Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC BgzsMvPXYm3WgsxN6wJcvLw S0066-782X2015000200004 00004 S0066-782X2014005040179 10.5935/abc.20140179 Original Articles Relationship between Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio and Electrocardiographic Ischemia Grade in STEMI Yalcinkaya Emre 1 Yuksel Uygar Cagdas 2 Celik Murat 2 Kabul Hasan Kutsi 2 Barcin Cem 2 Gokoglan Yalcin 2 Yildirim Erkan 2 Iyisoy Atila 2 Aksaz Military Hospital Department of Cardiology Aksaz Military Hospital - Department of Cardiology Gulhane Military Medical Academy School of Medicine Department of Cardiology Gulhane Military Medical Academy - School of Medicine - Department of Cardiology Mailing Address: Emre Yalcinkaya,, Aksaz Asker Hastanesi Kardiyoloji Bolumu Marmaris - Mugla. 48750 – Turkey. Email: dremreyalcinkaya@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Yalcinkaya E, Yuksel UC, Celik M, Kabul HK, Barcin C, Gokoglan Y, Yildirim E, Iyisoy A; Acquisition of data: Yalcinkaya E, Celik M, Gokoglan Y, Yildirim E; Statistical analysis: Yalcinkaya E, Yuksel UC, Celik M, Barcin C; Writing of the manuscript: Yalcinkaya E, Barcin C.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 02 2015 21 11 2014 104 2 112 119 30 05 2014 24 08 2014 25 08 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) has been found to be a good predictor of future adverse cardiovascular outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). Changes in the QRS terminal portion have also been associated with adverse outcomes following STEMI.

 Objective:

To investigate the relationship between ECG ischemia grade and NLR in patients presenting with STEMI, in order to determine additional conventional risk factors for early risk stratification.

 Methods:

Patients with STEMI were investigated. The grade of ischemia was analyzed from the ECG performed on admission. White blood cells and subtypes were measured as part of the automated complete blood count (CBC) analysis. Patients were classified into two groups according to the ischemia grade presented on the admission ECG, as grade 2 ischemia (G2I) and grade 3 ischemia (G3I).

 Results:

Patients with G3I had significantly lower mean left ventricular ejection fraction than those in G2I (44.58 ± 7.23 vs. 48.44 ± 7.61, p = 0.001). As expected, in-hospital mortality rate increased proportionally with the increase in ischemia grade (p = 0.036). There were significant differences in percentage of lymphocytes (p = 0.010) and percentage of neutrophils (p = 0.004), and therefore, NLR was significantly different between G2I and G3I patients (p < 0.001). Multivariate logistic regression analysis revealed that only NLR was the independent variable with a significant effect on ECG ischemia grade (odds ratio = 1.254, 95% confidence interval 1.120–1.403, p < 0.001).

 Conclusion:

We found an association between G3I and elevated NLR in patients with STEMI. We believe that such an association might provide an additional prognostic value for risk stratification in patients with STEMI when combined with standardized risk scores.

 ST elevation myocardial infarction neutrophil-to-lymphocyte ratio electrocardiographically grade 3 ischemia Introduction

Early risk stratification is recommended in daily clinical practice to predict the infarct size, success of epicardial recanalization and risk of adverse outcomes in patients presenting with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). In addition to the current risk scores, interest has recently been directed to the development of a set of bedside tools obtained from admission data to promptly predict the prognosis of arterial recanalization. Electrocardiographic and biochemical parameters are the mostly studied admission parameters to define the prognosis of patients with STEMI.

Complete blood count (CBC) analysis is routinely performed on admission and carries important prognostic information. The neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), a combination of two independent markers of inflammation, is regarded as a simple, non-specific marker of inflammation1. In this context, the NLR has been evaluated in various studies of coronary artery disease (CAD), especially STEMI, and emerged as a new, inexpensive risk assessment tool for patients with STEMI prior to revascularization2-5. Additionally, a number of parameters on the presenting electrocardiogram (ECG) have previously been associated with adverse outcomes following STEMI6. One of these parameters is the grade of ischemia, which can be readily determined by the presence of distortion of the terminal portion of the QRS complex on admission ECG without requiring any measurement7. Increased ischemia grade has been found in association with failure of myocardial reperfusion independent of other key predictors of outcomes in STEMI patients8. Although both NLR and ischemia grade have been shown to be useful in predicting adverse outcomes in patients with STEMI, their mechanisms are unclear and therefore, NLR and ischemia grade are not integrated in any risk scoring system.

We hypothesized that the prognostic value of leukocyte subtypes may at least be partially linked to a possible association with ECG ischemia grades in STEMI. In our study, we sought to identify available clinical and ECG characteristics on admission that might predict myocardial reperfusion and investigate whether NLR is related to ischemia grade on the admission ECG in patients with STEMI.

 Methods Patients

We investigated 253 patients who underwent primary percutaneous coronary intervention (pPCI) between February 2011 and June 2013 after diagnosis of STEMI. The diagnosis of myocardial infarction (MI) was determined by the occurrence of classic symptoms of coronary ischemia within 12 hours, elevation in cardiac biomarkers and detection of ST-segment elevation in two contiguous leads, as well defined by the guidelines of the American College of Cardiology and the European Society of Cardiology9,10. Clinical and demographic characteristics were obtained from patients’ medical records retrieved from the computerized hospital database. The following variables were retrospectively analyzed: age, cardiovascular risk factors (hypertension, smoking, diabetes mellitus and hypercholesterolemia), cardiovascular history (prior coronary revascularization, congestive heart failure and MI), and relevant family history of CAD, as well as systolic and diastolic blood pressures and heart rate on admission. Exclusion criteria included clinical evidence of active infection, systemic inflammatory disease, hematological disease, end-stage liver and kidney diseases, systemic autoimmune disease, known malignancy, isolated posterior MI, presence of left bundle branch block, paced / ventricular rhythm or grade 1 ischemia (G1I) on the presenting ECG, lack of laboratory data and unavailable ECG records. A total of 50 patients who met the exclusion criteria were not considered for the study. The final cohort analyzed consisted of 203 patients. The local ethics committee of our institute approved the study protocol.

 Electrocardiographic analysis

On admission, 12 lead ECGs were immediately obtained at 25 mm/sec paper speed, and 10 mV gain. STEMI was determined by the occurrence of ST segment elevation, of 0.2 mV measured at the J point in leads V1-V3 or 0.1 mV on at least two contiguous leads of the remaining leads. The first ECG obtained after pPCI was analyzed for ST segment resolution (STR). As recommended by guidelines9,10, we evaluated the percentage difference between the sum of the ST-segment elevation on the ECGs performed on admission and after the procedure. We defined as a complete STR the finding of a resolution ≥ 70%, as partial STR a resolution between 30% and 69%, and as having no STR a resolution < 30%. The grade of ischemia was analyzed on the admission ECG. A G1I was defined as the presence of symmetrical, tall and peaked T waves, grade 2 ischemia (G2I) as ST elevation without distortion of the terminal portion of the QRS complex (J-point elevation > 1.0 mm but < 50% of the R-wave amplitude) and grade 3 ischemia (G3I) as ST elevation with distortion of the terminal portion of the QRS complex (ST–J-point amplitude > 50% of the R wave in leads with qR configuration, or absence of the S wave in leads with Rs configuration), as previously described7,11-13. Two investigators blinded to the patients’ angiographic and clinical data analyzed the ECGs. After excluding patients with G1I, the remaining were classified into G2I and G3I according to their ischemia grade.

 Biochemical analysis

Blood samples were drawn from the antecubital vein within 1 hour of admission. White blood cells (WBC) and subtypes were measured as part of the automated CBC analysis before pPCI and prior to starting any medication to prevent interference with the results. The NLR was automatically computed as the neutrophils to lymphocytes ratio, both obtained from the same blood sample. Other biochemical measurements including cardiac biomarkers, renal function, electrolytes and lipid panel were measured using standard laboratory methods.

 Angiographic analysis

After an administration of bolus injection of intravenous heparin (70 U/kg), a coronary angiography was performed using the Judkins technique as immediately as possible. The decision on the type of coronary revascularization (pPCI or urgent coronary artery bypass grafting) was established according to current guidelines9,10. The pPCI only targeted the infarct-related artery (IRA). Direct stenting was performed whenever possible, while the remaining cases were managed with balloon predilatation. A pPCI was considered successful when associated with angiographic success and relief of presenting symptoms, without adverse procedural results (coronary dissection, no-reflow, coronary emboli, residual thrombus or > 50% residual stenosis) or major adverse outcome (stroke, emergent coronary artery bypass graft or death). Stented patients received adjunctive dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin. The selection criterion for drug-eluting or bare‑metal stent and the use of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists were left to the operator’s discretion.

 Statistical analysis

The data were tested for normal distributions using the Kolmogorov–Smirnov test. Continuous variables were presented as mean ± standard deviation (SD) and categorical variables as percentages. Independent samples t test and chi-square test were used to compare quantitative and categorical data, respectively, between groups. Univariate correlation with NLR was performed with Spearman’s and Pearson’s correlation coefficients. Following univariate correlations, a multivariate linear regression model with a backward selection process was applied to identify independent predictors of NLR. The effects of various variables on ECG ischemia grade were evaluated with backward stepwise multivariate logistic regression analysis. Differences were considered statistically significant when the p value was < 0.05. The Statistical Package for Social Sciences (SPSS, Chicago, Illinois, USA) version 20 was used for all calculations and statistical analyses.

 Results

A total of 203 patients (163 men, mean age = 59.78 ± 13.49 years) with STEMI were included in this study. Patients were classified into two groups according to the ischemia grade on admission ECG. Group 1 consisted of 126 patients with G2I (103 men, mean age = 59.15 ± 13.36 years) and group 2 consisted of 77 patients with G3I (60 men, mean age = 60.83 ± 13.71 years). Baseline clinical and demographic characteristics were similar in both groups (Table 1). A transthoracic echocardiography, performed on admission on all patients, showed that patients with G3I had significantly lower mean left ventricular ejection fraction than those with G2I (44.58 ± 7.23 vs. 48.44 ± 7.61, p = 0.001). All patients had subtotal or total occlusion of the IRA before pPCI procedure. The LAD was defined as the IRA in 39.7% of patients with G2I and 59.7% of patients with G3I (p = 0.031), therefore, the frequency of anterior MI was significantly higher than that of non-anterior MI in patients with G3I compared with G2I patients (46 patients vs. 50 patients, p = 0.002). pPCI with stent implantation was performed in 147 (72.1%) patients participating in the study.

Basal demographic and clinical characteristics
  Grade 2 Ischemia (n = 126) Grade 3 Ischemia (n = 77) p
Age, (years) 59.15 ± 13.36 60.83 ± 13.71 0.391
Male, n (%) 103 (81.7) 60 (77.9) 0.312
Hypertension, n (%) 56 (44.4) 38 (49.4) 0.296
Hyperlipidemia, n (%) 39 (31.2) 15 (19.5) 0.047
Diabetes mellitus, n (%) 30 (24) 21 (27.3) 0.360
Smoking, n (%) 37 (29.4) 22 (28.6) 0.517
Previous coronary artery disease, n (%) 32 (25.4) 15 (19.5) 0.213
Admission systolic blood pressure, (mmHg) 129.79 ± 23.63 133.89 ± 22.83 0.231
Admission diastolic blood pressure, (mmHg) 76.24 ± 13.80 78.86 ± 16.47 0.229
Admission heart rate, (bpm) 76.69 ± 11.79 78.92 ± 11.51 0.188
Time from symptoms to admission (hour) 4.36 ± 3.18 5.15 ± 3.88 0.129
Hospitalization (days) 5.26 ± 1.23 5.44 ± 1.38 0.359
Left ventricular ejection fraction (%) 48.44 ± 7.61 44.58 ± 7.23 0.001
Anterior myocardial infarction, n (%) 50 (39.7) 46 (61.0) 0.002
Infarct-related artery      
  Left anterior descending artery 50 (39.7) 46 (59.7) 0.031
  Circumflex artery 26 (20.6) 14 (18.2)
  Right coronary artery 46 (36.5) 15 (19.5)
  LMCA/SVG/intermediate/diagonal/ obtuse 4 (3.2) 2 (2.6)
  PCI with stent implantation, n (%) 87 (69.0) 60 (77.9) 0.112
ST-segment resolution, n (%)      
  Complete 109 (86.5) 54 (70.1) 0.008
  Partial 14 (11.1) 15 (19.5)
  No 3 (2.4) 8 (10.4)
In-hospital mortality, n (%) 5 (4.0) 9 (11.7) 0.036

LMCA: left main coronary artery, SVG: saphenous vein graft, PCI: percutaneous coronary intervention.

There were no statistically significant differences between groups in terms of time from symptoms to admission, door‑to‑needle time, PCI with stent implantation, type of stent used and medication administered (including glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and dual antiplatelet therapy).

For STR, there was a statistically significant difference between the groups. Partial and no STR were more frequent in G3I patients, whereas the rate of complete STR was higher in G2I patients (p = 0.008). As expected, in-hospital mortality rate increased proportionally to the increase in grade of ischemia (p = 0.036).

There were significant differences in percentages of lymphocytes (p = 0.010) and neutrophils (p = 0.004), consequently, NLR was significantly different in G2I and G3I patients (p < 0.001). In contrast, WBC did not differ between groups. After categorizing the patients according to their STR findings, we found that patients with no STR had higher NLR values compared with those with complete and partial STR. Mean NLR value was 3.55 ± 2.48 for patients with complete STR, 6.26 ± 3.62 for those with partial STR and 8.44 ± 5.67 for those with no STR (p < 0.001). NLR was also higher in patients in whom in-hospital mortality occurred than the remaining patients (6.42 ± 6.11 vs. 4.03 ± 2.84, p = 0.007). Other hematological and biochemical parameters were similar in both groups (Table 2).

Hematological and biochemical parameters
  Grade 2 Ischemia (n = 126) Grade 3 Ischemia (n = 77) p
Serum glucose (mg/dL) 141.36 ± 56.51 155.85 ± 60.00 0.085
Urea, (mg/dL) 37.78 ± 15.92 41.88 ± 19.18 0.102
Creatinine, (mg/dL) 1.08 ± 0.33 1.19 ± 0.81 0.194
Serum uric acid, (mg/dL) 6.08 ± 1.64 5.98 ± 2.09 0.759
High-density lipoprotein cholesterol, (mg/dL) 41.08 ± 8.41 39.68 ± 8.07 0.260
Low-density lipoprotein cholesterol, (mg/dL) 118.44 ± 35.55 112.49 ± 40.70 0.296
Triglycerides, (mg/dL) 140.48 ± 77.64 151.47 ± 141.43 0.494
Total serum cholesterol, (mg/dL) 186.99 ± 39.37 177.10 ± 45.20 0.117
White blood cells, (103 µL) 11. 40 ± 33.34 12.30 ± 40.52 0.088
  Neutrophils, (103 µL) 7.45 ± 3.15 8.95 ± 4.03 0.004
  Lymphocytes, (103 µL) 2.86 ± 1.55 2.28 ± 1.47 0.010
  Neutrophil / lymphocyte ratio 3.40 ± 2.38 5.51 ± 3.90 < 0.001
Hemoglobin, (g/dL) 14.12 ± 1.93 14.05 ± 2.16 0.800
Hematocrit, (%) 41.51 ± 5.19 41.19 ± 5.61 0.682
Platelet count, (103 µL) 252.11 ± 72.25 254.54 ± 73.70 0.818
Mean platelet volume, (fL) 8.24 ± 1.01 8.27 ± 0.95 0.833
Red cell distribution width (%) 12.78 ± 1.27 13.09 ± 1.82 0.170

In univariate correlation analysis, STR, ischemia grade, time from symptoms to admission, in-hospital mortality, hospitalization duration, admission systolic blood pressure, and serum glucose and urea correlated significantly with NLR (p < 0.05 for all). Variables that correlated significantly with NLR and other variables (hyperlipidemia, left ventricular ejection fraction, anterior MI and infarct related artery) that exhibited significant differences between the G2I and G3I groups were included in the univariate regression analysis. To determine the independent variables likely to predict NLR, including variables that remained in the univariate regression model (p < 0.05), a backward multivariate linear regression analysis was performed. We found that ECG ischemia grade (β = 1.017, p = 0.001), STR (β = 2.527, p < 0.001) and in-hospital mortality (β = -2.445, p = 0.025) were significant independent predictors of NLR (Table 3). Variables included in the univariate regression model for prediction of NLR and other variables (NLR, age and gender) considered as predictors of ECG ischemia grade were evaluated with univariate logistic regression analysis. Variables that remained in the univariate regression model (p < 0.05) were included in the backward stepwise multivariate regression analysis to determine independent predictors of ECG ischemia grade. Multivariate logistic regression analysis showed that only NLR (odds ratio = 1.254, 95% confidence interval 1.120–1.403, p < 0.001) emerged as an independent variable after demonstrating a significant effect on the ECG ischemia grade (Table 4).

Univariate and multivariate regression models based on independent variables likely to predict the neutrophil-to-lymphocyte (NLR) ratio
Independent variables Univariate Analysis Multivariate Analysis*
Beta p Beta p
STR 0.432 < 0.001 2.527 < 0.001
Electrocardiographic ischemia grade 0.321 < 0.001 1.497 0.001
Time from symptoms to admission (min) 0.162 0.028 0.052 0.383
In-hospital mortality 0.189 0.007 -2.445 0.025
Hospitalization duration (days) 0.165 0.019 0.114 0.558
Admission SBP -0.151 0.033 -0.016 0.081
Serum glucose 0.159 0.023 0.003 0.555
Serum urea 0.187 0.008 0.023 0.080
Hyperlipidemia -0.081 0.251 -0.009 0.985
LVEF -0.123 0.087 -0.029 0.319
Anterior MI 0.012 0.870 0.566 0.230
Infarct-related artery -0.018 0.803 -0.377 0.428

= p value at the last step with the independent variables that remained in model.

NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio; STR: ST-segment resolution; SBP: systolic blood pressure; LVEF: left ventricular ejection fraction; MI: myocardial infarction.

 Effects of different variables on ECG ischemia grade in multivariate logistic regression analyses
Covariates Adjusted OR 95% CI p
NLR 1.254 1.120-1.403 < 0.001
Anterior MI 2.016 0.979-4.151 0.050
Admission SBP 1.015 1.000-1.030 0.075
Hyperlipidemia 2.107 0.927-4.789 0.051
LVEF 0.952 0.906-1.000 0.185

OR: odds ratio; 95% CI: 95% confidence interval; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio; MI: myocardial infarction; SBP: systolic blood pressure; LVEF: left ventricular ejection fraction.

 Discussion

In this study, we showed that NLR was independently associated with ECG ischemia grade in patients with STEMI.

With the growing understanding of the pathophysiological role of WBC counts in the STEMI process, many studies that have focused on this topic have shown that the increase in WBC count is associated with worse clinical outcomes and all-cause mortality in patients with STEMI14,15. Nonetheless, WBC subtypes have been found to be superior to WBC in modulating the inflammatory response in the setting of STEMI. Neutrophils are the first leukocytes to be found in the damaged myocardial area16. Activated neutrophils exacerbate the inflammatory response through secretion of a variety of inflammatory mediators including myeloperoxidase, elastase, oxygen free radicals and arachidonic acid derivates17-19. These neutrophil-mediated inflammatory processes that occur during STEMI cause additional tissue damage, plaque disruption, activation of coagulation pathways and thrombosis, microvascular plugging, myocyte necrosis and enlargement of the infarct size20,21. In contrast to neutrophils, lymphocytes infiltrating the ischemic myocardium represent the regulatory arm of the inflammatory and cytotoxic response22 and play a significant role in the healing process of the heart during the course of STEMI23. However, in patients presenting with MI, low lymphocyte count – particularly CD4+ count – is a common finding24. Consequently, the inflammatory process occurring during the course of STEMI is mediated by the complex interaction between innate neutrophil mediated reactive immune responses and subsequent lymphocyte mediated adaptive immune responses. Also, many previous studies have demonstrated that NLR has superior predictive value compared with counts of leukocytes and their subtypes in predicting worse clinical outcomes in patients with STEMI2-4,25. As a result of these studies, the addition of NLR to conventional risk factors for early risk stratification of STEMI patients has been suggested.

Various parameters on the admission ECG, such as sum of ST elevation, number of Q waves and bundle branch block, have been correlated with short- and long-term adverse outcomes in patients with STEMI26,27. In addition, recent studies have focused on one such presenting ECG parameter, the determination of distortion of the terminal portion of the QRS complex in leads in which ST segment elevations are seen. The local Purkinje fibers are less sensitive to ischemia and conduct impulses more slowly than the contracting myocytes28. Increases in the R-wave amplitude and decreases in the S-wave amplitude and, therefore, changes in the terminal portion of the QRS develop due to prolonged delay in the electrical conduction of the Purkinje system induced by ischemia29,30. With respect to these changes, the grade of ischemia can be readily determined by changes in the terminal portion of the QRS on the surface ECG of STEMI patients and does not require any calculations. Three different ischemic ECG patterns can be seen in the leads corresponding to the ischemic zone7 (G1I, G2I and G3I). Among these ischemia grades, G3I has been correlated with more severe ischemia, more tissue damage, higher peak CKMB levels30, less collateral circulation31 and pre-infarction angina which might precondition the heart and prevent G3I changes by either metabolic protective mechanisms or residual blood supply12. This study also found that the frequency of G3I was higher in patients presenting with anterior STEMI than in those with non-anterior STEMI. We propose that microcirculatory and increased tissue damages occur in patients with anterior STEMI because of the usually larger myocardial territory involved in the infarction of the left anterior descending coronary artery. In patients with STEMI, the grade of ischemia has emerged as an independent, strong predictor of adverse procedural outcome and mortality to a much greater extent than other initial ECG parameters32,33. Many studies have demonstrated that patients with G3I on admission ECG have larger infarcts, poor tissue myocardial perfusion grades irrespective of the reperfusion modality, failure of STR, higher rates of reinfarction, lower left ventricular ejection fraction and therefore, increased mortality and longer hospital stay as compared with G2I patients30,34.

STR is considered a simple and perhaps more accurate marker of microvascular reflow and adequate myocardial reperfusion after pPCI in STEMI35. Recently, numerous studies have pointed to STR as a stronger prognostic marker in identifying tissue reperfusion than epicardial TIMI flow grade in the IRA35,36. We therefore used STR to evaluate tissue reperfusion due to its ease of use and known superiority. Similar to previous studies, our present study revealed that patients with G3I on admission ECG had partial or no STR after pPCI. Additionally, we found that patients with no STR had higher NLR values compared with patients with complete and partial STR.

Although quick restoration of epicardial coronary artery is achieved with pPCI in patients with STEMI, the prognosis is mainly dependent upon restoration of an adequate perfusion of areas with microvascular integrity. Separately, both elevated NLR and G3I on admission are predictors of poor tissue-level reperfusion and poor prognostic markers in patients with STEMI, probably due to severe ischemic damage to the microvasculature. This hypothesis has been explained in part by the poorer collateral supply and the larger clot burden seen in these patients. Activation of inflammation in the infarcted region may contribute to plugging in the microvasculature and developing no-reflow phenomenon via platelet-neutrophil interaction in patients with STEMI37.

Lucchesi et al38 showed that activated leukocytes might modulate the electrical activity of the myocardium by releasing oxygen free radicals. In the Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST) study, lymphopenia was associated with a widened QRS39.

Limitation

The present study has a number of limitations. The major limitations are the study’s retrospective design, its location on a single tertiary center and the relatively small number of patients, which may affect study generalizability. However, our study may serve as an inspiration for additional prospective studies with larger sample sizes. Next, we did not assess TIMI flow grade routinely. Since many studies have shown that STR is a more powerful prognostic predictor than epicardial TIMI flow grade, and with a better correlation with late mortality, we chose to use STR and believe our findings are clinically important. Finally, the choice of the ideal blood collection time is challenging since neutrophils have a short life in the circulation (around 7 hours), and because the exact time to peak inflammatory response after STEMI and cut-off points of NLR remains unknown. Although many studies recommend serial sampling for better prognostication, we believe this unpredictability may be accurate for counts of WBCs and their subtypes, but not for the NLR, which is the reason we evaluated NLR only once on admission.

 Conclusion

We found that there is an association between G3I and elevated NLR, both easily ascertainable through low-cost methods. We speculate that this association is likely caused by the same mechanism (adequate perfusion of areas with microvascular integrity). The finding of this association may help elucidate the adverse cardiovascular outcomes seen in patients with STEMI. We believe that the incorporation of NLR and ECG ischemia grade as covariables in well-validated standardized risk scores will provide additional prognostic value for risk stratification of patients with STEMI. However, these findings must be confirmed in additional studies with larger numbers of patients.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Predictive value of low relative lymphocyte count in patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction: insights from the EVEREST trial Circ Heart Fail 2012 5 6 750 758 Artigos Originais Associação entre a Relação Neutrófilos/Linfócitos e o Grau de Isquemia Eletrocardiográfica no IAMEST Yalcinkaya Emre 1 Yuksel Uygar Cagdas 2 Celik Murat 2 Kabul Hasan Kutsi 2 Barcin Cem 2 Gokoglan Yalcin 2 Yildirim Erkan 2 Iyisoy Atila 2 Aksaz Military Hospital Department of Cardiology Aksaz Military Hospital - Department of Cardiology Gulhane Military Medical Academy School of Medicine Department of Cardiology Gulhane Military Medical Academy - School of Medicine - Department of Cardiology Correspondência: Emre Yalcinkaya, Aksaz Asker Hastanesi Kardiyoloji Bolumu Marmaris - Mugla. 48750 – Turquia. E-mail: dremreyalcinkaya@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Yalcinkaya E, Yuksel UC, Celik M, Kabul HK, Barcin C, Gokoglan Y, Yildirim E, Iyisoy A; Obtenção de dados: Yalcinkaya E, Celik M, Gokoglan Y, Yildirim E; Análise estatística: Yalcinkaya E, Yuksel UC, Celik M, Barcin C; Redação do manuscrito: Yalcinkaya E, Barcin C.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

A relação neutrófilos/linfócitos (N/L) tem sido descrita como boa preditora de eventos cardiovasculares adversos futuros em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMEST). Mudanças na porção terminal do complexo QRS também têm sido associadas a eventos adversos após IAMEST.

 Objetivo:

Investigar a associação entre o grau de isquemia no ECG e a relação N/L em pacientes com IAMEST para determinar fatores de risco convencionais adicionais na estratificação precoce de risco.

 Métodos:

Pacientes com IAMEST foram investigados. O grau de isquemia foi analisado a partir do ECG obtido à admissão. A contagem de leucócitos e seus subtipos foi realizada a partir de hemograma automatizado. De acordo com o grau de isquemia presente no ECG de admissão, os pacientes foram classificados em dois grupos, isquemia grau 2 (IG2) e isquemia grau 3 (IG3).

 Resultados:

Pacientes com IG3 apresentaram valores médios significativamente menores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo do que os pacientes com IG2 (44,58 ± 7,23 versus 48,44 ± 7,61; p = 0,001). Como esperado, a taxa de mortalidade intra-hospitalar aumentou proporcionalmente com o aumento no grau de isquemia (p = 0,036). Houve diferenças significativas nas porcentagens de linfócitos (p = 0,010) e de neutrófilos (p = 0,004) e, portanto, a relação N/L diferiu significativamente entre pacientes com IG2 e IG3 (p < 0,001). À análise de regressão logística multivariada, apenas a relação N/L emergiu como variável independente com efeito significativo sobre o grau de isquemia no ECG (odds ratio = 1,254; intervalo de confiança de 95% 1,120-1,403; p < 0,001).

 Conclusão:

Nós encontramos uma associação entre IG3 e relação N/L aumentada em pacientes com IAMEST. Acreditamos que esta associação possa oferecer um valor prognóstico adicional para estratificação de risco em pacientes com IAMEST quando usado em combinação com escores de risco padronizados.

 Infarto Agudo do Miocárdio com Elevação do Segmento ST Relação Neutrófilos/linfócitos Isquemia Eletrocardiográfica Grau 3 Introdução

A estratificação precoce de risco é recomendada na prática clínica diária para predizer a extensão do infarto, o sucesso no restabelecimento do fluxo coronariano epicárdico e o risco de eventos adversos em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMEST). Além dos escores de risco atuais, tem havido interesse no desenvolvimento de um conjunto de ferramentas de beira de leito obtidas a partir de informações de admissão para predizer o prognóstico da recanalização arterial. Os parâmetros eletrocardiográficos e bioquímicos são os parâmetros de admissão mais estudados para definir o prognóstico de pacientes com IAMEST.

O hemograma é realizado rotineiramente à admissão e carrega informações prognósticas importantes. A relação neutrófilos/linfócitos (N/L), uma combinação de dois marcadores independentes de inflamação, é considerada um marcador simples e inespecífico de inflamação1. Neste contexto, a relação N/L tem sido avaliada em diversos estudos de doença arterial coronariana (DAC), especialmente no IAMEST, e emergiu como uma nova ferramenta de baixo custo para avaliação de pacientes com IAMEST antes da revascularização2-5. Além disto, vários parâmetros no eletrocardiograma (ECG) de admissão já foram associados a resultados adversos após o IAMEST6. Um destes parâmetros é o grau de isquemia, que pode ser prontamente determinado pela presença de distorção da porção terminal do complexo QRS no ECG de admissão sem exigir nenhuma medida7. O aumento no grau de isquemia tem sido encontrado em associação com falha na reperfusão miocárdica independente de outros fatores-chave preditores de desfecho em pacientes com IAMEST8. Apesar de tanto a relação N/L quanto o grau de isquemia terem se mostrado úteis preditores de resultados adversos em pacientes com IAMEST, seus mecanismos ainda são pouco claros e com isto, a relação N/L e o grau de isquemia não são integrados a nenhum sistema de escore de risco.

Nós levantamos a hipótese de que o valor prognóstico dos subtipos de leucócitos pode ser pelo menos parcialmente ligado a uma possível associação com o grau de isquemia no ECG no IAMEST. Em nosso estudo, nós procuramos identificar características clínicas e eletrocardiográficas à admissão que pudessem predizer a reperfusão miocárdica e investigamos se a relação N/R estaria relacionada ao grau de isquemia no ECG de admissão em pacientes com IAMEST.

 Métodos Pacientes

Nós investigamos 253 pacientes que foram submetidos à intervenção coronariana percutânea primária (ICPp) entre fevereiro de 2011 e junho de 2013 após diagnóstico de IAMEST. O diagnóstico de infarto do miocárdio (IM) foi determinado pela ocorrência de sintomas clássicos de isquemia coronariana dentro de 12 horas, elevação dos biomarcadores cardíacos e detecção da elevação do segmento ST em duas derivações contíguas, como bem estabelecido pelo American College of Cardiology e pela European Society of Cardiology9,10 . As características clínicas e demográficas foram obtidas de prontuários de pacientes, recuperados da base de dados informatizada do hospital. As seguintes variáveis foram analisadas retrospectivamente: idade, fatores de risco cardiovascular (hipertensão, tabagismo, diabetes mellitus e hipercolesterolemia), história cardiovascular (revascularização coronariana prévia, insuficiência cardíaca congestiva e IM) e história familiar relevante de DAC, além de pressões arteriais sistólica e diastólica, e frequência cardíaca à admissão. Os critérios de exclusão foram a presença de evidência clínica de infecção ativa, doença inflamatória sistêmica, doença hematológica, doenças terminais hepática e renal, doença autoimune sistêmica, doença maligna conhecida, IM isolado posterior, presença de bloqueio do ramo esquerdo, ritmo acelerado / ventricular ou isquemia grau 1 (IG1) ao ECG de apresentação, falta de dados laboratoriais e registros de ECG indisponíveis. Um total de 50 pacientes que preencheram os critérios de exclusão não foram considerados para o estudo. A população final foi consistituída por 203 pacientes. O comitê ético local da nossa instituição aprovou o protocolo do estudo.

 Análise eletrocardiográfica

À admissão, ECGs de 12 derivações foram obtidos imediatamente em papel com velocidade de 25 mm/s e ganho de 10 mV. O IAMEST foi estabelecido pela presença de elevação de 0,2 mV do segmento ST medida no ponto J nas derivações V1-V3 ou de 0,1 mV em pelo menos duas derivações contíguas nas demais derivações. O primeiro ECG obtido após ICPp foi analisado para determinação da resolução do segmento ST (RST). Conforme recomendação das diretrizes9,10, nós avaliamos a diferença percentual entre a soma da elevação do segmento ST nos ECGs obtidos à admissão e após o procedimento. Nós definimos como RST completa o achado de resolução ≥ 70%, como RST parcial uma resolução entre 30% e 69% e como ausência de RT uma resolução < 30%. O grau de isquemia foi analisado no ECG de admissão. A IG1 foi definida como a presença de ondas T simétricas, altas e com pico, isquemia grau 2 isquemia (IG2) como a elevação ST sem distorção da porção terminal do complexo QRS (elevação do ponto J > 1,0 mm, mas <50% da amplitude da onda R) e isquemia grau 3 (IG3) como a elevação do segmento ST com distorção da porção terminal do complexo QRS (amplitude ST-ponto J > 50% da onda R nas derivações com configuração qR, ou ausência da onda S nas derivações com configuração Rs), como descrito anteriormente7,11-13. Dois investigadores cegos em relação às informações angiográficas e clínicas dos pacientes analisaram os ECGs. Após exclusão dos pacientes com IG1, os demais pacientes foram classificados como IG2 e IG3 conforme o grau de isquemia.

 Análise bioquímica

Amostras de sangue foram coletadas da veia antecubital até 1 hora após a admissão. A contagem dos leucócitos e seus subtipos foi realizada em hemograma automatizado previamente à ICPp e antes do início de qualquer medicamento para evitar interferência com o resultado. A relação N/L foi calculada automaticamente como a razão entre neutrófilos e linfócitos, ambos obtidos a partir da mesma amostra de sangue. Outras medidas bioquímicas incluíram biomarcadores cardíacos, função renal, e dosagem de eletrólitos e lipídios, determinados de acordo com métodos laboratoriais padronizados.

 Análise angiográfica

Após administração de heparina endovenosa em bolo (70 U/kg), a angiografia coronariana foi realizada de acordo com a técnica de Judkins logo que possível. A decisão quanto ao tipo de revascularização coronariana (ICPp ou revascularização do miocárdio) foi feita de acordo com diretrizes atuais9,10. A ICPp se concentrou somente na artéria relacionada ao infarto (ARI). O implante direto de stent foi realizado sempre que possível, enquanto que a pré-dilatação com balão foi o tratamento para os demais casos. A ICPp foi considerada bem sucedida quando associada com sucesso angiográfico e alívio dos sintomas de apresentação, sem resultados adversos relacionados ao procedimento (dissecção coronariana, no-reflow, êmbolos coronarianos, trombo residual ou estenose residual > 50%) ou resultado adverso maior (acidente vascular cerebral, revascularização do miocárdio de urgência ou morte). Pacientes com implante de stent receberam terapia dupla adjuvante com clopidogrel e aspirina. O critério de seleção para escolha entre stent farmacológico e não farmacológico e quanto ao uso de antagonistas do receptor plaquetário GP IIb/IIIa foi deixado a critério do operador.

 Análise estatística

Os dados foram testados quanto à distribuição normal pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± desvio padrão (DP) e as variáveis categóricas como porcentagens. O teste t de amostras independentes e o teste do qui-quadrado foram usados para comparação de dados quantitativos e categóricos, respectivamente, entre os grupos. Correlação univariada com a relação N/L foi realizada com coeficientes de correlação de Spearman e Pearson. Após correlações univariadas, um modelo de regressão linear múltipla com seleção backward foi aplicado para identificar preditores independentes da relação N/L. Os efeitos de diferentes variáveis sobre o grau de isquemia no ECG foram avaliados com análise multivariada por regressão logística pelo método backward. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas quando o valor de p era < 0,05. O Statistical Package for Social Sciences (SPSS, Chicago, Illinois, EUA), versão 20, foi utilizado para todos os cálculos e análises estatísticas.

 Resultados

No total, 203 pacientes (163 homens, média de idade = 59,78 ± 13,49 anos) com IAMEST foram incluídos neste estudo. Os pacientes foram classificados em dois grupos de acordo com o grau de isquemia no ECG de admissão. O grupo 1 foi composto por 126 pacientes com IG2 (103 homens, média de idade = 59,15 ± 13,36 anos) e o grupo 2 por 77 pacientes com IG3 (60 homens, média de idade = 60,83 ± 13,71 anos). As características clínicas e demográficas foram semelhantes em ambos os grupos (Tabela 1). A ecocardiografia transtorácica realizada à admissão em todos os pacientes mostrou que pacientes com IG3 apresentaram valores significativamente menores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo do que os pacientes com IG2 (44,58 ± 7,23 versus 48,44 ± 7,61; p = 0,001). Todos os pacientes apresentaram oclusão total ou subtotal da ARI antes da ICPp. A DAE foi estabelecida como a ARI em 39,7% dos pacientes com IG2 e em 59,7% dos pacientes com IG3 (p = 0,031), portanto, a frequência de IM anterior foi significativamente mais elevada do que a de IM não anterior em pacientes com IG3 em comparação com pacientes com IG2 (46 pacientes versus 50 pacientes; p = 0,002). ICPp com implante de stent foi realizada em 147 (72,1%) pacientes que participaram do estudo.

Características basais demográficas e clínicas
  Grau 2 - Isquemia (n = 126) Grau 3 - Isquemia (n = 77) p
Idade, (anos) 59,15 ± 13,36 60,83 ± 13,71 0,391
Homens, n (%) 103 (81,7) 60 (77,9) 0,312
Hipertensão, n (%) 56 (44,4) 38 (49,4) 0,296
Hiperlipidemia, n (%) 39 (31,2) 15 (19,5) 0,047
Diabetes mellitus, n (%) 30 (24) 21 (27,3) 0,360
Tabagismo, n (%) 37 (29,4) 22 (28,6) 0,517
Doença coronariana prévia, n (%) 32 (25,4) 15 (19,5) 0,213
Pressão arterial sistólica à admissão, (mmHg) 129,79 ± 23,63 133,89 ± 22,83 0,231
Pressão arterial diastólica à admissão, (mmHg) 76,24 ± 13,80 78,86 ± 16,47 0,229
Frequência cardíaca à admissão, (bpm) 76,69 ± 11,79 78,92 ± 11,51 0,188
Tempo de evolução dos sintomas à admissão (hora) 4,36 ± 3,18 5,15 ± 3,88 0,129
Hospitalização (dias) 5,26 ± 1,23 5,44 ± 1,38 0,359
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%) 48,44 ± 7,61 44,58 ± 7,23 0,001
Infarto do miocárdio anterior, n (%) 50 (39,7) 46 (61,0) 0,002
Artéria relacionada ao infarto      
  Artéria descendente anterior esquerda 50 (39,7) 46 (59,7) 0,031
  Artéria circunflexa 26 (20,6) 14 (18,2)
  Artéria coronária direita 46 (36,5) 15 (19,5)
  ACPE/EVS/intermediária/diagonal/ obtusa marginal 4 (3,2) 2 (2,6)
  ICP com implante de stent, n (%) 87 (69,0) 60 (77,9) 0,112
Resolução do segmento ST, n (%)      
  Completa 109 (86,5) 54 (70,1) 0,008
  Parcial 14 (11,1) 15 (19,5)
  Ausente 3 (2,4) 8 (10,4)
Mortalidade intra-hospitalar, n (%) 5 (4,0) 9 (11,7) 0,036

ACPE: artéria coronária principal esquerda, EVS: enxerto de veia safena, ICP: intervenção coronariana percutânea.

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em termos de tempo de evolução dos sintomas à admissão, tempo porta-agulha, ICP com implante de stent, tipo de stent utilizado e medicação administrada (incluindo inibidores das glicoproteínas IIb/IIIa e terapia antiplaquetária dupla).

Para a RST, houve uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos. RST parcial e não RST foram mais frequentes em pacientes com IG3, enquanto que a taxa de RST completa foi maior em pacientes com IG2 (p = 0,008). Como esperado, a taxa de mortalidade intra-hospitalar aumentou proporcionalmente com o aumento no grau de isquemia (p = 0,036).

Houve diferenças significativas nas porcentagens de linfócitos (p = 0,010) e de neutrófilos (p = 0,004) e, portanto, a relação N/L foi significativamente diferente entre pacientes com IG2 e IG3 (p < 0,001). Por outro lado, a contagem de leucócitos não diferiu entre os grupos. Após categorizar os pacientes de acordo com seus achados de RTS, encontramos que os pacientes sem RTS apresentaram valores mais altos da relação N/L quando comparados com aqueles com RTS parcial e completa. O valor médio da relação N/L foi 3,55 ± 2,48 para pacientes com RTS completa, 6,26 ± 3,62 para aqueles com RTS parcial e 8,44 ± 5,67 para aqueles sem RTS (p < 0,001). A relação N/L também foi maior em pacientes com morte intra‑hospitalar em comparação com os demais pacientes (6,42 ± 6,11 vs 4,03 ± 2,84; p = 0,007). Outros parâmetros hematológicos e bioquímicos foram semelhantes em ambos os grupos (Tabela 2).

Na análise de correlação univariada, RTS, grau de isquemia, tempo de evolução dos sintomas até a admissão, mortalidade intra-hospitalar, tempo de internação, pressão arterial sistólica à admissão, e glicose e ureia séricas correlacionaram significativamente com a relação N/L (p < 0,05 para todos). As variáveis que se correlacionaram significativamente com a relação N/L, além de outras variáveis (hiperlipidemia, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, IM anterior e ARI) que apresentaram diferenças significativas entre os grupos IG2 e IG3 foram incluídas na análise de regressão univariada. Para determinar as variáveis independentes que pudessem predizer a relação N/L, incluindo variáveis que permaneceram no modelo de regressão univariada (p < 0,05), uma análise de regressão linear múltipla com seleção backward foi realizada. Nós observamos que o grau de isquemia no ECG (β = 1,017; p = 0,001), RTS (β = 2,527; p < 0,001) e mortalidade intra-hospitalar (β = -2,445; p = 0,025) foram preditores independentes significativos da relação N/L (Tabela 3). As variáveis incluídas no modelo de regressão univariada para predizer a relação N/L e outras (relação N/L, idade e sexo) consideradas preditoras do grau de isquemia no ECG foram avaliadas com análise de regressão logística univariada. As variáveis que permaneceram no modelo de regressão univariada (p < 0,05) foram incluídas na análise multivariada por regressão logística pelo método backward para determinar os preditores independentes do grau de isquemia no ECG. A análise de regressão logística multivariada mostrou que apenas a relação N/L (odds ratio = 1,254; intervalo de confiança de 95% = 1,120-1,403; p < 0,001) emergiu como uma variável independente após mostrar um efeito significativo sobre o grau de isquemia ao ECG (Tabela 4).

Parâmetros hematológicos e bioquímicos
  Grau 2 - Isquemia (n = 126) Grau 3 - Isquemia (n = 77) p
Glicemia, (mg/dL) 141,36 ± 56,51 155,85 ± 60,00 0,085
Ureia, (mg/dL) 37,78 ± 15,92 41,88 ± 19,18 0,102
Creatinina, (mg/dL) 1,08 ± 0,33 1,19 ± 0,81 0,194
Ácido úrico sérico, (mg/dL) 6,08 ± 1,64 5,98 ± 2,09 0,759
Lipoproteínas de alta densidade ligadas ao colesterol, (mg/dL) 41,08 ± 8,41 39,68 ± 8,07 0,260
Lipoproteínas de baixa densidade ligadas ao colesterol, (mg/dL) 118,44 ± 35,55 112,49 ± 40,70 0,296
Triglicerídeos, (mg/dL) 140,48 ± 77,64 151,47 ± 141,43 0,494
Colesterol sérico total, (mg/dL) 186,99 ± 39,37 177,10 ± 45,20 0,117
Leucócitos (103 µL) 11, 40 ± 33,34 12,30 ± 40,52 0,088
  Neutrófilos, (103 µL) 7,45 ± 3,15 8,95 ± 4,03 0,004
  Linfócitos, (103 µL) 2,86 ± 1,55 2,28 ± 1,47 0,010
  Relação neutrófilos / linfócitos 3,40 ± 2,38 5,51 ± 3,90 < 0,001
Hemoglobina, (g/dL) 14,12 ± 1,93 14,05 ± 2,16 0,800
Hematócrito, (%) 41,51 ± 5,19 41,19 ± 5,61 0,682
Contagem de plaquetas, (103 µL) 252,11 ± 72,25 254,54 ± 73,70 0,818
Volume médio de plaquetas, (fL) 8,24 ± 1,01 8,27 ± 0,95 0,833
Largura de distribuição dos eritrócitos, (%) 12,78 ± 1,27 13,09 ± 1,82 0,170
Modelos de regressão univariada e multivariada baseados em variáveis independentes com probabilidade em predizer a relação neutrófilos / linfócitos (N/L)
Variáveis independentes Análise Univariada Análise Multivariada*
Beta p Beta p
RTS 0,432 < 0,001 2,527 < 0,001
Grau de isquemia ao eletrocardiograma 0,321 < 0,001 1,497 0,001
Tempo de evolução dos sintomas à admissão (min) 0,162 0,028 0,052 0,383
Mortalidade intra-hospitalar, n (%) 0,189 0,007 -2,445 0,025
Duração da hospitalização (dias) 0,165 0,019 0,114 0,558
Pressão sistólica à admissão -0,151 0,033 -0,016 0,081
Glicemia 0,159 0,023 0,003 0,555
Ureia sérica 0,187 0,008 0,023 0,080
Hiperlipidemia -0,081 0,251 -0,009 0,985
FEVE -0,123 0,087 -0,029 0,319
IM anterior 0,012 0,870 0,566 0,230
Artéria relacionada ao infarto -0,018 0,803 -0,377 0,428

= valor de p na última etapa com as variáveis independentes que permaneceram no modelo.

Relação N/L: relação neutrófilos / linfócitos; RTS: resolução do segmento ST; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IM: infarto do miocárdio.

 Efeitos de diferentes variáveis no grau de isquemia no ECG em regressão logística multivariada
Covariáveis OR ajustado IC 95% p
Relação N/L 1,254 1,120-1,403 < 0,001
IM anterior 2,016 0,979-4,151 0,050
Pressão sistólica à admissão 1,015 1,000-1,030 0,075
Hiperlipidemia 2,107 0,927-4,789 0,051
FEVE 0,952 0,906-1,000 0,185

OR: odds ratio; IC 95%: intervalo de confiaça de 95%; relação N/L: relação neutrófilos/linfócitos; IM: infarto do miocárdio; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

 Discussão

Nós mostramos neste estudo que a relação N/L esteve independentemente associada ao grau de isquemia no ECG em pacientes com IAMEST.

Com o aumento da compreensão do papel fisiopatológico da contagem de leucócitos no processo do IAMEST, muitos estudos que se concentram neste tópico têm mostrado que o aumento do número de leucócitos está associado com piores desfechos clínicos e pior mortalidade por todas as causas em pacientes com IAMEST14,15. . No entanto, os subtipos de leucócitos foram considerados superiores aos leucócitos na modulação da resposta inflamatória na presença de IAMEST. Os neutrófilos são os primeiros leucócitos encontrados na área miocárdica danificada16. Os neutrófilos ativados exarcebam a resposta inflamatória através da secreção de diversos mediadores inflamatórios, incluindo mieloperoxidase, elastase, radicais de oxigênio livre e derivados do ácido araquidônico17-19. Estes processos inflamatórios mediados por neutrófilos que ocorrem durante o IAMEST causam dano tecidual adicional, ruptura de placa, ativação de vias de coagulação e trombose, obstrução microvascular, necrose de miócitos e ampliação na área do infarto20,21. Em contraste com os neutrófilos, os linfócitos que infiltram o miocárdio isquêmico representam a vertente regulatória da resposta inflamatória e citotóxica22 e têm um papel fundamental no processo de cicatrização do coração no curso do IAMEST23. No entanto, em pacientes com IM, a baixa contagem de linfócitos - particularmente CD4+ - é um achado comum24. Consequentemente, o processo inflamatório que ocorre durante o curso do IAMEST é mediado pela interação complexa entre as respostas imunes inatas mediadas por neutrófilos reativos e subsequente respostas imunes adaptativas mediadas por linfócitos. Além disto, muitos estudos anteriores demonstraram que o relação N/L tem valor preditivo superior quando comparado à contagem de leucócitos e seus subtipos em predizer piores resultados clínicos em pacientes com IAMEST2-4,25. Como resultado destes estudos, tem sido sugerida a adição da relação N/L aos fatores de risco convencionais para a estratificação de risco precoce em pacientes com IAMEST.

Vários parâmetros no ECG de admissão, como a soma da elevação do segmento ST, o número de ondas Q e bloqueio de ramo, têm sido correlacionados com resultados adversos a curto e longo prazo em pacientes com IAMEST26,27. Além disto, estudos recentes têm focado em um destes parâmetros no ECG de apresentação, a determinação da distorção da porção terminal do complexo QRS nas derivações nas quais as elevações do segmento ST são vistas. As fibras de Purkinje locais são menos sensíveis à isquemia e conduzem os impulsos mais lentamente do que os miócitos contráteis28. Os aumentos na amplitude da onda R e reduções na amplitude da onda S e, portanto, as alterações na porção terminal do QRS se desenvolvem devido a um atraso prolongado na condução elétrica do sistema de Purkinje induzido pela isquemia29,30. No que diz respeito a estas alterações, o grau de isquemia pode ser facilmente determinado por alterações na porção terminal do QRS no ECG de superfície de pacientes com IAMEST e não necessita de quaisquer cálculos. Três padrões eletrocardiográficos de isquemia distintos podem ser vistos nas derivações correspondentes à zona isquêmica7 (IG1, IG2 e IG3). Entre estes graus de isquemia, a IG3 tem sido correlacionada com isquemia mais severa, maior dano tecidual, níveis mais elevados de pico de CKMB30, menos circulação colateral31 e angina pré-infarto que pode precondicionar o coração e evitar mudanças na IG3 por parte dos mecanismos metabólicos de proteção ou pelo fornecimento de sangue residual12. O estudo também encontrou que a frequência de IG3 foi maior em pacientes com IAMEST anterior do que naqueles com IAMEST não anterior. Nós propomos que o dano microcirculatório e o aumento dos danos teciduais que ocorrem em pacientes com IAMEST anterior sejam devidos à amplitude geralmente maior do território miocárdico envolvido no infarto da artéria coronária descendente anterior esquerda. Em pacientes com IAMEST, o grau de isquemia surgiu como um preditor forte e independente de resultados adversos relacionados ao procedimento e mortalidade em uma extensão muito maior do que outros parâmetros iniciais no ECG32,33. Muitos estudos têm demonstrado que pacientes com IG3 no ECG de admissão têm infartos maiores, graus piores de perfusão tecidual miocárdica independente da modalidade de reperfusão, falha de RTS , maiores taxas de re-infarto, menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo e, portanto, aumento da mortalidade e tempo de internação hospitalar em comparação a pacientes com IG230,34.

A RTS é considerada um marcador simples e talvez mais preciso de reperfusão da microcirculação e reperfusão miocárdica adequada após ICPp no IAMEST35. Recentemente, vários estudos têm apontado para a RTS como um marcador de prognóstico mais forte na identificação de reperfusão tecidual do que o fluxo TIMI epicárdico na ARI35,36. Nós utilizamos portanto a RTS para avaliar reperfusão tecidual devido à sua facilidade de uso e sua conhecida superioridade. Semelhante a estudos anteriores, nosso estudo revelou que pacientes com IG3 no ECG de admissão apresentaram RTS parcial ou nenhuma RTS após ICPp. Além disto, nós mostramos que pacientes sem RTS apresentaram valores mais elevados da relação N/L em comparação a pacientes com RTS completa e parcial.

Embora a rápida restauração da artéria coronária epicárdica seja obtida com ICPp em pacientes com IAMEST, o prognóstico é principalmente dependente da restauração de uma perfusão adequada de áreas com integridade microvascular. Separadamente, tanto a relação N/L elevada quanto a IG3 à admissão são preditoras de má reperfusão a nível tecidual e marcadoras de mal prognóstico em pacientes com IAMEST, provavelmente devido à lesão isquêmica grave na microvasculatura. Esta hipótese tem sido explicada em parte pela pior circulação colateral e maior sobrecarga imposta pelo coágulo observada nestes pacientes. A ativação da inflamação na região infartada pode contribuir para a obstrução na microcirculação e desenvolvimento do fenômeno de no-reflow através da interação entre plaquetas e neutrófilos em pacientes com IAMEST37.

Lucchesi e cols.38 mostraram que leucócitos ativados podem modular a atividade elétrica do miocárdio através da liberação de radicais livres de oxigênio. No estudo Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST), a linfopenia se mostrou associada com um alargamento do QRS39. Além disto, um período de oclusão mais longo causa dano microvascular adicional e, com isto, piores taxas finais de fluxo. No entanto, com base em nosso conhecimento, nenhum estudo prévio relatou a associação entre o relação N/L e graus de isquemia ao ECG, e o nosso presente estudo é o primeiro a este respeito. Nós demonstramos que existe uma correlação positiva entre relação N/L e graus de isquemia no ECG, e assim, especulamos que o pior efeito do IG3 sobre o resultado clínico possa ser parcialmente explicado pelo valor prognóstico da relação N/L.

Limitações

O presente estudo tem uma série de limitações. As principais limitações são o seu desenho retrospectivo, a sua localização em um único centro terciário e o número relativamente pequeno de pacientes, o que pode afetar a generalização do estudo. No entanto, nosso estudo pode servir de inspiração para estudos prospectivos adicionais com amostras maiores. Em segundo lugar, não avaliamos o grau de fluxo TIMI rotineiramente. Uma vez que muitos estudos têm mostrado que a RTS é um preditor prognóstico mais forte do que o grau de fluxo TIMI epicárdico, e com uma melhor correlação com a mortalidade tardia, nós optamos por usar RTS e acreditamos que nossos achados são clinicamente importantes. Por fim, a escolha do momento mais conveniente para a coleta de sangue é desafiadora, já que os neutrófilos têm uma vida curta na circulação (cerca de 7 horas) e porque o tempo exato para o pico da resposta inflamatória após o IAMEST e os pontos de corte da relação N/L permanecem desconhecidos. Apesar de muitos estudos recomendarem uma amostragem seriada para melhor determinação do prognóstico, nós acreditamos que esta imprevisibilidade seja aplicada à contagem dos leucócitos e seus subtipos, mas não à relação N/L, motivo pelo qual nós avaliamos a relação N/L uma única vez na admissão.

 Conclusão

Nós encontramos uma associação entre IG3 e relação N/L elevada, ambos métodos facilmente verificáveis e de baixo custo. Nós especulamos que esta associação é provavelmente causada pelo mesmo mecanismo (perfusão adequada de áreas com integridade microvascular). Os achados desta associação podem ajudar a elucidar os resultados cardiovasculares adversos observados em pacientes com IAMEST. Acreditamos que a incorporação da relação N/L e do grau de isquemia ao ECG como covariáveis em escores de risco padronizados bem validados irá fornecer valor prognóstico adicional para a estratificação de risco em pacientes com IAMEST. No entanto, estes resultados devem ser confirmados em estudos adicionais com maior número de pacientes.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.