Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia yGcSyPT8r4JSCXYsSTbpfnK S0066-782X2015000100012 S0066-782X2014005040159 00012 10.5935/abc.20140159 Review Article Effects of PDE type 5 inhibitors on Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Resistant Hypertension Faria Ana Paula Cabral de Modolo Rodrigo Moreno Beatriz Vaz Domingues Moreno Heitor Universidade Estadual de Campinas Faculdade de Ciências Médicas São Paulo SP Brazil Faculdade de Ciências Médicas - Universidade Estadual de Campinas (FCM-UNICAMP), São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Ana Paula Cabral de Faria. Rua Tessália Vieira de Camargo 126, Barão Geraldo. Postal Code: 13093-970, Campinas, SP - Brazil. E-mail: aninha_cfaria@hotmail.com; ana.cabralfaria@gmail.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Author contributions

Conception and design of the research: Moreno H; Acquisition of data: Faria APC; Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Faria APC, Modolo R, Domingues-Moreno BV, Moreno H; Statistical analysis and Writing of the manuscript: Faria APC, Modolo R, Moreno H.

 01 2015 28 10 2014 104 1 85 89 25 05 2014 22 07 2014 15 08 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Resistant hypertension (RHTN) is a multifactorial disease characterized by blood pressure (BP) levels above goal (140/90 mmHg) in spite of the concurrent use of three or more antihypertensive drugs of different classes. Moreover, it is well known that RHTN subjects have high prevalence of left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), which leads to increased risk of heart failure progression. This review gathers data from studies evaluating the effects of phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors (administration of acute sildenafil and short-term tadalafil) on diastolic function, biochemical and hemodynamic parameters in patients with RHTN. Acute study with sildenafil treatment found that inhibition of PDE-5 improved hemodynamic parameters and diastolic relaxation. In addition, short-term study with the use of tadalafil demonstrated improvement of LVDD, cGMP and BNP-32 levels, regardless of BP reduction. No endothelial function changes were observed in the studies. The findings of acute and short-term studies revealed potential therapeutic effects of IPDE-5 drugs on LVDD in RHTN patients.

 Hypertension Left Ventricular Dysfunction Phosphodiesterase 5 Inhibitors / therapeutic use Heart Failure Vasodilator Agents / therapeutic use Introduction

Resistant hypertension (RHTN) is a multifactorial condition characterized by blood pressure (BP) levels above goal (140/90 mmHg) in spite of the concurrent use of three or more antihypertensive drugs of different classes or controlled BP with the use of four or more agents1. The overall prevalence is estimated from 15% to 18% of all hypertensive individuals in population-based studies2,3 and frequently the increasing number of antihypertensive drugs used in the course of disease1,4 is associated with with overweight or obesity and diabetes type 2; however, those conditions are not enough to primarily explain the individuals' physical limitations and cardiovascular complaints. In an echocardiography study, it was observed that 95% of RHTN and 72% of controlled hypertensive subjects had left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) with preserved systolic function5.

Previous studies have demonstrated that hypertensive rat models produced by chronic treatment with nitric oxide (NO) inhibitor - NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) - showed marked impairment of the first temporal derivative negative pressure of the LV diastolic pressure (-dP/dt, in mmHg/s), indicating LVDD in those animals 6,7. Curiously, this effect was reversed by oral administration of sildenafil, a selective phosphodiesterase type 5 inhibitor (IPDE-5) after 8 weeks of treatment8. Indeed, immunohistochemistry revealed reduced L-NAME-related myocardial lesions, in addition to increased PDE-5 intensity in the intercalary discs between myocytes 9. Hence, this finding was related to improvement in LVDD due to direct sildenafil effect on cardiac relaxation in L-NAME-treated rats.

Therefore, because of the high prevalence of LVDD (95%) observed in our Outpatient Clinic specialized in RHTN (Campinas, Brazil) 5and the lack of standard treatment, which reduces mortality rates 10, our group recently sought to investigate LVDD condition by echocardiography - a non-invasive diagnostic method frequently used - in association with IPDE-5 in acute (sildenafil) and short-term (tadalafil) administration. Thus, this clinical update report two recently published findings that evaluated the effects of PDE-5 inhibitors on diastolic function in the specific group of resistant hypertensive subjects 11, 12.

LVDD TREATMENT in RHTN: primary clinical studies using IPDE-5 drugs Acute study

The hypothesis for the first recently published study involved a selective IPDE-5 and LVDD in RHTN patients, considering that acutely administered sildenafil could improve hemodynamic parameters, endothelial and left ventricular diastolic functions 11. This crossover, single-blind and placebo-controlled study included 26 subjects diagnosed with RHTN (Clinicaltrial.gov - Protocol ID: CAAE-0758.0.146.000-09). Endothelial function (assessed by flow-mediated dilation method-FMD) and echocardiogram were determined during pre and post-sildenafil treatment, as well as measures of nitrite and plasma cyclic guanosine monophosphate (cGMP) levels. Additionally, non-invasive hemodynamic parameters (Finometer - Finapres Medical Systems; Amsterdam, Netherlands) were evaluated prior to and during the entire period of sildenafil treatment, with increasing dose administration (37.5, 50 and 100 mg) at 30-minute intervals.

No differences were found in nitrite and cGMP levels, as well as in endothelial function after sildenafil use. Conversely, hemodynamic evaluation revealed that sildenafil administration contributed to the decrease in mean blood pressure (MAP) at increasing doses, when compared to baseline levels (84.17±21.04 to 75±17.21 mmHg, p<0.05). Total peripheral resistance (TPR) was markedly reduced after the first dose of 37.5 mg (1149±459.7 to 1037±340 dyn.s/cm-5, p<0.05), but heart rate increased progressively with cumulative doses of this short-acting IPDE-5. Finally, improvement in diastolic function with reduction of: (1) left atrial volume (25.4±1.1 to 20.9±0.9 mL, p<0.05), (2) isovolumetric relaxation time (104.4±3.8 to 88.3±3.0 ms, p<0.05), (3) E/e' lateral and E/e' septal ratios (7.7±0.7 to 6.4±0.6 and 9.8±0.8 to 7.9±0.6, respectively, p<0.05) was found, when compared to pre-sildenafil echocardiogram.

The findings suggested that acute inhibition of PDE-5 improves hemodynamic parameters - reducing MAP levels through TPR reduction - as well as diastolic relaxation, although endothelial function changes were not observed 11 .

 Short-term study

In a second recently published study, our group investigated whether tadalafil use, a long-acting IPDE-5 drug, improved LVDD in RHTN patients, regardless of BP reduction 12. A total of 19 patients were included in this crossover, single-blind and placebo-controlled study (ClinicalTrials.gov - Protocol ID: CAAE-0044.0.146.000-09). All subjects received oral tadalafil (20 mg/day) for 2 weeks. Endothelial (FMD method) and LV diastolic (echocardiography) functions, nitrite, plasma cGMP and B-type natriuretic peptide (BNP-32) levels were determined at baseline and post-tadalafil treatment.

No changes in endothelial function or nitrite levels were observed. On the other hand, cGMP increased and BNP-32 reduced after the use of tadalafil (62.4±32.2 to 112.6±75.3 pmol/mL and143.3±33.3 to 119.3±31.3 pg/mL, respectively, p<0.05). Echocardiography revealed improvement of the LVDD variables: (1) peak E-wave velocity (67.8±18.3 to 77.8±16.0 cm/s, p<0.05); (2) E/A ratio (0.9±0.3 to 1.08±0.3, p<0.05); (3) E-wave deceleration time (234.1±46.0 to 194.4±43.3 ms, p<0.05); (4) lateral E'-wave velocity (7.7±2.1 to 8.8±2.8 cm/s, p<0.05); (5) isovolumetric relaxation time (128.7±17.6 to 96.8±26.9 ms, p<0.05); and (6) both septal and lateral S'-wave velocities (6.3±1.4 to 7.7±1.7 and 7.5±2.3 to 8.3±2.2 cm/s, respectively, p<0.05) post-tadalafil treatment. Moreover, the study showed reductions in dyspnea, palpitations, and fatigue reported by the patients.

In summary, this short-term study demonstrated clinical relevance with the use of tadalafil for 2 weeks on LVDD treatment and diastolic function-related biomarkers in RHTN subjects, and this effect was independent of BP reduction 12.

 Mechanism discussion

The findings of the acute study with increasing doses of sildenafil (37.5, 50 and 100 mg at 30-minute intervals) showed improvement in the hemodynamic profile and LVDD in RHTN patients.

Previously, studies have evaluated the administration of IPDE-5 inhibitor in hypertensive groups. Firstly, it was demonstrated that sildenafil use during 16 days reduced ambulatory BP levels in untreated hypertensive subjects 13. A second study has demonstrated BP reduction with acute sildenafil administration in a single dose (50 mg) in RHTN 14. This study also found that the combination of sildenafil and organic nitrate (isosorbide mononitrate) was well tolerated and resulted in a greater decrease in brachial and central BP levels, raising the idea that this new therapeutic approach might be effective to RHTN patients. Despite these important findings, the mechanism of BP reduction was not reported.

The proposal to investigate hemodynamic parameters continuously contributed to detect that BP reduction was due to TPR reduction, since cardiac output remained unaltered. Curiously, the marked decrease in MAP levels and TPR occurred after the first sildenafil dose (37.5 mg), which was not sustained with consecutive administration of increasing doses (50 mg and 100 mg). In accordance with previous studies 15,16, those findings indicated that sildenafil did not have a dose-dependent effect 11.

The proposed causal mechanism for LVDD improvement in the acute study was also due to TPR reduction 11. Taken together, those findings suggest that LVDD is characterized by increased afterload - resulting from increased TPR - with myocardial relaxation impairment of the left ventricle. Hence, it contributes to resistance in ventricular filling and alterations of diastolic pressure/volume ratio17, 18 (figure 1).

Potential mechanisms for the improvement of left ventricular diastolic dysfunction in preclinical and clinical studies.

The short-term study assessed the effects of long-acting IPDE-5 (tadalafil 20 mg/day for 2 weeks) and resulted in LVDD improvement, regardless of BP reduction, and in cGMP and BNP-32 alterations after drug use in RHTN subjects. However, no nitrite and endothelial function changes were observed 12. Those findings reinforced the hypothesis of the direct tadalafil effects on cardiomyocytes, as we could exclude the potential influence of NO-mediated vasodilation, and consequently, reduction of ventricular afterload (TPR was not altered).

Previous studies have demonstrated that PDE-5, through cGMP signaling pathway, leads to adverse cardiac remodeling 19-22 and its inhibition - with increased levels of cGMP - results in positive effects, such as the blocking of adrenergic, hypertrophic and apoptotic signaling pathways 23. In accordance with these clinical findings, a study demonstrated the increase in plasma cGMP levels and left ventricular diastolic and systolic capacitance and decrease in measurements of cardiomyocyte passive stiffness during serial treatment with sildenafil and with BNP 24. The PDE-5 enzyme was found in the intercalary discs between myocytes and IPDE-5 may have a potential relevance for diastolic relaxation by preventing the L-NAME-induced impairment in -dP/dt measurement. Thus, attenuation of deleterious hemodynamic and morphological alterations observed with L-NAME treatment might be modulated by PDE5 inhibition in cardiac myocytes 9. In addition, IPDE-5 treatment may reduce cardiac inflammation followed by an improved remodeling process, as well as cardiac apoptosis, resulting in improved LV function in experimental models of angiotensin II-induced heart failure 25. These mechanisms highlight the importance of PDE-5 as a strategic pharmacological target for cardiomyocytes relaxation and, consequently, for LVDD improvement by increasing cGMP levels after treatment with IPDE-5 drugs.

Finally, the reduction of BNP-32 levels - a clinical biomarker widely used for diagnosis, prognosis, and treatment of heart failure 26 - in the short-term study revealed a close association with LVDD 12. Similarly to previous studies, which demonstrated that natriuretic peptides were strong predictors of diastolic dysfunction (27-)(29), the short-term study suggested the potential diagnostic role in measuring BNP-32 levels to evaluate cardiovascular alterations related to LVDD (Figure 1).

 Clinical Implications

Resistant hypertension is a chronic disease and several factors that contribute to a complex pathophysiology might differ among the subjects, which compromise the efficacy of therapeutic regimens. Hence, those many different mechanisms may result in greater difficulties to achieve BP control, even despite the use of multiple drugs with confirmed adherence, leading to resistance to antihypertensive treatment 30,31. The challenge of RHTN treatment points out that the inclusion of new drugs is necessary to the therapeutic scheme of resistant hypertensive patients. In this context, recently IPDE-5 drugs were tested as antihypertensive treatment 13,14. Moreover, due to the high prevalence of LVDD in RHTN subjects 5 - which is associated with worse outcomes 32 - and evidence from preclinical studies that have demonstrated diastolic function improvement 6, 24, IPDE-5 emerges as a highly promising candidate for the treatment of clinical conditions, such as LVDD, associated with resistance to antihypertensive therapy.

Some studies have sustained the hypothesis that IPDE-5 drug use is a viable pharmacological strategy for improvement in LV relaxation due to (1) shortening in both lateral and septal T E-E´(a Doppler-derived index of LV relaxation performance) 33; (2) the reverse cardiac remodeling effect; and (3) the reduced levels of BNP precursor over time 34. LVDD treatment in RHTN population is important because LVDD does not have a standard treatment, therefore the use of therapeutic candidates could reduce mortality, especially in resistant hypertensive subjects, who have high cardiovascular risk35.

Recent studies, including the acute study from our group11, have shown BP reduction after sildenafil administration14,26. This effect must be carefully interpreted. Although those studies may point out to a meaningful clinical effect on BP, we must consider that they were conducted in a short period of time, not allowing us to conclude that a chronic treatment would have the same impact on BP levels.

Finally, both acute and short period administration of IPDE-5 drugs (sildenafil and tadalafil, respectively) were well tolerated according to patient self-reports. This may represent a great clinical advantage, especially when treating RHTN subjects, since those patients are taking multiple drugs and the adverse effects are relevant for treatment adherence 36.

The results of the abovementioned acute and short-term studies contributed to advance our knowledge about potential therapeutic effects of IPDE-5 drugs on LVDD in RHTN patients. As we did not investigate drug action in the long term, those findings reinforce that future prospective clinical studies must be conducted to evaluate efficacy and safety of IPDE-5 candidates in treatment of LVDD using a larger RHTN population in a long-term trial.

Sources of Funding

This study was funded by FAPESP and CNPq.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Thiago Quinaglia Araújo Costa Silva and Rodrigo Cardoso Santos, from Faculdade de Ciências Medicas da Universidade Estadual de Campinas.

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J Clin Hypertens (Greenwich). 2009;11(4):183-91. de Souza WA Sabha M de Faveri Favero F Bergsten-Mendes G Yugar-Toledo JC Moreno H Intensive monitoring of adherence to treatment helps to identify "true" resistant hypertension J Clin Hypertens (Greenwich) 2009 11 4 183 191 Efeitos dos Inibidores da PDE do Tipo 5 sobre a Disfunção Diastólica Ventricular Esquerda na Hipertensão Arterial Resistente Faria Ana Paula Cabral de Modolo Rodrigo Moreno Beatriz Vaz Domingues Moreno Heitor Universidade Estadual de Campinas Faculdade de Ciências Médicas São Paulo SP Brasil Faculdade de Ciências Médicas - Universidade Estadual de Campinas (FCM-UNICAMP), São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Ana Paula Cabral de Faria. Rua Tessália Vieira de Camargo 126, Barão Geraldo. CEP: 13093-970, Campinas, SP - Brasil. E-mail: aninha_cfaria@hotmail.com; ana.cabralfaria@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Moreno H; Obtenção de dados: Faria APC; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Faria APC, Modolo R, Domingues-Moreno BV, Moreno H; Análise estatística e Redação do manuscrito: Faria APC, Modolo R, Moreno H.

A Hipertensão arterial resistente (HAR) é uma doença multifatorial caracterizada por níveis pressóricos acima das metas (140/90 mmHg), a despeito de tratamento farmacológico otimizado de 3 ou mais fármacos anti-hipertensivos de diferentes classes. Pacientes diagnosticados como hipertensos resistentes apresentam alta prevalência de disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) que proporciona risco aumentado para insuficiência cardíaca. Esta revisão reúne dados de estudos prévios avaliando os efeitos dos inibidores de fosfodiesterase-5 (PDE-5) (administração aguda de sildenafil e de curto prazo de tadalafil) na função diastólica e nos parâmetros bioquímicos e hemodinâmicos em pacientes com HAR. O estudo agudo com sildenafil demonstrou que a inibição da PDE-5 melhorou os parâmetros hemodinâmicos e de relaxamento diastólico. Além disso, o estudo curto prazo com o uso de tadalafil revelou melhora da DDVE e dos níveis de GMPc e BNP-32, independente de redução de pressão arterial. A função endotelial não apresentou alteração com ambos os tratamentos. Os resultados dos estudos agudo e de curto prazo sugerem efeitos terapêuticos potenciais dos fármacos inibidores da PDE-5 na disfunção diastólica em pacientes com HAR.

 Hipertensão Disfunção Ventricular Esquerda Inibidores da Fosfodiesterase 5 / uso terapêutico Insuficiência Cardíaca Vasodilatadores / uso terapêutico Introdução

A hipertensão arterial resistente (HAR) é uma condição multifatorial caracterizada por níveis de pressão arterial (PA) acima da meta (140/90 mmHg), apesar do uso concomitante de três ou mais medicamentos anti-hipertensivos de diferentes classes ou PA controlada com o uso de quatro ou mais agentes.1 A prevalência é estimada em 15-18% de indivíduos hipertensos em estudos populacionais2,3 e, frequentemente, o aumento do número de medicamentos anti-hipertensivos utilizados no curso da doença1,4 está associado a sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2; no entanto, essas condições não são suficientes para explicar primariamente as limitações físicas e queixas cardiovasculares dos indivíduos. Em um estudo ecocardiográfico, foi observado que 95% dos indivíduos com HAR e 72% dos hipertensos controlados tinham disfunção diastólica ventricular esquerda (DDVE) com função sistólica preservada5.

Estudos anteriores demonstraram em modelos de animais hipertensos induzidos por tratamento crônico com inibidor de óxido nítrico (NO) éster metílico NG-nitro-L-arginina (L-NAME) - a deficiência acentuada da primeira derivada temporal negativa da pressão diastólica do VE (-dP/dt, em mmHg/s), indicando DDVE nesses animais.6,7 Curiosamente, esse efeito foi revertido com a administração oral de sildenafil, um inibidor seletivo da fosfodiesterase 5 (IPDE-5), após oito semanas de tratamento.8 De fato, a análise imuno-histoquímica revelou lesões miocárdicas relacionadas ao L-NAME, além do aumento da intensidade de PDE-5 nos discos intercalares entre os miócitos.9 Portanto, esse achado foi relacionado à melhora da DDVE devido aos efeitos diretos do sildenafil no relaxamento cardíaco em ratos tratados com L-NAME.

Dessa forma, devido à alta prevalência de DDVE (95%) observada em nosso ambulatório especializado em HAR (Campinas, Brasil)5 e à falta de tratamento-padrão, o que reduz as taxas de mortalidade,10 recentemente nosso grupo investigou a DDVE por meio da ecocardiografia - um método de diagnóstico não invasivo usado com frequência - em associação com IPDE-5, na administração aguda (sildenafil) e de curto prazo (tadalafil). Assim, esta atualização clínica relata dois achados, recentemente publicados, que avaliaram os efeitos dos inibidores PDE-5 na função diastólica, no grupo específico de indivíduos hipertensos resistentes11,12.

Tratamento da DDVE na HAR: estudos clínicos primários utilizando IPDE-5 Estudo agudo

A hipótese para o primeiro estudo publicado recentemente envolveu um IPDE-5 seletivo e DDVE em pacientes com HAR, considerando que a administração aguda do sildenafil poderia melhorar os parâmetros hemodinâmicos, as funções endoteliais e diastólicas do ventrículo esquerdo.11Este estudo cruzado, cego e controlado por placebo, incluiu 26 indivíduos diagnosticados com HAR (Clinicaltrial.gov - protocolo ID: CAAE-0758.0.146.000-09). A função endotelial (avaliada pelo método de dilatação fluxomediada - DFM) e o ecocardiograma foram determinados durante o tratamento pré e pós-sildenafil, assim como medidas dos níveis de nitrito e de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) no plasma. Além disso, os parâmetros hemodinâmicos não invasivos (Finometer - Finapres Medical Systems, Amsterdã, Holanda) foram avaliados antes e durante todo o período de tratamento com sildenafil, com administração de doses crescentes (37,5, 50 e 100 mg) a intervalos de 30 minutos.

Não foram encontradas diferenças entre os níveis de nitrito e de GMPc, bem como na função endotelial após o uso do sildenafil. Por outro lado, a avaliação hemodinâmica revelou que a administração de sildenafil contribuiu para a diminuição da pressão arterial média (PAM), em doses crescentes, quando comparada aos níveis basais (84,17 ± 21,04 a 75 ± 17,21 mmHg, p < 0,05). A resistência vascular periférica total (RVPT) diminuiu acentuadamente após a primeira dose de 37,5 mg (1.149 ± 459,7 a 1.037 ± 340 dyn.s/cm-5, p < 0,05), mas a frequência cardíaca aumentou progressivamente com doses cumulativas desse IPDE-5 de curta duração. Finalmente, foi encontrada melhora da função diastólica com redução de: (1) volume do átrio esquerdo (25,4 ± 1,1 a 20,9 ± 0,9 mL, p < 0,05), (2) tempo de relaxamento isovolumétrico (104,4 ± 3,8 a 88,3 ± 3,0 ms, p <0,05), (3) razões E/e' lateral e E/e' septal (7,7 ± 0,7 a 6,4 ± 0,6 e 9,8 ± 0,8 a 7,9 ± 0,6, respectivamente, p < 0,05), quando comparada ao ecocardiograma pré-sildenafil.

Os resultados sugerem que a inibição aguda do PDE-5 melhora os parâmetros hemodinâmicos - reduzindo os níveis de PAM através da redução da RVPT -, bem como o relaxamento diastólico, embora mudanças na função endotelial não tenham sido observadas.11

Estudo de curto prazo

No segundo estudo publicado recentemente, nosso grupo investigou se o uso de tadalafil, um IPDE-5 de longa ação, melhorou a DDVE em pacientes com HAR, independentemente da redução da PA.12Dezenove pacientes foram incluídos nesse estudo cruzado, cego e controlado por placebo (ClinicalTrials.gov - protocolo ID: CAAE-0044.0.146.000-09). Todos os indivíduos receberam tadalafil por via oral (20 mg/dia), durante duas semanas. A função endotelial (método FMD) e a função diastólica do VE (ecocardiografia), os níveis de nitrito, GMPc no plasma e peptídeo natriurético do tipo B (BNP-32) plasmáticos foram determinados no início e após o tratamento com tadalafil.

Não foram encontradas alterações na função endotelial e nos níveis de nitrito. Por outro lado, os níveis de GMPc aumentaram e os de BNP-32 diminuíram após o uso de tadalafil (62,4 ± 32,2 a 112,6 ± 75,3 pmol/mL e 143,3 ± 33,3 a 119,3 ± 31,3 pg/ mL, respectivamente, p < 0,05). A ecocardiografia revelou melhora das variáveis da DDVE: (1) a velocidade de pico da onda E (67,8 ± 18,3 a 77,8 ± 16,0 cm/s, p < 0,05), (2) a razão E/A (0,9 ± 0,3 a 1,08 ± 0,3, p < 0,05); (3) o tempo de desaceleração da onda E (234,1 ± 46,0 a 194,4 ± 43,3 ms, p < 0,05); (4) a velocidade lateral de onda E' (7,7 ± 2,1 a 8,8 ± 2,8 cm/s, p <0,05); (5) o tempo de relaxamento isovolumétrico (128,7 ± 17,6 a 96,8 ± 26,9 ms, p <0,05); e (6) as velocidades septal e lateral da onda S' (6,3 ± 1,4 a 7,7 ± 1,7 e 7,5 ± 2,3 a 8,3 ± 2,2 cm/s, respectivamente, p <0,05) pós-tratamento com tadalafil. Além disso, o estudo mostrou redução de dispneia, palpitações e fadiga relatadas pelos pacientes.

O estudo de curto prazo demonstrou relevância clínica com o uso de tadalafil por duas semanas, no tratamento da DDVE, e biomarcadores relacionados com a função diastólica em indivíduos com HAR, efeito esse independente da redução da PA12.

 Discussão do mecanismo

As conclusões do estudo agudo com doses crescentes de sildenafil (37,5, 50 e 100 mg em intervalos de 30 minutos) mostrou melhora do perfil hemodinâmico e DDVE em pacientes com HAR.

Anteriormente, estudos avaliaram a administração do inibidor de PDE-5 em grupos hipertensos. Em primeiro lugar, foi demonstrado que o uso de sildenafil durante 16 dias reduziu os níveis ambulatoriais de pressão arterial em indivíduos hipertensos não tratados.13 Um segundo estudo demonstrou redução da PA com a administração aguda de sildenafil em dose única (50 mg) em HAR.14 Esse estudo também constatou que a combinação de sildenafil e nitrato orgânico (mononitrato de isossorbida) foi bem tolerada e resultou em diminuição maior dos níveis de PA braquial e central, dando a ideia de que essa nova abordagem terapêutica pudesse ser eficaz em pacientes com HAR. Apesar desses achados importantes, o mecanismo de redução da PA não foi relatado.

A proposta de investigar continuamente os parâmetros hemodinâmicos contribuiu para detectar que a redução da PA foi devida à redução da RVPT, uma vez que o débito cardíaco permaneceu inalterado. Curiosamente, a queda acentuada dos níveis de PAM e RVPT ocorreu após a primeira dose de sildenafil (37,5 mg), o que não foi sustentado com a administração consecutiva de doses crescentes (50 mg e 100 mg). De acordo com estudos anteriores,15,16 esses achados indicam que o sildenafil não apresentou efeito dose-dependente11.

O mecanismo causal proposto para melhora da DDVE no estudo agudo também foi devido à redução da RVPT11. Esses resultados sugerem que a DDVE é caracterizada pelo aumento da pós-carga - resultante do aumento da RVPT - com comprometimento do relaxamento miocárdico do ventrículo esquerdo. Por isso, há resistência do enchimento ventricular e as alterações da razão pressão diastólica/volume17,18 (Figura 1).

Mecanismos potenciais para a melhora da disfunção diastólica ventricular esquerda em estudos pré-clínicos e clínicos.

O estudo de curto prazo avaliou os efeitos de longa ação do IPDE-5 (tadalafil 20 mg/dia por duas semanas) e resultou em melhora na DDVE, independentemente da redução da PA, e em alterações nos níveis de GMPc e BNP-32 após o uso do medicamento em indivíduos com HAR. No entanto, alterações nos níveis de nitrito e da função endotelial não foram observadas.12 Esses achados reforçam a hipótese dos efeitos diretos do tadalafil sobre os cardiomiócitos, já que podemos excluir a influência potencial de vasodilatação NO-mediada e, consequentemente, a redução da pós-carga ventricular (a RVPT não foi alterada).

Estudos anteriores demonstraram que a PDE-5, por meio da via de sinalização do GMPc, leva ao remodelamento cardíaco, e sua inibição com aumento dos níveis de GMPc - resulta em efeitos positivos, como o bloqueio das vias de sinalização adrenérgica, hipertrófica e apoptótica23. De acordo com esses achados clínicos, um estudo demonstrou aumento dos níveis plasmáticos de GMPc e da capacitância sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo, com diminuição nas medidas de rigidez dos cardiomiócitos durante o tratamento concomitante de sildenafil e BNP24. A enzima PDE-5 foi encontrada nos discos intercalares entre os miócitos, e o IPDE-5 pode ter potencial relevância para relaxamento diastólico, impedindo a diminuição induzida pelo L-NAME na medida de -dP/dt. Assim, a atenuação das alterações hemodinâmicas e morfológicas deletérias observadas com o tratamento com L-NAME podem ser moduladas pela inibição de PDE-5 em miócitos cardíacos9. Além disso, o tratamento com IPDE-5 pode reduzir a inflamação cardíaca, seguindo-se da melhora do processo de remodelamento, bem como da apoptose cardíaca, resultando na melhora da função do VE em modelos experimentais de insuficiência cardíaca induzida por angiotensina II.25 Esses mecanismos destacam a importância da PDE-5 como alvo farmacológico para relaxamento de cardiomiócitos e, consequentemente, para a melhora da DDVE, aumentando os níveis de GMPc após o tratamento com IPDE-5.

Finalmente, a redução dos níveis de BNP-32 - um biomarcador clínico amplamente utilizado para diagnóstico, prognóstico e tratamento da insuficiência cardíaca26 - neste estudo de curto prazo revelou estreita associação com a DDVE.12De forma similar aos estudos anteriores, os quais demonstraram que os peptídeos natriuréticos eram fortes preditores de disfunção diastólica,27-29 o estudo de curto prazo sugeriu um potencial papel diagnóstico ao medir os níveis de BNP-32 para avaliar alterações cardiovasculares relacionadas com a DDVE (Figura 1).

 Implicações clínicas

A hipertensão arterial resistente é uma doença crônica, e vários fatores que contribuem para a fisiopatologia complexa podem ser diferentes entre os indivíduos, o que compromete a eficácia de regimes terapêuticos. Assim, esses vários mecanismos podem resultar em maiores dificuldades para conseguir o controle da PA, mesmo com o uso de múltiplos medicamentos com adesão confirmada, levando à resistência ao tratamento anti-hipertensivo.30,31 O desafio do tratamento da HAR indica que a inclusão de novos medicamentos é necessária no esquema terapêutico de pacientes hipertensos resistentes. Nesse contexto, medicamentos IPDE-5 foram recentemente testados como tratamento anti-hipertensivo.13,14 Além disso, devido à alta prevalência de DDVE em pacientes com HAR5 - que está associada a desfechos desfavoráveis32 - e as evidências de estudos pré-clínicos que demonstraram melhora na função diastólica,6,24 o IPDE-5 surge como candidato muito promissor para o tratamento de condições clínicas como DDVE associada com a resistência à terapia anti-hipertensiva.

Alguns estudos têm sustentado a hipótese de que o uso de medicamentos IPDE-5 é uma estratégia farmacológica viável para a melhora do relaxamento do VE devido: (1) ao encurtamento tanto lateral quanto septal de T E-E' (um índice derivado do Doppler de desempenho de relaxamento do VE);33 (2) ao efeito do remodelamento cardíaco reverso; e (3) à redução dos níveis do precursor de BNP ao longo do tempo.34 O tratamento da DDVE na população com HAR é importante porque a DDVE não tem tratamento-padrão; portanto, a utilização de candidatos terapêuticos poderia reduzir a mortalidade, especialmente nos hipertensos resistentes, os quais têm alto risco cardiovascular35.

Estudos recentes, incluindo o estudo agudo do nosso grupo,11 mostraram redução da PA após a administração de sildenafil.14,26 Esse efeito deve ser interpretado com cautela. Embora esses estudos possam indicar um efeito clínico significativo na PA, é preciso considerar que eles foram realizados em curto período de tempo, o que não permite concluir que um tratamento crônico teria o mesmo impacto sobre os níveis de PA.

Por fim, a administração aguda e por período curto de medicamentos IPDE-5 (sildenafil e tadalafil, respectivamente) foi bem tolerada, de acordo com o autorrelato dos pacientes. Isso pode representar grande vantagem clínica, especialmente no tratamento de indivíduos com HAR, já que esses pacientes estão tomando vários medicamentos, e os efeitos adversos são relevantes para a adesão ao tratamento36.

Os resultados do estudo agudo e do estudo de curto prazo mencionados contribuíram para aumentar o nosso conhecimento sobre os efeitos terapêuticos potenciais de medicamentos IPDE-5 na DDVE em pacientes com HAR. Como não investigamos a ação da administração dos medicamentos em longo prazo, esses achados reforçam que futuros estudos clínicos prospectivos devem ser realizados para avaliar a eficácia e a segurança dos IPDE-5 candidatos no tratamento da DDVE em uma maior população com HAR, em estudo de longo prazo.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPESP e CNPq.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Thiago Quinaglia Araújo Costa Silva e Rodrigo Cardoso Santos pela Faculdade de Ciências Medicas da Universidade Estadual de Campinas.