Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia xbyKWT4J3853Jkc8CQNVh3p S0066-782X2015000300005 00005 S0066-782X2014005040188 10.5935/abc.20140188 Original Articles Correlation between C-Reactive Protein in Peripheral Vein and Coronary Sinus in Stable and Unstable Angina Leite Weverton Ferreira 1 2 Ramires José Antonio Franchini 1 Moreira Luiz Felipe Pinho 1 Strunz Célia Maria Cassaro 1 Mangione José Armando 2 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), São Paulo, SP - Brazil Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo São Paulo SP Brazil Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Weverton Ferreira Leite, Rua Mirassol 216, Vila Clementino. Postal Code 04044-010, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: wfleite@cardiol.br

Author contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Leite WF, Ramires JAF, Moreira LFP, Strunz CMC, Mangione JA; Acquisition of data: Leite WF, Mangione JA; Statistical analysis: Leite WF, Moreira LFP; Obtaining financing and Writing of the manuscript: Leite WF, Ramires JAF.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 09 12 2014 03 2015 104 3 202 208 27 07 2014 19 09 2014 30 09 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

High sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) is commonly used in clinical practice to assess cardiovascular risk. However, a correlation has not yet been established between the absolute levels of peripheral and central hs-CRP.

 Objective:

To assess the correlation between serum hs-CRP levels (mg/L) in a peripheral vein in the left forearm (LFPV) with those in the coronary sinus (CS) of patients with coronary artery disease (CAD) and a diagnosis of stable angina (SA) or unstable angina (UA).

 Methods:

This observational, descriptive, and cross-sectional study was conducted at the Instituto do Coração, Hospital das Clinicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, and at the Hospital Beneficência Portuguesa de Sao Paulo, where CAD patients referred to the hospital for coronary angiography were evaluated.

 Results:

Forty patients with CAD (20 with SA and 20 with UA) were included in the study. Blood samples from LFPV and CS were collected before coronary angiography. Furthermore, analysis of the correlation between serum levels of hs-CRP in LFPV versus CS showed a strong linear correlation for both SA (r = 0.993, p < 0.001) and UA (r = 0.976, p < 0.001) and for the entire sample (r = 0.985, p < 0.001).

 Conclusion:

Our data suggest a strong linear correlation between hs-CRP levels in LFPV versus CS in patients with SA and UA.

 C-Reactive Protein Coronary Artery Disease Angina, Stable Angina, Unstable Coronary Sinus Fapesp 2010/09072-6 This study was funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp, process n.º 2010/09072-6). Introduction

The investigation of biological markers to assess the risk of cardiovascular disease is one of the greatest challenges of medicine in recent decades, particularly in cardiology. These markers include glucose, creatinine, renin, low‑density lipoprotein cholesterol, leukocytes as well as inflammatory markers such as lipoprotein phospholipase A2, interleukin 6, tumor necrosis factor-alpha, intercellular adhesion molecule, vascular cell adhesion molecule, monocyte chemoattractant protein-1, and selectin, among others.

More recently, high sensitivity C-reactive protein (hs‑CRP) has been introduced as an inflammatory marker1,2 to assess endothelial assault3-5 and destabilization of atherosclerotic plaques6-8.

Several studies using hs-CRP suggest that it may be an important biological marker for identifying higher-risk cases9-14.

It is known that the synthesis of CRP is mainly hepatic3,15, and some studies have reported the extrahepatic CRP synthesis in inflamed tissues7,8,16,17. If inflamed coronary arteries are the source of CRP in patients with coronary atherosclerosis, one hypothesis is that CRP levels in the cardiac sinus would be greater than those in the systemic circulation.

Therefore, the aim of this study was to compare serum hs-CRP levels (absolute values) in a peripheral vein in the left forearm (LFPV) with those found in the coronary sinus (CS) in patients with coronary artery disease (CAD) and a diagnosis of stable angina (SA) or unstable angina (UA).

 Methods Study approval and ethical considerations

This study was approved by the Science Committee and the Ethics Committee for Research Projects (CAPPesq) of InCor, HC–FMUSP, and Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo. All patients participating in the study signed a free informed consent form. The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki.

 Study characteristics

This observational, descriptive, and cross-sectional study was conducted at Instituto do Coração (InCor) at the Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, and at the Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, where CAD patients referred to the hospital for coronary angiography were evaluated. Of these, 40 patients who fulfilled the selection criteria were included in the study and were classified into two groups: SA (n = 20) and UA (n = 20).

 Selection of study participants

Inclusion criteria were SA18, UA19, stenosis diameter ≥ 70% in one of the main coronary arteries, normal left ventricular systolic function at rest (LVEF ≥ 55% calculated using the modified Simpson’s method) observed via echocardiogram (ECHO), age between 40 and 75 years, normal sinus rhythm in electrocardiogram (ECG), and normal troponin I level (with high-sensitivity detection).

To eliminate the conditions that could be associated with elevated CRP levels, the following exclusion criteria were used: patients who underwent ablation, electrophysiological examination, or percutaneous coronary intervention < 3 months; history of alcohol abuse or abstinence from alcohol < 3 months; anemia; stroke < 3 months; bradycardia or tachycardia; congenital cardiopathy; cancer < 5 years; general or cardiac surgery < 3 months; peripheral arterial occlusive disease or carotid disease; diabetes mellitus; aortic dissection; chronic inflammatory disease, infectious or non-infectious acute inflammatory disease or trauma < 3 months; chronic renal failure (creatinine level ≥ 1.5 mg /dL); uncontrolled systemic arterial hypertension (SAH); hypo- or hyperthyroidism; acute myocardial infarction < 3 months; liver failure; cardiomyopathy; obesity; pneumopathy; smoking history, or abstinence from smoking < 3 months; previous organ transplant; drug therapy with glucocorticoids, immunosuppressant s, or non-steroidal anti-inflammatory drugs < 3 months; valvopathy or congestive heart failure.

 Laboratory assays and blood sample collection

The initial assessment comprised routine laboratory quantification of alanine aminotransferase (ALT), creatinine, glucose, complete blood count, thyroid-stimulating hormone (TSH), and troponin I, following routine methodologies used in the centers involved in the study as well as quantitative coronary angiography, ECHO, and ECG.

Blood samples were collected in the hemodynamics room with the patient lying supine at rest for at least 60 min. After fasting for 12 h, the last dose of statin (10 mg rosuvastatin), nitrate, or acetylsalicylic acid (ASA) was administered at least 11 h and 20 min before blood sample collection, which was performed between 7:20 a.m. and 10:10 a.m. on the following day.

All the blood samples were collected from LFPV (peripheral sample) through direct venipuncture and from CS (central sample) through direct catheterization before a contrasting agent, nitrate, or heparin was administered; the collected samples were transferred to 5-mL Vacuette® serum-separating tubes (Greiner Bio-One, Americana, São Paulo, Brazil).

 Quantitative coronary angiography

The access points for coronary angiography included the right femoral artery and right radial artery. The position of the CS catheter was confirmed by immediately injecting the contrasting agent after blood sample collection (Figure 1).

Catheter in the coronary sinus in antero-posterior projection (A) and left anterior oblique view (C). Angiogram of the coronary sinus in antero-posterior projection (B) and left anterior oblique view (D).

Next, coronary angiography was performed using standardized projections, and the results of this examination indicated the degree of severity of stenosis. No complications occurred during coronary angiography or during blood sample collection from LFPV or CS.

 Quantification of C-reactive protein

Serum samples were analyzed on the same day using high-sensitivity methodology, and CRP was quantified using an automated BN II Systems® equipment and the Cardio Phase hs-CRP® Kit (Siemens Healthcare Diagnostics Products, Marburg, Germany).

The reference value to assess the risk of vascular disease was < 1.0 mg/L. The detection limit of the method was 0.15 mg/L, and the coefficient of variation was 7.6% at a concentration of 0.4 mg/L.

 Statistical analysis

Sample size was calculated on the basis of the Pearson correlation coefficient (r). Our hypothesis was that the correlation between hs-CRP levels in LFPV versus CS would be above 0.70. Based on the estimated correlation of 0.70, power of 80%, and a significance level of 5%, the sample size was obtained for each group (20 patients with UA and 20 with SA).

The quantitative variables were analyzed by calculating the means ± standard deviations, and for the qualitative variables, absolute and relative frequencies (%) were calculated.

The Shapiro–Wilk test was used to assess whether hs-CRP levels conformed to a normal distribution. CRP was analyzed by logarithmic transformation to achieve data normality.

To study the influence of the two factors on the mean values of the studied variables, two-way analysis of variance (ANOVA) was used. The means were compared using Student’s t-test and proportions were calculated using the chi-square test or Fisher’s exact test.

To correlate the hs-CRP levels in LFPV versus CS, the Pearson correlation coefficient was used. A simple linear regression model was used to obtain a predictor model.

The values obtained in each statistical test were considered significant when p < 0.05. All calculations were performed using Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc®, Chicago, IL, United States) software, version 17.0.

 Results

Between November 2011 and September 2012, 40 patients presenting with atherosclerotic CAD and diagnosed with angina pectoris were evaluated and classified into two groups, SA (n = 20) and UA (n = 20), thereby forming the sample groups for this study.

The analysis of patients with SA and UA revealed no significant difference in their baseline characteristics (Table 1).

Baseline Characteristics of study participants
Variable Total (n = 40) Stable angina (n = 20) Unstable angina (n = 20) p
Age (years) 59.25 ± 9.34 59.50 ± 9.12 59.00 ± 9.79 0.868
Sex: male, n (%) 26 (65.0) 13 (65.0) 13 (65.0) 1.000
BMI (kg/m2) 26.00 ± 2.98 25.77 ± 3.29 26.24 ± 2.69 0.621
  Ex-smoker, n (%) 25 (62.5) 12 (60.0) 13 (65.0) 0.744
  Alcohol abuse, n (%)        
Ex-drinker, never, rarely 31 (77.5) 16 (80.0) 15 (75.0) 1.000
Mild to moderate alcohol abuse 9 (22.5) 40 (20.0) 5 (25.0)
SAH, n (%) 29 (72.5) 16 (80.0) 13 (65.0) 0.288
Systolic blood pressure (mmHg) 122.50 ± 10.00 120.75 ± 11.27 124.25 ± 8.47 0.274
Diastolic blood pressure (mmHg) 73.88 ± 7.88 75.00 ± 6.07 72.75 ± 9.39 0.374
Heart rate (bpm) 64.65 ± 10.43 63.75 ± 10.45 65.55 ± 10.60 0.592

Ex-smoker: abstinence from tobacco > 3 months; ex-drinker: abstinence from alcohol > 3 months; rare alcohol use: ≤ 1 dose/month; light alcohol use: male or female ≤ 3 doses/week; moderate alcohol use: woman, 4–7 doses/week; man, 4–14 doses/week. Data are presented as means ± standard deviation, and percentage.

According to the laboratory evaluation criteria, there was also no significant difference between patients with SA and those with UA when the levels of ALT, creatinine, glucose, TSH, troponin I, and complete blood count were compared.

Considering that all the patients presented with symptomatic CAD, the prescribed medications (ASA, calcium channel blockers, beta-blockers, angiotensin receptor blockers, clopidogrel, diuretics, statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and nitrates) were maintained. No significant differences were observed between patients with stable and unstable angina after treatment with these medications, with the exception of nitrates. The use of nitrates was justified by the greater intensity and frequency of angina pectoris in patients with UA 16 (80%) when compared with those with SA 5 (25%), with p < 0.001 (Table 2).

Medications used by patients at the time of the study
Medication Stable angina (n = 20) Unstable angina (n = 20) p
ASA, n (%) 18 (90) 18 (90) 1.000
CCB, n (%) 4 (20) 6 (30) 0.465
Beta blocker, n (%) 14 (70) 14 (70) 1.000
ARB, n (%) 5 (25) 6 (30) 0.723
Clopidogrel, n (%) 7 (35) 9 (45) 0.519
Diuretic, n (%) 6 (30) 4 (20) 0.465
Statin, n (%) 13 (65) 14 (70) 0.736
ACE, n (%) 7 (35) 10 (50) 0.337
Nitrate, n (%) 5 (25) 16 (80) < 0.001

ASA: acetylsalicylic acid; CCB: calcium channel blocker; ARB: angiotensin receptor blocker; ACE: angiotensin-converting enzyme inhibitor.

ANOVA was used to test the difference and to assess the possible impact of hs-CRP levels in patients with each type of angina. No interactive effect was observed between the two types of angina and the use of nitrates on hs-CRP levels from LFPV (p = 0.559) and CS (p = 0.532), and there was no significant difference in LFPV (p = 0.762) or CS (p = 0.856) between the groups treated or untreated with nitrate (Table 3).

Levels of hs-CRP (mg/L) in LFPV and CS in patients with and without use of nitrate in stable and unstable angina
  Stable angina (n = 20) Unstable angina (n = 20)
hs-CRP With nitrate Without nitrate With nitrate Without nitrate
LFPV 3.11 ± 2.53 2.93 ± 2.83 3.13 ± 3.61 2.68 ± 1.83
log 0.82 ± 0.96 0.44 ± 1.33 0.65 ± 0.99 0.77 ± 0.78
CS 2.84 ± 2.33 2.67 ± 2.58 2.72 ± 3.30 2.35 ± 1.54
log 0.72 ± 0.93 0.38 ± 1.27 0.47 ± 1.04 0.66 ± 0.75

ANOVA−LFPV: interaction: p = 0.559; nitrate: p = 0.762; angina: p = 0.850. ANOVA−CS: interaction: p = 0.532; nitrate: p = 0.856; angina: p = 0.971. Data are presented as mean ± standard deviation and logarithmic transformation (log).

Considering the lack of significant difference between patients with SA and UA for the baseline characteristics, effects of medications, and laboratory evaluation criteria, patients were also analyzed as a whole.

The analysis of the correlation between serum hs-CRP levels from LFPV versus CS showed a strong linear correlation for both patients with SA (r = 0.993, p < 0.001) and those with UA (r = 0.976, p < 0.001; Figure 2B) and for the entire sample (r = 0.985, p < 0.001; Figure 2C).

Linear correlation between the logarithmic hs-CRP levels in LFPV versus CS in patients with stable angina (A), unstable angina (B), and in the entire sample (C). Discussion

The understanding that atherosclerosis is a chronic inflammatory disease with complex and autoimmune pathogenesis20,21 has mobilized researchers to search for an ideal marker or a predictor of cardiovascular disease risk. To date, hs-CRP is used in clinical practice and has been reported in several studies2,9-11. However, its prognostic significance and its role as a marker or predictor of coronary risk are debatable. In this respect, Sposito et al22 did not find good sensitivity of serum CRP for the detection of inflammation in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation; 70% of these patients exhibited a value of < 1.0 mg/L.

Although CRP has been known as an inflammatory marker since 193023, it also seems to be nonspecific. However, this fact does not decrease its importance15. CRP levels must always be used and interpreted based on the patient’s clinical data, just as temperature, another non-specific parameter, is clinically important15.

Other factors are associated with the inflammatory process and can be measured in several ways. One factor is the temperature change in the atherosclerotic plaque or coronary/myocardial trunk24-26, which could affect hs-CRP levels. We did not check this parameter, but it was expected that inflammation would affect hs-CRP levels in CS26, a finding observed in our study.

According to Buffon et al27, generalized coronary inflammation occurs in the endothelium of different coronary arteries, regardless of the plaque location. On the other hand, it is noteworthy that one third of the blood flow through CS comes from the posterior vein, draining the blood from the right coronary artery (RCA)28. In our study, we had only five patients (three with SA and two with UA) with isolated stenosis in RCA. Therefore, the impact on blood flow in RCA in CS was very low.

To the best of our knowledge, this is the first study that examined the correlation between the absolute levels of hs-CRP in LFPV versus CS in patients presenting with symptomatic CAD and with SA or UA.

To address the main objective of the study, the correlation between hs-CRP levels in LFPV versus CS in patients with SA or UA was assessed and the Pearson correlation coefficient was calculated. This analysis showed a strong linear correlation and an almost perfect correlation between these levels, clearly shown by the linear regression line, where the correlation coefficient was significant and close to 1 (Figures 2A and 2B).

Our data suggest that the strong correlation observed separately in patients with SA or UA was maintained in the entire sample (40 patients with CAD and angina pectoris) (Figure 2C), thereby drawing our attention because if increased local temperature is associated with the inflammatory process, and this process in turn is related to increased levels of hs-CRP, why were the peripheral blood hs-CRP levels (LFPV) the same as those obtained from the CS? The half-life of CRP in plasma is 19 hours7. Considering that coronary flow is approximately 5% of the cardiac output, even at rest, the additional increase in extrahepatic CRP on coronary circulation during the few minutes of coronary transit should be insignificant.

Wang et al29 "compared the gradients of hs-CPR levels between the CS−aortic root and peripheral vein−aortic root," in patients with acute and chronic CAD (SA and UA). Their results indicated no difference in the gradients of hs‑CRP levels between the coronary and systemic circulation. However, the study limitations may have affected the analysis of UA because they did not eliminate the possibility of acute myocardial infarction without ST‑segment elevation through the determination of troponin, which can be a risk factor for increased hs‑CRP levels30.

The results of our study, unlike those of other authors29,31, showed that hs-CRP levels in LFPV reflected the levels in CS, and therefore levels in the coronary circulation. This result could have future implications in clinical practice and research in order to avoid invasive techniques for blood sample collection from CS, which at present is considered the ideal location for assessing inflammatory markers and coronary circulation31, considering that the hs-CRP levels found in LFPV and CS were similar and showed a strong linear correlation.

Considering the results presented herein, three formulas can be used to calculate hs-CRP levels in CS using the data from LFPV in patients with SA or UA or in the entire sample, with no difference between the groups with SA and UA.

We recognize the limitations of our study and its clinical applicability to all patients owing to the exclusion criteria involving patients with 100% suspected or known CAD referred to coronary angiography and patients having received at least one dose of statin immediately before the examination. These limitations may have contributed to the underestimation of the actual hs-CRP levels by interfering in the assessment of their absolute levels but not in the correlation between the levels in LFPV versus CS.

 Conclusion

Our data suggest that in patients with CAD diagnosed with SA or UA, serum hs-CRP levels in LFPV versus CS showed a strong linear correlation.

Sources of Funding

This study was funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp, process n.º 2010/09072-6). The author received a scholarship from the Coordination for the Improvement of Higher Education Personnel (Capes).

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Weverton Ferreira Leite, from Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo.

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Eur Heart J 2007 28 8 929 940 Correlação entre Proteína C-Reativa em Veia Periférica e Seio Coronário na Angina Estável e Instável Leite Weverton Ferreira 1 2 Ramires José Antonio Franchini 1 Moreira Luiz Felipe Pinho 1 Strunz Célia Maria Cassaro 1 Mangione José Armando 2 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brasil Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), São Paulo, SP - Brasil Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo São Paulo SP Brasil Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Weverton Ferreira Leite, Rua Mirassol 216, Vila Clementino. CEP 04044-010, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: wfleite@cardiol.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Leite WF, Ramires JAF, Moreira LFP, Strunz CMC, Mangione JA; Obtenção de dados: Leite WF, Mangione JA; Análise estatística: Leite WF, Moreira LFP; Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Leite WF, Ramires JAF.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

A proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as) é comumente utilizada na prática clínica para avaliar o risco cardiovascular. Entretanto, a correlação entre os níveis séricos de PCR-as (valores absolutos) periférico versus central ainda não foi feita.

 Objetivo:

Avaliar a correlação entre os níveis séricos de PCR-as (mg/L) em veia periférica do antebraço esquerdo (VPAE) versus seio coronário (SC), em pacientes portadores de doença arterial coronária (DAC) com diagnóstico de angina estável (AE) ou angina instável (AI).

 Métodos:

Estudo observacional, descritivo, transversal, realizado no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e no Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, onde foram avaliados os pacientes encaminhados ao hospital com DAC para angiografia coronária.

 Resultados:

Quarenta pacientes com DAC (20 AE e 20 AI) foram incluídos no estudo. Amostras de sangue na VPAE e SC foram coletadas simultaneamente antes da angiografia coronária. A análise de correlação entre os níveis séricos de PCR-as em VPAE versus SC mostrou forte correlação linear tanto para AE (r = 0,993, p < 0,001) como para AI (r = 0,976, p < 0,001) e em toda a amostra (r = 0,985, p < 0,001).

 Conclusão:

Nossos dados sugeriram forte correlação linear entre os níveis de PCR-as em VPAE versus SC na AE e AI.

 Proteína C-Reativa Doença da Artéria Coronariana Angina Estável Angina Instável Seio Coronário Fapesp 2010/09072-6 O presente estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp, protocolo n.º 2010/09072-6). Introdução

A busca por marcadores biológicos para avaliar o risco de doença cardiovascular é um dos grandes desafios da medicina nas últimas décadas, mais especificamente na cardiologia. Entre esses marcadores estão glicose, creatinina, renina, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, leucócitos, e inflamatórios como lipoproteína‑fosfolipase A2, interleucina 6, fator de necrose tumoral alfa, molécula de adesão intercelular, molécula de adesão celular vascular, proteína 1 quimioatrativa de monócitos e selectina E, entre outros.

Mais recentemente, introduziu-se a proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as) como marcador inflamatório1,2, admitindo-se que poderia representar agressão endotelial3-5 e instabilização de placas ateroscleróticas6-8.

Vários estudos utilizando PCR-as sugerem que ela seria um marcador biológico muito útil para a identificação de casos de maior risco9-14.

O entendimento atual é que a síntese de PCR é principalmente hepática3,15. Existem alguns relatos de síntese extra-hepática da PCR em tecidos inflamados7,8,16,17. Se a fonte de PCR em pessoas com aterosclerose coronária é, de fato, as artérias coronárias inflamadas, uma hipótese seria que a concentração de PCR no SC seria maior do que na circulação sistêmica.

Assim, o objetivo do presente estudo foi correlacionar os níveis séricos de PCR-as (valores absolutos) na veia periférica do antebraço esquerdo (VPAE) com os valores encontrados no seio coronário (SC), em pacientes portadores de doença arterial coronária (DAC) com diagnóstico de angina estável (AE) ou angina instável (AI).

 Métodos Aprovação do protocolo e considerações éticas

Este estudo foi aprovado pelos Comitês Científicos e de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do InCor-HC-FMUSP e Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo. Todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O estudo foi realizado conforme a Declaração de Helsinque.

 Caracterização do estudo

Estudo observacional, descritivo, transversal, realizado no Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC‑FMUSP) e no Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, onde foram avaliados os pacientes encaminhados ao hospital com DAC para angiografia coronária. Destes, 40 pacientes que preencheram os critérios de seleção foram incluídos no estudo e classificados em AE (n = 20) e AI (n = 20).

 Seleção dos participantes do estudo

Os critérios de inclusão foram: AE18; AI19; estenose ≥ 70% do diâmetro da luz vascular em uma das principais artérias coronárias; função sistólica do ventrículo esquerdo normal em repouso (FEVE ≥55% calculada pelo método de Simpson modificado), ao ecocardiograma (ECO); idade entre 40-75 anos; ritmo sinusal ao eletrocardiograma (ECG) e troponina I normal (com detecção de alta sensibilidade).

Para descartar condições que pudessem estar associados a níveis elevados de PCR, excluíram-se todos os pacientes que foram submetidos a ablação, estudo eletrofisiológico ou intervenção coronária percutânea < 3 meses; alcoolismo ou etilista pesado ou abstinência < 3 meses; anemia; acidente vascular cerebral < 3 meses; bradicardia ou taquicardia, cardiopatia congênita; câncer < 5 anos; cirurgia cardíaca ou geral < 3 meses; doença arterial obstrutiva periférica ou doença carotídea; diabetes mellitus; dissecção da aorta; doença inflamatória crônica, doença inflamatória infecciosa ou não infecciosa aguda ou trauma < 3 meses; insuficiência renal crônica (creatinina ≥ 1,5 mg/dL); hipertensão arterial sistêmica (HAS) não controlada; hipo/hipertireoidismo; infarto agudo do miocárdio <3 meses; insuficiência hepática; miocardiopatia; obesidade; pneumopatia; tabagismo ativo ou abstinência < 3 meses; transplante de órgão prévio; uso de glicocorticoides, imunossupressores ou agentes anti-inflamatórios não esteroides < 3 meses; valvopatia ou insuficiência cardíaca congestiva.

 Avaliação laboratorial e coleta da amostra de sangue

A avaliação inicial constou de exames laboratoriais de rotina: alanina aminotransferase (ALT), creatinina, glicose, hemograma, hormônio tiroestimulante (TSH), troponina I, seguindo a metodologia de rotina dos centros envolvidos, e angiografia coronária quantitativa, ECO e ECG.

Coletaram-se amostras de sangue na sala de hemodinâmica, com paciente em decúbito dorsal horizontal, repouso de, no mínimo, 60 minutos e jejum prévio de 12 horas, tendo-se administrado a última dose de estatina (rosuvastatina 10 mg), nitrato ou ácido acetilsalicílico (AAS), no mínimo, 11 horas e 20 minutos antes da coleta da amostra de sangue, realizada entre 7h20 e 10h10 do dia seguinte.

Todas as amostras de sangue foram adquiridas antes da administração de contraste, nitrato ou heparina, simultaneamente a partir de uma VPAE (amostra periférica) por meio de punção venosa direta e do SC (amostra central) por cateterismo direto; o material coletado foi acondicionado em tubos de 5 mL de Vacuette® com gel separador (Greiner Bio-One, Americana, São Paulo, Brasil).

 Angiografia coronária quantitativa

As vias de acesso empregadas para angiografia coronária foram artéria femoral direita ou artéria radial direita. A posição do cateter mantida em SC foi confirmada por meio de injeção de contraste, imediatamente após a coleta das amostras de sangue (Figura 1).

Cateter no seio coronário em projeção anteroposterior (A) e oblíqua anterior esquerda (C). Angiografia do seio coronário em projeção anteroposterior (B) e oblíqua anterior esquerda (D).

A seguir, realizou-se angiografia coronária nas projeções padronizadas e determinou-se, por meio de análise, o grau de gravidade da estenose. Não houve complicações durante as angiografias coronárias ou relativas às coletas das amostras de sangue em VPAE ou SC.

 Dosagem da proteína C-reativa

As amostras de soro foram analisadas no mesmo dia por meio de metodologia de alta sensibilidade, e a PCR foi quantificada em equipamento automatizado BN II Systems®, utilizando-se o Kit Cardio Phase hs-CRP® (Siemens Healthcare Diagnostics Products, Marburg, Alemanha).

O valor de referência foi inferior a 1,0 mg/L para avaliação de risco de doença vascular. O limite de detecção do método foi de 0,15 mg/L. O coeficiente de variação foi de 7,6% para uma concentração de 0,4 mg/L.

 Análise estatística

O cálculo amostral foi realizado com base no valor do coeficiente de correlação de Pearson (r). Nossa hipótese era de que haveria uma correlação entre os níveis de PCR-as na VPAE versus SC acima de 0,70. Com base na estimativa de correlação de 0,70, poder de 80% e nível de significância do teste de 5%, obteve-se o tamanho da amostra para cada grupo (20 AE e 20 AI).

Para as variáveis quantitativas, a análise foi feita por meio do cálculo de médias ± desvios-padrão. Em relação às variáveis qualitativas, calcularam-se frequências absolutas e relativas (%).

Com o objetivo de avaliar se os níveis de PCR-as obedeciam à distribuição normal, utilizou-se o teste de Shapiro-Wilk. A PCR foi analisada por meio de transformação dos dados para uma escala logarítmica (transformação logarítmica) para obtermos normalidade dos dados.

Para o estudo de dois fatores influenciando as médias dos valores estudados, optou-se pela análise de variância a dois fatores (ANOVA). Médias foram comparadas por meio do teste t de Student e proporções por meio do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.

Para a correlação entre os níveis de PCR-as em VPAE versus SC utilizou-se o coeficiente de correlação de Pearson. Quanto à obtenção de um modelo preditor, foi utilizado o modelo de regressão linear simples.

Os valores obtidos nos testes foram considerados significativos quando p < 0,05. Todos os cálculos foram realizados com o software Statistical Package for The Social Sciences (SPSS Inc.®, Chicago, IL, Estados Unidos) versão 17.0.

 Resultados

Durante o período de novembro de 2011 a setembro de 2012, 40 pacientes portadores de DAC aterosclerótica com diagnóstico de angina pectoris foram avaliados, classificados em AE (n = 20) e AI (n = 20), e compuseram a amostra do presente estudo.

A análise dos pacientes com AE e AI não revelou diferença significativa quanto às suas características basais (Tabela 1).

Características basais dos participantes do estudo
Variável Total (n = 40) Angina estável (n = 20) Angina instável (n = 20) p
Idade (anos) 59,25 ± 9,34 59,50 ± 9,12 59,00 ± 9,79 0,868
Sexo masculino n (%) 26 (65,0) 13 (65,0) 13 (65,0) 1,000
IMC (kg/m2) 26,00 ± 2,98 25,77 ± 3,29 26,24 ± 2,69 0,621
  Ex-fumante n (%) 25 (62,5) 12 (60,0) 13 (65,0) 0,744
  Uso de álcool n (%)        
Ex-etilista, nunca, raramente 31 (77,5) 16 (80,0) 15 (75,0) 1,000
Etilismo leve a moderado 9 (22,5) 40 (20,0) 5 (25,0)
HAS n (%) 29 (72,5) 16 (80,0) 13 (65,0) 0,288
PAS (mmHg) 122,50 ± 10,00 120,75 ± 11,27 124,25 ± 8,47 0,274
PAD (mmHg) 73,88 ± 7,88 75,00 ± 6,07 72,75 ± 9,39 0,374
FC (bpm) 64,65 ± 10,43 63,75 ± 10,45 65,55 ± 10,60 0,592

Ex-fumante: com abstinência de tabaco >3 meses; ex-etilista: com abstinência de álcool >3 meses; consumo de álcool raramente: ≤1 dose/mês; etilismo leve: homem ou mulher ≤3 doses/semana; etilismo moderado: mulher, 4-7 doses/semana; homem, 4-14 doses/semana. Dados apresentados em média ± desvio-padrão e porcentual.

De acordo com os critérios de avaliação de laboratório, também não houve diferença significativa entre os pacientes com AE e AI quando os valores de ALT, creatinina, glicose, hemograma completo, TSH e troponina I foram comparados.

À medida que os pacientes tinham DAC sintomática, os medicamentos (AAS, bloqueadores do canal de cálcio, betabloqueadores, bloqueadores dos receptores da angiotensina, clopidogrel, diuréticos, estatina, inibidores da enzima conversora de angiotensina e nitratos) foram mantidos para todos os indivíduos do estudo. Na análise das medicações utilizadas nos dois tipos de angina, não foram observadas diferenças significativas, com exceção de nitratos. O uso de nitratos foi justificado pela maior intensidade e frequência de angina pectoris nos pacientes com AI 16 (80%), quando comparados com AE 5 (25%), com significância estatística (p < 0,001) – Tabela 2.

Fármacos utilizados pelos pacientes no momento da inclusão no estudo
Fármaco Angina estável (n = 20) Angina instável (n = 20) p
AAS n (%) 18 (90) 18 (90) 1,000
BCC n (%) 4 (20) 6 (30) 0,465
Betabloqueador n (%) 14 (70) 14 (70) 1,000
BRA n (%) 5 (25) 6 (30) 0,723
Clopidogrel n (%) 7 (35) 9 (45) 0,519
Diurético n (%) 6 (30) 4 (20) 0,465
Estatina n (%) 13 (65) 14 (70) 0,736
IECA n (%) 7 (35) 10 (50) 0,337
Nitrato n (%) 5 (25) 16 (80) < 0,001

AAS: ácido acetilsalicílico; BCC: bloqueador do canal de cálcio; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina.

ANOVA foi utilizada para testar essa diferença e avaliar possível interferência nos níveis de PCR-as em cada tipo de angina. Constatou-se que não houve efeito de interação entre os dois tipos de angina e o uso de nitratos nos níveis de PCR-as em VPAE (p = 0,559) e SC (p = 0,532), e não existiu diferença significativa entre os grupos de uso ou não de nitratos em ambas as medidas, VPAE (p = 0,762) e SC (p = 0,856) – Tabela 3.

Níveis de PCR-as (mg/L) na VPAE e SC em pacientes com e sem uso de nitrato na angina estável e instável
  Angina estável (n = 20) Angina instável (n = 20)
PCR-as Com nitrato Sem nitrato Com nitrato Sem nitrato
VPAE 3,11 ± 2,53 2,93 ± 2,83 3,13 ± 3,61 2,68 ± 1,83
log 0,82 ± 0,96 0,44 ± 1,33 0,65 ± 0,99 0,77 ± 0,78
SC 2,84 ± 2,33 2,67 ± 2,58 2,72 ± 3,30 2,35 ± 1,54
log 0,72 ± 0,93 0,38 ± 1,27 0,47 ± 1,04 0,66 ± 0,75

ANOVA−VPAE: interação: p = 0,559; nitrato: p = 0,762; angina: p = 0,850. ANOVA−SC: interação: p = 0,532; nitrato: p = 0,856; angina: p = 0,971. Dados apresentados em média ± desvio-padrão e transformação logarítmica (log).

Considerando que não houve diferença significativa entre AE e AI (características basais, medicações e critérios de avaliação de laboratório), os pacientes também foram analisados como um todo.

A análise de correlação entre os níveis séricos de PCR-as em VPAE versus SC mostrou forte correlação linear tanto para AE (r = 0,993, p < 0,001; Figura 2A) como para AI (r = 0,976, p < 0,001; Figura 2B) e em toda a amostra (r = 0,985, p < 0,001; Figura 2C)

Correlação linear entre os logaritmos da PCR-as em VPAE versus SC na angina estável (A), na angina instável (B) e em toda a amostra (C). Discussão

O reconhecimento de que a aterosclerose é uma doença inflamatória crônica, com patogênese complexa e autoimune20,21, mobiliza pesquisadores em busca de um marcador ou preditor de risco de doença cardiovascular ideal. A PCR-as é utilizada na prática clínica e em vários estudos2,9-11 com esse propósito. Entretanto, seu significado prognóstico, bem como o seu papel como marcador ou preditor de risco coronário, é discutível. Sposito e cols.22 não encontraram boa sensibilidade da PCR sérica para detecção de inflamação nos pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, chegando a ter um valor de <1,0 mg/L em 70% desses pacientes.

A PCR, apesar de ser um marcador inflamatório estabelecido desde 193023, parece ser também inespecífica, embora o fato de ser inespecífica não diminua sua importância15. Porém, os níveis de PCR devem ser sempre utilizados e interpretados com base nos dados clínicos dos pacientes, tal qual a temperatura, um parâmetro igualmente inespecífico, mas de grande utilidade clínica15.

Existem fatores que poderiam estar associados ao processo inflamatório, e este pode ser medido de várias formas. Uma delas é a mudança de temperatura na placa aterosclerótica ou árvore coronária/miocárdio24-26, que poderia interferir nos níveis de PCR-as. Nós não aferimos a temperatura, mas esperava-se que a inflamação trouxesse repercussão nos níveis de PCR-as no SC26, uma constatação observada em nosso estudo.

De acordo com Buffon e cols.27, há inflamação coronária generalizada envolvendo o endotélio de diferentes artérias coronárias, independentemente da localização da placa. Por outro lado, é muito importante lembrar que um terço do fluxo do SC se dá a partir da veia posterior, drenando o sangue da artéria coronária direita (ACD)28. Em nosso estudo tivemos apenas cinco pacientes (três com AE e dois com AI) com estenose isolada em ACD. Assim, a influência do fluxo de ACD no SC foi muito fraca.

Este estudo, ao que se sabe, é o primeiro da literatura que analisou a correlação entre os níveis de PCR-as (valores absolutos) em VPAE versus SC nos pacientes portadores de DAC sintomática com AE e AI.

Para responder à pergunta principal do objetivo do presente estudo, realizou-se análise de correlação entre os níveis de PCR-as em VPAE versus SC na AE e na AI, e determinou-se o coeficiente de correlação de Pearson. Os dados dessa análise mostraram forte correlação linear, quase correlação perfeita entre esses níveis, claramente evidenciada pela linha de regressão linear, onde o coeficiente de correlação foi significativo e próximo da unidade (Figuras 2A e 2B).

Com base na análise de toda a amostra (40 pacientes com DAC e angina pectoris), os nossos dados sugeriram que manteve-se a forte correlação evidenciada separadamente nos pacientes com AE e AI (Figura 2C). Esse fato chamou a nossa atenção porque, se o aumento da temperatura local está associado ao processo inflamatório, e esse processo está relacionado com o aumento da PCR-as, por que no sangue periférico (VPAE) os valores de PCR-as se mantiveram no mesmo nível que no SC? A meia-vida da PCR no plasma é de 19 horas7. Tendo-se em conta que o fluxo coronário é da ordem de 5% do débito cardíaco, mesmo em repouso o incremento adicional da PCR extra‑hepática à circulação coronária durante os poucos minutos de trânsito coronário deve ser insignificante.

Wang e cols.29 "compararam os gradientes dos níveis de PCR-as entre SC−raiz da aorta e veia periférica−raiz da aorta", em pacientes com DAC aguda e crônica (AE e AI). Nessa comparação relatam que não há diferença em tais gradientes de PCR-as entre as circulações coronária e sistêmica. Mas as limitações reconhecidas em seu estudo podem ter prejudicado as análises sobre AI, porque eles não excluíram infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST por meio da dosagem de troponina, o que pode ser um fator de aumento nos níveis de PCR-as30.

Com os dados do nosso estudo, ao contrário de outros autores29,31, constatou-se que os níveis de PCR-as na VPAE refletiram os níveis no SC, portanto na circulação coronária.

Esse fato poderia ter implicações futuras em clínica e pesquisa, de modo a evitar técnicas invasivas para coleta de amostras de sangue no SC, até o momento considerado o lugar ideal para estudos de marcadores inflamatórios e circulação coronária31, porque o presente estudo sugeriu que os níveis de PCR-as encontrados na VPAE e no SC foram semelhantes e apresentaram forte correlação linear.

Um fato interessante é que, com os dados do presente estudo, é possível calcular por meio de três fórmulas o nível de PCR-as no SC a partir dos dados de uma VPAE, na AE, na AI e em toda a amostra, sem separação entre AE e AI.

Reconhecemos as limitações do nosso estudo e sua aplicabilidade clínica para grande universo de pacientes, devido ao grande número de critérios de exclusão, tendo os pacientes sido encaminhados por seus médicos para a angiografia coronária com 100% de suspeita de DAC ou DAC conhecida, com 100% dos pacientes tendo recebido pelo menos uma dose de estatina na véspera do exame. Esses fatos podem ter contribuído para subestimar os reais níveis de PCR-as, interferindo nas considerações a respeito dos valores absolutos de tais níveis, mas não na correlação entre esses níveis em VPAE versus SC, objetivo principal deste estudo.

 Conclusão

Os nossos dados sugeriram que, nos pacientes portadores de DAC com diagnóstico de AE ou AI, os níveis séricos de PCR-as na VPAE versus SC apresentaram forte correlação linear.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp, protocolo n.º 2010/09072-6). O autor recebeu uma bolsa da Coordenação de Aperfeiçoamento Pessoal de Nível Superior (Capes).

Vinculação acadêmica

Este estudo é parte da tese de Doutorado de Weverton Ferreira Leite pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.