Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia xyxvHcBgLjSbtQsrBNDrs6p S0066-782X2015000100011 S0066-782X2014005040165 00011 10.5935/abc.20140165 Original Articles Use of Short-term Circulatory Support as a Bridge in Pediatric Heart Transplantation Canêo Luiz Fernando Miana Leonardo Augusto 1 Tanamati Carla 1 Penha Juliano Gomes 1 Shimoda Monica Satsuki 1 Azeka Estela 1 Miura Nana 1 Galas Filomena Regina Barbosa Gomes 1 Guimarães Vanessa Alves 1 Jatene Marcelo Biscegli 1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brazil Instituto do Coração - Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor HC FMUSP), São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Luiz Fernando Canêo, Av. Doutor Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - bloco II - 2° andar - sala 5 - Cerqueira Cesar, São Paulo - SP, Postal Code 05403-900, SP - Brazil. E-mail: caneo@mac.com

Author contributions

Conception and design of the research: Canêo LF;Acquisition of data: Canêo LF, Miana LA, Tanamati C, Penha J, Shimoda MS, Azeka E, Miura N, Galas FRBG, Guimarães VA, Jatene MB;Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Canêo LF, Miana LA, Jatene MB;Statistical analysis: Canêo LF, Miana LA; Obtaining financing: Canêo LF, Galas FRBG, Jatene MB; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Canêo LF, Miana LA, Miura N, Jatene MB.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 01 2015 04 11 2014 104 1 78 84 06 03 2014 19 08 2014 25 08 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Heart transplantation is considered the gold standard therapy for the advanced heart failure, but donor shortage, especially in pediatric patients, is the main limitation for this procedure, so most sick patients die while waiting for the procedure.

 Objective:

To evaluate the use of short-term circulatory support as a bridge to transplantation in end-stage cardiomyopathy.

 Methods:

Retrospective clinical study. Between January 2011 and December 2013, 40 patients with cardiomyopathy were admitted in our Pediatric Intensive Care Unit, with a mean age of 4.5 years. Twenty patients evolved during hospitalization with clinical deterioration and were classified as Intermacs 1 and 2. One patient died within 24 hours and 19 could be stabilized and were listed. They were divided into 2 groups: A, clinical support alone and B, implantation of short-term circulatory support as bridge to transplantation additionally to clinical therapy.

 Results:

We used short-term mechanical circulatory support as a bridge to transplantation in 9. In group A (n=10), eight died waiting and 2 patients (20%) were transplanted, but none was discharged. In group B (n=9), 6 patients (66.7%) were transplanted and three were discharged.The mean support time was 21,8 days (6 to 984h). The mean transplant waiting list time was 33,8 days. Renal failure and sepsis were the main complication and causeof death in group A while neurologic complications were more prevalent en group B.

 Conclusion:

Mechanical circulatory support increases survival on the pediatric heart transplantation waiting list in patients classified as Intermacs 1 and 2.

 Cardiomyopathies Child Heart Transplantation Assisted Circulation Introduction

Although cardiac transplant (HTX) is considered the best treatment for terminal heart failure, the scarcity of donors, particularly in pediatrics, limits its use.

The difficulty of identifying heart failure in children causes many to visit our emergency units for the very first time in very advanced stages of the disease. These patients or patients whose status worsened and required vasoactive drugs and ventilator support and had liver and kidney dysfunction (INTERMACS 1 and 2 according to the classification of Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; Table 1) should be hemodynamically compensated to reverse organ failure before the patients are subjected to HTX1. Often, isolated clinical measures are not sufficient, and mortality in these patients awaiting HTX surpasses 90% over 30 days1.

INTERMACS profiles of advanced heart failure
Profile Hemodynamic Conditions
1 Critical cardiogenic shock: persistent hypotension despite rapidly escalating vasoactive drugs, critical organ hypoperfusion
2 Progressive decline: intravenous inotropic support, maintaining acceptable pressure levels, progressive nutrional depletion, worsening renal function, or fluid retention
3 Stable but inotrope dependent: stable blood pressure dependent on inotropic support, unable to wean due to hypotension, renal dysfunction, or worsening of symptoms
4 resting symptoms: without use of inotropes, but recurring symptoms and fluid retention. Worsening is "recurrent"
5 Exertion intolerant: severe limitations to physical activity, comfortable at rest, little fluid retention, and at times some renal dysfunction. Living predominantly within the home and neighborhood
6 Exertion limited: capable of some activity but fatigues easily, intolerance to fluid overload
7 Advanced NYHA class III: clinically stable, reasonably comfortable with activities despite previous history of recent worsening

Short-term mechanical circulatory supports (MCS) such as extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) and centrifugal pumps, CentriMag (Thoratec Corporation, Pleasanton, CA, USA), PediMag (Thoratec Corporation), and Rotaflow (Maquet - Getinge Group, Rastatt, Germany), have been used in an attempt to maintain hemodynamic support in ideal conditions, improving the clinical conditions of patients awaiting HTX. In our clinical setting, due to the financial difficulties faced by the health system, we have used MCS in selected and sporadic cases3. ECMO can be used with a certain degree of safety, but it negatively interferes with transplant results when used for periods surpassing 15 days. The use of centrifugal blood pumps has been shown to be an alternative to ECMO, allowing greater ventricular support time, greater mobility for the child, and encouraging results that have been previously published study5. Nevertheless, biventricular and/or pulmonary dysfunction limit the use of this method, particularly in cases with advanced circulatory shock6-8.

In late 2011, perceiving the poor progress of these patients, we began to experiment with installing MCS devices in INTERMACS 1 and 2 patients. The availability of the equipment was limited but increased over the course of the study.

The aim of this study was to assess the impact of these devices on the survival of patients while on the waiting list and after HTX.

 Methods

This study was approved by the Ethics Committee for the Analysis of Research Projects at the Hospital of Clinics of the Medical Faculty of Medical College at the University of São Paulo (CAPPesq) and registered under the number CAAE: 20282113.2.0000.0068.

During the period of January 2011-December 2013, 40 patients younger than 18 years of age with a diagnosis of cardiomyopathy were admitted to the pediatric intensive care unit (ICU) at our institution. Of these, 20 were at INTERMACS 1 or 2, comprising the population of our study. One of these patients died in 24 h and 19 remained in treatment and on the list awaiting HTX. The other 20 remained stable at INTERMACS 3 or above and were discharged from the ICU (Figure 1).

Patient evolution according to severity presented at first admission (INTERMACS classification).

Demographic and clinical data were collected from each patient's electronic chart. The patients who had been admitted at any time prior to the study period were assessed from their first hospitalization. Demographic and diagnostic data were analyzed along with transplant wait time (period from the date the patient was listed and date of transplant or death), support time (time between the initiation of circulatory support and transplant or death in those patients who did not undergo transplant), the incidence of complications, and post-transplant hospitalization time (period of time between transplant and discharge or death in hospital).

The patients who were classified as INTERMACS 1 and 2 at any time during their hospitalization were divided into two groups: Group A (without MCS), which comprised patients who were clinically managed for hemodynamic compensation; Group B (with MCS), which comprised those who received some type of short-duration MCS as a bridge to HTX. Clinical characteristics for both the groups at the time they were placed on the transplant list are shown in Table 2.

Characteristics of the patients who were managed clinically (Group A) and those who received MCS device implants (Group B)
  Group A Group B p value
Demographic Variables n = 10 n = 9  
Age (years) ± SD 4.9 ± 4.1 4.2 ± 4.5 0.59
Weight (kg) ± SD 3.0 ± 20.6 5.0 ± 19.5 0.59
Sex female n (%) 3 (30%) 4 (44.4%) 0.51
Clinical Variables
Intermacs 1 n (%) 3 (30%) 3 (33.3%) 0.87
Peritoneal dialysis 5 (50%) 4 (44.4%) 0.80
Cardiac arrest 8 (80%) 7 (77.8%) 0.90
Orotracheal intubation 4 (40%) 4 (44.4%) 0.84

As observed in Table 2, the groups were very similar; however, there was no randomization. MCS was used when logistical conditions permitted. At the beginning of the study, we depended on the donation of the devices, and later, we depended on the availability of the equipment because this was a public health service.

Devices used

The short-term devices used were isolated ECMO (one case), isolated centrifugal blood pump (eight cases), and one patient initially received ECMO and later was treated with a centrifugal blood pump associated with a paracorporeal ventricular assist device (Berlin Heart Excor, Berlin, Germany). The ECMO circuit utilized was the PLS Maquet (Maquet - Getinge Group, Rastatt, Germany), composed of a hollow polymethylpentene diffusion membrane, centrifugal pump, and tubes treated with platelet anticoagulant material. These were three-eight-inch tubes with no bridge connection in patients > 10 kg and 1/4 inch with a bridge connection in patients < 10 kg. Peripheral cannulation (carotid or jugular vein) or central cannulation (right atrium and aorta) through a median sternotomy, depending on patient's size and previous cardiac function, was performed.

In the patients who used the centrifugal blood pump, the most common type of cannulation was via the left ventricle (LV) and aorta (seven of eight cases), and via left atrium and aorta (one case). The centrifugal pumps were implanted via a median sternotomy with the help of extracorporeal circulation in those cases where the LV was cannulated. As in the case of ECMO, in patients < 10 kg a one-fourth-inch tube and pre/post pump bridge connections were used, maintaining different flows in the circuit and patient that was controlled by a second independent flow monitor. Two types of pumps were used: Rotaflow (Getting-Maquet Group, Hastat, Germany) and PedMag (Thoratec Corporation, Pleasanton, CA, USA).

 Statistical analysis

The data for the continuous variables that showed normal distribution were presented as mean ± standard deviation (SD). The categorical variables were represented as percentages and the continuous variables with their median followed by minimum and maximum values for the sample. χ2 tests were used to compare the proportions of the categorical data and unpaired t-tests for continuous variables. A p-value < 0.05 was considered to be significant. The data were analyzed using SPSS 20 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Each patient who received circulatory support as a bridge to transplant was analyzed as an isolated event, even if they received implants of more than one device, different types of devices, or at different times.

 Results

Of the 40 patients admitted to the ICU with dilated cardiomyopathy, six were admitted, for the first time, to INTERMACS 1, 10 patients to INTERMACS 2, 14 to INTERMACS 3, and the remaining 10 to INTERMACS 4-6. This latter group was admitted for reasons other than hemodynamic deterioration, such as respiratory infection, biopsy, or other invasive procedure. Of the 14 patients at INTERMACS 3, four worsened to INTERMACS 2 and 10 remained at INTERMACS 3 or improved. Figure 1summarizes the evolution of the patients from their first hospital admission by INTERMACS classification according to severity.

In Group A, of the 10 patients who were clinically managed, only two (20%) were able to be hemodynamically compensated with reversal of organ failure and underwent HTX. Among the nine patients in Group B, six were able to receive transplants (66.7%; p = 0.04; Table 3).

Results for patients at INTERMACS 1 and 2 levels, who were managed clinically (Group A) and received MCS device implant (Group B)
Results Group A (n = 10) Group B (n = 9) p value
HTX, n (%) 2 (20%) 5 (55,5%) 0.04
Discharge, n (%) 0 (0%) 3 (33,3%) 0.049

Discharge: number of patients who were discharged from hospital. Group A: no mechanical circulatory support. Group B: with mechanical circulatory support n: number of patients. HTX: number of patients who received transplants.

None of the patients in Group A were discharged (0%) and three patients in Group B were discharged (33.3%; p = 0.049; Table 3).

The two patients in Group A who received transplants died during the post-operative period on day 10 and day 48, respectively. The other eight progressed to multiple organ failure and died, unable to undergo HTX.

In Group B, three (33.3%) died while receiving support via centrifugal pump; two died from complications related to cerebral vascular accident and one died from related multiple organ failure and consumptive coagulopathy. Of the six who underwent HTX, three died after surgery (50%), one died due to neurological complications, and two died due to multiple organ failure on days 21 and 27 after surgery.

The wait time on the transplant list was 32 days in Group A and 62 days in Group B. If we only include those who received transplants, the mean wait time was 47 days (0-149 days).

The mean support time, considering all patients in Group B, was 471 h (6-960 h). Considering only the patients who received transplants, the support time was 349 h (6-984 h). The post-transplant hospitalization time was 49 days (6-115 days).

Embolic phenomena and neurological complications affecting motor ability affected six patients in Group B (66.7%), and these complications were directly related to death in three of these cases.

 Discussion

Cardiac transplant is the most effective treatment for terminal cardiac failure, although it is limited by the number of donors. Pediatric post-HTX survival in the first year is approximately 90% and 60% over 10 years10,11. These results vary according to age of recipient, diagnosis, period when conducted, and location. The major limitation for the number of transplants is the number of donors. Difficulty in obtaining organs varies according to variables such as blood type, age, the weight of recipient, and geographic distribution10,12-15.

A large number of children, who were diagnosed with cardiomyopathy in advanced stages of heart failure and required vasoactive drugs, visited the emergency departments of specialized hospitals for the first time. This may also be due to the great difficulty in clinically diagnosing heart failure in this age group.

Advanced cardiac failure varies; therefore, the patient may be restricted to the hospital bed or in cardiogenic shock. In addition, there is a requirement to differentiate these two cases because the prognosis is directly related to the patient's degree of decompensation. The INTERMACS classification proposed by the Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support classifies these patients into levels 1-7, with 1 being the most severe.

The patients who were classified with INTERMACS 1 and 2 had impaired tissue perfusion and required higher doses of vasoactive drugs. The clinical response of these patients is poor and once multiple organ failure occurs, the therapeutic window for HTX is lost. The objective of using MCS in these cases is to reverse the low-volume scenario, restoring visceral perfusion, and allowing the patient to wait for a donor in satisfactory clinical condition.

MCS devices can be classified as short- and long term. In the short-term device group, the most commonly used devices in the pediatric population are ECMO and centrifugal pumps2,16-21; these are generally used on patients at INTERMACS 1 or 2 level for some weeks. Long-term devices allow ventricular support for longer periods of months. They can be used very safely on patients at INTERMACS 3 or 4 level. Their availability in pediatrics is limited, particularly due to the size of these devices and requirement for biventricular support in most of this population. Among these devices, paracorporeal pumps are the most widely used17,21-25. Due to the wait time required to obtain a suitable organ, longer-duration devices are more recommended as a bridge to transplant; however, the minimal availability of these in our setting due to their high costs and lack of funding for the majority of our services restricts their use in Brazil.

Although it provides a limited time of circulatory support, ECMO is still the most utilized device in younger children. In recent years, we have observed a greater number of long-duration device implants such as paracorporeal pneumatic ventricular assist devices in the pediatric population. This is due to the fact that the devices were recently approved in the United States and the experience gathered by Berlin Heart in Europe in small children over the last five years25. The use of ECMO is associated with greater mortality after 15 days of assistance due to resulting complications such as alterations in coagulation and renal failure. The development of renal failure in patients using ECMO is an isolated factor in increased mortality during support and post-transplant27 and can also be related to delayed recommendation to begin support in patients already experiencing systematic dysfunction.

In the United States, despite the high rate of use for offered organs, which surpasses 98%, we observed a recent increase (22% in 2005 and 25% in 2010) in the use of some kind of implanted MCS as a bridge to HTX in the pediatric population. The isolated use of ECMO fell from 9.4% in 2005 to 2.6% in 2010. On the other hand, ventricular assist devices including the complete artificial heart increased from 12.1% to 20.4% in the same period.

The use of MCS as a bridge to transplant in adults is much more common and has significantly increased in the recent years. Furthermore, we observed an inversion in the number of transplants in relation to the number of implanted devices in this population, where the number of devices tend to be greater than the number of transplants conducted.

In our study, ECMO was used in the first two patients, and this device was reserved for patients in serious conditions with established organ failure. The paracorporeal pneumatic device was used in only one patient, who initially received ECMO for hemodynamic compensation (INTERMACS 1). After a period of >20 days of ECMO, a paracorporeal pneumatic device implanted (Berlin Heart Excor), which was donated by the company, as isolated left ventricular support. In addition, with the requirement for simultaneous pulmonary support, we made the transition from VA ECMO to VV, cannulating the right atrium and pulmonary artery, and than to isolated RV support keeping only the centrifugal pump in the circuit with improved pulmonary function, keeping the device on left side during the entire period until the cardiac transplant.

Experience with the isolated centrifugal pump as a bridge to HTX is restricted to few centers and requires further study, particularly because it can be an adequate support for 4-8 weeks, and in general, provides slightly superior results than ECMO30-32. On the other hand, if these devices provide the patient with adequate circulatory support while awaiting transplant, their use may be associated with greater mortality in the post-transplant period4,11 due to associated complications. In our study, we used the centrifugal blood pump alone on the left side in seven cases and used it with another device in one patient.

Besides the possibility of reducing mortality in patients awaiting transplant, MCS also offers the opportunity to recover cardiac function in selected cases. Although it is still not completely understood, the recovery of cardiac function was observed with the use of circulatory support in children diagnosed with cardiomyopathy, perhaps as a result of a reverse remodeling obtained by the reduction of ventricular volume obtained using this support. This did not occur in our limited study.

Although few Brazilian centers perform HTX in the pediatric population, we have observed a small increase in their numbers in recent years. Our program began in 1992, and since then, we have performed an average of six HTX per year. Over the past three years, due to improvements in the state funding system and greater availability of air transport for long-distance recovery, we have averaged 17 transplants annually.

Although the number of donations has increased, the current difficulties faced by the public health system lead to low-quality organs, generating a donated organ utilization rate of <10%. In this scenario, mortality while awaiting transplant is still very high. In our personal experience, it reaches around 37% at 30 days for priority patients using vasoactive drugs, who were admitted to the ICU, and using mechanical ventilation or some sort of MCS, according to priorities defined by the National Secretary of Transplants.

Transplantation in children in these clinical conditions, performed on an emergency basis, becomes a challenge. A previous study conducted at our institution showed that transplants performed under these conditions presented higher mortality (25%) than that in patients awaiting transplantation at home or admitted under nonpriority. When we stratify these patients by priority using INTERMACS classification, we observe that when a child has a INTERMACS 1 classification, mortality while awaiting transplant is >98% in 30 days, as shown in the present study.

The use of short-term devices such as ECMO and isolated centrifugal blood pumps increased the wait time by approximately 30 days, considering the average waiting time in both groups; 62 days in Group B and 31.5 days in Group A. Moreover, because such devices present limited use time, their indication id always postponed. In most cases, the implant was performed later, when there was already impaired renal and/or liver function.

The incidence of neurological complications was high in patients receiving MCS. Embolic phenomena related to the devices were probably the main underlying cause and improvements in anticoagulation protocol for these patients are being pursued. However, one cannot discard the fact that almost 80% of these patients were presented with resuscitated cardiac arrests before implanting MCS.

The use of MCS in our study was observed to be extremely effective in providing circulatory support to these patients, allowing the reduction of vasoactive drugs, improvement in hepatic and renal function, and withdrawal of ventilator support in most cases, particularly in cases where the centrifugal pump was used alone (80%). Therefore, an earlier implementation may provide better results.

Limitations

This is a retrospective, nonrandomized study conducted in a single center. The criteria for implementing either treatment were influenced by the logistical availability of the devices and increasing experience in the service.

 Conclusion

The use of MCS in pediatric patients at INTERMACS 1 and 2 levels led to higher rates of survival to transplant and hospital discharge.

Sources of Funding

This study was partially funded by CMS, Maquet Cardiopulmonary e Neurotechs.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Canêo LF; Obtenção de dados: Canêo LF, Miana LA, Tanamati C, Penha J, Shimoda MS, Azeka E, Miura N, Galas FRBG, Guimarães VA, Jatene MB; Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Canêo LF, Miana LA, Jatene MB; Análise estatística: Canêo LF, Miana LA; Obtenção de financiamento: Canêo LF, Galas FRBG, Jatene MB; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Canêo LF, Miana LA, Miura N, Jatene MB.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Introdução:

O transplante cardíaco é o tratamento de escolha na insuficiência cardíaca terminal, porém a escassez de doadores limita o seu emprego, especialmente na população pediátrica. O implante de dispositivos de assistência circulatória mecânica (ACM) pode aumentar o tempo de espera e contribuir na redução da mortalidade.

 Objetivo:

Estudar a evolução dos pacientes pediátricos com diagnóstico de miocardiopatia, com indicação de transplante e que evoluíram em Intermacs1 ou 2, comparando a utilização ou não de algum tipo de ACM de curta duração.

 Método:

No período de janeiro de 2011 a dezembro de 2013, 40 pacientes com idade média de 4,5 anos foram admitidos com diagnóstico de miocardiopatia dilatada. Desses pacientes, 20 evoluíram em Intermacs 1 ou 2. Um faleceu em menos de 24 horas e 19 foram listados para transplante. Os pacientes foram divididos em dois grupos: A, pacientes manejados clinicamente em espera para o transplante; B, pacientes que utilizaram algum tipo de ACM de curta duração durante o tempo de espera em lista.

 Resultados:

No grupo A (n=10), oito pacientes evoluíram para óbito aguardando o transplante e dois pacientes (20%) foram transplantados, sendo que nenhum recebeu alta hospitalar. No grupo B (n = 9), seis pacientes (66,7%; p = 0,04) foram transplantados e três receberam alta hospitalar (p = 0,049). As principais complicações foram insuficiência renal e sepse, no grupo A, e complicações neurológicas no grupo B.

 Conclusão:

O emprego de ACM de curta duração aumentou a sobrevida dos pacientes priorizados e em fila de espera de transplante cardíaco pediátrico.

 Cardiomiopatias Criança Transplante de Coração Circulação Assistida Introdução

Embora o transplante cardíaco (TX) seja considerado o melhor tratamento na insuficiência cardíaca terminal, a escassez de doadores, especialmente em pediatria, limita o seu emprego.

A dificuldade de identificação da insuficiência cardíaca na criança faz com que muitas se apresentem pela primeira vez em nossas unidades de emergência em estágios bastante avançados da doença. Os pacientes que se apresentam ou evoluem com piora clínica progressiva e necessidade de suporte com drogas vasoativas, suporte ventilatório e disfunção hepática e renal (Intermacs 1 e 2 pela classificação da Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support - Tabela 1) devem ser compensados hemodinamicamente para a reversão das disfunções orgânicas antes de serem submetidos ao TX1. Muitas vezes, medidas clínicas isoladas não são suficientes, e a mortalidade desses pacientes na espera pelo transplante é superior a 90% em 30 dias1.

Classificação da insuficiência cardíaca avançada proposta pelo Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support (Intermacs)
Perfil Condições hemodinâmicas
1 choque cardiogênico crítico: hipotensão persistente apesar da rápida escalada de drogas vasotivas, hipoperfusão tecidual critica
2 declínio progressivo: suporte inotrópico endovenoso mantendo niveis pressóricos aceitáveis, deterioração progressiva do estado nutritivo, da função renal ou retenção de fluidos
3 estável na dependência de inotrópicos:estabilidade hemodinâmica dependente de droga vasosativa, não tolerando o desmame devido a hipotensão, piora dos sintomas ou da função renal
 
4 sintomas em repouso: sem drogas vasoativas, mas apresentando piora recorrente dos sintomas e retenção de liquido. Descompensão "recorrente" maior do que "refratária"
 
5 intolerância ao esforço: limitação severa a atividade fisica, confortável em repouso, pequena retenção hídrica e, às vezes, alguma disfunção renal. Vida predominante dentro de casa e vizinhança
6 limitado ao esforço: capaz de fazer algum exercício, porém cansa fácil, com intolerância a sobrecarga hídrica
7 classe III avançada da New York Heart Association: clinicamente estável com razoável conforto às atividades, apesar da historia prévia de descompensação recente
 

Dispositivos de assistência circulatória mecânica (ACM) de curta duração, como ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) e bombas centrífugas (CentriMag e PediMag - Thoratec Corporation, Pleasanton, CA, Estados Unidos, e Rotaflow - Maquet - Getinge Group, Rastatt, Alemanha), têm sido empregados na tentativa de manter o suporte hemodinâmico em condições ideais, melhorando as condições clínicas do paciente em espera pelo TX. Em nosso meio, devido às dificuldades de financiamento pelo sistema de saúde, temos empregado ACM em casos selecionados e esporádicos. A ECMO pode ser utilizada com certa segurança, porém interfere negativamente no resultado do transplante quando empregada em períodos superiores a 15 dias. Já o emprego de bomba centrífuga isolada tem se mostrado uma alternativa à ECMO, permitindo maior tempo de suporte ventricular, maior mobilidade da criança e resultados animadores como os publicados por alguns grupos. No entanto, disfunção biventricular e/ou pulmonar são limitantes para esse método, principalmente em casos de choque circulatório avançado6-8.

No final de 2011, percebendo a péssima evolução desses pacientes, começamos nossa experiência com a instalação de dispositivos de ACM nos pacientes Intermacs 1 e 2. A disponibilidade do uso dos equipamentos foi limitada, porém cada vez mais possível no decorrer do estudo.

O presente estudo visa avaliar o impacto desses dispositivos na sobrevida dos pacientes na fila de espera e após o TX.

 Método

Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (CAPPesq) sob o número CAAE: 20282113.2.0000.0068.

No período de janeiro de 2011 a dezembro de 2013, 40 pacientes menores de 18 anos com diagnóstico de miocardiopatia foram internados na unidade de terapia intensiva (UTI) pediátrica de nossa instituição. Destes, 20 evoluíram em Intermacs 1 ou 2, perfazendo a nossa população de estudo. Um deles evoluiu para óbito em 24 horas e 19 permaneceram em tratamento e listados para TX. Os outros 20 mantiveram-se estáveis, em Intermacs 3 ou superior e puderam receber alta da UTI. A evolução desses pacientes pode ser melhor observada na figura 1.

Evolução dos pacientes de acordo com a gravidade que apresentaram na primeira internação (classificados de acordo com Intermacs).

Dados demográficos e clínicos foram coletados do prontuário eletrônico de cada um desses pacientes. Os pacientes que tiveram alguma internação prévia ao período estudado foram avaliados desde a sua primeira internação. Foram analisados os dados demográficos, diagnósticos, tempos de espera em fila (período de tempo entre a data da entrada do paciente na fila até a realização do transplante ou óbito), tempo de assistência (período de tempo entre o início da assistência circulatória e o transplante ou óbito daqueles que não foram transplantados), incidência de complicações e tempo de internação pós-transplante (período de tempo entre o transplante e a alta ou óbito hospitalar).

Os pacientes que evoluíram em algum tempo da internação em Intermacs 1 e 2 foram divididos em dois grupos: grupo A (sem ACM), que corresponde aos pacientes manejados clinicamente para compensação hemodinâmica; e grupo B (com ACM), que corresponde àqueles que foram submetidos ao implante de algum tipo de ACM de curta duração como ponte para TX. As características clínicas no momento da entrada na lista de transplante de ambos os grupos estão listadas na Tabela 2.

Características dos pacientes manejados clinicamente (grupo A) e dos que receberam o implante de ACM (grupo B)
  Grupo A Grupo B Valor p
Variáveis demográficas n = 10 n = 9  
Idade (anos) ± DP 4,9 ± 4,1 4,2 ± 4,5 0,59
Peso (kg) ± DP 3,0 ± 20,6 5,0 ± 19,5 0,59
Sexo feminino n (%) 3 (30%) 4 (44,4%) 0,51
Variáveis clínicas
Intermacs 1 n (%) 3 (30%) 3 (33,3%) 0,87
Diálise peritoneal 5 (50%) 4 (44,4%) 0,80
Parada cardiaca 8 (80%) 7 (77,8%) 0,90
Entubação orotraqueal 4 (40%) 4 (44,4%) 0,84

Como se pode observar na Tabela 2, os grupos são bastante homogêneos, no entanto não houve randomização. A ACM foi utilizada quando se reuniram condições logísticas para tal. No princípio da experiência, por tratar-se de serviço público, dependia-se de doações dos dispositivos e, depois, dependia-se da disponibilidade do equipamento.

Dispositivos utilizados

Como dispositivos de curta duração foram utilizadas a ECMO isolada (um caso), a bomba centrífuga isolada (oito casos), e um paciente recebeu inicialmente ECMO e depois bomba centrífuga associada a dispositivo pneumático para corpóreo (Berlin Heart Excor, Berlim, Alemanha). O circuito de ECMO utilizado foi o PLS Maquet (Getting-Maquet Group, Hastat, Alemanha), composto de oxigenador de membrana oca de polimetilpenteno, bomba centrífuga e tubos tratados com material antiagregante plaquetário, sendo tubos de 3/8 de polegadas sem ponte nos pacientes acima de 10 kg e tubos de 1/4 com ponte naqueles com peso inferior a 10 kg. Foi realizada a canulação periférica (carótida e veia jugular) ou central (átrio direito e aorta) por meio de esternotomia mediana, dependendo do tamanho do paciente e da função cardíaca prévia.

Nos pacientes que utilizaram bomba centrífuga, a canulação mais empregada foi ponta de VE e aorta, em sete dos oito casos, e canulação de átrio esquerdo e aorta em um caso. As bombas centrífugas foram implantadas por esternotomia mediana, com auxílio de circulação extracorpórea nos casos em que a ponta do ventrículo esquerdo (VE) foi canulada. Da mesma forma que o circuito de ECMO, em crianças abaixo de 10 kg utilizou-se tubo de 1/4 de polegada e ponte pré/pós-bomba, mantendo-se fluxos diferenciados no circuito e no paciente, controlados através de um segundo fluxômetro independente. Foram utilizadas bombas centrífugas de dois fabricantes distintos: Rotaflow (Maquet - Getinge Group, Rastatt, Alemanha) e PedMag (Thoratec Corporation, Pleasanton, CA, Estados Unidos).

 Análise estatística

Os dados das variáveis contínuas que apresentaram distribuição normal foram apresentados por meio de média e respectivo desvio-padrão (SD). As variáveis categóricas foram representadas como porcentagem, e as variáveis contínuas com sua mediana seguida dos valores mínimo e máximo da amostra. O teste de χ2foi utilizado para a comparação das proporções dos dados categóricos, e o teste t não pareado, para as variáveis contínuas. Foi considerado significativo um valor de p inferior a 0,05. Os dados foram analisados utilizando-se o software IBM SPSS versão 20 (SPSS, Inc., Chicago, IL, Estados Unidos). Cada um dos pacientes submetidos ao suporte circulatório como ponte para transplante foi analisado como sendo um evento isolado, mesmo que tenha sido submetido ao implante de mais de um dispositivo, de tipo diferente ou em momento distinto.

 Resultados

Dos 40 pacientes admitidos na UTI com miocardiopatia dilatada, seis apresentaram-se pela primeira vez em Intermacs 1, 10 pacientes em Intermacs 2, 14 em Intermacs 3 e os outros 10 em Intermacs 4 a 6. Estes últimos foram internados por outras causas que não deterioração hemodinâmica, como infecção respiratória, realização de biópsia ou outro procedimento invasivo. Dos 14 pacientes em Intermacs 3, quatro tiveram piora clínica para Intermacs 2 e 10 mantiveram-se em Intermacs 3 ou melhoraram. A Figura 1 resume a evolução dos pacientes, de acordo com a gravidade, que se apresentaram na primeira internação segundo a classificação Intermacs.

No grupo A, dos 10 pacientes que foram manejados clinicamente, apenas dois (20%) puderam ser compensados hemodinamicamente, com reversão das disfunções orgânicas, e submetidos ao TX. Entre os nove pacientes do grupo B, seis (66,7%) puderam ser transplantados (p = 0,04) - Tabela 3.

Resultado dos pacientes em Intermacs 1 e 2 manejados clinicamente (grupo A) e submetidos ao implante de ACM (grupo B)
Resultados Grupo A (n = 10) Grupo B (n = 9) Valor p
TX, n (%) 2 (20%) 5 (55,5%) 0,04
Alta, n (%) 0 (0%) 3 (33,3%) 0,049

Alta: número de pacientes que receberam alta hospitalar; grupo A: sem assistência circulatória mecânica: grupo B: com assistência circulatória mecânica; n: número de pacientes; TX: número de pacientes que receberam o transplante.

Nenhum dos pacientes do grupo A recebeu alta (0%), e três pacientes do grupo B receberam alta hospitalar (33,3%; p = 0,049) - Tabela 3.

Os dois pacientes do grupo A transplantados evoluíram para óbito no pós-operatório, no 10.º e no 48.º dia. Os outros oito evoluíram com disfunção orgânica múltipla e óbito, sem possibilidade de serem submetidos ao TX.

No grupo B, três (33,3%) evoluíram para óbito em assistência por bomba centrífuga (dois por complicações relacionadas a acidente vascular encefálico e um por disfunção orgânica múltipla relacionada e coagulopatia de consumo). Dos seis que receberam TX, três evoluíram para óbito no pós-operatório (50%), um por complicações neurológicas e dois por disfunção orgânica múltipla, no 21.º e no 27.º dia de pós-operatório.

O tempo de espera em fila (período de tempo entre a data da entrada do paciente na fila até a realização do transplante ou óbito) foi de 32 dias no grupo A e de 62 no grupo B. Se considerarmos apenas aqueles que foram transplantados, o tempo médio em lista de espera foi de 47 dias (0-149 dias).

O tempo médio de assistência (início da assistência até o transplante ou óbito), considerando todos os pacientes do grupo B, foi de 471 horas (6-960h). Considerando apenas os pacientes transplantados, o tempo de assistência foi de 349 horas (6-984h). O tempo de internação pós-transplante (período de tempo entre o transplante e a alta ou óbito hospitalar) foi de 49 dias (6-115 dias).

Fenômenos embólicos e complicações neurológicas com sequela motora afetaram seis pacientes do grupo B (66,7%), sendo que essas complicações foram diretamente relacionadas ao óbito em três deles.

 Discussão

O transplante cardíaco é o tratamento mais efetivo da insuficiência cardíaca terminal, porém limitado pelo número de doadores. A sobrevida após o TX pediátrico no primeiro ano é de aproximadamente 90%, e de 60% aos 10 anos10,11. Esses resultados variam com a idade do receptor, o diagnóstico, o período em que foi realizado e o local. O grande limitador do número de transplantes é o número de doadores. A dificuldade de obtenção de órgão varia com tipo sanguíneo, idade, peso do receptor, distribuição geográfica, entre outras variáveis10,12-15.

É interessante observar que grande número de crianças com diagnóstico de miocardiopatia se apresenta em insuficiência cardíaca, em estágio avançado, com necessidade de drogas vasoativas pela primeira vez na unidade de emergência do hospital especializado. Isso talvez se deva à grande dificuldade de diagnóstico clínico da insuficiência cardíaca nessa faixa etária.

Na insuficiência cardíaca avançada podemos ter desde o paciente restrito ao leito até aqueles em choque cardiogênico, e precisamos diferenciá-los, uma vez que o prognóstico está diretamente relacionado ao grau de descompensação em que o paciente se encontra. A classificação Intermacs, proposta pela Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support (Intermacs), classifica esses pacientes em níveis de 1 a 7, sendo o nível 1 o de maior gravidade.

Os pacientes que se apresentam em Intermacs1 e 2 cursam com máperfusão tecidual e necessidade de aumento de doses de drogas vasoativas. A resposta clínica desses pacientes é pobre e, uma vez instalada a disfunção orgânica múltipla, perde-se a janela terapêutica do TX. O objetivo do emprego de ACM nesses casos éa reversão do quadro de baixo débito, restituindo a perfusão visceral e permitindo ao paciente aguardar por um doador em condições clínicas satisfatórias.

Os dispositivos de ACM podem ser classificados como de curta e de longa duração. No grupo de dispositivos de curta duração, os mais comumente utilizados na população pediátrica são a ECMO e a bomba centrífuga2,16-21, mais empregados em Intermacs 1 ou 2, por algumas semanas. Os de longa duração permitem assistência ventricular em períodos maiores, de alguns meses. Portanto, podem ser utilizados em pacientes em Intermacs 3 ou 4 com bastante segurança. Sua disponibilidade em pediatria é limitada, sobretudo devido ao tamanho desses dispositivos e à necessidade de suporte biventricular em grande parcela dessa população. Dentre esses dispositivos, os pneumáticos paracorpóreos são os mais amplamente utilizados17,21-25. Pelo tempo de espera para a obtenção de um órgão compatível, os dispositivos de maior duração seriam mais recomendados como ponte para transplante, porém a sua pequena disponibilidade em nosso meio, pelo alto custo e ausência de financiamento na maioria de nossos serviços, restringe o seu emprego em nosso país.

Embora possibilite tempo limitado de assistência circulatória, a ECMO ainda é o dispositivo mais utilizado nas crianças menores. Nos últimos anos, observamos número maior de implantes de dispositivos de longa duração, como os DAVs paracorpóreos pneumáticos, na população pediátrica. Isso se deve aos dispositivos recentemente aprovados nos Estados Unidos e à experiência acumulada na Europa, em crianças pequenas, com o Berlin Heart nos últimos cinco anos25. O emprego de ECMO está associado a maior risco de morte após 15 dias de assistência devido às complicações decorrentes, como alterações de coagulação e insuficiência renal, entre outras. O desenvolvimento de insuficiência renal nos pacientes em ECMO é fator isolado de aumento na mortalidade durante a assistência e após o transplante27, podendo ainda estar relacionado com indicação tardia do início da assistência, em pacientes com disfunção sistêmica instalada.

Nos Estados Unidos, apesar de elevado índice de aproveitamento de órgãos ofertados, que chega a ser superior a 98%, observamos nos últimos anos aumento (22% em 2005 e 25% em 2010) da utilização de algum tipo de ACM implantada como ponte para TX na população pediátrica. A utilização isolada de ECMO diminuiu de 9,4% em 2005 para 2,6% em 2010. Os dispositivos de assistência ventricular (VADs), incluindo o coração artificial total, por outro lado, mostram aumento de 12,1% para 20,4% no mesmo período.

A utilização de ACM como ponte para transplante em adultos é muito mais comum e vem aumentando significativamente nos últimos anos. Observamos, ainda, nessa população uma inversão no número de transplantes em relação ao número de dispositivos implantados, em que o número de dispositivos tende a ser maior que o número de transplantes realizados.

Em nossa experiência aqui apresentada, utilizamos a ECMO nos dois primeiros pacientes da experiência e temos reservado esse dispositivo para pacientes mais graves, com disfunção orgânica instalada.O dispositivo paracorpóreo pneumático foi utilizado em apenas um paciente, inicialmente submetido à ECMO para compensação hemodinâmica (Intermacs 1). Após um período superior a 20 dias de ECMO, implantamos um dispositivo pneumático paracorpóreo (Berlin Heart Excor) doado pela empresa isoladamente como suporte ventricular E. Com a necessidade de suporte pulmonar concomitante, fizemos a transição para ECMO à D (canulação do átrio direito com o tronco pulmonar) e depois para bomba centrífuga à D com a melhora da função pulmonar, mantendo o dispositivo pneumático do lado esquerdo durante todo esse período até o transplante cardíaco.

A experiência com bomba centrífuga isolada como ponte para TX érestrita a poucos centros e merece ser mais estudada, em especial pelo fato de ser possível adequado suporte durante 4-8 semanas e, em média, um pouco superior ao observado com a ECMO30-32. Se, por um lado, esses dispositivos permitem um suporte circulatório adequado do paciente em fila de espera para o transplante, a sua utilização pode estar associada a maior mortalidade no período após a realização do mesmo4,11 em decorrência das complicações associadas. Em nossa casuística, utilizamos a bomba centrífuga de forma isolada do lado esquerdo em sete casos e associada a outro dispositivo em um paciente.

A ACM tem demonstrado, além da possibilidade de diminuir a mortalidade na fila de espera do transplante, a oportunidade de recuperação da função cardíaca em casos selecionados. Embora ainda não totalmente compreendido, a recuperação da função cardíaca foi observada com a utilização de suporte circulatório em crianças com diagnóstico de miocardiopatia, resultado talvez de um remodelamento reverso obtido com a diminuição do volume ventricular obtido com ele. Esse fato não ocorreu em nossa limitada experiência.

Apesar de poucos centros brasileiros realizarem TX na população pediátrica, observamos pequeno aumento no número dos mesmos nestes últimos anos. Nosso programa teve início em 1992 e, desde então, realizamos em média seis TX ao ano. Nos últimos três anos, devido às melhorias do sistema de captação do estado e à disponibilidade maior de transporte aéreo para a captação a distância, realizamos uma média de 17 transplantes anuais.

Muito embora o número de doações tenha crescido, as dificuldades atuais do sistema de saúde pública impõem baixa qualidade ao órgão ofertado, gerando um índice de aproveitamento do órgão doado inferior a 10%. Nesse cenário, a mortalidade em fila de espera é ainda bastante elevada. Em nossa experiência pessoal, ela atinge cerca de 37% em 30 dias nos pacientes em prioridade (com droga vasoativa, internados em unidade de terapia intensiva, em ventilação mecânica ou com algum tipo de ACM, de acordo com a definição de prioridade da Secretaria Nacional de Transplante).

O transplante das crianças nessas condições clínicas, realizado em caráter de urgência, passa a ser um desafio. Estudo anterior de nosso serviço mostrou que o transplante realizado nessas condições apresentou mortalidade maior (25%) que nos pacientes que aguardavam o transplante em casa ou internados não priorizados. Quando estratificamos esses pacientes em prioridade utilizando a classificação Intermacs, observamos que, quando a criança se apresenta em Intermacs 1, a mortalidade na espera pelo transplante é superior a 98% em 30 dias, como mostra o presente estudo.

A utilização de dispositivos de curta duração, como ECMO e bomba centrífuga isolada, aumentou o tempo de espera em cerca de 30 dias, considerando o tempo médio de espera entre os grupos (62 dias no grupo B e 31,5 dias no grupo A). Por outro lado, pelo fato de tais dispositivos apresentarem tempo limitado de uso, sua indicação sempre foi postergada. Na maioria dos casos, o implante foi realizado tardiamente, já com comprometimento da função renal e/ou hepática.

A incidência de complicações neurológicas foi bastante elevada nos pacientes submetidos à ACM. Fenômenos embólicos relacionados aos dispositivos foram, provavelmente, os principais responsáveis, e melhorias no protocolo de anticoagulação desses pacientes vêm sendo perseguidas. No entanto, não se pode afastar o fato de que quase 80% desses pacientes tinham apresentado paradas cardíacas reanimadas previamente ao implante da ACM.

O emprego de ACM mostrou, em nossa experiência, ser extremamente eficaz no suporte circulatório desses pacientes, permitindo a redução de drogas vasoativas, melhoria na função hepática e renal, e retirada do suporte ventilatório na maioria dos casos, em especial nos casos de bomba centrífuga isolada (80%). Estimamos que a indicação mais precoce possa fornecer melhores resultados.

Limitações do estudo

Trata-se de estudo realizado em um único centro, retrospectivo e não randomizado. O critério de indicar um ou outro tratamento foi influenciado pela disponibilidade logística dos dispositivos e pela crescente experiência do serviço.

 Conclusão

O emprego de ACM em pacientes pediátricos Intermacs 1 e 2 propiciou maior sobrevida ao TX e à alta hospitalar.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pelas empresas CMS, Maquet Cardiopulmonary e Neurotechs.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.