Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC KmQdwGdpHzkMSZ4c7Svb5QM S0066-782X2015000100006 S0066-782X2014005040173 00006 10.5935/abc.20140173 Original Articles Cost-Effectiveness of High, Moderate and Low-Dose Statins in the Prevention of Vascular Events in the Brazilian Public Health System Ribeiro Rodrigo Antonini 1 2 Duncan Bruce Bartholow 1 2 4 Ziegelmann Patricia Klarmann 2 3 Stella Steffan Frosi 2 4 Vieira Jose Luiz da Costa 5 Restelatto Luciane Maria Fabian 6 Polanczyk Carisi Anne 1 2 4 Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde Universidade Federal do Rio Grande do Sul Departamento de Estatística Departamento de Estatística da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Cardiologia Programa de Pós-Graduação em Cardiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Fundação Universitária de Cardiologia Instituto de Cardiologia Instituto de Cardiologia / Fundação Universitária de Cardiologia Hospital de Clínicas de Porto Alegre Serviço de Medicina Interna Porto Alegre RS Brazil Serviço de Medicina Interna do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Rodrigo Antonini Ribeiro, Rua Ramiro Barcelos, 910, bloco D, 2º andar - Instituto de Educação e Pesquisa do Hospital Moinhos de Vento. Postal Code 90035-001, Porto Alegre, RS - Brazil. Email: rodrigo.ribeiro@htanalyze.com; rodrigoantonini@yahoo.com.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Author contributions

Conception and design of the research: Ribeiro RA, Polanczyk CA; Acquisition of data: Ribeiro RA, Ziegelmann PK, Stella SF, Vieira JLC, Restelatto LMF; Analysis and interpretation of the data: Ribeiro RA, Duncan BB, Ziegelmann PK, Stella SF, Vieira JLC, Restelatto LMF, Polanczyk CA; Statistical analysis: Ribeiro RA; Obtaining financing: Polanczyk CA; Writing of the manuscript: Ribeiro RA; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Duncan BB, Polanczyk CA.

 01 2015 18 11 2014 104 1 32 44 03 03 2014 09 06 2014 25 06 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Statins have proven efficacy in the reduction of cardiovascular events, but the financial impact of its widespread use can be substantial.

 Objective:

To conduct a cost-effectiveness analysis of three statin dosing schemes in the Brazilian Unified National Health System (SUS) perspective.

 Methods:

We developed a Markov model to evaluate the incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) of low, intermediate and high intensity dose regimens in secondary and four primary scenarios (5%, 10%, 15% and 20% ten-year risk) of prevention of cardiovascular events. Regimens with expected low-density lipoprotein cholesterol reduction below 30% (e.g. simvastatin 10mg) were considered as low dose; between 30-40%, (atorvastatin 10mg, simvastatin 40mg), intermediate dose; and above 40% (atorvastatin 20-80mg, rosuvastatin 20mg), high-dose statins. Effectiveness data were obtained from a systematic review with 136,000 patients. National data were used to estimate utilities and costs (expressed as International Dollars - Int$). A willingness-to-pay (WTP) threshold equal to the Brazilian gross domestic product per capita (circa Int$11,770) was applied.

 Results:

Low dose was dominated by extension in the primary prevention scenarios. In the five scenarios, the ICER of intermediate dose was below Int$10,000 per QALY. The ICER of the high versus intermediate dose comparison was above Int$27,000 per QALY in all scenarios. In the cost-effectiveness acceptability curves, intermediate dose had a probability above 50% of being cost-effective with ICERs between Int$ 9,000-20,000 per QALY in all scenarios.

 Conclusions:

Considering a reasonable WTP threshold, intermediate dose statin therapy is economically attractive, and should be a priority intervention in prevention of cardiovascular events in Brazil.

 Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors Cardiovascular Diseases Prevention Cost-Benefit Analysis Unified Health System Introduction

The efficacy of statins has been studied in several large randomized clinical trials (RCTs), and the pooled results of these trials showed reduction of cardiovascular events (CVEs) in various scenarios1-3. Of utmost importance is the expected large proportion of adults who would fulfill criteria for prevention of cardiovascular events and require statin therapy. Current annual expenditures with statins in the Brazilian Unified National Health System (SUS) is approximately 65,000,000 international dollars (Int$), of which the largest market share belongs to atorvastatin4.

The cost-effectiveness of statins in CVE prevention has been appraised in numerous studies in different countries5, with incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) showing considerable variation. Compared with placebo, statins generally have acceptable ICERs according to the willingness-to-pay (WTP) thresholds of most countries, especially in secondary CV prevention6,7, with more conflicting results in primary CV prevention1,8,9. In studies comparing high- versus low-intensity schemes, the conclusions show great variation10,11. These analyses, however, were conducted in high-income countries, with limited transferability to Brazil, given the different cost parameters and willingness-to-pay thresholds12.

In Brazil, national treatment guidelines recommend statins for secondary CV prevention or for individuals with high low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels13. Statins were introduced in the Brazilian healthcare system in 2002. Although access to these drugs has been progressively facilitated with inclusion of simvastatin in the primary care pharmacy, their availability to the population is neither universal nor available on a regular basis.

There is no consensus among distinct healthcare systems on whether to broadly offer statins for cardiovascular prevention. Considering recently revised international guidelines14, current aspects to be addressed are: 1) what the optimal intensity of therapy is, and 2) what should be the 10-year cardiovascular risk threshold to initiate statin therapy. These definitions are of particular importance for Brazil, considering the financial and healthcare impact of such choices. Therefore, the purpose of this study was to conduct a cost-utility analysis from the Brazilian Unified National Health System (SUS) perspective of three different regimens of statins (high, moderate and low intensity) in both primary and secondary prevention of CV events.

 Methods Target Population

There were two target populations in this study. The first target population was comprised of male and female patients from 45 to 85 years old in secondary prevention of CV events, who recently suffered a first qualifying event: stable angina (SA), myocardial infarction (MI) or stroke. The second target population included men and women in primary prevention, who had a 10-year risk of hard CV events varying from 5% to 20%. Some examples (using the Framingham risk prediction equations15)) of the risk profile of primary prevention patients are given below:

A person with a 5% risk could be a 45-49 years old male, with total cholesterol (TC) of 160-199 mg/dL and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) of 35-44 mg/dL, with a systolic blood pressure (SBP) of 120-129 mmHg, non-smoker and non-diabetic.

A 10% risk in ten years is depicted by a 50-54 years old female, with TC of 160-199 mg/dL and HDL-C of 35-44 mg/dL, with a SBP of 140-149 mmHg, non-smoker and non-diabetic.

A 15% risk is illustrated by a 60-64 years old male, with TC of 160-199 mg/dL and HDL-C of 45-49 mg/dL, with a SBP higher than 150 mmHg, non-smoker and non-diabetic.

Finally, a 20% risk could be represented by a 50-54 years old female, with TC of 160-199 mg/dL and HDL-C of 45-49 mg/dL, with a SBP of 140-149 mmHg, smoker and diabetic.

 Interventions evaluations and effectiveness estimation

Three statin strategies were evaluated: high-, moderate- and low-intensity regimens. The benefit of statins was modeled through reduction of non-fatal MIs, strokes and CV deaths. To determine clinical effectiveness for each alternative strategy, a systematic review in MEDLINE and Cochrane CENTRAL was conducted, in which we searched for clinical trials comparing any statin against placebo, usual care or other statin, in which at least one of the aforementioned outcomes was assessed. The details of this systematic review have been previously described16. Briefly, treatments were categorized according to the expected LDL cholesterol reduction. Regimens with an expected LDL cholesterol reduction of up to 30% (such as simvastatin 10 mg and pravastatin 20-40 mg) were considered low-dose statins; between 30% and 40% (atorvastatin 10 mg, fluvastatin 60-80 mg, lovastatin 30-40 mg, simvastatin 20-40 mg), moderate dose; and over 40% (atorvastatin 20-80 mg and rosuvastatin 20 mg), high dose17.

Only studies with duration of 6 months or more and a total number of patients greater than 100 were included. We excluded trials that focused on distinct clinical settings, namely, patients with advanced renal disease, heart failure, and studies that included exclusively patients of Asian origin (for whom the response to statins is markedly heightened as compared to Caucasians)18.

Studies were then divided into primary or secondary CV prevention according to the characteristics of included patients; trials with mixed sets of populations (more than 15% primary prevention patients in studies with a predominant secondary prevention subjects, or vice versa) were excluded. The systematic review yielded 26 secondary prevention studies (73,634 patients) and 14 primary prevention studies (62,905 patients), which are displayed in Table 1.

Characteristics of studies included in the systematic review
Study Year Patients randomized Interventions (mg/day) Type of comparison Mean age Follow-up (yrs)
Primary prevention            
  ACAPS 1994 919 L30 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 61.7 2.8
  AFCAPS/TexCAPS 1998 6,605 L30 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 58.7 5.2
  ALLHAT-LLT 2002 10,355 P40 vs UC Low dose vs. placebo/no treatment 66.4 4.8
  ASCOT-LLA 2003 10,305 A10 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 63.2 3.3
  CAIUS 1996 305 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 55.0 3
  CARDS 2004 2,838 A10 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 62.0 4
  DALI 2001 145 A80 vs A10 vs placebo High vs. moderate dose vs. placebo/no treatment 59.4 0.6
  HYRIM 2005 568 F40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 57.1 4
  JUPITER 2008 17,802 R20 vs placebo High dose vs. placebo/no treatment 66.0 1.9
  KAPS 1995 447 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 57.4 3
  Mohler 2003 240 A80 vs A10 vs placebo High vs. moderate dose vs. placebo/no treatment 68.0 1
  PREVEND IT 2004 864 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 51.3 3.8
  WOSCOPS 1995 6,595 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 55.2 4.9
Secondary prevention              
  3T 2003 1,093 A30 vs S35 High vs. moderate dose 62.8 1
  4S 1994 4,444 S30 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 58.0 5.4
  ALLIANCE 2004 2,442 A40 vs UC High dose vs. placebo/no treatment 61.2 4.3
  A-to-Z 2004 4,497 S80 vs S20 High vs. moderate dose 61.0 2
  CARE 1996 4,159 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 59.0 5
  CCAIT 1994 331 L40 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 53.8 2
  CIS 1997 254 S40 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 49.3 2.3
  CLAPT 1999 226 L40 vs UC Moderate dose vs. placebo/no treatment 53.9 2
  FLARE 1999 834 F80 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 60.5 0.8
  FLORIDA 2002 540 F80 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 60.5 1
  GISSI-P 2000 4,271 P30 vs UC Low dose vs. placebo/no treatment 59.9 2
  IDEAL 2005 8,888 A80 vs S20 High vs. moderate dose 61.7 4.8
  LIPID 1998 9,014 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 62.0 6.1
  LIPS 2002 1,677 F80 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 60.0 3.9
  LISA 1999 365 F60 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 59.8 1
  MAAS 1994 381 S20 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 55.3 4
  PLAC I 1995 408 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 57.0 3
  PLAC II 1995 151 P30 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 62.0 3
  PREDICT 1997 695 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 58.4 0.5
  PROVE IT - TIMI 2004 4,162 A80 vs P40 High vs. low dose 58.2 2
  REGRESS 1995 884 P40 vs placebo Low dose vs. placebo/no treatment 56.2 2
  REVERSAL 2004 502 A80 vs P40 High vs. low dose 56.2 1.5
  SAGE 2007 891 A80 vs P40 High vs. low dose 72.5 1
  SCAT 2000 460 S30 vs placebo Moderate dose vs. placebo/no treatment 61.0 4
  Schmermund 2006 366 A80vs A10 High vs. moderate dose 61.5 1
  SEARCH 2010 12,064 S80 vs S20 High vs. moderate dose 64.2 6.7
  SPARCL 2006 4,731 A80 vs placebo High dose vs. placebo/no treatment 62.8 4.9
  TNT 2005 10,001 A80vs A10 High vs. moderate dose 60.5 4.9

A: atorvastatin; F: fluvastatin; L: lovastatin; P: pravastatin; R: rosuvastatin; S: simvastatin; UC: usual care.

The meta-analysis model chosen was the Bayesian mixed treatment comparison (MTC) approach, in order to include both direct and indirect evidence19, except in cases where only direct evidence was available, for which a conventional random-effects meta-analysis was carried out. The relative risks (RR) for events of high-, moderate- and low-dose statins against no statin are displayed in Table 2. We assumed that the effectiveness of statins was maintained constant throughout life, similar to other statin cost-effectiveness models20-22.

Base case estimates and ranges used in sensitivity analyses
  Input variable Base case value Range Distribution Source
  Statin effectiveness: relative risks vs no statin        
    Myocardial infarction        
        Primary prevention        
          Low dose 0.76 0.57 - 0.97 Log normal 40
          Intermediate dose 0.65 0.50 - 0.85 Log normal 40
          High dose 0.39 0.22 - 0.64 Log normal 40
        Secondary prevention        
              Low dose 0.74 0.65 - 0.84 Log normal 40
              Intermediate dose 0.68 0.59 - 0.78 Log normal 40
              High dose 0.58 0.50 - 0.67 Log normal 40
      Cardiovascular death        
        Primary prevention        
          Low dose 0.85 0.72 - 1.01 Log normal 40
          Intermediate dose 0.85 0.72 - 1.01 Log normal 40
          High dose 0.81 0.70 - 0.93 Log normal 40
        Secondary prevention        
          Low dose 0.83 0.69- 1.03 Log normal 40
          Intermediate dose 0.72 0.58 - 0.89 Log normal 40
          High dose 0.68 0.53 - 0.85 Log normal 40
      Stroke        
        Primary prevention        
            Low dose 0.94 0.63 - 1.36 Log normal 40
            Intermediate dose 0.70 0.47 - 1.00 Log normal 40
            High dose 0.56 0.29 - 1.00 Log normal 40
        Secondary prevention        
          Low dose 0.85 0.72 - 0.98 Log normal 40
          Intermediate dose 0.85 0.72 - 0.98 Log normal 40
          High dose 0.77 0.64 - 0.90 Log normal 40
    Costs (Int$)        
        Annual cost of care        
            Previous MI or SA 1,699 849 - 2,548 Triangular 28
            Stroke 571 286 - 857 Triangular Own estimate
            Stroke - additional first year a 268 134 - 403 Triangular Own estimate
            Primary prevention, 5% risk in 10 years 18 9 - 27 Triangular Own estimate
            Primary prevention, 10% risk in 10 years 56 28 - 84 Triangular Own estimate
            Primary prevention, 15% risk in 10 years 475 238 - 713 Triangular Own estimate
            Primary prevention, 20% risk in 10 years 575 288 - 862 Triangular Own estimate
        Acute MI hospitalization 1,501 751 - 2,253 Triangular 27
        Acute stroke hospitalization 680 341 - 1,021 Triangular 27
        Low dose statin - annual cost 26 13 - 39 Triangular Information from MOH
          Alternative scenario 65 - - 41
        Intermediate dose statin - annual cost 45 22 - 67 Triangular Information from MOH
          Alternative scenario 231 - - 41
        High dose statin - annual cost 224 112 - 335 Triangular Information from MOH
          Alternative scenario 410 - - 41
    Utilities        
      General population 0.80 0.63 - 0.93 Beta 26
      Previous MI or SA 0.74 0.61 - 0.86 Beta 25
      Stroke 0.60 0.49 - 0.69 Beta Own estimate
    Discount rate(cost and effectiveness) 5% 0% - 10% Uniform 42

Speech and physical therapy; MI: myocardial infarction; MOH: Ministry of Health; SA: stable angina. All effectiveness data are based on our previous meta-analysis, with the stratification of the data according to type of prevention (primary or secondary) in the clinical trials.

 Economic Models

Five microsimulation Markov models were constructed: one for secondary and the remainder for primary prevention patients (with 10-year risks for CV events ranging from 5% to 20%). All models contained three statin strategies (low, moderate and high dose) and a no-statin arm.

The secondary prevention model included the following initial health states: post-MI, post-stable angina, and post-stroke. The primary prevention models also included an event-free state, where all patients started in the simulations. A simplified schematic representation of the models is displayed in Figure 1.

Schematic representation of the cost-effectiveness models.

* If a patient in the post-stroke state had a diagnosis of stable angina, he would remain in the same state, but with a tracker variable signaling the angina diagnosis.

§ The structure of the secondary prevention model was similar, with the exception of the "No previous CVD” Markov state, which was omitted. CV: cardiovascular; CVD: cardiovascular disease; MI: myocardial infarction; SA: stable angina.

Each model simulated cohorts of patients with distributions of gender and starting age according to the Brazilian general population between 45 and 85 years old23. Age-dependent non-cardiovascular mortality rates were estimated from the National Brazilian Vital Statistics life tables24. Baseline risks for initial CV events in the primary prevention models were pre-determined, with ten-year risks ranging from 5% to 20%. National data was missing for some the estimation of some parameters in the model, and population-based estimates from the United Kingdom were applied for: (1) proportions of angina, MI, stroke or CV death as a first CV event for the primary prevention models; (2) proportions of angina, MI and stroke as initial health states in the secondary prevention model; (3) transition probabilities between the angina, MI, stroke and death states in all models, stratified by age and gender1.

Costs were expressed in International Dollars (Int$), using the 2011 conversion rate reported by the World Bank, in which 1 Int$ = 1.81 R$. Effectiveness was measured in quality-adjusted life years (QALYs). The discount rate for costs and effects used throughout the model was 5% per year. We conducted our analysis from the perspective of a public third-party payer (SUS) with a lifetime horizon. Each microsimulation was run with 200,000 trials. The software used for the models was TreeAge Pro 2009 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, Massachusetts).

 Utilities

Two studies from Brazilian patients were used to derive utility data for the ischemic heart disease25 and event-free states26. No prior national study has estimated the effect of stroke on utility values. In the Ward et al. paper, the utility of stroke was equivalent to 80% of the MI utility, and we applied this proportion in our MI utility to estimate the stroke utility in the model (Table 1).

 Costs

Direct medical costs were calculated based on both initial treatment costs and future medical procedures. Hospitalization costs for acute MI and acute stroke were extracted from Brazilian SUS data, which included the average national cost for these admissions for the year 201127. The annual cost of care for patients with previous MI or stable angina (including all medications except statins, laboratory tests, revascularization procedures and medical visits) were derived from a study previously published by our group, adjusted for inflation28. The annual cost of care for patients with previous stroke was calculated based on expert neurologist opinion that considered cost data, including medications, outpatient visits, rehabilitation therapies and exams from a post-stroke clinic. The annual cost of care of primary prevention was estimated from expected resources consumption of 5% to 20% 10-year risk patients, including medications, laboratory and cardiology (EKG, echocardiogram, treadmill test) exams, and outpatient visits. All costs represent public reimbursement values.

Calculated statin costs assumed group representatives: atorvastatin 20 mg, simvastatin 40 mg and simvastatin 10 mg for high-, moderate- and low-dose strategies. These drugs were selected according to the prescription patterns observed in the Brazilian SUS. The price per pill paid by the Brazilian government for these drugs was Int$0.58, Int$0.09 and Int$0.04, respectively. The final drug prices used in the models also included its distribution cost. According to an unpublished study conducted in the Brazilian SUS, the general distribution cost for each pill would be equivalent to Int$0.035 (Mengue S, personal communication).

 Sensitivity Analyses

We performed sensitivity analyses on most model parameters and also a second-order Monte Carlo simulation (probabilistic sensitivity analysis or PSA) with 1,000 samples. The treatment effect parameters were the RRs for MI, stroke and CV death. These were evaluated in conjunction in the sensitivity analysis. For example, the evaluation of the lowest estimate of each dose-effectiveness was obtained simultaneously employing the upper limits of the RRs of MI, stroke and CV death found for treatment with that dose. RRs were varied between the boundaries of the meta-analyses' credible intervals; the distribution used for these parameters was log-normal.

Costs were varied between ±50% of their original values and were modeled through a triangular distribution in the probabilistic sensitivity analysis. We used a beta distribution for utilities and its 2.5% and 97.5% percentiles set the boundaries for one-way sensitivity analyses. Discounts for costs and utilities varied between 0% and 10% and followed a uniform distribution.

We also created an alternative scenario of statin costs using the lowest sale price of generic statins (Table 1).

To appraise the influence of parameter variation in the model, we performed the following:

In each of the five scenarios, we determined which statin would be used, according to a pre-defined WTP threshold of Int$11,770, equal to the Brazilian gross domestic product (GDP) per capita in 201129. In each scenario, only one strategy would be chosen: for example, if (1) the low dose dominated no statin, (2) the moderate dose had an ICER of Int$6,000 versus low dose, and (3) the high dose had an ICER of Int$30,000 versus moderate dose, than the moderate dose would be the statin of choice.

These analyses were performed at lower and higher estimates of selected parameters, to evaluate if the statin of choice was altered by the uncertainties in these parameters.

The WTP equal to the country's GDP per capita was chosen according to the definition of the World Health Organization (WHO) of ICER values that should be regarded as highly cost-effective30.

 Results Base case results

Discounted lifetime costs and utilities of the four strategies in the five scenarios are displayed in Table 3. Within the time frame provided by the study's horizon, estimated QALYs ranged from 8.11 to 10.57 and cumulative costs ranged from Int$1,006 to Int$16,825 in the no-statin group. In a ten-year period, the proportion of patients suffering events (SA, MI, stroke and CV death) in the primary prevention models in this group were as follows: 4.63% in the 5% ten-year risk group, 9.46% in the 10% ten-year risk, 14.16% in the 15% ten-year risk, and 18.93% in the 20% ten-year risk. The reason that the event rate was lower than the defined event rate in the model's equations is that the population susceptible to these events diminished throughout time due to non-CV deaths.

Base case analysis. Costs, effectiveness and incremental cost-effectiveness ratios for alternative treatment strategies in secondary and primary prevention
  Secondary prevention Primary prevention, 20% risk Primary prevention, 15% risk
Treatment Costs (Int$) QALYs ICER Costs (Int$) QALYs ICER Costs (Int$) QALYs ICER
No statin Int$ 16,825 8.11 - Int$ 9,056 9.99 - Int$ 7,627 10.19 -
Low dose Int$ 17,430 8.32 Int$ 2,827 a Int$ 9,224 10.06 Dominated d Int$ 7,817 10.25 Dominated d
Intermediate dose Int$ 17,892 8.46 Int$ 3,526b Int$ 9,364 10.14 Int$ 2,081 a Int$ 7,954 10.31 Int$ 2,819 a
High dose Int$ 20,115 8.51 Int$ 40,418 c Int$ 11,524 10.22 Int$ 26,667 c Int$ 10,148 10.37 Int$ 33,754 c
 
  Primary prevention, 10% risk Primary prevention, 5% risk        
Treatment Costs (Int$) QALYs ICER Costs (Int$) QALYs ICER        
No statin Int$ 2,175 10.36 - Int$ 1,006 10.57 -        
Low dose Int$ 2,356 10.40 Dominated d Int$ 1,267 10.59 Dominated d        
Intermediate dose Int$ 2,470 10.44 Int$ 3,554a Int$ 1,440 10.62 Int$ 9,644 a        
High dose Int$ 4,661 10.49 Int$ 47,630 c Int$ 3,727 10.64 nt$ 95,292 c        

against no statin

against low dose

against intermediate dose

dominated by extension

QALY: Quality-adjusted life year; ICER: Incremental cost-effectiveness ratio.

The ICERs in secondary prevention were as follows: Int$2,827 per QALY in the low dose versus no-statin comparison, Int$3,526 per QALY in the moderate versus low-dose analysis, and Int$40,418 per QALY in the high versus moderate-dose assessment (Table 2).

The primary prevention models were modified based on the results found with the secondary prevention model. Considering the very favorable ICER of the moderate dose in secondary prevention, we assumed that patients who started on low dose or received no statin in the primary prevention models were prescribed moderate doses after a CV event. Assessing the simulation span, the proportion of patients migrating to secondary prevention in the no-statin strategy throughout the models was 10.6% in the 5% ten-year risk model and 35.8% in the 20% ten-year risk model.

In all primary prevention scenarios, the low dose was dominated by extension. Across the scenarios, the moderate dose versus no-statin comparison showed base case ICERs between Int$2,081 and Int$9,644 per QALY, and the high versus moderate dose showed base case ICERs between Int$26,667 and Int$95,292 per QALY (Table 2). Therefore, in all five scenarios, the preferred regimen would be the moderate-dose statin in the base case, considering the WTP of Int$11,770 per QALY.

 Sensitivity analyses

In the secondary prevention model, the only parameters that influenced overall results were the effectiveness of the various statin regimens; other parameters had no significant impact. When the effectiveness of the low-dose regimen was set to its maximum or the effectiveness of moderate dose was set to its minimum, the low-dose statin would be preferred. On the other hand, when the effects of high dose were maximized, this would be the preferred regimen.

In the primary prevention models, the maximization of low-dose effectiveness or minimization of moderate-dose effectiveness also resulted in the low-dose regimen being the most cost-effective. In the 5% ten-year risk scenario, the low dose would also be preferred if its cost was set to its minimum or if the moderate-dose cost was maximal. The no-statin regimen would be the preferred strategy only in three situations, all in the 5% ten-year risk scenario: minimum general population utility, minimal moderate-dose effectiveness and higher discount rate. The high-dose regimen would be considered the most cost-effective regimen in only two conditions: maximum high-dose effectiveness (20% ten-year risk scenario) or minimum high-dose costs (in both 20% and 15% ten-year risk scenario). Under several uncertainties considered in the sensitivity analyses, for the majority of scenarios the moderate dose was the most cost-effective strategy and was not affected by variation of other model parameters.

In the alternative setting using retail sales prices for statins, a major impact throughout all risk groups was observed. If the retail sales price was applied rather than the lower government cost, the low-dose regimen would be the preferred choice in secondary prevention, and in the 20% and 15% ten-year risk setting, the most cost-effective option would be no statin in the other two primary prevention scenarios.

 Cost-effectiveness acceptability curves

The cost-effectiveness acceptability curves generated with the 1,000 samples from each model's second-order Monte Carlo simulation are displayed in Figure 2. The moderate-dose strategy showed to be the leading probability of being cost-effective, compared to all other strategies, from thresholds as low as Int$4,000 per QALY (except for the 5% ten-year risk scenario, where this occurred above the threshold of circa Int$10,000). Considering thresholds between one and two times the Brazilian GDP per capita, the moderate-dose strategy was the most cost-effective option across all scenarios, with probabilities ranging from 50% to 70% on average.

Cost-effectiveness acceptability curves of the five base-case scenarios (secondary and primary prevention, with ten-year risks ranging between 5% and 20% in the latter) and of the 5% ten-year risk primary prevention alternative scenario with statin prices fixed at the retail sales prices of the drugs.

We performed alternative sets of second-order Monte Carlo simulations, where statins costs were fixed at the retail sales prices. In the 5% scenario, the no-statin strategy was the most cost-effective option considering a WTP threshold as high as Int$40,000 per QALY (Figure 2). In the other primary prevention scenarios, the probability of the low dose being more cost-effective than the no-statin strategy increased as a result of escalating 10-year event risk (Figure 3). As opposed to the base case scenarios, the high dose, rather than the moderate dose, was the one that surpassed the low dose as the more cost-effective strategy at higher WTP values. In the secondary prevention scenario, the low dose had a higher probability of being cost-effective from thresholds between Int$5,000 and Int$18,000 per QALY.

Cost-effectiveness acceptability curves of alternative scenarios (secondary prevention and 10% to 20% ten-year risk primary prevention), where statin prices were fixed at the retail sales prices of the drugs. The curves show the probabilities that the various statin doses would be cost-effective at varying threshold costeffectiveness values. Discussion

In this cost-effectiveness study, designed to evaluate the relative economic value of different intensity statin therapies from the perspective of the Brazilian SUS, the moderate-dose scheme was the most attractive option. All moderate-dose ICERs were lower than the threshold suggested by the WHO to consider a technology as very attractive from the cost-effectiveness viewpoint, a threshold equal to the GDP per capita30, (Int$11,770) for Brazil in 201131. These results were consistent in the second-order Monte Carlo simulations, in which the moderate-dose strategy was the most cost-effective option across all scenarios with WTP values as low as Int$10,000 per QALY, with a probability higher than 50% in all scenarios at the Int$11,770 threshold.

One could argue that the WHO Choice initiative also suggests using 3 times GDP per capita as cost-effective threshold for middle income countries. Under such WTP limit, still intermediate dose statin would be the most attractive option for most patients. Nonetheless, a more conservative approach was applied considering that this technology is being used for primary prevention, in very prevalent settings for a large number of patients, and for long periods of time.

The most important factor in our analyses was the very low cost of the generic simvastatin 40 mg purchased directly by the Brazilian government compared to atorvastatin 20 mg. As with other middle-income countries, Brazil imports some generic drugs (including simvastatin) from the Asian market at very low costs. In the alternative scenario, in which we used the retail sales price for generic statins in Brazil, the results were quite different. In the very low risk patients (5% ten-year risk), the no-statin strategy predominated in WTP as high as Int$40,000 per QALY. Based on this analysis, statins would be used only in the 20% ten-year risk scenario and in secondary prevention, but with a low- rather than a moderate-dose regimen. Another interesting aspect is that, accepting higher WTP thresholds, the high dose (and not the moderate) surpassed the low dose as being the most cost effective (Figure 3). Such disparity in comparison to the base case scenarios was caused by two factors: first, the relative difference between statin prices in the alternative scenarios is not similar to the one observed in the base case, where the difference between low and moderate dose is minimal and between these two and high dose is significant.

Second, high-dose effectiveness in primary prevention is much greater when compared to the other two statin strategies, especially considering MI incidence reduction. Although the relative risks used in both base case and retail sales price models are the same, the very large difference in statin costs in the base case blunts the effectiveness of the high-dose strategy, with a consequent high ICER. It should be kept in mind, however, that the meta-analysis results used to estimate the high dose effectiveness was significantly determined by the JUPITER study32, of which methods have been questioned in the literature33. Conversely, the secondary prevention alternative scenario had results more consistent with the base case: in the range of Int$ 24,000 - 47,000 per QALY, which is equivalent to 2-4 times the Brazilian GPD per capita, the intermediate dose had the highest probability of being the most cost-effective option.

At first glance, the lower ICERs observed in the higher risk primary prevention scenarios, when compared to secondary prevention, seems contradictory. The explanation for this phenomenon lies in the large annual cost of care of patients with previous vascular events in Brazil, especially when compared with the expenditures due to acute events, proportionally lower than that observed in high-income countries. Consequently, although statins prevent a larger absolute number of events in secondary prevention, the proportional cost of events in the primary prevention is much larger, because this value is the sum of the acute event expenditure plus the difference in costs between secondary and primary prevention (equal to Int$1,124 in the 20% ten-year risk scenario, for example) multiplied by the number of years that the patient lives in secondary prevention after his first event.

Several cost-effectiveness studies evaluating statins in other countries generally showed acceptable cost-effectiveness ratios for patients in secondary prevention or high risk primary prevention populations. Nonetheless, the methods and assumptions used in these investigations were different from those of our study. Firstly, the majority of these studies were either economic evaluations piggybacked on RCTs6,9,20,21 or modeling approaches in which the effectiveness parameters were based on only a few RCTs7,34,35. By contrast, in our study, the effectiveness data were based on more than 136,000 patients from 40 RCTs. Although the study by Ward et al. performed a comprehensive meta-analysis on statin effectiveness, their comparison was between statin and no treatment, combining all statins and intensity regimes1. Secondly, many of these studies evaluated cost-effectiveness using the cost of brand name statins, having been performed before the availability of lower cost generic formulations. Furthermore, our study was conducted in a middle-income country, where costs of drugs, ambulatory care of patients and hospital care of vascular events are significantly less than in other countries1,11,36. Finally, our study was the first to our knowledge to include three statin intensity regimes and a control group, allowing a broader view of these drugs.

So far, only one economic evaluation of statins has been performed in Brazil, where the cost-effectiveness of atorvastatin 10 mg and simvastatin 40 mg in secondary prevention were appraised37. The authors described dominance of simvastatin over both no treatment and atorvastatin, but the lack of a description of the details of the systematic review employed to determine the effectiveness of the treatments compromises the understanding of these results.

The main strengths of our study were the systematic review performed, the comprehensive model employed and the division of statins into three groups. Our microsimulation modeling was built to track previous events and to use this information to interfere in future events, which is the cornerstone for the adequate representation of complex disease processes involved in cardiovascular disease prevention. The systematic review conducted to obtain the parameters for statin effectiveness was thorough and aggregated both direct and indirect evidence, combining all relevant randomized studies on statins. Finally, the majority of economic models thus far have compared strategies with a selected statin versus no treatment or high versus low dose. The availability of statins is currently vast, and the division of statins into three groups of potency therefore seems more reasonable.

Some limitations of our research should be mentioned. The lack of parameters for transitions between health states and for distribution of patients among initial health states (in the secondary prevention model) based on Brazilian data led us to apply parameters based on international data. For instance, the relative rates of mortality for stroke and cardiovascular disease are different in Brazil when compared to most high-income countries, although it is difficult to predict the impact that this would have on final results38. Another possible source of bias for our results is our estimation of statin effectiveness in primary prevention, which was based on studies in which the patients were generally of moderate or high risk. Therefore, the benefit of treatment in the 5% (and possibly in the 10%) ten-year risk scenario(s) could have been overestimated. Finally, the effectiveness estimates were based on clinical trial data, where patients usually have higher compliance to treatment, and therefore the treatment effects might have been overestimated.

 Conclusions

Statins have been available in the Brazilian SUS for ten years, with no formal economic evaluation performed to guide this decision process. Today, although prescriptions are centered on atorvastatin and simvastatin, all statins except rosuvastatin are offered in the pharmacy assistance program. The results of our study suggest that if the current prices of statin acquisition are maintained, the prescription of 40 mg of simvastatin for both primary and secondary prevention is highly cost-effective and therefore should be pursued, especially in secondary and high-risk primary prevention patients, where the magnitude of the benefit is greater and a national public health policy already endorses the use of statins.

Nonetheless, other criteria beyond clinical benefit and cost-effectiveness ratios must be considered in the evaluation of the adoption of a technology, such as equity and accessibility, as well as the budget impact of such an implementation. Considering the enormous proportion of the population that have low to moderate CV risk (5% to 10% ten-year risks)39, the economic impact of widespread CV prevention with statins must also be evaluated, especially for prescription to those in the lower risk stratum, where the benefit of statins is limited. Conversely, our data demonstrate that the higher dose of atorvastatin at its current price is not justifiable, even for high-risk patients.

 Erratum

The original article "Cost-Effectiveness of High, Moderate and Low-Dose Statins in the Prevention of Vascular Events in the Brazilian Public Health System" published in the January 2015 issue of the Brazilian Archives of Cardiology [Arq Bras Cardiol. 2015; 104 (1): 32-44], was published in the Portuguese version as "Effectiveness of High, Moderate and Low-Dose Statins in the Prevention of Vascular Events in the Brazilian Public Health System". A correction was made in the Portuguese version.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq and Ministério da Saúde.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Rodrigo Antonini Ribeiro, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

 Acknowledgments

Dr. Polanczyk and Dr. Duncan received research sponsorship from the Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Brazil. Dr. Ribeiro also received research sponsorship from CNPq for this study. This study was supported by research grant #37/2008 from the MCT/CNPq and the Brazilian Ministry of Health. The authors disclose no conflict of interest regarding this manuscript. The funding sources had no role in designing, analyzing or writing the manuscript.

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[Analysis of cost-effectiveness of simvastatin versus atorvastatin in the secondary prevention of cardiovascular events within the Brazilian public healthcare system]. Value Health. 2011;14(5 Suppl 1):S29-32. Araujo DV Ribeiro de Souza CP Bahia LR Rey HC Dos B Santos Junior Tura BR et al Analysis of cost-effectiveness of simvastatin versus atorvastatin in the secondary prevention of cardiovascular events within the Brazilian public healthcare system Value Health 2011 14 5 Suppl 1 S29 S32 Schmidt MI, Duncan BB, Azevedo e Silva G, Menezes AM, Monteiro CA, Barreto SM, et al. Chronic non-communicable diseases in Brazil: burden and current challenges. Lancet. 2011;377(9781):1949-61. Schmidt MI Duncan BB Azevedo e Silva G Menezes AM Monteiro CA Barreto SM et al Chronic non-communicable diseases in Brazil: burden and current challenges Lancet 2011 377 9781 1949 1961 Nascimento Neto RM, Krieger JE, Machado-Coelho GL, Pereira Ada C. [Hearts of Brazil Project]. Arq Bras Cardiol. 2005;85(3):218-21. Nascimento RM Neto Krieger JE Machado-Coelho GL Pereira Ada C Hearts of Brazil Project Arq Bras Cardiol 2005 85 3 218 221 Ribeiro RA, Ziegelmann PK, Duncan BB, Stella SF, da Costa Vieira JL, Restelatto LM, et al. Impact of statin dose on major cardiovascular events: A mixed treatment comparison meta-analysis involving more than 175,000 patients. Int J Cardiol. 2013;166(2):431-9. Ribeiro RA Ziegelmann PK Duncan BB Stella SF da Costa Vieira JL Restelatto LM et al Impact of statin dose on major cardiovascular events: A mixed treatment comparison meta-analysis involving more than 175,000 patients Int J Cardiol 2013 166 2 431 439 Consulta Remédios. 2011 [Citado em 2012 Abr 20]. Disponível em: http://consultaremedios.com.br/. Consulta Remédios 2011 Citado em 2012 Abr 20 Disponível em: http://consultaremedios.com.br/ Ministério da Saúde. Methodological guidelines: economic evaluation of health technologies. Brasília; 2012. [Citado em 2012 Abr 20]. Disponível em: http://www.ispor.org/peguidelines/source/Economic-Evaluation-Guidelines-in-Brazil-Final-Version-2009.pdf. Ministério da Saúde Methodological guidelines: economic evaluation of health technologies Brasília 2012 Citado em 2012 Abr 20 Disponível em: http://www.ispor.org/peguidelines/source/Economic-Evaluation-Guidelines-in-Brazil-Final-Version-2009.pdf Custo-efetividade de Estatinas em Dose Alta, Moderada e Baixa na Prevenção de Eventos Vasculares no SUS Ribeiro Rodrigo Antonini 1 2 Duncan Bruce Bartholow 1 2 4 Ziegelmann Patricia Klarmann 2 3 Stella Steffan Frosi 2 4 Vieira Jose Luiz da Costa 5 Restelatto Luciane Maria Fabian 6 Polanczyk Carisi Anne 1 2 4 Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde Universidade Federal do Rio Grande do Sul Departamento de Estatística Departamento de Estatística da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Cardiologia Programa de Pós-Graduação em Cardiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Fundação Universitária de Cardiologia Instituto de Cardiologia Instituto de Cardiologia / Fundação Universitária de Cardiologia Hospital de Clínicas de Porto Alegre Serviço de Medicina Interna Porto Alegre RS Brasil Serviço de Medicina Interna do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Rodrigo Antonini Ribeiro, Rua Ramiro Barcelos, 910, bloco D, 2º andar - Instituto de Educação e Pesquisa do Hospital Moinhos de Vento. CEP 90035-001, Porto Alegre, RS - Brasil. Email: rodrigo.ribeiro@htanalyze.com; rodrigoantonini@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Ribeiro RA, Polanczyk CA; Obtenção de dados: Ribeiro RA, Stella SF, Vieira JLC, Restelatto LMF; Análise e interpretação dos dados: Ribeiro RA, Duncan BB, Ziegelmann PK, Stella SF, Vieira JLC, Restelatto LMF, Polanczyk CA; Análise estatística: Ribeiro RA, Ziegelmann PK; Obtenção de financiamento: Polanczyk CA; Redação do manuscrito: Ribeiro RA; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Duncan BB, Polanczyk CA.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

Estatinas tem eficácia comprovada na redução de eventos cardiovasculares, mas o impacto financeiro de seu uso disseminado pode ser substancial.

 Objetivo:

Conduzir análise de custo-efetividade de três esquemas de doses de estatinas na perspectiva do SUS.

 Métodos:

Foi desenvolvido modelo de Markov para avaliar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de regimes de dose baixa, intermediária e alta, em prevenção secundária e quatro cenários de prevenção primária (risco em 10 anos de 5%, 10%, 15% e 20%). Regimes com redução de LDL abaixo de 30% (ex: sinvastatina 10mg) foram considerados dose baixa; entre 30-40% (atorvastatina 10mg, sinvastatina 40mg), dose intermediária; e acima de 40% (atorvastatina 20-80 mg, rosuvastatina 20 mg), dose alta. Dados de efetividade foram obtidos de revisão sistemática com aproximadamente 136.000 pacientes. Dados nacionais foram usados para estimar utilidades e custos (expressos em dólares internacionais - Int$). Um limiar de disposição a pagar (LDP) igual ao produto interno bruto per capita nacional (aproximadamente Int$11.770) foi utilizado.

 Resultados:

A dose baixa foi dominada por extensão nos cenários de prevenção primária. Nos cinco cenários, a RCEI da dose intermediária ficou abaixo de Int$10.000 por QALY. A RCEI de dose alta ficou acima de Int$27.000 por QALY em todos os cenários. Nas curvas de aceitabilidade de custo-efetividade, dose intermediária teve probabilidade de ser custo-efetiva acima de 50% com RCEIs entre Int$9.000-20.000 por QALY em todos os cenários.

 Conclusões:

Considerando um LDP razoável, uso de estatinas em doses intermediárias é economicamente atrativo, e deveria ser intervenção prioritária na redução de eventos cardiovasculares no Brasil.

 Inibidores da Hidroximetilglutaril-Co Redutases Doenças Cardiovasculares Prevenção Análise de Custo-Benefício Sistema Único de Saúde Introdução

A eficácia das estatinas tem sido estudada em vários ensaios clínicos randomizados (ECR) grandes, e os resultados combinados desses estudos mostraram redução de eventos cardiovasculares (ECVs) em vários cenários1-3. De extrema importância é a grande proporção esperada de adultos que atenderiam os critérios para a prevenção de ECVs e necessitariam de tratamento com estatinas. Gastos anuais correntes com estatinas no Sistema Único de Saúde (SUS) são de aproximadamente 65 milhões de dólares internacionais (Int$), dos quais a maior quota de mercado pertence à atorvastatina4.

A custo-efetividade das estatinas na prevenção de ECVs tem sido avaliado em diversos estudos em diferentes países5, com razões de custo-efetividade incremental (RCEI) apresentando uma variação considerável. Comparado com placebo, as estatinas têm RCEI geralmente aceitáveis de acordo com os limiares de disposição a pagar (LDP) da maioria dos países, especialmente na prevenção secundária de ECVs6,7, com resultados mais conflitantes na prevenção primária1,8,9. Em estudos comparando esquemas de alta intensidade vs. baixa intensidade, as conclusões apresentam grande variação10,11. Essas análises, no entanto, foram conduzidas em países de alta renda, com transferabilidade limitada para o Brasil, considerando os diferentes parâmetros de custo e os LDP12.

No Brasil, as diretrizes nacionais de tratamento recomendam as estatinas para a prevenção secundária de ECVs ou para indivíduos com altos níveis de lipoproteína de baixa densidade-colesterol (LDL-c)13. As estatinas foram introduzidas no sistema de saúde brasileiro em 2002. Embora o acesso a esses medicamentos tenha sido progressivamente facilitado com a inclusão da sinvastatina na farmácia de cuidados de saúde primários, a sua disponibilidade para a população não é universal nem disponível em uma base regular.

Não há consenso entre os diferentes sistemas de saúde sobre a possibilidade de oferecer de maneira ampla as estatinas para a prevenção cardiovascular. Considerando diretrizes internacionais recentemente revisadas14, os aspectos atuais a serem abordados são: 1) qual é a intensidade ideal da terapia, e 2) qual deveria ser o limiar de risco cardiovascular de 10 anos para iniciar a terapia com estatina. Essas definições são de particular importância para o Brasil, considerando o impacto financeiro e nos cuidados de saúde de tais escolhas. Portanto, o objetivo deste estudo foi realizar uma análise de custo-utilidade sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS) brasileiro de três regimes diferentes de estatinas (alta, moderada e baixa intensidade), tanto na prevenção primária quanto na secundária de ECVs.

 Métodos População-alvo

Havia duas populações-alvo nesse estudo. A primeira população-alvo foi composta por pacientes do sexo masculino e feminino dos 45 aos 85 anos de idade na prevenção secundária de ECVs, que recentemente sofreram um primeiro evento de qualificação: angina estável (AE), infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular cerebral (AVC). A segunda população-alvo incluiu homens e mulheres na prevenção primária, que apresentavam risco de 10 anos de evento cardíaco maior variando de 5% a 20%. Alguns exemplos (usando as equações de predição de risco de Framingham)15 do perfil de risco dos pacientes de prevenção primária são dados abaixo:

• Um indivíduo com um risco de 5% poderia ser um homem de 45-49 anos de idade, com nível de colesterol total (CT) de 160-199 mg/dL e lipoproteína de alta densidade-colesterol(HDL-c) de 35-44 mg/dL, com pressão arterial sistólica (PAS) de 120-129 mmHg, não-fumante e não-diabético.

• Um risco de 10% em dez anos é representado por uma mulher de 50-54 anos de idade, com CT de 160-199 mg/dL e HDL-c de 35-44 mg/dL, com PAS de 140-149 mmHg, não-fumante e não-diabética.

• Um risco de 15% é representado por um indivíduo de 60-64 anos de idade, do sexo masculino, com CT de 160-199 mg/dL e HDL-c de 45-49 mg/dL, com PAS superior a 150 mmHg, não-fumante e não-diabético.

• Finalmente, um risco de 20% poderia ser representado por uma mulher de 50-54 anos de idade, com CT de 160-199 mg/dL e HDL-c de 45-49 mg/dL, com PAS de 140-149 mmHg, fumante e diabética.

Avaliação de intervenções e estimativa de efetividade

Três estratégias de tratamento com estatina foram avaliadas: regimes de alta, moderada e de baixa intensidade. O benefício das estatinas foi modelado através da redução de infartos não fatais, AVCs e mortes cardiovasculares. Para determinar a eficácia clínica para cada estratégia alternativa, foi realizada uma revisão sistemática nas bases de dados MEDLINE e Cochrane CENTRAL, onde procuramos ensaios clínicos comparando qualquer estatina com placebo, tratamento usual ou outra estatina, nos quais tenha sido avaliado ao menos um dos resultados acima mencionados. Os detalhes dessa revisão sistemática foram previamente descritos16. Resumidamente, os tratamentos foram classificados de acordo com a redução esperada do LDL-c. Regimes de tratamento com uma redução esperada do LDL-c de até 30% (tais como a sinvastatina 10 mg e pravastatina 20-40 mg) foram considerados regimes de baixa dose; entre 30% e 40% (10 mg de atorvastatina, 60 80 mg de fluvastatina, 30-40 mg de lovastatina, 20-40 mg de sinvastatina), dose moderada; e acima de 40% (20-80 mg de atorvastatina e 20 mg de rosuvastatina), dose elevada17.

Apenas os estudos com duração de seis meses ou mais e um número total de pacientes maior que 100 foram incluídos. Foram excluídos os ensaios que se concentravam em situações clínicas distintas, a saber, pacientes com doença renal avançada, insuficiência cardíaca, e os estudos que incluíam exclusivamente pacientes de origem asiática (em quem a resposta às estatinas é extremamente elevada em relação aos caucasianos)18.

Os estudos foram então divididos em prevenção primária ou secundária de ECVs de acordo com as características dos pacientes incluídos; estudos com grupos mistos de populações (estudos com populações predominantemente de prevenção secundária, mas com mais de 15% da amostra em prevenção primária, ou vice versa) foram excluídos. A revisão sistemática recuperou 26 estudos de prevenção secundária (73.634 pacientes) e 14 estudos de prevenção primária (62.905 pacientes), apresentados na Tabela 1.

Características dos estudos incluídos na revisão sistemática
Estudo Ano Pacientes randomizados Intervenções (mg/dia) Tipo de comparação Média da idade Seguimento (anos)
Prevenção Primária            
  ACAPS 1994 919 L30 vs placebo Dose moderada vs. placebo/semtratamento 61,7 2,8
  AFCAPS/TexCAPS 1998 6.605 L30 vs placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 58,7 5,2
  ALLHAT-LLT 2002 10.355 P40 vs.TU Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 66,4 4,8
  ASCOT-LLA 2003 10.305 A10 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 63,2 3,3
  CAIUS 1996 305 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 55,0 3
  CARDS 2004 2.838 A10 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 62,0 4
  DALI 2001 145 A80 vs. A10 vs. placebo Dose alta vs. dose moderada vs. placebo/semtratamento 59,4 0,6
  HYRIM 2005 568 F40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 57,1 4
  JUPITER 2008 17.802 R20 vs. placebo Dose alta vs. placebo/sem tratamento 66,0 1,9
  KAPS 1995 447 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 57,4 3
  Mohler 2003 240 A80 vs. A10 vs. placebo Dose alta vs. dose moderada vs. placebo/sem tratamento 68,0 1
  PREVEND IT 2004 864 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 51,3 3,8
  WOSCOPS 1995 6.595 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 55,2 4,9
Prevenção Secundária            
  3T 2003 1.093 A30 vs. S35 Dose alta vs. dose moderada 62,8 1
  4S 1994 4.444 S30 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 58,0 5,4
  ALLIANCE 2004 2.442 A40 vs.TU Dose alta vs. placebo/sem tratamento 61,2 4,3
  A-to-Z 2004 4.497 S80 vs. S20 Dose alta vs. dose moderada 61,0 2
  CARE 1996 4.159 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 59,0 5
  CCAIT 1994 331 L40 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 53,8 2
  CIS 1997 254 S40 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 49,3 2,3
  CLAPT 1999 226 L40 vs.TU Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 53,9 2
  FLARE 1999 834 F80 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 60,5 0,8
  FLORIDA 2002 540 F80 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 60,5 1
  GISSI-P 2000 4.271 P30 vs.TU Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 59,9 2
  IDEAL 2005 8.888 A80 vs. S20 Dose alta vs. dose moderada 61,7 4,8
  LIPID 1998 9.014 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 62.0 6.1
  LIPS 2002 1.677 F80 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 60,0 3,9
  LiSA 1999 365 F60 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 59,8 1
  MAAS 1994 381 S20 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 55,3 4
  PLAC I 1995 408 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 57,0 3
  PLAC II 1995 151 P30 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 62,0 3
  PREDICT 1997 695 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 58,4 0,5
  PROVE IT - TIMI 2004 4.162 A80 vs. P40 Dose alta vs. dose baixa 58,2 2
  REGRESS 1995 884 P40 vs. placebo Dose baixa vs. placebo/sem tratamento 56,2 2
  REVERSAL 2004 502 A80 vs. P40 Dose alta vs. dose baixa 56.2 1,5
  SAGE 2007 891 A80 vs. P40 Dose alta vs. dose baixa 72,5 1
  SCAT 2000 460 S30 vs. placebo Dose moderada vs. placebo/sem tratamento 61,0 4
  Schmermund 2006 366 A80 vs. A10 Dose alta vs. dose moderada 61,5 1
  SEARCH 2010 12.064 S80 vs. S20 Dose alta vs. dose moderada 64,2 6,7
  SPARCL 2006 4.731 A80 vs. placebo Dose alta vs. placebo/sem tratamento 62,8 4,9
  TNT 2005 10.001 A80 vs. A10 Dose alta vs. dose moderada 60,5 4,9

A: atorvastatina; F: fluvastatina; L: lovastatina; P: pravastatina; R: rosuvastatina; S: sinvastatina; TU: tratamento usual.

O modelo de meta-análise escolhido foi a abordagem Bayesiana de mixed treatment comparisons (MTC), a fim de incluir tanto evidências diretas quanto indiretas19, exceto nos casos em que apenas a evidência direta estava disponível, para a qual foi feita uma meta-análise de efeitos aleatórios convencional. Os riscos relativos (RR) para eventos com dose alta, moderada e baixa de estatinas versusnenhuma estatina são apresentados na Tabela 2. Assumimos a efetividade das estatinas como constante durante toda a vida, semelhante a outros modelos de custo efetividade de estatina20-22.

Estimativas de referência e faixas usadas em análises de sensibilidade
Variável Valor de referência Faixa Distribuição Fonte
Efetividade da estatina: riscos relativos vs. nenhuma estatina
  Infarto agudo do miocárdio
  Prevenção primária
    Dose baixa 0,76 0,57 - 0,97 Log normal 40
    Dose intermediária 0,65 0,50 - 0,85 Log normal 40
    Dose alta 0,39 0,22 - 0,64 Log normal 40
  Prevenção secundária
    Dose baixa 0,74 0,65 - 0,84 Log normal 40
    Dose intermediária 0,68 0,59 - 0,78 Log normal 40
    Dose alta 0,58 0,50 - 0,67 Log normal 40
  Morte cardiovascular
  Prevenção primária
    Dose baixa 0,85 0,72 - 1,01 Log normal 40
    Dose intermediária 0,85 0,72 - 1,01 Log normal 40
    Dose alta 0,81 0,70 - 0,93 Log normal 40
  Prevenção secundária
    Dose baixa 0,83 0,69- 1,03 Log normal 40
    Dose intermediária 0,72 0,58 - 0,89 Log normal 40
    Dose alta 0,68 0,53 - 0,85 Log normal 40
  AVC
  Prevenção primária
    Dose baixa 0,94 0,63 - 1,36 Log normal 40
    Dose intermediária 0,70 0,47 - 1,00 Log normal 40
    Dose alta 0,56 0,29 - 1,00 Log normal 40
  Prevenção secundária
    Dose baixa 0,85 0,72 - 0,98 Log normal 40
    Dose intermediária 0,85 0,72 - 0,98 Log normal 40
    Dose alta 0,77 0,64 - 0,90 Log normal 40
Custos (Int$)
  Custo anual do tratamento
  IAM ou AE prévios 1,699 849 - 2.548 Triangular 28
  AVC 571 286 - 857 Triangular Estimativa própria
  AVC - adicional primeiro anoa 268 134 - 403 Triangular Estimativa própria
  Prevenção primária, 5% de risco em 10 anos 18 9 - 27 Triangular Estimativa própria
  Prevenção primária, 10% de risco em 10 anos 56 28 - 84 Triangular Estimativa própria
  Prevenção primária, 15% de risco em 10 anos 475 238 - 713 Triangular Estimativa própria
  Prevenção primária, 20% de risco em 10 anos 575 288 - 862 Triangular Estimativa própria
  Hospitalização por IAM 1,501 751 - 2.253 Triangular 27
  Hospitalização por AVC 680 341 - 1,021 Triangular 27
  Dose baixa de estatina - custo anual 26 13 - 39 Triangular Informação do MS
    Cenário alternativo 65 - - 41
  Dose intermediária de estatina - custo anual 45 22 - 67 Triangular Informação do MS
    Cenário alternativo 231 - - 41
  Dose alta de estatina-custo anual 224 112 - 335 Triangular Informação do MS
    Cenário alternativo 410 - - 41
Utilidades
    População geral 0,80 0,63 - 0,93 Beta 26
    IAM ou AE prévios 0,74 0,61 - 0,86 Beta 25
    AVC 0,60 0,49 - 0,69 Beta Estimativa própria
Taxa de desconto (custo e efetividade) 5% 0% - 10% Uniforme 42

Fonoaudiologia e fisioterapia; IAM: Infarto agudo do miocárdio; MS: Ministério da Saúde; AE: angina estável; AVC: acidente vascular cerebral. Todos os dados de efetividade baseiam-se em nossa meta-análise anterior, com a estratificação dos dados de acordo com o tipo de prevenção (primária ou secundária) nos ensaios clínicos.

 Modelos Econômicos

Foram construídos cinco modelos de micro-simulação de Markov: um para pacientes de prevenção secundária e o restante para pacientes de prevenção primária (com riscos de 10 anos para ECVs variando de 5% a 20%). Todos os modelos continham três estratégias de tratamento com estatina (dose baixa, moderada e alta) e um braço sem estatina.

O modelo de prevenção secundária incluiu os seguintes estados iniciais de saúde: pós-IAM, pós AE, e pós-AVC. Os modelos de prevenção primária incluíram também um estado livre de eventos, onde todos os pacientes iniciaram as simulações. Uma representação esquemática simplificada dos modelos é apresentada na Figura 1.

Representação esquemática dos modelos de custo-efetividade.

* Se um paciente em estado pós-AVC tivesse o diagnóstico de angina estável, ele permaneceria no mesmo estado, mas com uma variável rastreadora sinalizando o diagnóstico de angina.

§ A estrutura do modelo de prevenção secundária foi semelhante, com a exceção do estado de Markov “sem DCV anterior”, que foi omitido. CV: cardiovascular; DCV: doença cardiovascular; IAM: infarto agudo do miocárdio; AE: angina estável.

Cada modelo simulou coortes de pacientes com distribuições de sexo e idade inicial de acordo com a população brasileira em geral entre 45 e 85 anos23. As taxas de mortalidade não-cardiovasculares dependentes da idade foram estimadas a partir das tabelas de vida das Estatísticas Vitais Nacionais Brasileiras24. Riscos basais para ECVs iniciais nos modelos de prevenção primária foram pré-determinados, com os riscos de dez anos variando de 5% a 20%.Faltavam dados nacionais para a estimativa de alguns parâmetros no modelo, e estimativas populacionais do Reino Unido foram aplicadas para: (1) proporções de angina, IAM, AVC ou morte cardiovascular, como um primeiro evento CV para os modelos de prevenção primária; (2) proporções de angina, IAM e AVC como os estados de saúde iniciais no modelo de prevenção secundária; (3) probabilidades de transição entre estados de angina, IAM, AVC e morte em todos os modelos, estratificadas por idade e sexo1.

Os custos foram expressos em dólares internacionais (Int$), utilizando a taxa de conversão de 2011 divulgada pelo Banco Mundial, em que 1 Int$ = 1,81 R$. A efetividade foi medida em anos de vida ajustados pela qualidade (QALY). A taxa de desconto para os custos e efeitos usados em todo o modelo foi de 5% ao ano. Realizamos nossa análise a partir da perspectiva de um terceiro pagador público (SUS) com um horizonte de tempo de uma vida. Cada micro-simulação foi executada com 200.000 rodagens. O software utilizado para os modelos foi o TreeAge Pro 2009 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, Massachusetts).

 Utilidades

Dois estudos de pacientes brasileiros foram utilizados para obtenção de dados de utilidade para a doença isquêmica cardíaca25 e estados livres de eventos26. Nenhum estudo nacional anterior estimou o efeito do AVC em valores de utilidade. No artigo de Ward et al., o valor de utilidade do AVC foi equivalente a 80% do valor do IAM, e essa proporção foi aplicada em nosso valor de utilidade do IAM para estimar o valor do AVC no modelo (Tabela 1).

 Custos

Os custos médicos diretos foram calculados com base em ambos os custos iniciais de tratamento e custos de futuros procedimentos médicos. Os custos de internações por IAM e AVC foram extraídos a partir de dados do SUS no Brasil, os quais incluíram o custo médio nacional para essas internações para o ano de 201127. O custo anual do tratamento para pacientes com IAM ou AE prévios (incluindo todos os medicamentos, exceto as estatinas, exames laboratoriais, procedimentos de revascularização e consultas médicas) foi obtido a partir de um estudo publicado anteriormente pelo nosso grupo, ajustado pela inflação28. O custo anual do tratamento para pacientes com AVC prévio foi calculado com base no parecer de um neurologista especialista que considerou os dados de custos, incluindo medicamentos, visitas ambulatoriais, terapias de reabilitação e exames de uma clínica pós-AVC. O custo anual dos cuidados de prevenção primária foi estimado a partir do consumo esperado de recursos dos pacientes com risco de 10 anos de 5% a 20%, incluindo medicamentos, laboratório e exames cardiológicos (eletrocardiograma, ecocardiograma, teste ergométrico) e consultas ambulatoriais. Todos os custos representam os valores de reembolso públicos.

Os custos calculados para estatina adotaram representantes de grupo: 20 mg de atorvastatina, 40 mg de sinvastatina e 10 mg de atorvastatina como estratégias de alta, moderada e baixa dosagem. Esses medicamentos foram selecionados de acordo com os padrões de prescrição observados no SUS. O preço por comprimido pago pelo governo brasileiro por esses medicamentos foi Int$0,58, Int$0,09 e Int$0,04, respectivamente. Os preços finais dos medicamentos utilizados nos modelos também incluíram seu custo de distribuição. De acordo com um estudo não publicado realizado no SUS, o custo de distribuição geral para cada comprimido seria equivalente a Int$0,035 (Mengue S, comunicação pessoal).

 Análises de Sensibilidade

Foram realizadas análises de sensibilidade na maioria dos parâmetros do modelo e também uma simulação de segunda ordem de Monte Carlo (análise de sensibilidade probabilística ou ASP) com 1.000 amostras. Os parâmetros de efetividade do tratamento foram os RRs para IAM, AVC e morte cardiovascular. Estes foram avaliados conjuntamente na análise de sensibilidade. Por exemplo, a avaliação da estimativa mais baixa da efetividade de cada dose foi feita empregando simultaneamente os limites superiores dos RRs de IAM, AVC e morte de ECVs encontrados para o tratamento com aquela dose. Os RRs variaram entre os limites do intervalo de credibilidade das meta-análises; a distribuição usada para esses parâmetros foi a log-normal.

Os custos variaram entre ± 50% de seus valores originais e foram modelados através de uma distribuição triangular na análise de sensibilidade probabilística. Foi usada uma distribuição beta para utilidade, e os seus percentis de 2,5% e 97,5% estabeleceram os limites para análises de sensibilidade univariada. Os descontos para os custos e utilidade variaram entre 0% e 10% e seguiram uma distribuição uniforme.

Também criamos um cenário alternativo de custos da estatina usando o preço de venda mais baixo de estatinas genéricas (Tabela 1).

Para avaliar a influência da variação de parâmetros no modelo, foi realizado o seguinte:

Em cada um dos cinco cenários, determinou-se que estatina seria usada de acordo com um LDP de Int$ 11.770, igual ao Produto Interno Bruto (PIB) per capita do Brasil em 201129. Em cada cenário, apenas uma estratégia seria escolhida: por exemplo, se (1) a dose baixa dominou o não-uso da estatina, (2) a dose moderada teve uma RCEI de Int$ 6.000 em relação à dose baixa, e (3) a dose elevada apresentou uma RCEI de Int$ 30.000 versus a dose moderada, a dose moderada seria a estatina escolhida.

Essas análises foram realizadas oscilando-se os parâmetros entre seus valores maiores e menores, para avaliar se a estatina de escolha foi alterada pelas incertezas nesses parâmetros.

A LDP igual ao PIB per capita do país foi escolhida de acordo com a definição da Organização Mundial de Saúde (OMS) para valores de RCEI que devem ser considerados como altamente custo-efetivos30.

 Resultados Resultados do Caso Base

Os custos e a utilidade descontados durante o tempo de vida das quatro estratégias, nos cinco cenários, são apresentados na Tabela 3. Dentro do horizonte temporal do estudo, os QALYs estimados variaram de 8,11 a 10,57 e os custos acumulados variaram de Int$ 1.006 para Int$ 16.825 no grupo sem estatina. Em um período de dez anos, a proporção de pacientes que sofreram eventos (AE, IAM, AVC e morte por ECVs) nos modelos de prevenção primária nesse grupo foram os seguintes: 4,63% no grupo de risco de dez anos de 5%, 9,46% no grupo de risco de dez anos de 10%, 14,16% no risco de dez anos de 15%, e 18,93% no risco de dez anos de 20%. A razão para a taxa de eventos ser menor do que a taxa de eventos definida nas equações do modelo é que a população suscetível a esses eventos diminuiu ao longo do tempo devido às mortes não relacionadas aos ECVs.

Análise de referência. Custos, efetividade e razões de custo-efetividade incremental para as diferentes estratégias de tratamento na prevenção primária e secundária
  Prevenção Secundária Prevenção Primária, 20% risco Prevenção Primária, 15% risco
Tratamento Custos (Int$) QALYs RCEI Custos (Int$) QALYs RCEI Custos (Int$) QALYs RCEI
Sem estatina Int$ 16.825 8,11 - Int$ 9.056 9,99 - Int$ 7.627 10,19 -
Dose baixa Int$ 17.430 8,32 Int$ 2.827a Int$ 9.224 10,06 Dominadod Int$ 7.817 10,25 Dominadod
Dose intermediária Int$ 17.892 8,46 Int$ 3.526b Int$ 9.364 10,14 Int$ 2,081 a Int$ 7.954 10,31 Int$ 2.819 a
Dose alta Int$ 20.115 8,51 Int$ 40.418 c Int$ 11.524 10,22 Int$ 26,667c Int$ 10.148 10,37 Int$ 33.754c
     
  Prevenção Primária, 10% risco Prevenção Primária, 5% risco
Tratamento Custos (Int$) QALYs RCEI Custos (Int$) QALYs RCEI
Sem estatina Int$ 2.175 10,36 - Int$ 1.006 10,57 -
Dose baixa Int$ 2.356 10,40 Dominadod Int$ 1.267 10,59 Dominadod
Dose intermediária Int$ 2.470 10,44 Int$ 3,554a Int$ 1.440 10,62 Int$ 9.644a
Dose alta Int$ 4.661 10,49 Int$ 47,630c Int$ 3.727 10,64 Int$ 95.292c

vs. sem estatina

vs. dose baixa

vs. dose intermediária

dominado por extensão; QALY: Quality-adjusted life year (Ano de vida ajustado pela qualidade)

RCEI: Razão de custo-efetividade incremental.

As RCEIs na prevenção secundária foram as seguintes: Int$ 2.827 por QALY na comparação dose baixa versus sem estatina, Int$ 3.526 por QALY na análise da dose moderada versus dose baixa, e Int$ 40.418 por QALY na avaliação da dose alta versus dose moderada (Tabela 2).

Os modelos de prevenção primária foram modificados com base nos resultados encontrados com o modelo de prevenção secundária. Considerando a RCEI bastante favorável da dose moderada na prevenção secundária, assumiu-se que os pacientes que iniciaram com dose baixa ou nenhuma estatina nos modelos de prevenção primária teriam prescritas doses moderadas após um ECV. Examinando a execução da simulação, a proporção de pacientes migrando para a prevenção secundária na estratégia sem estatina em todos os modelos foi de 10,6%, no modelo de risco de dez anos de 5% e 35,8% no modelo de risco de dez anos de 20%.

Em todos os cenários de prevenção primária, a dose baixa dominou por extensão. Em todos os cenários, a comparação da dose moderada versus nenhuma estatina apresentou RCEIs no caso base entre Int$ 2.081 e Int $9.644 por QALY, e a alta dose versus a dose moderada apresentou RCEIs entre Int$26.667 e Int$ 95.292 dólares por QALY (Tabela 2). Portanto, em todos os cinco cenários, o regime preferencial seria a dose de estatina moderada no caso base, considerando a LDP de Int$ 11.770 por QALY.

 Análises de sensibilidade

No modelo de prevenção secundária, os ún icos parâmetros que influenciaram os resultados globais foram a efetividade das diferentes modalidades de estatina; outros parâmetros não tiveram impacto significativo. Quando a efetividade do regime de dose baixa foi ajustada para o seu valor máximo ou a efetividade da dose moderada foi ajustada para o seu valor mínimo, a dose baixa de estatina seria a escolhida. Por outro lado, quando a efetividade da dose alta foram maximizados, esse seria o regime escolhido.

Nos modelos de prevenção primária, a maximização da efetividade da dose baixa ou minimização da efetividade da dose moderada também resultaram em melhor custo efetividade do regime de dose baixa. No cenário de risco de dez anos de 5%, a dose baixa também seria escolhida se o seu custo fosse ajustado para o seu valor mínimo ou se o custo da dose moderada fosse máximo. O regime sem estatina seria a estratégia preferida somente em três situações, todas no cenário de risco de dez anos de 5%: utilidade mínima da população geral, efetividade mínima da dose moderada e maior taxa de desconto. O regime de dose alta seria considerado o regime mais custo-efetivo em apenas duas condições: máxima efetividade da dose alta (no cenário de risco de dez anos de 20%) ou custo mínimo da dose alta (nos cenários de risco de dez anos de 15% e 20%). Sob várias incertezas consideradas na análise de sensibilidade, para a maioria dos cenários a dose moderada foi a estratégia de melhor custo-efetividade e não foi afetada pela variação de outros parâmetros do modelo.

No cenário alternativo, utilizando os preços de venda no varejo para as estatinas, foi observado um grande impacto em todas as faixas de risco. Se o preço de venda no varejo fosse aplicado, em vez do custo mais baixo governamental, o regime de baixa dose seria a melhor opção na prevenção secundária e no cenário de risco de dez anos de 20% e 15%; a opção mais custo-efetiva seria sem tratamento com estatina nos outros dois cenários de prevenção primária.

 Curvas de aceitabilidade de custo-efetividade

As curvas de aceitabilidade de custo-efetividade geradas com as 1.000 amostras da simulação de Monte Carlo de segunda ordem de cada modelo são apresentadas na Figura 2. A estratégia de dose moderada mostrou ter a maior probabilidade de ser custo-efetiva em comparação com todas as outras estratégias, a partir de LDP de Int US $ 4.000 por QALY (exceto para o cenário de risco de dez anos de 5%, quando isso ocorreu acima do limiar de aproximadamente Int$ 10.000). Considerando-se os limiares entre uma e duas vezes o PIB per capita brasileiro, a estratégia de dose moderada foi a opção mais custo-efetiva em todos os cenários, com probabilidades variando de 50% a 70%, em média.

Curvas de aceitabilidade de custo-efetividade dos cinco cenários de referência (prevenção primária e secundária, com riscos de dez anos entre 5% e 20% no segundo) e do cenário alternativo de prevenção primária do risco de dez anos de 5%, com preços da estatina fixados de acordo com os preços de venda a varejo dos medicamentos.

Realizamos simulações de Monte Carlo de segunda ordem alternativas, onde os custos de estatinas foram alterados para os preços de venda a varejo. No cenário de 5%, a estratégia de tratamento sem estatina foi a opção mais custo-efetiva, considerando um LDP de Int$ 40.000 por QALY (Figura 2). Nos outros cenários de prevenção primária, a probabilidade de a dose baixa ser mais custo-efetiva do que a estratégia sem estatina aumentou paralelamente ao incremento de risco de eventos de 10 anos (Figura 3). Ao contrário dos cenários do caso base, a dose alta, ao invés da dose moderada, foi a que superou a dose baixa como a estratégia mais custo-efetiva em valores superiores de LDP. No cenário de prevenção secundária, a dose baixa mostrou maior probabilidade de ser custo-efetiva entre limiares de Int$ 5.000 a Int$18.000 por QALY.

Curvas de aceitabilidade de custo-efetividade de cenários alternativos (prevenção secundária e prevenção primária do risco de dez anos de 10% a 20%), onde os preços da estatina foram fixados de acordo com os preços de venda a varejo dos medicamentos. As curvas mostram as probabilidades de que as várias doses de estatina fossem custo-efetivas em diferentes limiares de valores de custo-efetividade. Discussão

Neste estudo de custo-efetividade, criado para avaliar o valor econômico relativo de diferentes intensidades de terapias com estatina a partir da perspectiva do SUS, o esquema de dose moderada foi a opção mais atraente. Todos as RCEIs de doses moderadas foram menores do que o limite sugerido pela OMS para considerar a tecnologia como muito atraente do ponto de vista de custo-efetividade, um limiar igual ao PIB per capita30, (Int$ 11.770) para o Brasil em 201131. Esses resultados foram consistentes em simulações de Monte Carlo de segunda ordem, nas quais a estratégia de dose moderada foi a opção mais custo-efetiva em todos os cenários com valores de LDP de Int$ 10.000 por QALY, com uma probabilidade superior a 50% em todos os cenários com limiar de Int$ 11,770.

Poder-se-ia argumentar que a iniciativa de escolha da OMS também sugere o uso de três vezes o PIB per capita como limiar de custo-efetividade para países de renda média. Sob tal limite de LDP, ainda assim a estatina de dose intermediária seria a opção mais atraente para a maioria dos pacientes. No entanto, uma abordagem mais conservadora foi aplicada considerando-se que essa tecnologia está sendo usada para a prevenção primária, em contextos muito prevalentes para um grande número de pacientes, e por um longo período de tempo.

O fator mais importante em nossas análises foi o custo muito baixo da sinvastatina 40 mg genérica adquirida diretamente pelo governo brasileiro em comparação com atorvastatina 20 mg. Tal como acontece com outros países de renda média, o Brasil importa alguns medicamentos genéricos (incluindo a sinvastatina) do mercado asiático, a custos muito baixos. No cenário alternativo, no qual foi utilizado o preço de venda no varejo de estatinas genéricas no Brasil, os resultados foram bem diferentes. Nos pacientes de risco muito baixo (risco de dez anos de 5%), a estratégia de tratamento sem estatina predominou em valores de LDP de até Int$ 40.000 por QALY. Com base nessa análise, as estatinas seriam usadas apenas no cenário de risco de dez anos de 20% e na prevenção secundária, mas com uma dose baixa em vez de um regime de dose moderada. Outro aspecto interessante é que, aceitando limiares mais elevados de LDP, a dose alta (e não a moderada) ultrapassou a dose baixa como sendo a mais custo-efetiva (Figura 3). Tal disparidade em comparação com os cenários de referência foi causada por dois fatores: primeiro, a diferença relativa entre os preços de estatina nos cenários alternativos não é semelhante ao observado no caso de referência, onde a diferença entre a dose baixa e moderada é mínima e entre essas duas e a dose alta é significante.

Em segundo lugar, a eficácia de dose elevada na prevenção primária é muito maior quando comparada com as outras duas estratégias de estatina, especialmente considerando a redução da incidência do IAM. Embora os riscos relativos utilizados em ambos os casos de referência e os modelos de preços de venda a varejo sejam os mesmos, a grande diferença nos custos de estatina no caso base atenua a efetividade da estratégia de dose alta, com consequente alta RCEI. Deve-se ter em mente, no entanto, que os resultados da meta-análise utilizados para estimar a eficácia da dose alta foram significativamente determinados pelo estudo JUPITER32, cujos métodos têm sido questionados na literatura33. Por outro lado, o cenário alternativo de prevenção secundária mostrou resultados mais consistentes com o cenário de referência: na faixa de Int $24.000 - 47.000 por QALY, que é equivalente a 2-4 vezes o PIB per capita brasileiro, a dose intermediária teve a maior probabilidade de ser a opção mais custo-efetiva.

À primeira vista, as RCEIs mais baixas observadas nos cenários de prevenção primária de risco mais alto, quando comparados com a prevenção secundária, parecem contraditórias. A explicação para esse fenômeno está no grande custo anual do tratamento de pacientes com eventos vasculares prévios no Brasil, especialmente quando comparado com os gastos devido a eventos agudos, proporcionalmente menores do que os observados em países de alta renda. Consequentemente, embora as estatinas evitem um número absoluto maior de eventos em prevenção secundária, o custo proporcional de eventos na prevenção primária é muito maior, pois esse valor é a soma das despesas com o evento agudo, mais a diferença de custos entre a prevenção secundária e primária (igual a Int$ 1.124 em cenário de risco de dez anos de 20%, por exemplo), multiplicado pelo número de anos que o paciente vive na prevenção secundária após seu primeiro evento.

Vários estudos de custo-efetividade avaliando estatinas em outros países geralmente mostraram razões de custo-efetividade aceitáveis para pacientes em prevenção secundária ou populações de prevenção primária de alto risco. No entanto, os métodos e pressupostos utilizados nessas investigações foram diferentes das do nosso estudo. Em primeiro lugar, a maioria desses estudos foi de avaliações econômicas incluídas em ECRs6,9,20,21 ou abordagens de modelagem nas quais os parâmetros de efetividade se basearam apenas em alguns ECR7,34,35. Por outro lado, em nosso estudo, os dados de efetividade foram baseados em mais de 136 mil pacientes de 40 ensaios ECR. Embora o estudo realizado por Ward et al. tenha realizado uma meta-análise ampla sobre a efetividade das estatinas, a sua comparação foi entre estatinas e nenhum tratamento, combinando todas as estatinas e intensidade dos regimes de tratamento1. Em segundo lugar, muitos desses estudos avaliaram a custo-efetividade usando o custo das estatinas não genéricas, tendo sido realizados antes da disponibilidade de formulações genéricas de menor custo. Além disso, nosso estudo foi realizado em um país de renda média, onde os custos de medicamentos, atendimento ambulatorial de pacientes e os cuidados hospitalares de eventos vasculares são significativamente menores do que em outros países1,11,36. Por fim, nosso estudo foi o primeiro, que seja de nosso conhecimento, que incluiu três regimes de intensidade de tratamento com estatinas e um grupo controle, permitindo uma visão mais ampla do tratamento com esses medicamentos.

Até agora, apenas uma avaliação econômica de estatinas foi realizada no Brasil, onde a relação custo-efetividade da atorvastatina 10 mg e da sinvastatina 40 mg foi avaliada na prevenção secundária37. Os autores descreveram o domínio da sinvastatina tanto sobre nenhum tratamento como sobre tratamento com atorvastatina, mas a ausência de uma descrição dos detalhes da análise sistemática utilizada para determinar a efetividade dos tratamentos compromete a compreensão destes resultados.

Os principais pontos fortes do nosso estudo foram: a revisão sistemática realizada, o modelo abrangente empregado e a divisão das estatinas em três grupos. Nosso modelo de micro-simulação foi construído para acompanhar os eventos anteriores e usar essa informação para interferir nos eventos futuros, que é a pedra angular para a representação adequada dos processos de doenças complexas envolvidas na prevenção da doença cardiovascular. A revisão sistemática conduzida para obter os parâmetros de efetividade da estatina foi minuciosa e agregou tanto evidências diretas quanto indiretas, combinando todos os estudos randomizados relevantes sobre estatinas. Finalmente, a maioria dos modelos econômicos, até agora, têm comparado as estratégias com uma estatina selecionada versus nenhum tratamento ou dose alta versus baixa. A disponibilidade de estatinas é atualmente vasta, e a divisão das estatinas em três grupos de potência, portanto, parece mais razoável.

Algumas limitações de nossa pesquisa devem ser mencionadas. A falta de parâmetros para as transições entre estados de saúde e para a distribuição dos pacientes entre os estados de saúde iniciais (no modelo de prevenção secundária) baseados em dados brasileiros nos levou a aplicar parâmetros baseados em dados internacionais. Por exemplo, as taxas relativas de mortalidade por AVC e doença cardiovascular são diferentes no Brasil quando comparados à maioria dos países de alta renda, embora seja difícil prever o impacto que isso teria sobre os resultados finais38. Outra possível fonte de viés para os nossos resultados é a nossa estimativa da eficácia das estatinas na prevenção primária, que foi baseada em estudos em que os pacientes eram geralmente de risco moderado ou alto. Portanto, o benefício do tratamento no cenário de risco de dez anos de 5% (e, possivelmente, no de 10%) pode ter sido superestimado. Finalmente, as estimativas de efetividade foram baseadas em dados de ensaios clínicos, onde os pacientes geralmente apresentam maior adesão ao tratamento e, portanto, os efeitos do tratamento podem ter sido superestimados.

 Conclusões

As estatinas estão disponíveis no SUS há dez anos, sem avaliação econômica formal realizada para orientar este processo de decisão. Hoje, apesar de prescrições serem centradas em atorvastatina e sinvastatina, todas as estatinas, exceto a rosuvastatina, são oferecidas no programa de assistência farmacêutica. Os resultados do nosso estudo sugerem que se os preços atuais de aquisição de estatina forem mantidos, a prescrição de 40 mg de sinvastatina para prevenção primária e secundária é altamente custo-efetiva e, portanto, deve ser perseguida, especialmente em pacientes de prevenção secundária e primária de alto risco, onde a magnitude do benefício é maior e uma política nacional de saúde pública já defende o uso de estatinas.

No entanto, outros critérios além dos benefícios clínicos e razões de custo-efetividade devem ser considerados na avaliação da adoção de uma tecnologia, tais como equidade e acessibilidade, bem como o impacto orçamentário de tal implementação. Considerando a enorme proporção da população que apresenta baixo a moderado risco de ECVs (risco de dez anos de 5% a 10%)39, o impacto econômico da prevenção generalizada de ECVs com estatinas também deve ser avaliado, especialmente em relação à prescrição para aqueles no estrato de menor risco, em quem o benefício das estatinas é limitado. Por outro lado, os nossos dados demonstram que a dose mais elevada de atorvastatina no seu preço atual não é justificável, mesmo para os pacientes de alto risco.

 Errata

Edição de Janeiro de 2015, vol. 104(1), pág. 32-44

O artigo original "Efetividade de Estatinas em Dose Alta, Moderada e Baixa na Prevenção de Eventos Vasculares no SUS", publicado na edição de janeiro de 2015 dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia [Arq Bras Cardiol. 2015;104(12):32-44], sofreu correção no título. O título correto do artigo é: "Custo-efetividade de Estatinas em Dose Alta, Moderada e Baixa na Prevenção de Eventos Vasculares no SUS".

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPq e Ministério da Saúde.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Rodrigo Antonini Ribeiro pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

 Agradecimentos

A Dra. Polanczyk e o Dr. Duncan receberam patrocínio de pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Brasil. O Dr. Ribeiro também recebeu patrocínio de pesquisa do CNPq para esse estudo. Este estudo recebeu bolsa de pesquisa nº 37/2008 do MCT / CNPq e Ministério da Saúde do Brasil. Os autores declaram a inexistência de quaisquer conflitos de interesse em relação a este manuscrito. As fontes de financiamento não tiveram nenhum papel na concepção, análise ou elaboração do manuscrito.