Registros recentes evidenciaram que cerca de 1 milhão de pessoas são internadas nos Estados Unidos por Síndrome Coronariana Aguda Sem Supradesnivelamento do Segmento ST (SCASST)1^,2, observando-se um aumento de sua prevalência quando comparada à Síndrome Coronariana Aguda Com Supradesnivelamento do Segmento ST (SCACST)3, com a intensificação da utilização de medicamentos como betabloqueadores, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores de angiotensina II, tienopiridínicos e estatinas3 − todos estes associados à utilização da troponina como marcador de necrose miocárdica4. A elevação desse biomarcador aumenta o risco de morte e re(infarto) nos primeiros 6 meses, quando comparado aos pacientes troponina-negativos5^-10. Desse modo, o racional para este trabalho baseou-se no fato de que a redução de troponina I cardíaca em pacientes com SCASST poderia propiciar uma modulação do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), evitando as ações deletérias da angiotensina II na isquemia miocárdica, como hipertrofia e dilatação cardíacas, vasoconstrição coronária, aumento da oxidação das Lipoproteínas de Baixa Densidade (LDL) colesterol, estímulo para a liberação de PAI-1, entre outras11, podendo ser atenuadas pela utilização dos IECA, cujos benefícios já foram demonstrados12^-14.

Trata-se de um estudo prospectivo, observacional, realizado em um centro terciário, no período de 8 de setembro de 2009 a 10 de outubro de 2010, em pacientes com o diagnóstico de SCASST, com a idade mínima de 18 anos. Foram excluídos pacientes com elevação do segmento ST, bem como com alterações confundidoras ao eletrocardiograma, como fibrilação atrial, ritmo de marca-passo definitivo e bloqueio de ramo esquerdo, ou recusa em participar do estudo.

Os pacientes incluídos no estudo assinaram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Todos responderam a um questionário com suas referências pessoais, antecedentes pessoais patológicos e uso de medicações prévias. Foram coletadas dosagens laboratoriais de glicemia de chegada, hemoglobina, hematócrito, leucócitos, creatinina, potássio e troponina I cardíaca. Foram analisadas as alterações eletrocardiográficas, como o infradesnivelamento do segmento ST, quando ≥ 0,5 mm, em pelo menos duas derivações contíguas, ou > 0,5 mm, em uma derivação, em ambas, com exceção da derivação aVR. Foi analisada também a inversão de ondas T, com amplitude ≥ 1,0 mm em duas ou mais derivações contíguas, com exceção de aVR. Os pacientes internados foram acompanhados até um desfecho clínico ou a alta hospitalar; após esta, foram reavaliados por meio de contato telefônico ou pelo prontuário médico para os desfechos clínicos aos 180 dias.

Quanto aos métodos estatísticos, foram utilizadas as estatísticas descritivas de frequências absolutas (n) e relativas (%) para as medidas qualitativas e estatísticas sumárias de média, mediana, Desvio Padrão (DP) e percentis 25 e 75 (intervalo interquartílico) para as medidas quantitativas. Associações entre as medidas qualitativas e os grupos foram feitas do seguinte modo: troponina positiva (> 0,5 ng/mL) e negativa (≤ 0,5 ng/mL), e uso e não uso de IECA antes da admissão hospitalar foram avaliados pelos testes qui quadrado de Pearson15 ou exato de Fischer16. Para a comparação das medidas quantitativas entre os dois grupos, foi aplicado o teste não paramétrico de Mann-Whitney17, devido à não normalidade do dados. As variáveis para o modelo de regressão logística foram selecionadas entre as que apresentaram pelo menos 70% das observações (n ≥ 319), com frequência absoluta de, pelo menos, cinco ocorrências por categoria, quando medida qualitativa, com nível descritivo < 15% (p < 0,15) na análise bidimensional (univariada), e aquelas em que o pesquisador acreditava ser de relevância clínica nos desfechos analisados: Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS); dislipidemia; angina instável; Infarto Agudo do Miocárdio (IAM); Cirurgia de Revascularização Miocárdica (CRM) prévia; insuficiência cardíaca congestiva; acidente vascular encefálico; dor típica na admissão; creatinina e glicemia na admissão; medicamentos prévios à admissão (Ácido Acetilsalicílico − AAS, betabloqueadores, estatinas, IECA); e depressão do segmento ST > 0,5 mm. O método de stepwise backwardselecionou as variáveis para o modelo final. Os resultados foram apresentados em Razão de Chances (Odds Ratio − OR) e seus Intervalos de Confiança (IC) de 95% e nível descritivo (valor de p). Para o modelo final na análise de regressão logística, permaneceram as variáveis com nível de significância < 10% (p < 0,10). O ajuste dos modelos foi avaliado pela estatística C (área sob a curva Receiver Operating Characteristic − ROC)18. O nível de significância dos testes foi de 5%. O software utilizado foi o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 19.

Foram incluídos 457 pacientes internados com diagnóstico de SCASST, dos quais 288 (63,0%) eram portadores de angina instável e 169 (37,0%) apresentavam IAM Sem Supradesnivelamento do Segmento ST (IAMSST). Dentre a população estudada, 291 eram do sexo masculino (63,7%), com média de idade de 62,17 anos (± 11,04), 390 pacientes (85,3%) apresentavam HAS, 347 (75,9%) dislipidemia e 160 (35,0%) eram diabéticos (Tabela 1). Com relação aos medicamentos, 242 pacientes (53,3%) recebiam IECA, 337 (73,9%) AAS, 289 (63,4%) betabloqueadores e outras medicações (Tabela 2). A Tabela 3 mostra as características demográficas, levando-se em consideração o uso prévio ou não de IECA, sendo que, nos usuários, havia maior número de hipertensos (91,3% vs. 78,6%; p < 0,001), com história prévia de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC), de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA), CF ≥ II (69,0% vs. 59,1%; p < 0,027), de SCA (69,0% vs. 50,2%, p < 0,001) e de procedimentos de revascularização miocárdica (55,8% vs. 42,3%, p = 0,004), entre outros.

Devido à relevância da troponina nesse estudo, foram observadas as características demográficas dos pacientes, levando-se em consideração o valor de corte desse biomarcador. Observou-se, assim, que os pacientes troponina-positivos eram mais idosos (63,9% vs. 61,2%; p = 0,006), tinham mais procedimentos de revascularização miocárdica prévia (49,7% vs. 49,3%; p = 0,034), apresentavam mais depressão do segmento ST ≥ 0,5 mm, em uma ou mais derivações, além de outras (Tabela 3).

Dos 457 pacientes do estudo, 319 (69,8%) realizaram cineangiocoronariografia, dos quais 103 (32,3%) foram submetidos à intervenção coronária percutânea e 43 (13,5%) à CRM.

De acordo com o escore de risco TIMI19, 124 pacientes foram classificados como de baixo risco (27,2%), 216 (47,2%) como de risco intermediário e 117 (25,6%) como de alto risco, demonstrando se tratar de uma população de elevado risco para eventos cardiovasculares.

Durante a internação, 51 pacientes (11,2%) apresentaram complicações: dez (19,6%) foram a óbito, dez (19,6%) evoluíram com ICC, seis (11,8%) apresentaram arritmias cardíacas significativas não fatais, seis (11,8%) apresentaram CC (choque cardiogênico), cinco (9,8) reinfarto, quatro (7,8%) IAM, três (5,9%) edema agudo de pulmão, três (5,9%) parada cardíaca revertida, dois (3,9%) angina refratária ou recorrente e dois (3,9%) Acidente Vascular Encefálico (AVE). A causa do óbito foi CC, IAM e choque séptico em cinco, três e dois pacientes, respectivamente. No período de 180 dias, os desfechos primários analisados foram óbito por todas as causas e (re)infarto, predominando CC em 11 pacientes (39,2%) e IAM em oito pacientes (28,5%).

Foi realizado um modelo de análise estatística, segundo o qual foram comparados os níveis de troponina (> 0,5 ng/dL vs. ≤ 0,5 ng/dL), sendo que os pacientes que utilizaram IECA previamente à internação apresentaram, no modelo final, um beta coeficiente negativo (-0,520) e OR = 0,59, IC95% = 0,35 - 0,99, com p = 0,048).

Este estudo prospectivo, realizado em pacientes com SCASST, demonstrou correlação entre o uso prévio de IECA e a redução do biomarcador de necrose miocárdica troponina I cardíaca.

Estudos prévios têm demonstrado o papel dos IECA na prevenção de eventos cardíacos em pacientes de alto risco cardiovascular, com a consequente redução de morbidade e de mortalidade12^-14.

A troponina é considerado o mais sensível e específico marcador de necrose miocárdica para o diagnóstico de IAM20, apesar desse marcador poder estar elevado em outras situações clínicas e, assim, dificultar o diagnóstico diferencial de pacientes com dor torácica que adentram à emergência21. Nos anos de 1990, a troponina provocou mudança de paradigma no diagnóstico22 e implicações prognósticas nesses pacientes, quando avaliados em curto, médio e longo prazos23^-28.

Nesse sentido, este estudo procurou correlacionar a utilização de IECA com a liberação de troponina I cardíaca em pacientes com SCASST, cuja modulação do SRAA, atenuaria os efeitos deletérios relacionados com a produção excessiva de angiotensina II, tanto local como sistêmica. Os vários benefícios abrangeriam um amplo espectro, como a melhoria da atividade vasodilatadora coronária e periférica, a redução da atividade plaquetária, o aumento da fibrinólise endógena e a redução da atividade inflamatória, entre outros, conferindo o que se poderia denominar de efeito cardioprotetor29^-31.

O primeiro relato sobre esse assunto ocorreu em um estudo realizado em 2001, por Kennon e cols.32, que avaliou a correlação entre o uso de IECA e a redução de troponina em pacientes com SCASST, associada a um componente genético (polimorfismos gênicos: DD, II, DI ou ID). A população estudada apresentava características demográficas diferentes da observada em nossa pesquisa, pois, embora houvesse uma considerável porcentagem de IAM prévio e de diabéticos, havia baixo índice de utilização de medicamentos previamente à internação, como AAS, betabloqueadores, IECA e estatinas, hoje inaceitável para pacientes com esse grau de risco cardiovascular. Kennon e cols.32concluíram que a utilização de IECA reduziu os níveis de troponina em cerca de 75% e que poderia haver associação entre essa redução e seus efeitos benéficos, tanto na reatividade vascular como no sistema de coagulação. Na avaliação genética, não houve associação entre os níveis de troponina e o polimorfismo gênico (semelhante nos três grupos). Em contraposição, os pacientes de nosso estudo são de mais alto risco cardiovascular, com história de SCA prévia (60,2% vs. 27,3%); IAM prévio (39,8% vs. 35,9%); procedimentos de revascularização miocárdica prévios (49,5% vs. 16,5%); e diabéticos (35,0% vs. 23,2%). Também foram utilizados medicamentos antes da admissão hospitalar em maior proporção, como AAS (73,9% vs. 55,1%), betabloqueadores (63,4% vs. 23,1%), IECA (53,3% vs. 14,8%) e estatinas (61,0% vs. 15,6%). Portanto, à luz das mais recentes diretrizes nacionais33 e americanas2, pacientes com maior risco cardiovascular devem estar sob tratamento clínico mais intensivo.

No final do ano de 2009, dos Santos e cols.34elaboraram o primeiro escore de risco nacional para pacientes com SCASST. Neste, observou-se que a utilização de IECA previamente à internação hospitalar conferiu "proteção" aos pacientes, fato este confirmado pela presença dessa variável no modelo final do escore de risco elaborado. A população dessa pesquisa proveio de um banco de dados com características semelhantes à do presente estudo, tanto em grau de risco cardiovascular, como na utilização de medicamentos prévios à internação. No entanto, não havia a intenção daqueles autores em correlacionar a utilização de IECA e a presença do biomarcador troponina I cardíaca e seus possíveis eventos clínicos, tanto durante a internação hospitalar, quanto em médio e longo prazos.

Os benefícios da utilização de IECA em pacientes com SCASST e SCACST têm sido amplamente confirmados em grandes estudos clínicos, sobretudo naqueles que apresentam grandes infartos e consequente disfunção ventricular esquerda12^-14. Apesar das evidentes diferenças em suas fisiopatologias, resultados interessantes puderam ser observados em um estudo retrospectivo publicado em 2010, em pacientes com SCACST, realizado em um único centro dos Estados Unidos, com 511 pacientes incluídos entre 2004 e 200835. Foram excluídos os que apresentavam história de doença cardiovascular, tanto nos leitos coronarianos, cerebrais ou periféricos, além dos diabéticos; portanto, o estudo esteve à margem dos critérios de exclusão encontrados no mundo real. De qualquer forma, foi o primeiro estudo que tentou correlacionar o benefício do uso de IECA previamente a um evento de SCACST. Seus resultados confirmaram que os pacientes usuários de IECA, quando comparados aos não usuários, apresentaram níveis de troponina menores na internação (79,8 ng/dL vs. 120,0 ng/dL; p = 0,016). Do ponto de vista medicamentoso, esse efeito benéfico permaneceu, independentemente do uso concomitante de AAS e estatinas.

Em 2010, em um estudo realizado na Suécia, foram analisados 87.241 pacientes que não utilizavam IECA previamente à internação hospitalar (40.549 com SCACST e 46.692 com SCASST), no período entre 1995 e 200536. Na alta hospitalar, foi prescrito IECA para 36,5% dos pacientes, nos quais foram avaliados os desfechos clínicos até o período de 1 ano. Os resultados corroboraram estudos prévios12^-14, com uma redução de mortalidade de 24% no período (p < 0,001). O risco de morte em 1 ano foi menor em pacientes em uso de IECA (10,6% vs.12,1%; p < 0,001). Foram limitações desse estudo: os dados eram de registro e não randomizados, houve falta de controle das comorbidades e dos tratamentos utilizados (tipo e doses de IECA), e a avaliação dos desfechos clínicos foi realizada somente nos pacientes que sobreviveram à alta hospitalar. Em comparação, nosso estudo foi prospectivo e 242 (53,3%) dos pacientes admitidos utilizavam IECA. De um total de 28 óbitos em 180 dias (6,2%), dez ocorreram durante a internação hospitalar, sendo maior nos usuários de IECA (p = NS), nos mais idosos (p < 0,001), naqueles com história de ICC (NYHA ≥ II) previamente à internação (p = 0,042) e naqueles com creatinina mais elevada (p < 0,001). Como limitações, não realizamos a mensuração da disfunção ventricular esquerda e não controlamos as comorbidades.

No ano de 2011, os investigadores do GRACE, GRACE2 e CANRACE realizaram análise retrospectiva de 1999 a 2008 com 13.632 pacientes37, em correlacionando o uso de IECA previamente a uma internação por SCACST (3.817 pacientes) e SCASST (9.815 pacientes), com o intuito de avaliar a proporção de eventos clínicos graves intra-hospitalares. Foram comparados os usuários com os não usuários de IECA, analisando-se características demográficas como antecedentes pessoais, medicações em uso, modo de apresentação clínica, alterações eletrocardiográficas na admissão e os exames laboratoriais, incluindo troponina e Isoenzima MB da Creatina Quinase (CK-MB). Quando comparado ao nosso estudo, também de risco elevado, e levando-se em consideração o período em que os dados foram obtidos, a terapêutica não contemplou as diretrizes mais atuais dessas síndromes isquêmicas, e cerca de 20% dos pacientes com SCA e diabetes melito não receberam IECA. Nos resultados, os usuários de IECA, quando comparados aos não usuários, tiveram menor liberação de biomarcadores dentro das primeiras 24 horas (76,3% vs. 67,3%; p < 0,001). A mortalidade hospitalar foi maior nos usuários de IECA (p = 0,012), porém tornou-se não significativa quando o modelo foi ajustado a outros fatores prognósticos e uso de outras medicações. Concluíram os autores que o uso de IECA prévio não é independentemente associado à redução de eventos clínicos graves intra-hospitalares, como reinfarto ou morte, após um quadro de SCACST ou SCASST. Havia uma subutilização de antiplaquetários, anticoagulantes, cineangiocoronariografias e intervenções coronárias percutâneas em pacientes em uso de IECA e em muitos pacientes com disfunção renal, o que levou a um menor número de estudos hemodinâmicos e, consequentemente, à redução de intervenção coronária percutânea. Fatores como não randomização, exclusão de pacientes que não sobreviveram à hospitalização, dados incompletos acerca do uso de outros antagonistas do eixo renina-angiotensina-aldosterona, dose não relatada dos medicamentos, duração do tratamento prévio com o IECA, aderência ao medicamento utilizado e o pico do marcador de necrose miocárdica, que não foi estabelecido pelo protocolo do estudo (podendo subestimar sua real magnitude e no diagnóstico de reinfarto) podem ter interferido nos resultados. Em comparação, nosso estudo foi prospectivo, observacional, não excluiu nenhum paciente no período estabelecido, independentemente de idade, nível de creatinina ou qualquer outra característica demográfica, e contemplou uma população de alto risco cardiovascular (Tabela 1), plenamente medicada, seguindo as diretrizes nacionais33 e americanas2 (Tabela 2). Historicamente, sabe-se que pacientes com disfunção renal e idosos são, muitas vezes, excluídos dos ensaios clínicos, por aumentarem o risco de eventos clínicos graves e dificultarem o manejo terapêutico, interferindo, assim, em sua otimização, além da não contemplação de um tratamento percutâneo diante de sua indicação. Nesta pesquisa, não foi excluído nenhum paciente durante o período estipulado e realizou-se a melhor abordagem na internação, sendo ela percutânea ou cirúrgica, sempre com a concordância entre a equipe médica, paciente e seus familiares. No entanto, nos pacientes com disfunção renal e idosos, observou-se uma mortalidade aumentada em 180 dias de modo significativo (p < 0,001).

O presente estudo foi desenhado na tentativa de demonstrar se haveria redução do marcador de necrose miocárdica troponina I cardíaca relacionada ao uso de IECA, levando-se em consideração outras variáveis que poderiam interferir na liberação desse biomarcador.

No modelo estatístico proposto, quando foram comparados os níveis de troponina (> 0,5 ng/dL vs. ≤ 0,5 ng/dL) nos pacientes que utilizaram IECA, observou-se um "efeito protetor", pois a análise estatística do modelo final apresentou um beta coeficiente negativo (- 0,520) e OR = 0,59, IC95% = 0,35 - 0,99, com p = 0,048) (Tabela 4). Diante desses resultados, ficou evidente a correlação entre o uso de IECA e a menor liberação de troponina em pacientes com SCASST. No entanto, essa correlação não se traduziu em redução de eventos clínicos graves, como morte e re(infarto) em até 180 dias. Em nossa casuística, a mortalidade intra-hospitalar de 2,2% e a mortalidade em 180 dias de 6,2% são consideradas baixas, de modo que se observa que o uso de IECA previamente à internação hospitalar não se relacionou com a redução de morte.

Alguns autores observaram que os efeitos clínicos benéficos advindos do uso de IECA tornaram-se evidentes somente após cerca de 1 ano38. Nesta pesquisa, utilizou-se o período mínimo de 30 dias prévios à internação como tempo de uso da medicação para critério de inclusão no estudo.

Outra questão refere-se às diferenças entre os IECA, pois, em nossa pesquisa, esses medicamentos foram considerados como pertencentes a uma "classe". Estudo canadense que avaliou as diferentes classes de IECA utilizados após um IAM, utilizados por um período de 1 ano, observou benefícios na sobrevida de acordo com o IECA utilizado em pacientes com idade > 65 anos39. No entanto, importantes diferenças farmacológicas existem entre os três grandes grupos de IECA, em razão de sua estrutura química, podendo, assim, levar a efeitos clínicos diferenciados40.

No entanto, apesar dessa correlação da troponina I cardíaca com o uso de IECA, muitos fatores demográficos, clínicos e laboratoriais estariam implicados nessa população de amplo espectro com SCASST, para relacioná-la, de modo significativo, com a redução de eventos clínicos graves como morte e re(infarto), em um período de 180 dias.

O estudo de outras populações diferentes da avaliada por esta pesquisa poderia levar a outros resultados, mas, no momento, não há registro, na literatura médica, de outro estudo que contemple uma população de risco cardiovascular tão expressivo, em uso de uma terapêutica tão abrangente, amplamente recomendada pelas grandes associações de cardiologia reconhecidas mundialmente e que demonstre uma relação estatisticamente significativa entre o uso de IECA e a do marcador de necrose troponina I cardíaca em pacientes com SCASST.

No entanto, na interpretação deste pesquisador, apesar da correlação da troponina I cardíaca com o uso de IECA, muitos fatores demográficos, clínicos e laboratoriais estariam implicados nessa população de amplo espectro com SCASST, para relacioná-la de modo significativo com a redução de eventos clínicos graves como morte e re(infarto), em um período de 180 dias.

Este estudo mostrou que, nos pacientes internados por SCASST e que fizeram uso prévio de IECA, houve redução dos níveis do marcador de necrose miocárdica troponina I cardíaca. Porém, ainda não há dados disponíveis para se afirmar que essa redução poderia levar a um número menor de eventos clínicos graves, como morte e re(infarto), no período de 180 dias.