Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia 3TyX64KCCMVqndf4rtZj68r S0066-782X2014002400015 00015 10.5935/abc.20140185 Anatomopathological Session Case 6/2014 – A Case of a 61-Year-old Woman with Diastolic Heart Failure Pitta Fabio Grunspun Olivetti Natalia Quintella Sangiorgi Peniche Diego Simões Bercht Andrea Maria Gutierrez Paulo Sampaio Benvenuti Luiz Alberto USP HC-FM Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Vera Demarchi Aiello, Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, subsolo, bloco I, Cerqueira César. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: demarchi@cardiol.br, vera.aiello@incor.usp.br 12 2014 103 6 e73 e80 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Heart failure diastolic cardiomyopathy restrictive amyloidosis ventricular dysfunction

Patient MSV, a 61-year-old woman born in Penteado, Alagoas, Brazil and residing in São Paulo was hospitalized for decompensated heart failure (HF).

Approximately 1 year before, she experienced dyspnea with moderate effort, and there was marked worsening over the last 3 months associated with orthopnea and lower limb edema.

Laboratory tests from when the patient was first seen at the InCor emergency unit (in March 2013) revealed: 3.3 million red blood cells/mm³; hemoglobin 10.9 g/dL; hemocyte 33%; MCV (mean corpuscular volume), 100 fL; leukocytes, 4,260/ mm³ (3,067 neutrophils, 213 eosinophils, 43 basophils, 809 lymphocytes and 128 monocytes); platelets, 146,000/mm³; CK-MB, 1.37 ng/mL; troponin I, 0.081 ng/mL; urea, 26 mg/ dL; creatinine, 0.92 mg/dL; sodium 140 mEq/L; potassium 4.9 mEq/L; magnesium, 1.5 mEq/L; C-reactive protein, 6.31 mg/L; B-type natriuretic peptide, 282 pg/mL; PT (INR), 1.2; APTT, 0.97 ratio.

Radiography (in March 2013) showed an increase in the pulmonary vasculature and slightly increased cardiac area with middle arc rectification. (Figure 1).

Patient chest X ray: increased pulmonary vasculature and slightly increased cardiac area, with middle arc rectification.

After administration of medicines, HF improved; however, after 1 week, the symptoms worsened and the patient sought emergency medical attention and was hospitalized (on August 6, 2013). She also complained of burning precordial discomfort accompanying dyspnea on exertion. She stated that there were no palpitations, syncope, arterial hypertension, diabetes mellitus, or dyslipidemias. The patient reported use of anti-inflammatory drugs for treating carpal tunnel syndrome.

The physical examination (on August 6, 2013) revealed increased jugular venous pressure, heart rate of 100 bpm, and blood pressure of 117 × 59 mmHg. Pulmonary auscultation revealed decreased vesicular breath sounds at the lung bases and sizzling rales until the middle third; cardiac auscultation revealed no changes. The abdomen had no visceromegaly or ascites, and there was discrete edema in the lower limbs.

Chest radiography (on August 6, 2013) revealed bilateral opacification of the costophrenic sinuses, increased pulmonary vasculature, and increased heart size (Figure 2).

Chest X ray: bilateral opacification of the costophrenic sinuses, increased pulmonary vascular markings, and increased heart area.

The electrocardiogram (ECG, on August 7, 2013) showed sinus rhythm, a heart rate of 78 bpm, low voltage QRS complexes, and diffuse ventricular repolarization (Figure 3).

ECG showing sinus rhythm, a heart rate of 78 bpm, low voltage QRS complexes, and diffuse ventricular repolarization.

The following was revealed by the echocardiogram (on August 8, 2013): aortic sinus, 29 mm; left atrium, 42 mm; septal thickness, 16 mm and posterior wall thickness, 12 mm; left ventricle (diastole/systole), 42/29 mm; ejection fraction, 57% (Figure 4). The left ventricle showed marked hypertrophy without segmental changes. The filling pattern was restrictive and not reversible with the Valsalva maneuver (Figure 5). The right ventricle had preserved systolic function without valvular dysfunction. There were signs of pulmonary hypertension, and pulmonary artery pressure was estimated to be at 50 mmHg. The E (mitral protodiastolic speed)/E’ (protodiastolic velocity of the mitral annulus) ratio was 15 (normal value < 8), indicative of the left atrial pressure above 20 mmHg.

Transthoracic ECHO: marked increase in the left atrium diameter. Left panel: Transthoracic ECHO M mode, mitral valve with the Christmas tree pattern, early closure of the mitral valve, and increased end diastolic pressure in the LV. Right panel: restrictive-type pattern ventricular filling.

Laboratory tests revealed anemia, renal failure, and hypothyroidism (Table 1).

Laboratory tests
  August 7 August 9 August 11
Erythrocytes/mm3 2,700,000 2,800,000 2,700,000
Hemoglobin (g/dL) 8.8 9.7 8.6
Hematocrit (%) 27 29 28
MCV (fL) 100 104 104
Leukocytes/mm3 5,330 8,080 7,820
Neutrophils (%) 70 79 74
Eosinophils (%) 2 1 3
Basophils (%) 0 1 1
Lymphocytes (%) 24 15 18
Monocytes (%) 4 4 4
Platelets/mm3 147,000 202,000 179,000
Urea (mg/dL) 102 157 184
Creatinine (mg/dL) 3.62 6.02 7.93
Glomeruiar filtration rate (mL/min/1.73 m2) 14 8 5
TSH (μUI/ml) 17.8    
Free T4 (ng/dL) 1.1    
Potassium (mEq/L) 3.9 5.7 5
Sodium (mEq/L) 137 136 130
Venous blood gas      
pH 7.3 7.3 7.18
pCO2 (mmHg) 51 42.6 51.7
pO2 (mmHg) 33.5 42.9 59.5
Bicarbonate (mMol/L) 24.4 20.2 18.7
Base excess (mMol/L) (-) 16 (-) 5.3 (-) 9
Ionized calcium (mMol/L) 1.15 1.17 1.15
Magnesium (mEq/L) 1.5 2 2
D dimer (ng/mL) 1,162 712  
PT (INR)   0.96 1.3
APTT (ratio time)   0.96 1
C-reactive protein (mg/L) 10.81 21.98 25.68
B-type natriuretic peptide (pg/mL) 524 662  
CK-MB (ng/mL) 8.56 12.26  
Troponin I (ng/mL) 0.607 2.54 12
Venous lactate (mg/dL)      
Urine (L)      
Proteins (g/L)   6  
Leukocytes/mL   280,000  

Diuretics and intravenous dobutamine were administered with initial improvement in pulmonary congestion; however, congestion and oliguria worsened, with a marked increase in urea and creatinine levels (Table 1 and Figure 6). Dialysis was indicated, during which the patient showed signs of bacteremia, and the procedure was stopped. This was followed by worsening dyspnea and cardiac arrest by hypoxia. Resuscitation and orotracheal intubation for respiratory support were started, but there was no response, and the patient died (at 3:45 am on August 12, 2013).

Left aspect of the atrial septum. Irregular yellowish areas correspond to the amyloid deposit. Clinical aspects

The patient was a 61-year-old woman who developed HF in March 2013, with initial improvement after introduction of a specific treatment. However, 5 months later, she was admitted to the emergency room with decompensated underlying disease, requiring hospitalization.

HF is a complex syndrome resulting from any structural or functional damage to ventricular filling or ejection volume.1 The cardinal manifestations of HF are dyspnea and fatigue, which in turn may cause exercise intolerance, fluid retention, and pulmonary and systemic congestion1. There is no specific diagnostic test for HF because it is primarily a syndrome of clinical diagnosis based on the history and physical exam1. The importance of an active search for risk factors or previous cardiovascular disease should be emphasized in determining the etiology for this syndrome.

The patient returned to the emergency room with worsening dyspnea on exertion and burning chest discomfort. The patient presented no risk factors relevant to HF, except for the recent use of anti-inflammatory drugs, which could be a cause for decompensation of the disease. Physical examination called attention to signs of pulmonary congestion, as well as elevated right atrial pressure, increased jugular venous pressure, and signs of systemic congestion, observed in the edema of the lower limbs. The reduction in lower lung lobe auscultation corresponds to bilateral pleural effusion, which can be associated with HF or possibly with the patient’s underlying disease.

Considering the history and the physical examination, we concluded that the patient had a cardiac insufficiency syndrome with the involvement of left and right cardiac chambers.

After analyzing the complementary tests, a significant worsening of renal function was noted in relation to the tests performed in March, as well as a significant drop in hemoglobin values, indicating anemia and acute renal failure. The U/Cr ratio remained < 40, and type I urine results revealed the presence of significant proteinuria, suggesting a parenchymatous process for renal dysfunction. Another relevant fact is the elevation of the myocardial necrosis markers, which may be associated with coronary disease or, more likely, with the kidney disease and decompensated HF, because the patient did not present significant risk factors for ischemic cardiovascular disease.

The intake chest X-ray confirms the findings of the physical examination, demonstrating bilateral pleural effusion and some degree of pulmonary congestion, with cardiac area at the upper limit of normal.

The ECG showed low QRS voltage, most evident in the frontal plane, late R wave progression in the horizontal plane, and diffuse changes in ventricular repolarization. This pattern can be found in some diseases such as decompensated hypothyroidism, pericardial effusion, and chronic obstructive pulmonary disease, in addition to infiltrative cardiomyopathies. Although the thyroid-stimulating hormone (TSH) was elevated (17.1), the value was not high enough to justify a myxedema coma, which would lead to the ECG changes.

At this time, echocardiography would be instrumental in identifying the etiological cause of the decompensation. This examination ruled out the presence of pericardial effusion, showing significant left ventricular hypertrophy with some degree of asymmetry, in addition to indirect signs of restrictive cardiomyopathy2. Myocardial hypertrophy is often associated with hypertension or hypertrophic cardiomyopathy, but both involve normal or increased voltage on the ECG; and therefore, the findings of ventricular hypertrophy associated with reduced voltage on the ECG in the absence of pericardial effusion are unique to infiltrative cardiomyopathies, a group of cardiac diseases within the restrictive cardiomyopathies2.

Among the functional categories of cardiomyopathy (dilated, hypertrophic, and restrictive), restrictive is the least common3. It is defined as a disease of the heart muscle that negatively impacts ventricular filling, with normal or reduced diastolic volumes or diminished in one or both ventricles. Ventricular function remains unchanged, at least early during the condition, and ventricular wall thickness tends to be normal or increased according to the underlying disease2.

The principal pathophysiological finding in restrictive cardiomyopathies (CMP) is diastolic dysfunction. Restricted ventricular filling occurs due to increased filling pressures and loss of ventricular compliance caused by excessive stiffening of the ventricular walls. This change is the result of myocardial fibrosis, inflammation or scarring3.

Clinical manifestations can be either right or left HF, because both ventricles may be affected. In the right ventricular involvement, signs of right-side HF predominated with elevated jugular venous pressure, peripheral edema, and ascites3. When the left ventricle was affected, effort dyspnea was present and chest X ray showed lung congestion. It should be noted that the heart area was preserved in radiography, as there was no ventricular dilatation2.

Atrial dilatation is very common; the ventricular thickness may be normal or increased, diastolic volume may be normal or reduced, and myocardial relaxation is affected3. A diagnosis of restrictive CMP should be expected when there is clinical HF syndrome associated with normal cardiac area and preserved systolic function4. Ventricular filling basically depends on the pressure gradient between the atria and ventricle4. At the beginning of diastole, ventricular filling depends on the atrial pressure, which is increased. In the late phase of diastole, atrial contraction and ventricular compliance are the main determinants4.

Differential diagnosis of restrictive cardiomyopathies is conducted with constrictive pericarditis, which is considered a classic clinical challenge and one with significant implications for therapeutic conduct.3 Both conditions lead to rapid and deep decline in ventricular pressure at the beginning of diastole, with rapid increase in early diastole until it reaches a plateau, leading to a hemodynamic pattern known as the square root sign observed in the atrial pressure curves3. In constrictive pericarditis, there is equalization of the diastolic pressures, whereas in restrictive cardiomyopathy, pressures may vary more than 5 mmHg.

Restrictive cardiomyopathy can result from a wide variety of systemic diseases, some rare in clinical practice and may initially present as HF.

The most common specific cause of restrictive cardiomyopathy is amyloidosis; in almost half of cases, restrictive cardiomyopathy may be idiopathic. Amyloidosis is a generally progressive infiltrative systemic disease.3 In its cardiac form, amyloid protein is deposited in the myocardium and can result in restrictive cardiomyopathy, systolic HF, orthostatic hypotension, or conduction system disturbances3. The ECG is greatly valuable in confirming the diagnosis, diffusely showing low QRS voltage complexes that, along with the thickened appearance of the ventricular walls in the echocardiogram, strongly suggest an infiltrative disease3.

In cardiac amyloidosis, in addition to the echocardiographic findings of the restrictive component, some cases may display a peculiar granular and shiny appearance, probably as a result of the amyloid deposit. The diagnosis of amyloidosis must be confirmed by endomyocardial biopsy. In cases of systemic amyloidosis, biopsy can be performed on other tissues such as the rectum, gums, or kidney.

With respect to the treatment, measures to control symptoms related to diastolic HF should be implemented, such as volemic control. Diuretics and vasodilators should be used with caution because these patients' cardiac output is largely dependent on the increased venous pressures4. Digoxin and calcium channel blockers should be avoided because they may bind to the amyloid substance and cause toxicity4. A specific treatment must be determined on the basis of the etiology of amyloidosis. In its primary form (AL), alkylating chemotherapy can be used with or without concomitant use of autologous bone marrow transplant. The average survival of patients with cardiac amyloidosis is estimated to be 5 months4. Heart transplant should be considered, but with a possibility of relapse in a short time and with survival rates of 30% for 5 years3.

During the patent’s hospitalization, the patient’s hemodynamic parameters and dyspnea worsened. Dobutamine and diuretics were started without clinical improvement, and due to progressive worsening of renal function, it was necessary to start dialysis. The patient presented progressive hypoxemia and exhibited cardiopulmonary arrest with pulseless electrical activity. Despite CPR, the patient died. (Dr. Fabio Grunspun Pitta, Dr. Natalia Quintella Sangiorgi Olivetti, Dr. Diego Simões Peniche and Dr. Andrea Maria Dercht)

Diagnostic hypothesis. Underlying disease: amyloidosis. We believe that the terminal event (considering that the PCR was attributed to hypoxemia) was pulmonary embolism associated with cardiogenic shock. (Dr. Fabio Grunspun Pitta, Dr. Natalia Quintella Sangiorgi Olivetti, Dr. Diego Simões Peniche and Dr. Andrea Maria Dercht)

 Autopsy

In the autopsy, the weight of the heart was slightly more than the normal weight (390 g; normal = 350 g), with approximately normal-sized cavities, presenting an endocardial surface with irregular, yellowish areas. The atria had increased volume with the endocardial surface being irregularly yellow (Figure 6). The lungs had increased weight and reddened areas.

The microscopic study revealed the presence of amyloid material in the intramyocardial coronary branches; the endocardium and myocardium; particularly, the subendocardial region, the pulmonary artery; and in part of its intraparenchymal branches, the vessels of the renal hilum, and the glomerular capillaries, on the wall of splenic vessels and hepatic portal spaces (Figure 7). Amyloid substance was also found in the skin, tongue, bladder, and most markedly, in the myometrium and the muscular layer of the digestive tract (Figure 8).

Photomicrographies showing amyloid deposits in the cardiovascular system: myocardial interstitium, pulmonary and renal microcirculation. Histological slides showing amyloid deposits outside the cardiovascular system: tongue (left panel) and skin (right panel).

The bone marrow was hypercellular, with an apparent increase in the amount of plasma cells, although it did not show frank plasmacytosis. Immunohistochemical reactions for light antibody chains (kappa and lambda) in the amyloid deposits yielded negative results.

In addition to amyloidosis, the kidneys exhibited acute tubular necrosis, and the lungs showed areas of hemorrhage, which may have contributed to the patient's death. (Dr. Paulo Sampaio Gutierrez, Dr. Luiz Alberto Benvenuti)

Histopathological diagnosis. Main disease: Amyloidosis, predominantly vascular.

Causa mortis. Heart failure with areas of intra-alveolar bleeding. (Dr. Paulo Sampaio Gutierrez, Dr. Luiz Alberto Benvenuti)

Commentary

When the patient was alive, she was diagnosed with diastolic type HF. Among other possibilities, amyloidosis was suspected, which the autopsy revealed to be the patient's main disease.

Amyloidosis is a rare disease characterized by deposits that correspond to less than 30 proteins, assuming anomalous conformation. Type AA amyloidosis usually does not significantly compromise the heart, accompanying chronic inflammatory diseases that the patient did not have. The coloring of the tissue deposit is sensitive to treatment with potassium permanganate, unlike what occurred in this case. Therefore, deposits associated with transthyretin or light chains of immunoglobulins (kappa or lambda), which make up the most common – or the least rare – proteins deposited in amyloidosis, should be considered. In this case, the protein involved and the type of amyloidosis was not fully clarified. Immunohistochemical reactions for the immunoglobulins yielded negative results. These facts oppose the possibility of this type of protein deposit, but do not rule it out altogether. The bone marrow was hypercellular; it was neither possible to eliminate nor characterize the plasmacytic dyscrasia with certainty, which in any case had no direct connection with amyloidosis. As for transthyretin, we do not have its specific antibody. There are two major subtypes of amyloidosis with this deposit: senile cardiovascular and hereditary. The senile cardiovascular type is far more common in men, rarely appears in patients under age 65, and generally does not cause deposits outside the heart or vessels, as observed in some organs of our patient such as the skin, bladder, uterus, and digestive tract. Still, this cannot be totally ruled out as the patient's underlying disease. Finally, hereditary amyloidosis is rarer than those other types, and has a certain familial nature. Although the patient's family had no history of heart disease, it is not possible to completely rule out this possibility; additionally, there are several other proteins that can cause amyloid deposit. Currently, the most accurate methodology of characterizing the type of deposit is the mass spectra analysis of material obtained in histological slides by laser microdissection5,6.

Section editor: Alfredo José Mansur (ajmansur@incor.usp.br) Associated editors: Desidério Favarato (dclfavarato@incor.usp.br) Vera Demarchi Aiello (anpvera@incor.usp.br)

References Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey Jr DE, Drazner MH, et al. ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;128(16):1810-52. Yancy CW Jessup M Bozkurt B Butler J Casey DE Jr Drazner MH ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation 2013 128 16 1810 1852 Kushwaha SS, Fallon JT, Fuster V. Restrictive cardiomyopathy. N Engl J Med. 1997;336(4):267-76. Kushwaha SS Fallon JT Fuster V Restrictive cardiomyopathy N Engl J Med 1997 336 4 267 276 Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP (eds). Braunwald: tratado de doenças cardiovasculares. 9a. ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2013. Libby P Bonow RO Mann DL Zipes DP Braunwald: tratado de doenças cardiovasculares 9a. ed Philadelphia Saunders/Elsevier 2013 Salemi V, Fernandes F, Nastari L, Mady C. Cardiomiopatias restritivas. In: Mesquita ET et al. Insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal. São Paulo: Atheneu; 2009 .p.197-211 Salemi V Fernandes F Nastari L Mady C Cardiomiopatias restritivas Mesquita ET Insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal São Paulo Atheneu 2009 197 211 Picken MM. Modern approaches to the treatment of amyloidosis: the critical importance of early detection in surgical pathology. Adv Anat Pathol. 2013; 20(6):424-39. Picken MM Modern approaches to the treatment of amyloidosis: the critical importance of early detection in surgical pathology Adv Anat Pathol 2013 20 6 424 439 Esplin BL, Gertz MA. Current trends in diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Curr Probl Cardiol. 2013;38(2):53-96. Esplin BL Gertz MA Current trends in diagnosis and management of cardiac amyloidosis Curr Probl Cardiol 2013 38 2 53 96 Erratum December issue of 2014, vol. 103 (6), pages. e73-e80

In the Original Article "Case 6/2014 - A Case of a 61-Year-old Woman with Diastolic Heart Failure", pages e73-e80, by authors Fabio Grunspun Pitta, Natalia Quintella Sangiorgi Olivetti, Diego Simões Peniche, Andrea Maria Dercht, Paulo Sampaio Gutierrez, Luiz Alberto Benvenuti, please be aware that the correct spelling for to Andrea Maria Bercht is Andrea Maria Dercht.

 Correlação Anatomoclínica Caso 6/2014 – Mulher de 61 Anos com Insuficiência Cardíaca Diastólica Pitta Fabio Grunspun Olivetti Natalia Quintella Sangiorgi Peniche Diego Simões Bercht Andrea Maria Gutierrez Paulo Sampaio Benvenuti Luiz Alberto Correspondência: Vera Demarchi Aiello, Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, subsolo, bloco I, Cerqueira César. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: demarchi@cardiol.br, vera.aiello@incor.usp.br Insuficiência Cardíaca Diastólica Cardiomiopatia Restritiva Amiloidose Disfunção Ventricular

MSV, 61 anos, mulher natural de Penteado (AL) e procedente de São Paulo, foi hospitalizada por insuficiência cardíaca descompensada.

O início de dispneia aos esforços moderados foi há aproximadamente um ano e houve progressão com piora acentuada há três meses, associada a ortopneia e edema de membros inferiores.

Os exames laboratoriais do seu primeiro atendimento na unidade de emergência do InCor (em março de 2013) revelaram: 3,3 milhões de hemácias/mm³; hemoglobina, 10,9 g/dL; hematócito, 33%; VCM, 100 fL; leucócitos, 4.260/mm³ (3.067 neutrófilos, 213 eosinófilos, 43 basófilos, 809 linfócitos e 128 monócitos); plaquetas, 146.000/mm³; CK-MB, 1,37 ng/mL; troponina I, 0,081 ng/mL; ureia, 26 mg/dL; creatinina, 0,92 mg/dL; sódio, 140 mEq/L; potássio, 4,9 mEq/L; magnésio, 1,5 mEq/L; proteína C reativa, 6,31 mg/L; peptídeo natriurético tipo B, 282 pg/mL; TP (INR), 1,2; TTPA, relação 0,97.

A radiografia (em março de 2013) revelou aumento da trama vascular pulmonar e área cardíaca ligeiramente aumentada, com retificação do arco médio (Figura 1).

Radiografia de tórax PA: aumento da trama vascular pulmonar e área cardíaca ligeiramente aumentada com retificação do arco médio.

Houve melhora da insuficiência cardíaca com introdução de medicações, porém ocorreu piora dos sintomas há uma semana, a paciente procurou atendimento médico de emergência e foi hospitalizada (em 6 de agosto de 2013). Queixou-se, ainda, de desconforto precordial em queimação acompanhando a dispneia de esforço. Negou palpitações ou síncopes. Negou, também, hipertensão arterial, diabetes mellitus ou dislipidemias. Relatou uso de anti-inflamatórios para tratamento de síndrome do túnel do carpo.

O exame físico (em 6 de agosto de 2013) revelou aumento da pressão venosa jugular, frequência cardíaca de 100 bpm, pressão arterial de 117 × 59 mmHg. A ausculta pulmonar revelou murmúrio vesicular diminuído em bases e estertores crepitantes até o terço médio; a ausculta cardíaca não revelou alterações. O abdome não tinha visceromegalias ou ascite e havia discreto edema de membros inferiores.

A radiografia de tórax (em 6 de agosto de 2013) revelou velamento dos seios costofrênicos bilateralmente, aumento da trama vascular pulmonar e aumento da área cardíaca (Figura 2).

Radiografia de tórax PA: velamento dos seios costofrênicos bilateralmente, aumento da trama vascular pulmonar e aumento da área cardíaca.

O eletrocardiograma (ECG, em 7 de agosto de 2013) revelou ritmo sinusal, frequência cardíaca de 78 bpm, baixa voltagem dos complexos QRS e alterações difusas da repolarização ventricular (Figura 3).

ECG mostrando ritmo sinusal, frequência cardíaca 78 bpm, baixa voltagem dos complexos QRS e alterações difusas da repolarização ventricular.

O ecocardiograma (em 8 de agosto de 2013) revelou: seio aórtico, 29 mm; átrio esquerdo, 42 mm; espessura septal, 16 mm, e de parede posterior, 12 mm; ventrículo esquerdo (diástole/sístole), 42/29 mm; fração de ejeção, 57% (Figura 4). O ventrículo esquerdo apresentava hipertrofia acentuada, sem alterações segmentares. O padrão de enchimento era do tipo restritivo, sem reversão com manobra de Valsava (Figura 5). O ventrículo direito apresentava função sistólica preservada sem disfunção valvar. Havia sinais de hipertensão pulmonar, e a pressão arterial pulmonar foi estimada em 50 mmHg. A relação E (velocidade protodiastólica mitral)/E’ (velocidade protodiastólica do anel mitral) foi 15 (valor normal <8), indicativa de pressão de átrio esquerdo acima de 20 mmHg.

ECO transtorácico: aumento acentuado do átrio esquerdo. Painel esquerdo: ECO transtorácico- modo M: valva mitral com aspecto de “pinheiro tombado”, fechamento precoce de valva mitral, aumento de pressão diastólica final de VE; Padrão direito: padrão de enchimento ventricular do tipo restritivo.

Os exames laboratoriais revelaram anemia, insuficiência renal e hipotireoidismo (Tabela 1).

Exames laboratoriais
  7 de agosto 9 de agosto 11 de agosto
Eritrócitos/mm3 2.700.000 2.800.000 2.700.000
Hemoglobina (g/dL) 8,8 9,7 8,6
Hematócrito (%) 27 29 28
VCM (fL) 100 104 104
Leucócitos/mm3 5.330 8.080 7.820
Neutrófllos (%) 70 79 74
Eosinófilos (%) 2 1 3
Basófilos (%) 0 1 1
Linfócitos (%) 24 15 18
Monócitos (%) 4 4 4
Plaquetas/mm3 147.000 202.000 179.000
Ureia (mg/dL) 102 157 184
Creatinina (mg/dL) 3,62 6,02 7,93
Taxa filtração glomerular (mL/min/1,73 m2) 14 8 5
TSH (MUI/mL) 17,8    
T4 livre (ng/dL) 1,1    
Potássio (mEq/L) 3,9 5,7 5
Sódio (mEq/L) 137 136 130
Gasimetria venosa      
pH 7,3 7,3 7,18
pCO2 (mmHg) 51 42,6 51,7
pO2 (mmHg) 33,5 42,9 59,5
Bicarbonato (mMol/L) 24,4 20,2 18,7
Excesso de bases (mMol/L) (-) 1,6 (-) 5,3 (-) 9
Cálcio iônico (mMol/L) 1,15 1,17 1,15
Magnésio (mEq/L) 1,5 2 2
Dímero D (ng/mL) 1.162 712  
TP (INR)   0,96 1,3
TTPA (relação tempos)   0,96 1
Proteína C reativa (mg/L) 10,81 21,98 25,68
Peptídeo natriurético tipo B (pg/mL) 524 662  
CK-MB (ng/mL) 8,56 12,26  
Troponina I (ng/mL) 0, 607 2,54  
Lactato venoso (mg/dL)     12
Urina I      
Proteínas (g/L)   6  
Leucócitos/mL   280.000  

Foram administrados diuréticos e dobutamina intravenosos, havendo melhora inicial da congestão pulmonar, contudo posteriormente houve agravamento da congestão e oligúria, com elevação acentuada da ureia e da creatinina (Tabela 1 e Figura 6). Foi indicada diálise, durante a qual a paciente apresentou sinais de bacteremia, sendo o procedimento interrompido. Seguiu-se piora da dispneia e parada cardíaca por hipóxia. Foram iniciadas as manobras de ressuscitação e intubação orotroqueal para suporte respiratório, mas não houve resposta, e a paciente faleceu (às 3h45 de 12 de agosto de 2013).

Lado esquerdo do septo atrial. As áreas irregularmente amareladas correspondem a depósito amilóide. Aspetos clínicos

Trata-se de uma mulher de 61 anos que iniciou quadro de insuficiência cardíaca em março de 2013, com melhora inicial após introdução de tratamento específico, mas que cinco meses depois deu entrada no pronto-socorro com descompensação da doença de base, havendo necessidade de internação.

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa que resulta de qualquer prejuízo funcional ou estrutural ao enchimento ventricular ou ao volume ejetado1. As manifestações cardinais da IC são dispneia e fadiga, podendo causar intolerância ao exercício, retenção hídrica, congestão pulmonar e sistêmica1. Não existe exame diagnóstico específico para IC, pois ela é principalmente uma síndrome de diagnóstico clínico baseado em história e exame físico cuidadosos1. Deve-se enfatizar a importância da procura ativa de fatores de risco ou de doença cardiovascular prévia, na busca de uma etiologia para essa síndrome.

A paciente retornou ao pronto-socorro com piora da dispneia aos esforços e desconforto torácico em queimação. Não apresentava fatores de risco relevantes para IC, exceto pelo uso recente de anti-inflamatórios, o que poderia ser uma causa para a descompensação da doença. Ao exame físico chamavam a atenção os sinais de congestão pulmonar, além de pressão elevada no átrio direito, pressão venosa jugular aumentada e sinais de congestão sistêmica, deduzidos pelo edema de membros inferiores. A redução da ausculta em bases pulmonares corresponde à propedêutica de derrame pleural bilateral, que pode estar associado ao quadro de IC ou, eventualmente, à doença de base do paciente.

Com a história e o exame físico podemos concluir que a paciente apresentava uma síndrome de insuficiência cardíaca com envolvimento de câmaras cardíacas direitas e esquerdas.

Analisando os exames complementares, nota-se piora importante da função renal em relação aos exames de março, assim como queda importante dos valores de hemoglobina, configurando quadro de anemia e insuficiência renal aguda. A relação U/Cr se manteve < 40, e a urina tipo I revelou presença de proteinúria acentuada, sugerindo processo parenquimatoso para a disfunção renal. Outro dado relevante é a elevação dos marcadores de necrose miocárdica, que podem estar associados a coronariopatia ou, mais provavelmente, ao quadro de insuficiência renal e insuficiência cardíaca descompensada, uma vez que a paciente não apresentava fatores de risco importantes para doença cardiovascular isquêmica.

A radiografia de tórax de entrada confirma os achados do exame físico, demonstrando derrame pleural bilateral e algum grau de congestão pulmonar com área cardíaca no limite superior da normalidade.

O eletrocardiograma mostrava baixa voltagem do QRS, mais evidente no plano frontal, progressão tardia de onda R no plano horizontal e alterações difusas da repolarização ventricular. Esse padrão pode ser encontrado em algumas doenças, como hipotireoidismo descompensado, derrame pericárdico, doença pulmonar obstrutiva crônica, além das cardiomiopatias infiltrativas. Embora o hormônio tireoestimulante estivesse aumentado (TSH: 17,1), o valor não era suficientemente alto para justificar um quadro de coma mixedematoso que levaria a alterações eletrocardiográficas.

Nesse momento, o ecocardiograma seria fundamental na identificação etiológica da causa de descompensação. Esse exame descartou a presença de derrame pericárdico, evidenciando hipertrofia ventricular esquerda importante com algum grau de assimetria, além de sinais indiretos de miocardiopatia restritiva2. A hipertrofia miocárdica está frequentemente associada a hipertensão arterial ou miocardiopatia hipertrófica, mas ambas cursam com voltagem normal ou aumentada no ECG, de modo que os achados de hipertrofia ventricular associados à diminuição de voltagem no ECG, na ausência de derrame pericárdico, são exclusivos de cardiomiopatias infiltrativas, um grupo de afecções cardíacas dentro das cardiomiopatias restritivas.2

Dentre as categorias funcionais de miocardiopatias (dilatada, hipertrófica e restritiva), a restritiva é a menos comum3. É definida como doença do músculo cardíaco que leva a prejuízo do enchimento ventricular, com volumes diastólicos normais ou diminuídos em um ou ambos os ventrículos. A função ventricular permanece inalterada, pelo menos no início do quadro, e a espessura da parede ventricular costuma ser normal ou aumentada de acordo com a doença de base.2

O achado fisiopatológico principal das cardiomiopatias (CMP) restritivas é a disfunção diastólica. Ocorre restrição ao enchimento ventricular devido ao aumento das pressões de enchimento e perda da complacência ventricular causada pelo enrijecimento excessivo das paredes ventriculares. Essa alteração decorre de fibrose miocárdica, inflamação ou cicatriz3.

As manifestações clínicas podem ser tanto de insuficiência cardíaca direita como esquerda, uma vez que ambos os ventrículos podem ser acometidos. No acometimento do ventrículo direito predominam os sinais de insuficiência cardíaca direita com elevadas pressões venosas jugulares, edema periférico e ascite.3 Quando o ventrículo esquerdo é acometido, dispneia aos esforços e radiografia de tórax com congestão pulmonar estão presentes. Ressalte-se que a área cardíaca está preservada na radiografia, uma vez que não há dilatação ventricular2.

A dilatação atrial é muito comum, a espessura ventricular pode estar normal ou aumentada, o volume diastólico pode estar normal ou reduzido e há comprometimento do relaxamento miocárdico.3 Deve-se suspeitar do diagnóstico de CMP restritiva quando houver síndrome clínica de IC associado a área cardíaca normal e função sistólica preservada.4 O enchimento ventricular depende basicamente de gradiente de pressão entre os átrios e o ventrículo4. No início da diástole depende da pressão atrial, que está aumentada. Já na fase tardia da diástole, a contração atrial e a complacência ventricular são os principais determinantes4.

O diagnóstico diferencial das miocardiopatias restritivas se faz com a pericardite constritiva, sendo considerado um desafio clínico clássico e de grande implicação na conduta terapêutica.3 Ambas as condições levam a rápido e profundo declínio na pressão ventricular, no início da diástole, com rápido aumento na diástole precoce até atingir um platô, levando a um padrão hemodinâmico conhecido como sinal da raiz quadrada, observado nas curvas de pressão atrial3. Na pericardite constritiva há equalização das pressões diastólicas, enquanto na restritiva as pressões podem variar mais que 5 mmHg.

A miocardiopatia restritiva pode decorrer de grande variedade de doenças sistêmicas, algumas raras na prática clínica, e que podem ter sua apresentação inicial como quadro de IC.

A causa específica mais comum de cardiomiopatia restritiva é a amiloidose, sendo que em quase metade dos casos a miocardiopatia restritiva pode ser idiopática. A amiloidose é uma doença sistêmica infiltrativa geralmente progressiva3. Na forma cardíaca, ocorre depósito de proteína amiloide no miocárdio, podendo resultar em cardiomiopatia restritiva, insuficiência cardíaca sistólica, hipotensão ortostática ou distúrbios do sistema de condução3. O ECG é de grande valia para corroborar o diagnóstico, mostrando complexos QRS de baixa voltagem difusamente, que, associados à aparência espessada das paredes ventriculares no ecocardiograma, sugerem fortemente uma doença infiltrativa3.

Na amiloidose cardíaca, além dos achados ecocardiográficos de componente restritivo, pode-se observar, em alguns casos, aparência peculiar de textura granular e brilhante, provavelmente resultante do depósito amiloide. O diagnóstico de amiloidose deve ser confirmado por biópsia endomiocárdica. Em caso de amiloidose sistêmica pode-se usar biópsia de outros tecidos, como reto, gengiva ou rim.

Em relação ao tratamento devem ser implementadas medidas de controle de sintomas relacionados à insuficiência cardíaca diastólica como controle volêmico. O uso de diuréticos e vasodilatadores deve ser cauteloso, pois o débito cardíaco desses pacientes tem grande dependência das pressões venosas aumentadas.4 Digoxina e bloqueadores de canais de cálcio devem ser evitados pela possibilidade de se ligarem à substância amiloide e causar toxicidade.4 O tratamento específico deve ser direcionado pela etiologia da amiloidose. Na forma primária (AL) pode-se realizar quimioterapia com alquilantes, com ou sem associação com transplante de medula óssea autólogo. A sobrevida média dos pacientes com amiloidose cardíaca é estimada em cinco meses.4 O transplante cardíaco deve ser considerado, porém com possibilidade de recidiva em curto espaço de tempo e com taxas de sobrevida de 30% em cinco anos3.

Durante a internação no pronto-socorro, a paciente evoluiu com piora dos parâmetros hemodinâmicos e da dispneia, introduzindo-se dobutamina e diuréticos sem que houvesse melhora do quadro, sendo necessário iniciar diálise pela piora progressiva da função renal. A paciente apresentou quadro de hipoxemia progressiva, apresentando parada cardiorrespiratória com atividade elétrica sem pulso. Apesar das manobras de RCP, evoluiu para óbito. (Dr. Fabio Grunspun Pitta, Dra. Natalia Quintella Sangiorgi Olivetti, Dr. Diego Simões Peniche e Dra. Andrea Maria Dercht)

Hipótese diagnóstica. Doença de base: amiloidose. Acreditamos que o evento final – tendo em vista que a PCR foi atribuída à hipoxemia – tenha sido tromboembolismo pulmonar associado a choque cardiogênico. (Dr. Fabio Grunspun Pitta, Dra. Natalia Quintella Sangiorgi Olivetti, Dr. Diego Simões Peniche e Dra. Andrea Maria Dercht)

 Necropsia

À necropsia, o coração apresentava peso pouco acima do normal (390 g; normal até 350 g), com cavidades de tamanho aproximadamente normal, apresentando superfície endocárdica com áreas irregulares, amareladas. Os átrios tinham volume aumentado, com superfície endocárdica irregularmente amarelada (Figura 6). Os pulmões tinham peso aumentado e áreas avermelhadas.

O estudo microscópico demonstrou presença de material amiloide em ramos coronários intramiocárdicos, no endocárdio e miocárdio, em especial da região subendocárdica, na artéria pulmonar e em parte de seus ramos intraparenquimatosos, nos vasos do hilo renal e nos capilares glomerulares, na parede de vasos esplênicos e de espaços portais hepáticos (Figura 7). Também se encontrou substância amiloide na pele, língua, bexiga e, mais focalmente, no miométrio e na camada muscular do tubo digestório (Figura 8).

Cortes histológicos mostrando depósitos amilóides no sistema cardiovascular – interstício miocárdico e microcirculação pulmonar e renal. Cortes histológicos mostrando depósitos amilóides fora do sistema cardiovascular – língua (painel esquerdo) e pele (painel direito).

A medula óssea era hipercelular, com aparente aumento na quantidade de plasmócitos, mas não franca plasmocitose. Reações de imuno-histoquímica para cadeias leves de anticorpos (kappa e lambda) em depósitos amiloides resultaram negativas.

Além de amiloidose, os rins tinham necrose tubular aguda, e os pulmões, áreas de hemorragia, as quais possivelmente contribuíram para o óbito da paciente. (Dr. Paulo Sampaio Gutierrez, Dr. Luiz Alberto Benvenuti)

Diagnóstico anatomopatológico. Doença principal: amiloidose predominantemente vascular.

Causa mortis. Insuficiência cardíaca com áreas de hemorragia intra-alveolar. (Dr. Paulo Sampaio Gutierrez, Dr. Luiz Alberto Benvenuti)

 Comentário

Em vida, foi diagnosticado que a paciente era portadora de insuficiência cardíaca de padrão diastólico. Entre outras possibilidades, suspeitava-se de amiloidose, que a necropsia revelou ser a doença principal da paciente.

A amiloidose é uma doença rara, que se caracteriza por depósito que pode corresponder a uma entre pouco menos de 30 proteínas, desde que assuma conformação anômala. A amiloidose do tipo AA não costuma comprometer significativamente o coração, acompanhando doenças inflamatórias crônicas que a paciente não tinha. A coloração do depósito tecidual é sensível ao tratamento com permanganato de potássio, ao contrário do que ocorreu nesse caso. Assim, deve-se pensar em depósitos associados à transtirretina ou às cadeias leves de imunoglobulinas (kappa ou lambda), que constituem as mais comuns ou menos raras – das proteínas depositadas na amiloidose. No presente caso, a proteína envolvida e o tipo de amiloidose não ficaram totalmente esclarecidos. As reações por imuno-histoquímica para as imunoglobulinas resultaram negativas. Tais dados falam contra a possibilidade de se tratar de depósito desse tipo de proteína, mas não a descartam por completo. A medula óssea era hipercelular, não sendo possível afastar nem muito menos caracterizar com certeza a discrasia plasmocitária, que, de todo modo, não guarda relação direta com a amiloidose. Quanto à transtirretina, não dispomos de anticorpo específico para sua marcação. Há dois subtipos principais de amiloidose com esse depósito: a cardiovascular senil e a hereditária. A cardiovascular senil é bem mais frequente em homens, raramente aparece abaixo dos 65 anos e, em geral, não causa depósitos fora do coração ou vasos, como aconteceu nessa paciente em alguns órgãos, como pele, bexiga, útero e tubo digestório. Ainda assim, também não se pode eliminar totalmente que seja a doença da paciente. Finalmente, a amiloidose hereditária é mais rara que essas outras e tem certo caráter familiar, ao passo que na família da paciente não há histórico de cardiopatia familiar, o que também não elimina por completo essa possibilidade, não esquecendo que existem diversas outras proteínas que podem causar o depósito amiloide. Atualmente, a metodologia mais precisa de caracterização do tipo de depósito é a espectrografia de massa em material obtido, em lâminas histológicas, por microdissecção a laser5,6.

Editor da Seção: Alfredo José Mansur (ajmansur@incor.usp.br)

Editores Associados: Desidério Favarato (dclfavarato@incor.usp.br)

Vera Demarchi Aiello (anpvera@incor.usp.br)

 Errata Edição de Dezembro de 2014, vol. 103 (6), págs. e73-e80

Na Correlação Anatomoclínica "Caso 6/2014 - Mulher de 61 Anos com Insuficiência Cardíaca Diastólica", páginas e73-e80, dos autores Fabio Grunspun Pitta, Natalia Quintella Sangiorgi Olivetti, Diego Simões Peniche, Andrea Maria Dercht, Paulo Sampaio Gutierrez, Luiz Alberto Benvenuti, considerar correta a grafia Andrea Maria Bercht para o nome da autora Andrea Maria Dercht.