Thank you for your comments on the article titled “Effects of exercise training on heart rate variability in Chagas heart disease”1. Herein, we would like to address some concerns raised by the reviewers.

Our study mainly aimed to evaluate changes in heart rate variability (HRV) in response to a physical training program in patients with Chagas cardiomyopathy in comparison with a control group that was physically inactive. In this context, the effects of amiodarone on HRV are known2^,3, particularly in patients with ectopic foci of arrhythmia, which is an underlying complication commonly observed in patients with Chagas heart disease, and we acknowledge that these effects could be a confounding factor. However, the percentage of patients taking the medication was high and statistically similar between the groups (77.8% and 84.2%, p = 0.62), suggesting that these effects were probably balanced and decreased the possibility of interferences in the differences in the delta values of HRV indices at the end of the study. In addition, drug withdrawal during the study would be unethical, and consequently, we would not be able to otherwise obtain the required data. However, the bias introduced by the use of drugs acting on the cardiac rhythm-widely used for the treatment of left ventricular dysfunction-should always be considered in HRV studies.

With regard to the non-inclusion of patients with ventricular dysfunction caused by other etiologies and the noninclusion of patients with Chagas heart disease with preserved ejection fraction, the presence of autonomic dysfunction has been reported in a large number of patients with Chagas heart disease, even in the absence of heart disease4. Similarly, decreased HRV in patients with ventricular dysfunction caused by other etiologies (with diagnostic and prognostic validation)5 as well as their positive response to exercise have been reported6. The inclusion of the above-mentioned groups would undoubtedly provide valuable information to our findings, including the results of HRV among patients with the indeterminate form of the disease. However, we believe that this result is not essential to answer the central question of this study, which is whether the prognostic benefit of physical training in patients with Chagas heart disease-largely demonstrated in previous studies-evaluated with HRV indices would be mediated by changes in the autonomic system. For this reason, we only recruited patients with a similar underlying condition and those who were physically inactive during the study period as controls.

With respect to the power of the study to detect differences between groups, the example used would apply when comparing the SDNN parameter between the groups, or within the same group, in different periods. However, the variable of interest used to calculate the sample size was the variation in the SDNN parameter (∆SDNN), which was compared between the groups. In the absence of a study with similar design to compare individuals with Chagas heart disease, we considered previous data on heart disease due to other etiologies7. Therefore, to detect ∆SDNN differences of 10–15 ms between the groups with 㬠 error of 20%, samples sizes of <40 patients would be sufficient even when considering the large dispersion values observed. Therefore, we believe that underpowering in relation to this reference index did not occur.

Finally, we evaluated longitudinal data in two different periods in this study. The aforementioned analytical methods (panel data and mixed models) would be more appropriate in longitudinal studies with multiple observations. However, the use of paired tests (Student’s t test and Wilcoxon test) and the comparison of changes (delta values) between the groups with two measures are methodologically appropriate for the present experimental design8.

We appreciate the comments and criticism of the authors and hope we have adequately addressed the issues raised.

Sincerely Yours,

Bruno Ramos Nascimento

Marcia Maria Oliveira Lima

Manoel Otávio da Costa Rocha

Antonio Luiz Pinho Ribeiro.

Apreciamos a relevância do artigo, que buscou investigar o efeito do treinamento físico na Variabilidade de Frequência Cardíaca (VFC) em pacientes com cardiopatia chagásica1. No referido estudo, porém, alguns aspectos merecem aprofundamento na discussão.

O uso de amiodarona em cerca de 80% da amostra teria possivelmente “amortecido” a resposta autonômica2, interferindo na validade desses parâmetros de VFC.

A fração de ejeção baixa (média de 37%) pode ter agido como elemento confundidor, o que precisaria ser esclarecido de algumas formas: inclusão de grupo controle com semelhante fração de ejeção, mas sem cardiopatia chagásica; inclusão de grupo controle com cardiopatia chagásica e fração ejeção próxima ao normal; ou, melhor ainda, inclusão de ambos.

O reduzido tamanho amostral (37 indivíduos divididos em dois grupos) mascara potenciais diferenças: para um poder de 80% e alfa bicaudal de 0,05, estimamos que o tamanho do efeito (“d”) a detectar teria de ser de enorme magnitude (d = 0,95).

De fato, mesmo quando se realiza o cálculo do tamanho amostral, underpowering tem sido um dos maiores empecilhos em estudos clínicos3: ainda que não levemos em consideração o desvio padrão bastante elevado (algo que proporcionaria maiores dificuldades), o efetivo poder post hoc para detectar diferença de SDNN intergrupos igual a 0,15 seria, segundo calculamos, de apenas 7,3%.

Por fim, acreditamos que, ao invés do uso separado de testes pareados e testes para amostras independentes, a fim de responder à pergunta original, outros modelos (como, por exemplo, panel data ou mixed models), quedariam melhor ajustados ao delineamento e aos objetivos explicitados.

Agradecemos pelos comentários feitos sobre nosso artigo intitulado Efeitos do treinamento físico sobre a Variabilidade da Frequência Cardíaca na cardiopatia chagásica1 e gostaríamos de esclarecer alguns pontos levantados pelos prezados colegas.

Nosso artigo teve como objetivo principal avaliar as mudanças dos índices de Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) em resposta a um programa de treinamento físico aeróbico em pacientes com miocardiopatia chagásica, em comparação com grupo semelhante, mantido inativo fisicamente. Nesse contexto, são conhecidos os efeitos da amiodarona sobre a VFC2^,3, especialmente em pacientes com focos ectópicos de arritmia – condição de base comumente observada na cardiopatia chagásica – e este poderia ser um fator de confusão. Entretanto, a proporção de pacientes em uso da medicação era alta e estatisticamente semelhante entre os grupos (77,8% e 84,2%; p = 0,62), sugerindo que seu efeito fosse provavelmente balanceado e reduzindo a chance de ter havido interferência na diferença entre os deltas dos índices de VFC ao final do estudo. Além disso, seria antiética a suspensão da droga para a realização do estudo e, dessa forma, o dado não poderia ser obtido de outra maneira. Contudo, o viés introduzido pela utilização de drogas com efeito sobre o ritmo – amplamente utilizadas na disfunção ventricular esquerda – deve ser sempre ponderado em estudos de VFC.

Sobre a não inclusão de pacientes com disfunção ventricular de outras etiologias e de pacientes chagásicos com fração de ejeção preservada, consideramos que já se demonstrou, na literatura, de forma consistente, a presença de disfunção autonômica em uma considerável proporção de pacientes chagásicos, mesmo na ausência de cardiopatia4 e, da mesma forma, já é bem estabelecida a redução dos índices de VFC em pacientes com disfunção ventricular de outras etiologias (com validação diagnóstica e prognóstica)5, assim como sua resposta positiva ao treinamento físico6. A inclusão dos grupos citados sem dúvida agregaria informações adicionais aos nossos achados, como a resposta da VFC em pacientes com forma indeterminada, mas, em nossa opinião, não seria imprescindível para a resposta à pergunta central do presente estudo: se o benefício prognóstico do treinamento físico, na cardiopatia chagásica, já amplamente demonstrado em estudos prévios, seria ou não mediado por alterações no sistema autonômico, avaliado por meio dos índices de VFC. Por esse motivo, utilizamos como controle apenas pacientes com condição de base semelhante, mantidos inativos durante o programa.

Sobre o poder do estudo para detectar diferenças entre os grupos, o exemplo utilizado se aplicaria na comparação do parâmetro SDNN entre os grupos ou dentro do mesmo grupo, em momentos diferentes. No entanto, a variável de interesse do estudo, utilizada para o cálculo amostral, foi a variação do índice (∆SDNN), comparado entre os grupos. Na falta de estudo comparativo com desenho semelhante entre chagásicos, consideramos dados prévios com cardiopatias de outras etiologias7. Assim, para se detectarem diferenças do ∆SDNN entre 10 e 15 ms entre os grupos, com erro 㬠 = 20%, amostras inferiores a 40 pacientes seriam suficientes, mesmo com as medidas de dispersão alargadas encontradas. Dessa forma, consideramos que não tenha havido underpowering do estudo em relação a esse índice de referência.

Finalmente, no presente estudo avaliamos dados longitudinais observados em dois momentos diferentes. Os métodos analíticos citados (panel data e mixed models) seriam realmente mais adequados em estudos longitudinais com múltiplas observações, mas a utilização de testes pareados (t de Student e Wilcoxon) e a comparação das variações (deltas) entre os grupos são metodologicamente adequadas para o presente delineamento, com duas medidas8.

Agradecemos os comentários e críticas dos autores, e esperamos ter esclarecido adequadamente as questões levantadas.

Atenciosamente,

Bruno Ramos Nascimento

Marcia Maria Oliveira Lima

Manoel Otávio da Costa Rocha

Antonio Luiz Pinho Ribeiro.