivos36,37.
Corticoides e hipertensão no tratamento do câncer
Os Glicocorticoides (GC) são substâncias derivadas do colesterol,
sintetizados e secretados pelas glândulas adrenais. Os GC são hormônios que
atuam no controle transcricional de genes envolvidos na regulação de funções
metabólicas, cardiovasculares e imunológicas38. Corticoides
parecem agir como reguladores fisiológicos da expressão do RNAm da COX-2, o
que talvez explique em parte a característica imunossupressiva dessa
enzima34. Na década de 1950, a
descoberta do potente efeito anti-inflamatório dos GC levou à sua prescrição
no tratamento de doenças reumáticas crônicas. Atualmente, os GC sintéticos
são bastante utilizados no tratamento de doenças autoimunes, na prevenção da
rejeição alográfica e adjuvante em alguns tratamentos quimioterápicos, uma
vez que seu efeito prolonga o estado de imunossupressão. Como exemplo, no
tratamento do Linfoma não Hodgkin os esquemas mais frequentemente utilizados
são CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona) e o CHOP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina e prednisona). Entretanto, o uso crônico de GC
está associado a vários efeitos cardiometabólicos adversos39,40. Na síndrome de Cushing, promove-se a retenção de
sódio e água, em razão dos níveis elevados de cortisol no sangue. Esse fator
é o principal responsável pelo aparecimento de HA secundária em 80% dos
casos. O uso crônico de GC também induz resistência à insulina, diabete
melito e dislipidemia41. Se não
tratada, a síndrome de Cushing pode resultar em óbito por doença
cardiovascular39,41. O tratamento dos efeitos adversos
do uso GC implica na redução da corticoterapia associada ao controle
hidrossalino, à dieta e ao uso de diuréticos. Outras classes de
anti-hipertensivos podem ser associadas como inibidores da angiotensina II,
os antagonistas dos canais de cálcio e os simpatolíticos centrais40. O uso crônico de GC em doses baixas
por períodos longos não parece desencadear HA.
Lesão do barorreceptor carotídeo pela radioterapia cervical
O tratamento quimioterápico associado a radioterapia utilizado nos pacientes com
câncer de cabeça e pescoço tem aumentado a sobrevida, e com isso associa-se a
novas complicações tardias. Os barorreceptores arteriais têm um efeito
inibitório tônico sobre o tônus simpático, controlando dessa forma a resistência
periférica total e o débito cardíaco42.
Outras evidências, no entanto, demonstram que a modulação da frequência cardíaca
pelos barorreceptores é devida, primariamente, à ativação cardiacovagal
desencadeada pela estimulação de neurônios vagais localizados no núcleo ambíguo
e no núcleo motor dorsal do vago43. Em
consequência, a disfunção dos barorreceptores associa‑se com aumento da
atividade simpáticae, principalmente, redução da atividade parassimpática,
resultando no aumento da frequência cardíaca e elevando a variabilidade da
pressão arterial4. Em resumo, estudos em
humanos demonstram que a labilidade da pressão, arterial HA não sustentada,
intolerância ortostática e taquicardia por falência do mecanismo barorreceptor
podem ocorrer na denervação bilateral ou unilateral dos barorreceptores
carotídeos após endarterectomia, trauma cervical, ressecção de tumores e
radioterapia44. Diagnóstico
diferencial com feocromocitoma deve ser considerado44. Acredita-se que outro mecanismo de disfunção
barorreflexa em consequência aos efeitos tardios da radiação seja a aceleração
do processo de aterosclerose e a HA crônica44,45,46. Portanto,
sabe-se que a disfunção barorreflexa provocada pelo diabetes mellitus
correlaciona‑se claramente com a ocorrência de morte súbita nesses
pacientes46. Em raciocínio análogo,
porém sem estudos comprobatórios, infere-se que outras causas de disfunção do
controle cardiovascular, como a lesão pela radioterapia também poderiam aumentar
os riscos de morte súbita.
Diagnóstico de hipertensão no paciente com câncer
Critérios diagnósticos de HA nos pacientes com CA são definidos de acordo com o
Instituto Nacional de Câncer dos Estados Unidos da América – National Cancer
Institute – que conta com um sistema de classificação de eventos adversos o
Common Toxicity Criteria (NCI CTC)3, que se baseia na gravidade do evento e na intervenção
necessária para seu controle. O nível de PA considerado adequado no paciente com
CA é semelhante ao utilizado na população adulta3.
Na vigência do tratamento quimioterápico é recomendado aferir a PA antes, na
metade, no término e uma hora após finalizada a infusão do fármaco3. Em relação ao uso dos IA, o National
Cancer Institute dos Estados Unidos preconiza o monitoramento semanal da PA
durante o primeiro ciclo de quimioterapia e, em seguida, pelo menos, a cada duas
a três semanas durante o tratamento3,7. Após essa
fase, caso a PA se mantenha estável e sem complicações adversas
cardiovasculares, a monitorização pode ser alinhada com as avaliações clínicas
de rotina ou monitoramento residencial da PA3. Pelos efeitos nefrotóxicos, principalmente associado ao
sunitinib, é importante solicitar um exame dos elementos anormais e sedimento
urinário para detecção precoce de proteinúria3,4.
Tratamento da hipertensão no paciente com câncer
Os objetivos do tratamento do paciente hipertenso com CA não diferem dos demais
hipertensos, ou seja, deve-se focar em três alvos: 1) identificar as causas da
HA; 2) avaliar o estilo de vida e reconhecer fatores de risco cardiovascular ou
comorbidades que possam afetar o prognóstico ou guiar a escolha do tratamento; e
3) avaliar a presença ou ausência de lesão em órgão-alvo associada a HA7. Medidas higienodietéticas devem ser
sempre encorajadas, orientando a prática de atividade física, dieta hipossódica
e controle do peso corporal. No entanto existem pacientes oncológicos, em
estágio avançado da doença, em que essas estratégias não são suficientes ou
plenamente exequíveis. O tratamento farmacológico da HA é reservado aos
pacientes com CA e hipertensão prévia ou desenvolvimento de hipertensão durante
o tratamento quimioterápico, norteado pelas recomendações do Eight Report of the
National Committee (JNC 8)47 e da I
Diretriz Brasileira de Cardio-oncologia3.
Nesses grupos deve-se preconizar a intervenção farmacológica precoce3,8. O controle e a monitorização da HA durante quimioterapia
e a prevenção dos eventos adversos cardiovasculares permitem que os pacientes
tolerem o tratamento quimioterápico até a dose máxima preconizada,
beneficiando-se do controle tumoral mais efetivo, o qual permite uma melhora da
qualidade de vida e longevidade3.
O objetivo primário do tratamento da HA é a redução da morbimortalidade e a
diminuição do risco cardiovascular associado à lesão de órgãos-alvo7. Descontinuidade no uso dos IA em razão
do aparecimento de HA, particularmente em pacientes grau 3, é controverso, uma
vez que a HA está associada a melhor resposta ao tratamento antineoplásico7. Portanto, recomenda-se a manutenção da
quimioterapia e o efetivo controle da pressão arterial com fármacos
anti-hipertensivos.
Na escolha do agente anti-hipertensivo, há evidências de que alguns são mais
efetivos que outros, dado que os efeitos biológicos desses medicamentos diferem
da angiogênese7. Portanto, o uso de IECA
como primeira linha do tratamento pode ser um benefício, uma vez que reduz a
proteinuria e a expressão do inibidor do ativador de plasminogênio-17. Estudos in vivo
demostraram o potencial do IECA na redução das mudanças da microcirculação,
diminuição do catabolismo das bradicininas e aumento da liberação de óxido
nítrico endotelial6. Os bloqueadores de
canais de cálcio não di-hidropiridínicos - verapamil e diltiazem - inibem o
sistema do citocromo p450 e não devem ser administrados em concomitância com os
IA, já que estes são metabolizados pelo citocromo P450 3A43,6,7. Os inibidores
da fosfodiesterase ou nitratos podem aumentar os níveis de óxido nítrico e,
teoricamente, teria ação anti-hipertensiva na HA associada ao uso sorafenib. No
entanto, tais fármacos não foram validados para o tratamento clínico da HA6,7.
Considerando-se que HA é um fator de risco para desenvolvimento de insuficiência
cardíaca e frequentemente é sua etiologia ou comorbidade, medicamentos que
reduzem a morbimortalidade em paciente com insuficiência cardíaca – carvedilol,
metoprolol, bisoprolol, IECA e BRA – devem ser considerados como agentes de
primeira linha no tratamento da HA associado ao uso de inibidores
de angiogênese3,7.
Conclusão
O aumento da prevalência do CA nos obriga a pensar que estratégias diagnósticas e
de tratamento cardiovascular sejam desenvolvidas e implementadas na prática
clínica. Os pacientes com CA sob tratamento quimioterápico necessitam de
monitoramento cardiovascular, incluindo-se nele, obrigatoriamente, a medida
sistemática da pressão arterial. Com o diagnóstico precoce e o tratamento
adequado da HA, o paciente com CA pode tolerar doses máximas dos quimioterápicos
preconizados em seu plano terapêutico, sem lesão em órgãos-alvo, e por
conseguinte, maior controle tumoral.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi parcialmente financiado por Fundação Carlos Chagas
Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de linha de pesquisa em Cardio-oncologia pelo
Curso de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal
Fluminense.