Arq Bras CardiolArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCHZpJp6PfbbHjNZqh8fjbxmGS0066-782X2015000100009S0066-782X20140050401720000910.5935/abc.20140172Original ArticlesDeath and Disability in Patients with Sleep Apnea - A Meta-analysisFonsecaMaria Inês PiresPereiraTelmoCaseiroPauloInstituto Politécnico de CoimbraDepartamento de Fisiologia ClínicaCoimbraPortugalInstituto Politécnico de Coimbra - ESTESC - Departamento de Fisiologia Clínica, Coimbra - PortugalMailing Address: Maria Inês Pires Fonseca, Rua Carminé Miranda, 187 ltA 1º esq, S. Martinho do Bispo, Postal Code 3045-034, Coimbra - Portugal. E-mail: pinespines@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data anc Critical revision of the manuscript for intellectual content: Fonseca MIP, Pereira T, Caseiro P; Statistical analysis: Fonseca MIP, Pereira T; Writing of the manuscript: Fonseca MIP.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
0120151811201410415866020420142208201422082014This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Background:
Several studies have been attempting to ascertain the risks of Sleep Apnea Syndrome (SAS) and its morbidity and mortality.
Objective:
The main objective was to verify whether SAS increases the risk of death; the secondary objective was to evaluate its morbidity in relation to cardiovascular disease and the number of days hospitalized.
Methods:
A systematic review and a meta-analysis were performed of the published literature. The research focused on studies comparing the number of deaths in patients with untreated SAS and in patients with non-SAS.
Results:
The meta-analysis was based on 13 articles, corresponding to a total of 13394 participants divided into two groups (non-SAS = 6631; SAS = 6763). The meta-analysis revealed a clear association of SAS with the occurrence of fatal events, where the presence of SAS corresponded to a 61% higher risk of total mortality (OR=1.61; CI: 1.43 - 1.81; p < 0.00001), while the risk of death from cardiac causes was 2.52 times higher in these patients (OR = 2.52; IC: 1.80 - 3.52; p < 0.00001). Similar results were obtained for mortality from other causes (OR = 1.68; CI: 1.08 - 2.61; p = 0.02). Resembling results were obtained in the remaining outcomes: non-fatal cardiovascular events were higher in the SAS group (OR = 2.46; IC: 1.80 - 3.36; p < 0.00001), the average number of days hospitalized was also higher in the SAS group (IV = 18.09; IC: 13.34 - 22.84; p < 0.00001).
Conclusion:
The results show that untreated SAS significantly increases the risk of death, cardiovascular events and the average number of days hospitalized.
The high prevalence and wide spectrum of severity of sleep disordered breathing are well documented in several studies. Although the methodology varies, these studies demonstrate a similar prevalence (approximately 6%). By analyzing this data by gender this value is higher among men1-3.
According to a new update in the Wisconsin Sleep Cohort Study, for a population with mild to severe disordered breathing, the prevalence is 10 % in men, and 3% in women between the ages of 30-49, and 9% in women between the ages of 50 704. Although this high prevalence, there's been a report that almost 75% of this population is undiagnosed. It is also known that this syndrome contributes to an increase rate in morbidity and in mortality2,3.
Cardiovascular diseases are associated with SAS and its incidence is 2 to 3 times higher in cardiovascular patients. Moreover, it's estimated that this value tends to increase because obesity (SAS main risk factor) is exponentially increasing in the population1-4.
In patients with acute Myocardial Infarction (MI), SAS can be present and it's related with death. It's believed that the mechanism behind cardiovascular death during sleep is nocturnal hypoxia5.
According to the Apnea-Hypopnea Index (AHI) or according to the Respiratory disturbance Index (RDI), sleep apnea can be classified as mild, moderate or severe. According to several authors5-8, the RDI/AHI is rated: Mild - 5 to 15 events per hour; Moderate - 15 to 30 events per hour; Severe - ≥ 30 events per hour. Evidence exists that demonstrates higher overall risk according to increasing RDI/AHI ratings2,3.
Evidence from clinical studies revealed that patients with non-treated SAS have a higher death risk comparing to patients with treatment9. There are several methods of treatment such as noninvasive ventilation, oral prostheses, surgical procedures, pharmacological therapies and sleep hygiene10-14.
In order to confirm the impact of SAS in the population and its relation to major cardiovascular events, we decided to make a meta-analysis of the public literature, which the aim was to verify if SAS increases the risk of death, CV events and time of hospitalizations.
MethodsStudy Design
A systematic review and meta-analysis of the published literature addressing the mortality and morbidity related to SAS was performed. The methodology was based on the guidelines of the PRISMA group (preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)15.
Research Strategy
The predefined outcomes were: global death, cardiovascular death (CV death), death from other causes, cardiovascular events (CV events) and hospitalizations. The inclusion criteria were: SAS populations, adults, with no treatment, the articles needed to be written in English, published in journals and required to evaluate at least one of the final outcomes. All studies that failed any of the predefined criteria were excluded.
The evaluation of inclusion criteria was made by two researchers and conducted independently, without any exchange of information among researchers (blind critical review).
The literature search was performed in the PUBMED, EMBASE and SCIELO databases, and only articles published from the year 2002 forward were considered.
Selection of studies
The selection of articles was based on a standardized form, which was rated independently by the two reviewers, who classified the articles according to the title, abstract or full text. When the title and summary of the studies did not contain the necessary information to complete the form, they were referred to a complete review.
Firstly, a search was made based on keywords (Sleep apnea AND death/mortality; Sleep breathing disorders AND death/ mortality; Sleep disorder breathing AND sudden death NOT sudden infant death; Sleep apnea AND sudden death NOT sudden infant death). After this research, a total of 427 articles were found that met the predefined characteristics.
At the end of the independent review, the two reviewers met with the aim of resolving disagreements arising from the rating for inclusion or exclusion of studies. This meeting resulted in the total number of articles to be included in the study (Figure 1).
Process of selection of studies.
Statistical analysis
The statistical analysis was performed using the Methodology Review, of the statistical software Review Manager Version 5.116.
Regarding the type of analysis (random/fixed), it was decided according to the homogeneity or heterogeneity of the sample. For a homogeneous sample an analysis of fixed effects was conducted and a random effects analysis was done for heterogeneous samples. Heterogeneity was assessed by the Cochrane Q test and complemented with I2 (which indicates the proportion of variability between studies, providing a measure of heterogeneity). We considered the sample was homogeneous for a value of p ≥0.05 in Qtest and I2 value of ≤25%.
The overall effects of the analysis were tested with the Z-Test, and the odds ratio (OR) and the Mean Difference, with 95% confidence intervals (CI), were extracted for dichotomous outcomes and continuous outcomes respectively. Continuous variables were presented as mean ± standard deviation (SD), and categorical variables as absolute frequencies. The criterion for statistical significance was p ≤0.05 for a 95% CI. The funnel plot was used to detect eventual publication bias (Y-axis - Study weight or sample size; X-axis - hazard ratio).
ResultsSample Characterization
A total of 14 articles were included in this meta-analysis. 11 of these articles assessed the global mortality, 7 evaluated CV deaths, 4 studied deaths from other causes, 5 analyzed CV events and 2 studies examined time of hospitalizations, in days.
For the purposes of this meta-analysis, all studies that contained more than a group of individuals divided by AHI/RDI/ODI (Oxigene Dessaturation Index) were reduced to 2 groups (the group without SAS and the group with SAS). All patients on CPAP (for more than 2 months) were excluded from this meta-analysis. The SAS group includes patients with OSA (Obstructive Sleep Apnea) and patients with CSA (Central Sleep Apnea). Plus, in the control group were included patients without SAS and with mild SAS depending on the characteristics of each study.
In Table 1, the final characterization of our sample is represented which includes clinical characteristics and final outcomes.
Final characterization and final outcomes (SAS - Sleep Apnea Syndrome)
When data from all studies that assessed total mortality were pooled using the fixed model analysis there was a significant overall effect, the SAS group expressed an increased risk of death from any cause (OR = 1.66; CI:1.48-1.86; p < 0.00001). The analysis of Heterogeneity reveals a heterogenic sample, although the value of p = 0.08 for Q test, the I2 = 41% is above 25%.
To minimize the effect of heterogeneity we conducted a random-effects analysis (Figure 2). As it can be seen, in this analysis the group with SAS maintains a higher association with the occurrence of death from any cause, with an OR of 1.94 (CI: 1.52 - 2.47; p < 0.00001).
Turkington et al17; Yaggy et al18; Hader et al9; Marshal et al20; Sahlin et al5; Young et al2; Valham et al21; Punjabi et al9; Martínez-García et al22; Yumino e cols.23; Masuda e cols.24.
However, the funnel plot analysis allowed the identification of an important asymmetry, since there are two studies which clearly diverge from the overall pattern.
According to the Masuda et al24 and Sahlin et al5 CI (Figure 2), a greater difference between CI values can be seen from this two studies comparing to estimated CI value (Masuda et al24 - CI: 1.97 - 15.78; Sahlin et al5 - CI: 1.56 - 95.34; estimated CI: 1.52 - 2.47), which can lead to a publication bias. Therefore, we decided to conduct a sensitivity complementary analysis. To this end, we replicated the meta-analysis after excluding these two studies (Masuda et al24 and Sahlin et al5)). A significant association of SAS with death from all causes persisted, with an OR value of 1.61 (CI: 1.43 - 1.81; p < 0,00001), followed by an absence of heterogeneity, according to the Q test analysis ( p = 0,44) and to a I2 = 0% (Figure 3).
Sensitivity analysis – Fixed Analysis
Turkington et al17; Yaggy et al18; Hader et al19; Marshal et al20; Sahlin et al5; Young et al2; Valham et al21; Punjabi et al9; Martínez-García et al22; Yumino et al23; Masuda et al24.
SAS and Cardiovascular Mortality
The analysis of the outcome "CV deaths" identified a significant association of SAS with the occurrence of the event (Figure 4) with an OR value of 2.52 (CI: 1.80 - 3.52; p < 0.00001), and absence of heterogeneity (p = 0.78 and I2 = 0%). Concerning sample symmetry, the funnel plot analysis indicated a clear symmetry, reinforcing the validity of the estimate association extracted from this analysis.
CV death Outcome – Fixed Analysis (Odds Ratio)
Marin et al25; Young et al2; Martínez-García et al22; Yumino et al23; Shah et al26; Masuda et al24; Sano et al27.
SAS and Mortality from other causes
To evaluate death from other causes (Non-Cardiovascular death), we once again proceed to a fixed analysis, represented on Figure 5. As shown, the SAS group shows a higher risk comparing to the non-SAS group, representing a 68% higher risk of death from other causes in patients with SAS (OR = 1.68; CI: 1.08 - 2.61; p = 0.02). There was no significant heterogeneity effects (p = 0.50 and I2 = 0%). The funnel plot did not identify any significant deviation from the general pattern of the sample.
Death from other causes Outcome – Fixed Analysis (Odds Ratio)
Young et al2; Martínez-García et al22; Yumino et al23; Masuda et al24.
SAS and Hospitalizations
The analysis concerning the "Hospitalizations" Outcome is depicted Figure 6. The fixed effects analysis applied to the average in-hospital days, demonstrated longer stays in hospital in the SAS group comparing to the non-SAS group, with a mean difference of 18.09 days (IC: 13.34 - 22.84; p < 0.00001). In other words, the SAS patients are hospitalized, in average, 18,09 days more than the non-SAS patients. Regarding the sample heterogeneity and symmetry, we found a p = 0.55 in the Q Test and an I2 = 0%, plus a symmetric distribution in the funnel plot.
Mean hospitalization days Outcome – Fixed Analysis (Mean Difference)
Turkington et al17; Hader et al19.
SAS and Non-Fatal Cardiovascular Events
Finally, for "CV events" Outcome, once again we proceed to a fixed analysis (Figure 7). A significant association between SAS and the risk of non-fatal CV events was also found, with the SAS group presenting a 2.46 higher risk comparing to the non-SAS group (OR= 2.46; CI: 1.80 - 3.36; p < 0.00001). There was no significant heterogeneity (p = 0.66; I2= 0%), and the funnel plot exposed a symmetric distribution of the sample.
Non-Fatal CV events – Fixed Analysis (Odds Ratio)
Marin et al25; Yaggy et al18; Valham et al21; Masuda et al24.
Discussion
Given the results reported, a clear association was shown between SAS and the risk of death, cardiovascular diseases and the number of days hospitalized. This association is certainly related to the pathophysiology of SAS.
The SAS exposes the heart to an intermittent hypoxia, which may result in an increased pre-load and after-load, in an increased sympathetic activity and in endothelial dysfunction1,28-33. The constant presence of these changes is detrimental in long-term, which might be the reason for cardiovascular events, fatalities and the increased number of days hospitalized in these patients.
The number of days hospitalized probably reflects a greater number of peri-hospital complications and a generally slower recovery from several clinical illnesses, which, moreover, may also be more severe.
The death from other causes (cancer, tumors, infections, accidents/suicide, and other unknown causes) was superior in patients with SAS. This relation may lie in the fact that most of these patients are obese, diabetic or hypertensive, which leads to a greater vulnerability of the organism, being more susceptible to cancer development and the emergence of infections. However, road accidents in patients with SAS are very common as EDS decreases alertness while driving and falling asleep at the wheel sometimes causes fatal accidents.
Hypertension is responsible for many cardiac abnormalities and has a negative impact on the brain, with a well-known relation between high blood pressure and stroke1,31. The presence of cardiac arrhythmias may also be responsible for increased cardiovascular events and even arrhythmic sudden death. Variations in the autonomous nervous system during apneas cause changes in heart rhythm that might degenerate into malignant arrhythmias32. Furthermore, acute MI is also highly prevalent in patients with SAS, being either a cause or a consequence of SAS19. This may also contribute to an increased number of fatal and non-fatal events in patients with SAS.
On the other hand, cardiovascular events and fatalities have an economic impact on the population. The increase in hospital admissions results in more costly hospitalizations; comorbidities require additional expenses associated with pharmacological treatments or with other types of therapies and result in a detrimental effect on the quality of life of the patients. Death has a negative impact on the family and also reduces their future income.
Study Limitations
Study populations were different, there were some studies that evaluated patients with diseases [Martínez-García et al22; Sahlin et al5; Valham et al21; Sano et al27; Masuda et al24; Yumino et al23; Turkington et al17; Hader et al9], other studies have evaluated patients with SAS symptoms [Marin et al25; Yaggy et al18; Shah et al26], which may contribute to an increased risk of events. One study was based on Sleep Heart Health Study, which comprises a database of patients of various studies, like Framingham Offspring and Omni Study, The Atherosclerosis Risk in Communities Study, The Cardiovascular Health Study, The Strong Heart Study and other Cohort studies9.
Furthermore, it is worth noting the fact that we only worked with two groups (SAS and non-SAS), not allowing us to conduct an analysis according to the severity of the disease. Although our sample had an average ≤ 5 events per hour in the control group, there were studies included that had a higher value of AHI/RDI/ODI (Martínez-García e cols.22: AHI 0 - 9 events/hour; Sahlin e cols.5: AHI < 15 events/hour; Yumino e cols.23: AHI < 15 events/hour; Turkington e cols.17: RDI < 10 events/hour). This fact may have contributed to some of the heterogeneity of the results, thus motivating the adoption of random effects analyzes, in some cases, supplemented with sensitivity analyzes5,17,22,23. In addition, the fact that we excluded patients with treatment made it impossible to assess the treatment's efficacy, although such was beyond the objective of this meta-analysis.
Conclusions and Future Directions
The aim of this report was answered in this meta-analysis. This meta-analysis reinforces previous investigation pointing that SAS increases the risk of death and cardiovascular events, and that SAS patients have longer stays in hospitals, than non-SAS patients.
Furthermore, our literature review indicates that treating these patients is very important. Several articles have been comparing non-treated patients with treated patients, and their results have shown the efficacy of the treatment in reducing the number of deaths and cardiovascular events18,22,33,34-39. For further investigation, we think it's important to make another meta-analysis evaluating non treated SAS with treated SAS, and comparing the risk of death and cardiovascular events, and measuring the severity of this disease, since there are many reports showing the difference between moderate SAS and severe SAS.
We also believe that it is important to alert our health professionals to the risks of these diseases and its comorbidities. A plan must be considered, to implant new strategies in primary health care, to triage the affected population and to implant treatment measures, in order to reduce the impact of this disease.
Sources of Funding There were no external funding sources for this study.
Study Association This article is part of the thesis of master submitted by Maria Inês Pires Fonseca, from Instituto Politécnico de Coimbra.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Fonseca MIP, Pereira T, Caseiro P; Análise estatística: Fonseca MIP, Pereira T; Redação do manuscrito: Fonseca MIP.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Introdução:
Vários estudos têm avaliado os riscos, morbidade e mortalidade associados à síndrome da apneia do sono (SAS).
Objetivo:
O objetivo principal foi verificar se a SAS aumenta o risco de morte e o objetivo secundário foi avaliar a sua morbidade, no que diz respeito às doenças cardiovasculares e ao número de hospitalizações.
Método:
Realizou-se uma revisão sistemática e metanálise da literatura publicada. A pesquisa incluiu estudos que compararam o número de mortes em doentes com SAS não tratada e sem SAS.
Resultados:
A metanálise se baseou em 13 estudos, o que correspondeu a um total de 13.394 participantes (sem SAS: n = 6.631; com SAS: n = 6.763). A metanálise revelou uma clara associação da SAS com a ocorrência de eventos fatais nos vários modelos analíticos utilizados, correspondendo a presença de SAS a um risco de morte 61% superior para a mortalidade total (odds ratio [OR] : 1,61; intervalo de confiança de 95% [IC] = 1,43 - 1,81; p < 0,00001), tendo sido o risco de morte por causas cardíacas 2,52 vezes maior nestes doentes (OR = 2,52; IC: 1,80 - 3,52; p < 0,00001). Resultado semelhante foi obtido para a mortalidade por outras causas (OR = 1,68; IC = 1,08 - 2,61; p = 0,02). Para os demais desfechos, os eventos cardiovasculares não fatais foram superiores no grupo com SAS (OR = 2,46; IC = 1,80 - 3,36; p < 0,00001); o tempo médio de hospitalização foi também superior nos doentes com SAS (IV = 18,09 dias; IC = 13,34 - 22,84 dias; p < 0,00001).
Resultados:
A presença de SAS não tratada aumenta significativamente o risco de morte, o risco de eventos cardiovasculares e a duração média de internamentos.
Síndromes da Apneia do Sono/mortalidadeTranstornos do Sono / mortalidadeMorte Súbita CardíacaIntrodução
A alta prevalência e o amplo espectro de severidade dos distúrbios respiratórios do sono são bem documentados em diversos estudos. Apesar da variação metodológica, estes estudos demonstram uma prevalência semelhante (aproximadamente 6%) e uma frequência mais elevada em homens1-3.
De acordo com uma nova atualização do Wisconsin Sleep Cohort Study, para uma população com distúrbio respiratório do sono leve a moderado, a prevalência é de 10% em homens, e de 3% em mulheres com idades entre 30-49 anos e 9% em mulheres com idades entre 50-70 anos4. Apesar destas altas prevalências, há um relato de que aproximadamente 75% desta população não é diagnosticada. É bem estabelecido que esta síndrome contribui para taxas elevadas de morbidade e mortalidade2,3.
A síndrome da apneia do sono (SAS) está associada a doenças cardiovasculares (CVs), apresentando uma incidência 2 a 3 vezes maior em pacientes com estas doenças. Além disto, estima-se que estes números tenham tendência a aumentar, pois a obesidade (um dos principais fatores para a SAS) vem aumentando exponencialmente na população1-4.
A SAS pode estar presente em pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM) e está relacionada à morte nestes pacientes. Acredita-se que o mecanismo por trás da morte CV durante o sono seja a hipóxia noturna5.
De acordo com o índice apneia-hipopneia (IAH) ou com o índice de distúrbio respiratório (IDR), a apneia do sono pode ser classificada em leve, moderada ou severa. Conforme diversos autores5-8, o IDR/IAH é classificado em leve se estiverem presentes 5 a 15 eventos/hora, moderado se presentes 15 a 30 eventos/hora, ou severo se presentes ≥ 30 eventos/hora. Há evidências mostrando um risco geral mais elevado de acordo com o aumento no grau do IDR/IAH2,3.
Evidências de estudos clínicos revelam que pacientes com SAS não tratada têm um risco mais elevado de morte em comparação a pacientes tratados9. Há vários métodos de tratamento para a SAS, incluindo ventilação não invasiva, próteses orais, procedimentos cirúrgicos, terapias farmacológicas e higiene do sono10-14.
Para confirmar o impacto da SAS na população e sua relação com eventos CV maiores, nós realizamos uma metanálise de estudos publicados na literatura com o objetivo de verificar se a SAS aumenta o risco de morte, eventos CV e duração da hospitalização.
MétodoDesenho do estudo
Nós realizamos uma revisão sistemática e metanálise de estudos publicados na literatura que analisaram a mortalidade e a morbidade relacionadas à SAS. A metodologia foi baseada nas diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)15.
Estratégia da pesquisa
As medidas pré-definidas de desfecho foram: morte global, morte CV, morte por outras causas, eventos CVs e hospitalização. Os critérios de inclusão foram populações com SAS, adultos e ausência de tratamento. Os artigos deveriam ter sido escritos em inglês, publicados em revistas e ter avaliado pelo menos um dos desfechos finais. Todos os estudos que não preencheram os critérios pré-definidos foram excluídos.
A avaliação dos critérios de inclusão foi realizada por dois pesquisadores e conduzida de maneira independente, sem nenhuma troca de informação entre eles (revisão cega crítica).
A busca na literatura foi realizada nos bancos de dados PUBMED, EMBASE e SCIELO, e somente artigos publicados do ano 2002 em diante foram considerados.
Seleção dos estudos
Os artigos foram selecionados com uso de um formulário-padrão, classificados de acordo com o título, resumo ou texto completo e posteriormente avaliados por dois revisores independentes. Quando o título e o resumo dos estudos não continham as informações necessárias para completar o formulário, os revisores realizavam uma revisão completa.
Primeiramente, a busca foi realizada com base em palavras-chave (apneia do sono E morte/mortalidade; distúrbios respiratórios do sono E morte/mortalidade; distúrbios respiratórios do sono E morte súbita NÃO morte súbita infantil; apneia do sono E morte súbita NÃO morte súbita infantil). Esta pesquisa encontrou um total de 427 artigos que reuniram as características pré-definidas.
Ao final da revisão independente, os dois revisores se encontraram para resolver divergências resultantes da avaliação, para exclusão ou exclusão de estudos. Este encontro resultou no número total de artigos a serem incluídos na análise (Figura 1).
Processo de Seleção dos Estudos.
Análise estatística
A análise estatística foi realizada com o Methodology Review do programa de estatística Review Manager, versão 5.116.
O tipo de análise (aleatória/fixa) foi decidido de acordo com a homogeneidade ou heterogeneidade da amostra. Para amostras homogêneas, foi conduzida uma análise de efeitos fixos, enquanto que para amostras heterogêneas foi realizada uma análise de efeitos aleatórios. A heterogeneidade foi avaliada pelo teste Q de Cochrane, complementado com I2 (que indica a proporção de variabilidade entre estudos, oferecendo uma medida de heterogeneidade). Nós consideramos que a amostra era homogênea para um valor de p ≥ 0,05 no teste Q e valor de I2≤ 25%.
O efeito geral da análise foi testado com o teste Z. O odds ratio(OR) e as diferenças médias com intervalo de confiança (IC) de 95% foram calculados para desfechos dicotomizados e desfechos contínuos, respectivamente. As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± desvio padrão (DP) e as variáveis categóricas como frequências absolutas. O critério para significância estatística foi p ≤ 0.05 para um IC de 95%. O gráfico de funil foi utilizado para detectar eventual viés de publicação (eixo Y - peso do estudo ou tamanho da amostra; eixo X - taxa de risco).
ResultadosCaracterização da amostra
Um total de 14 artigos foram incluídos nesta metanálise. Onze destes artigos acessaram a mortalidade global, sete avaliaram morte CV, quatro estudaram morte por outras causas, cinco analisaram eventos CVs e dois estudos examinaram o número de dias de hospitalização.
Para os fins desta análise, todos os estudos que incluíram mais de um grupo de indivíduos divididos por IAH/IDR/índice de dessaturação de oxigênio (IDO) foram reduzidos a dois grupos (com ou sem SAS). Todos os pacientes tratados com pressão positiva contínua das vias aéreas (CPAP) por mais de dois meses foram excluídos da análise. O grupo com SAS incluiu pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS) e pacientes com apneia central do sono (ACS). Além disto, nós incluímos no grupo controle pacientes sem SAS e com SAS leve, dependendo das características de cada estudo.
A Tabela 1 mostra a descrição final da nossa amostra, incluindo as características clínicas e desfechos finais.
Caracterização e desfechos finais (SAS - síndrome da apneia do sono)
Total por grupo
Sem SAS
Com SAS
Total
Amostra (n)
6.631
6.763
13.394
Idade (M/σ)
61,5 ± 8,2
64,4 ± 7,9
62,9 ± 8,0
Mulheres (n/%)
3.447 (51,9%)
1.980 (29,3%)
5.427 (40,5%)
Homens (n/%)
3.184 (48,0%)
4.783 (70,7%)
7.967 (59,5%)
Hipertensão (n/%)
2.724 (41,0%)
3.468 (51,3%)
6.192 (46,2%)
Diabéticos (n/%)
563 (8,5%)
1.003 (14,8%)
1.566 (11,7%)
Doenças CVs (n/%)
946 (14,3%)
1.239 (18,3%)
2.185 (16,3%)
Seguimento (anos)
6,1
6,1
6,1
IMC (M/σ)
27,0 ± 3,7
29,4 ± 4,2
28,2 ± 3,9
IAH/IDR/IDO (M/σ)
4,4 ± 2,7
29,2 ± 8,73
16,8 ± 5,7
Escala de sonolência de Epworth (M/σ)
7,3 ± 3,2
8,6 ± 3,0
7,9 ± 3,1
Mortalidade global
711 (10,7%)
896 (13,2%)
1.607 (12%)
Morte CV
65 (0,98%)
182 (2,7%)
247 (1,8%)
Morte por outras causas
49 (0,73%)
52 (0,77%)
101 (0,75%)
Hospitalizações
44 (0,66%)
78 (1,2%)
122 (0,91%)
Eventos CVs
68 (1,0%)
262 (3,9%)
330 (2,5%)
CV(s): cardiovascular(es); IMC: índice de massa corporal; IAH: índice apneia-hipopneia; IDR: índice de distúrbio respiratório; IDO: índice de dessaturação de oxigênio; SAS: sindrome da apneia do sono.
SAS e mortalidade total
Quando os dados de todos os estudos que avaliaram a mortalidade total foram agrupados usando o modelo fixo, houve um efeito geral significativo com o grupo com SAS mostrando um risco aumentado de morte por qualquer causa (OR = 1,66; CI: 1,48-1,86; p < 0,00001). A análise de heterogeneidade mostrou uma amostra heterogênea; apesar do valor de p ter sido 0,08 para o teste Q, o I2 = 41% foi acima de 25%.
Para minimizar o efeito da heterogeneidade, nós conduzimos uma análise de efeitos aleatórios. Como mostra a Figura 2, o grupo com SAS manteve uma associação maior com a ocorrência de morte por qualquer causa, com uma OR de 1,94 (CI: 1,52 - 2,47; p < 0,00001).
Desfecho de mortalidade - análise de efeitos aleatórios (odds ratio)
Turkington e cols.17; Yaggy e cols.18; Hader e cols.19; Marshal e cols.20; Sahlin e cols.5; Young e cols2; Valham e cols.21; Punjabi e cols.9; Martínez-García e cols.22; Yumino e cols.23; Masuda e cols.24.
Porém, a análise do gráfico de funil permitiu a identificação de uma assimetria importante, pois dois estudos apresentaram divergência evidente do padrão geral.
Ao analisar os ICs nos estudos de Masuda e cols.24 e Sahlin e cols.5 (Figura 2), nós observamos uma diferença maior entre os valores de IC nestes dois estudos comparados com valores estimados de IC (Masuda e cols.24, IC: 1,97 - 15,78; Sahlin e cols.5, IC: 1,56 - 95,34; estimados, IC: 1,52 - 2,47), o que poderia levar a um viés de publicação. Desta maneira, nós resolvemos conduzir uma análise de sensibilidade complementar. Para isto, nós replicamos a metanálise após excluir os estudos de Masuda e cols.24 e Sahlin e cols.5. A associação significativa entre SAS e morte por todas as causas permaneceu, com um OR de 1,61 (IC: 1,43 - 1,81; p < 0,00001), seguido de ausência de heterogeneidade, de acordo com análise com o teste Q (p = 0,44) e com um I2 = 0% (Figura 3).
Análise de sensibilidade – Análise fixa
Turkington e cols.17; Yaggy e cols.18; Hader e cols.19; Marshal e cols.20; Sahlin e cols.5; Young e cols.2; Valham e cols.21; Punjabi e cols.9; Martínez-García e cols.22; Yumino e cols.23; Masuda e cols.24.
SAS e mortalidade CV
A análise do desfecho "morte CV" identificou uma associação significativa da SAS com a ocorrência do evento (Figura 4), com um valor de OR de 2,52 (IC: 1,80 - 3,52; p < 0,00001), e ausência de heterogeneidade (p = 0,78 e I2 = 0%). Em relação à simetria da amostra, a análise do gráfico de funil indicou uma simetria evidente, reforçando a validade da associação estimada extraída desta análise.
Desfecho de morte CV - análise fixa (odds ratio)
Marin e cols.25; Young e cols.2; Martínez-García e cols.22; Yumino e cols.23; Shah e cols.26; Masuda e cols.24; Sano e cols.27.
SAS e mortalidade por outras causas
Para avaliar a morte por outras causas (morte não CV), nós novamente realizamos uma análise fixa. Como representado na Figura 5, o grupo com SAS mostrou um risco mais alto em comparação ao grupo sem SAS, representando um aumento de 68% no risco de morte por outras causas em pacientes com SAS (OR = 1,68; CI: 1,08 - 2,61; p < 0,02). Não houve efeitos heterogêneos significativos (p = 0,50 e I2 = 0%). O gráfico de funil não identificou nenhum desvio significativo do padrão geral da amostra.
Desfecho de morte por outras causas - Análise fixa (odds ratio)
Young e cols.2; Martínez-García e cols.22; Yumino e cols.23; Masuda e cols.24.
SAS e hospitalização
A análise em relação ao desfecho "hospitalização" está demonstrada na Figura 6. A análise de efeitos fixos aplicada à média de dias de hospitalização demonstrou uma estadia mais longa no grupo com SAS em comparação ao grupo sem SAS, com uma diferença média de 18,09 dias (IC: 13,34 - 22,84; p < 0,00001). Em outras palavras, pacientes com SAS permaneceram hospitalizados em média 18,09 dias a mais do que pacientes sem SAS. Em relação à heterogeneidade e simetria da amostra, nós encontramos um p = 0,55 no teste Q e um I2 = 0%, além de uma distribuição simétrica no gráfico de funil.
Desfecho de média de dias de hospitalização - Análise fixa (diferença média)
Turkington e cols.17; Hader e cols.19.
SAS e eventos CVs não fatais
Por último, para o desfecho "eventos CVs" nós mais uma vez realizamos uma análise fixa (Figura 7). Uma associação significativa entre SAS e risco de eventos CVs não fatais também foi encontrada, com o grupo com SAS apresentando um risco 2,46 maior em comparação ao grupo sem SAS (OR = 2,46; IC: 1,80 - 3,36; p < 0,00001). Não houve heterogeneidade significativa (p = 0,66; I2 = 0%) e o gráfico de funil mostrou uma distribuição simétrica da amostra.
Eventos CVs não fatais - Análise fixa (odds ratio)
Marin e cols.25; Yaggy e cols.18; Valham e cols.21; Masuda e cols.24.
Discussão
Frente aos resultados relatados, há uma clara associação entre SAS e risco de morte, doenças CVs e número de dias de hospitalização. Esta associação é certamente relacionada à fisiopatologia da SAS.
Na SAS, o coração é exposto à hipóxia intermitente, o que pode resultar em aumento na pré- e pós-carga, na atividade simpática e na disfunção endotelial1,28-33. A presença constante destas mudanças a longo prazo é prejudicial, o que provavelmente é a causa para a ocorrência de eventos CVs, fatalidades e aumento no número de dias de hospitalização nestes pacientes.
O aumento no número de dias de hospitalização provavelmente reflete uma frequência mais alta de complicações peri-hospitalares e uma recuperação geralmente mais lenta de diversas doenças clínicas, que por sua vez podem também ser mais severas.
A morte por outras causas (câncer, tumores, infecções, acidentes/suicídio e outras causas desconhecidas) foi mais frequente em pacientes com SAS. Esta associação pode ocorrer pelo fato de que a maioria destes pacientes são obesos, diabéticos ou hipertensos, levando a uma maior vulnerabilidade do organismo, maior suscetibilidade ao desenvolvimento de câncer e ao aparecimento de infecções. Porém, acidentes automobilísticos em pacientes com SAS são muito comuns, desde que o ESD diminui o estado de alerta durante a condução e adormecer ao volante, por vezes, provoca acidentes fatais.
A hipertensão é responsável por várias anormalidades cardíacas e tem um impacto negativo sobre o cérebro, havendo uma relação bem conhecida entre pressão alta e acidente vascular cerebral1,31. A presença de arritmias cardíacas podem também ser responsáveis pelo aumento de eventos CVs e mesmo pela morte súbita por arritmia. Variações no sistema nervoso autônomo durante apneias podem causar mudanças no ritmo cardíaco que podem progredir para arritmias malignas32. Além disto, o IAM é também altamente prevalente em pacientes com SAS, tanto como causa quanto como consequência da síndrome19. Isto pode contribuir para um aumento no número de eventos fatais e não fatais em pacientes com SAS.
Além disto, eventos CVs e fatalidades têm um impacto econômico na população. O aumento de admissões hospitalares resulta em encarecimento das hospitalizações; comorbidades exigem despesas adicionais com tratamentos farmacológicos ou com outros tipos de terapias e resultam em um efeito prejudicial à qualidade de vida dos pacientes. A morte tem um impacto negativo sobre a família e também reduz o seu rendimento futuro.
Limitações do estudo
Há várias diferenças entre as populações dos estudos. Alguns estudos avaliaram pacientes com doenças (Martínez-García e cols.22; Sahlin e cols.5; Valham e cols.21; Sano e cols.27; Masuda e cols.24; Yumino e cols.23; Turkington e cols.17; Hader e cols.19), enquanto que outros avaliaram pacientes com sintomas de SAS (Marin e cols.25; Yaggy e cols.18; Shah e cols.26), o que pode contribuir para um aumento no risco de eventos. Um estudo foi baseado no Sleep Heart Health Study que compreende um banco de dados de pacientes de vários estudos, como os estudos Framingham Offspring and Omni, o Atherosclerosis Risk in Communities Study, o Cardiovascular Health Study, o Strong Heart Study e outros estudos de coorte9.
Além disto, é importante mencionar que nós trabalhamos apenas com dois grupos (com e sem SAS). Isto não nos permitiu conduzir uma análise de acordo com a severidade da doença. Apesar da nossa amostra ter tido uma média de ≤ 5 eventos por hora no grupo controle, vários estudos incluíram valores mais altos de IAH/IDR/IDO Martínez-García e cols.22: IAH 0 - 9 eventos/hora; Sahlin e cols.5: IAH < 15 eventos/hora; Yumino e cols.23: IAH < 15 eventos/hora; Turkingtone cols.17: IDR < 10 eventos/hora). Este fato pode ter contribuído para uma certa heterogeneidade nos resultados, motivando assim a adoção da análise de efeitos aleatórios, em alguns casos, complementada com análise de sensibilidade5,17,22,23. Além disto, o fato de que nós excluímos pacientes com tratamento permitiu que nós avaliássemos a eficácia do tratamento, apesar disto ter estado além do objetivo desta metanálise.
Conclusões e direções futuras
O objetivo deste relato foi respondido nesta metanálise. Esta metanálise reforça investigações prévias que mostram que a SAS aumenta o risco de morte e eventos CVs, e que pacientes com SAS têm estadias hospitalares mais longas do que pacientes sem SAS.
Além disto, nossa revisão da literatura mostrou que o tratamento destes pacientes é muito importante. Vários artigos compararam pacientes tratados e não tratados e seus resultados mostraram a eficácia do tratamento em reduzir o número de mortes e eventos CVs18,22,33,34-39. Para investigações futuras, nós pensamos que outra metanálise seja importante para avaliar SAS tratada e não tratada, comparar o risco de morte e eventos CVs e medir a severidade desta doença, já que há muitos relatos mostrando a diferença entre SAS moderada e severa.
Nós também acreditamos que é importante alertar profissionais da saúde sobre os riscos destas doenças e suas comorbidades. Para reduzir o impacto desta doença, um plano deve ser considerado para implantar novas estratégias na atenção primária à saúde, triar a população afetada e implantar medidas terapêuticas.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Maria Inês Pires Fonseca pela Instituto Politécnico de Coimbra.