Arq Bras CardiolArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaLb3JjYy6TFHj8BwrStVGMkrS0066-782X20140024000050000510.5935/abc.20140171Original ArticlesLate Outcome of a Randomized Study on Oral Magnesium for Premature ComplexesFalcoCristina Nádja M. Lima De12DarrieuxFrancisco Carlos da Costa1GrupiCesar1SacilottoLuciana1PisaniCristiano F.1LaraSissy1RamiresJosé A. F.1SosaEduardo1WuTan Chen1HachulDenise1ScanavaccaMauricio1Instituto do CoraçãoSão PauloSPBrazilInstituto do Coração (INCOR/SP); São Paulo, SP - BrazilClínica Médica Core VitaSão PauloSPBrazilClínica Médica Core Vita, São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Cristina Nádja Muniz Lima De Falco, Rua Cesar Henrique Costa, 76, Santa Cruz. Postal Code 13.806-401, Mogi-Mirim, SP - Brazil. E-mail: cnmfalco@cardiol.br; cristinanadjadefalco@usp.br
Author contributions
Conception and design of the research: De Falco CNML, Darrieux FCC, Scanavacca M; Acquisition of data: De Falco CNML, Darrieux FCC, Sacilotto L; Analysis and interpretation of the data: De Falco CNML, Darrieux FCC, Sacilotto L, Pisani C; Statistical analysis: De Falco CNML, Darrieux FCC, Pisani C; Obtaining financing: De Falco CNML; Writing of the manuscript: De Falco CNML, Darrieux FCC, Scanavacca M; Critical revision of the manuscript for intellectual content: De Falco CNML, Darrieux FCC, Sacilotto L, Lara S, Ramires JAF, Sosa E, Wu TC, Hachul D, Scanavacca M.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
1111201412201410306468475200720141708201421082014This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Background:
Ventricular and supraventricular premature complexes (PC) are frequent and usually symptomatic. According to a previous study, magnesium pidolate (MgP) administration to symptomatic patients can improve the PC density and symptoms.
Objective:
To assess the late follow-up of that clinical intervention in patients treated with MgP or placebo.
Methods:
In the first phase of the study, 90 symptomatic and consecutive patients with PC were randomized (double-blind) to receive either MgP or placebo for 30 days. Monthly follow-up visits were conducted for 15 months to assess symptoms and control electrolytes. 24-hour Holter was performed twice, regardless of symptoms, or whenever symptoms were present. In the second phase of the study, relapsing patients, who had received MgP or placebo (crossing-over) in the first phase, were treated with MgP according to the same protocol.
Results:
Of the 45 patients initially treated with MgP, 17 (37.8%) relapsed during the 15-month follow-up, and the relapse time varied. Relapsing patients treated again had a statistically significant reduction in the PC density of 138.25/hour (p < 0.001). The crossing-over patients reduced it by 247/hour (p < 0.001). Patients who did not relapse, had a low PC frequency (3 PC/hour). Retreated patients had a 76.5% improvement in symptom, and crossing-over patients, 71.4%.
Conclusion:
Some patients on MgP had relapse of symptoms and PC, indicating that MgP is neither a definitive nor a curative treatment for late follow-up. However, improvement in the PC frequency and symptoms was observed in the second phase of treatment, similar to the response in the first phase of treatment.
The incidence of premature ventricular complexe (PVC) and premature supraventricular complexe (PsVC) increases with age, their prevalence being estimated at as much as 50% of the general population1-5. The long-term prognosis is benign, but, when symptomatic, such premature complexe (PC) can be uncomfortable or even disabling. Several pharmacological and non-pharmacological measures for their clinical control have been suggested. However, under certain conditions, the results are limited or the risk-benefit relationship is arguable.
Magnesium (Mg) is an alkaline earth metal that participates in several metabolic processes, such as reactions in ATP generation. It is the second intracellular cation and the fourth cation of the human body6-9. That metal plays a significant role in maintaining proper cardiac rhythm, because of its action on the Na/K- ATPase pump6,7 and its interaction with calcium10. Approximately half of the body Mg is within soft tissue cells, while the other half is within bone tissue8,11. Less than 1% of Mg is found in the blood, and approximately 0.3%, in the serum12,13. Thus, total body Mg has a weak correlation with its serum levels, which can be normal in the presence of low intracellular values14,15.
The Mg intake has decreased in the past century8, probably due to the increased consumption of processed foods8,14,16, which can be a risk factor for Mg deficiency. That deficiency can be associated with cardiovascular disease, such as cardiac arrhythmias8. In selected patients, based on a simple treatment strategy, antiarrhythmics drugs, which can be harmful or poorly tolerated under certain circumstances, can be avoided. Recently, we have shown that Mg pidolate (MgP), after a 30-day continuous supplementation, can decrease ectopic beats and improve related symptoms17. Based on those initial findings, we assessed the outcome of this cohort of patients in the late follow-up.
This study was aimed at: 1) assessing the late clinical outcome of patients initially treated with placebo and/or MgP; 2) assessing whether patients with arrhythmia relapse in a 15-month follow-up, when treated for the second time, have the same response of the first treatment; and 3) assessing the response of patients to MgP after initially receiving placebo.
Methods
This study's methodology has been previously described when assessing the 30-day results17. In the first state of the treatment, ninety consecutive symptomatic patients were randomized (double-blind) to receive either 3.0 g/day of MgP, the equivalent of 260 mg of the Mg element, or placebo, for 30 days. All patients underwent transthoracic echocardiography, and had normal kidney function (Cockcroft-Gault formula) and structurally normal heart18.
The serum levels of Mg, sodium, calcium and potassium were measured before and on the 15th and 30th day after randomization. The follow-up visits were monthly conducted to assess symptoms by using a specific questionnaire. As previously described17, the questionnaire was elaborated with the following questions: 1- failures or "leaps", like a 'somersault' in the chest; 2- cough with palpitations; 3- dizziness; 4- dyspnea; 5- sweating and/or chest pain. According to the frequency of symptoms, points were attributed, which resulted in a score, and a two-point drop was considered a criterion of improvement. In addition, a categorical classification was conducted by asking the patients whether the symptoms improved, the answers being merely "yes" or "no" (Figure 1). In the long-term follow-up, all patients underwent 24-hour Holter monitoring twice, independently of symptoms, to assess the PC frequency. In addition, Holter monitoring (3 channels) was performed whenever symptoms appeared (before and 30 days of use of MgP).
This figure shows the score system to assess improvement of symptoms before and after the drugs in both groups (placebo and magnesium pidolate).
In the second phase of the study, the patients with symptom relapse, of both the treatment and placebo groups ("crossing over"), received MgP for 30 more days, according to the same protocol.
Statistical analysis
The densities of PC in both phases of treatment (pre- and post-intervention) were measured by using mean, standard deviation, median, minimum and maximum values19.
The PC densities were compared between times of treatment and between treatments by using repeated-measures two-way analysis of variance (ANOVA)20. A correlation matrix of symmetrical components was calculated between asssessments20. Multiple comparisons by using Bonferroni adjustment21 were performed between the treatment times, and contrast was created to assess whether the improvement in the first treatment (pre-post 1st treatment) differed from that in the second treatment (pre-post 2nd treatment).
The improvement in symptoms was described at each treatment phase in both groups of patients, and McNemar tests19 were performed to assess whether there was difference in the improvement percentages in each treatment. The results were illustrated by using graphs of mean profiles with the respective standard errors. The 5% significance level was adopted for all tests. The SPSS software, version 20.0, was used for statistical analysis.
Results
The 90 patients participating in the first phase of treatment were followed up for 15 months. Table 1 shows the outcome of the first intervention. Of the 45 patients initially randomized to receive MgP, 41 (91.1%) were asymptomatic after the first month assessment, and four relapsed. In subsequent months, more 13 patients relapsed, adding to a total of 17 relapses (37.8%). All patients were treated again. The relapse time varied during the 15-month follow-up, and no statistically significant relapse concentration in a certain time was observed.
Outcome of the first intervention with Magnesium pidolate (MgP) versus placebo (shown as median)
The relapsing patients (17 in the MgP group) who were retreated had a mean reduction in the PC density of 138.25/hour in both treatments (p < 0.001). No mean difference was observed in the PC density improvement between the successful initial treatment and that after relapse (p = 0.159), that is, patients using MgP repeated the response of the first treatment: significant improvement in symptoms and in PC (Table 2 and Figure 2).
Results of the multiple comparisons of extrasystole density of the groups of treatment
Group
Comparison
Mean difference
Standard error
t value
gl
p
Crossing
Placebo pre vs post
-22.46
37.74
-0.59
20
> 0.999
MgP pre vs post
224.55
37.74
5.95
20
< 0.001
Placebo vs MgP pre
-0.01
37.74
0.00
20
> 0.999
Placebo vs MgP post
246.99
37.74
6.54
20
< 0.001
(pre-post) Placebo vs MgP
247.00
53.38
4.63
60
< 0.001
Relapse
Pre vs Post
138.25
24.11
5.73
16
< 0.001
(pre-post) 1st Treat vs 2nd Treat
-66.86
46.72
-1.43
48
0.159
vs: versus; result of Bonferroni multiple comparisons.
Mean profiles of extrasystole density in each treatment of relapsing patients.
The median value of PVC/day after the first treatment was 3, and was 1872 on Holter monitoring after relapse. After the new intervention, this frequency decreased to 280 (p < 0.001). Regarding PsVC, the median after the first treatment was 14 PsVC/day, 15 on Holter monitoring after relapse, increasing to 38 after treatment (p < 0.102) (Table 3). The density of PC/hour after the first treatment was 10.3, increasing to 126.1 on relapse, and decreasing to 50.2 after the new treatment (p < 0.001) (Tables 3 and 4).
Description of ventricular and supraventricular extrasystoles in each group
Description of densities of extrasystoles per hour in each group
Group/Treatment
Time
Mean
SD
Median
Minimum
Maximum
N
Placebo
Pre
339.82
263.67
264.75
32.50
938.20
21
Post
362.28
275.71
299.25
34.58
899.60
21
MgP (crossing)
Pre
339.83
263.69
264.75
32.50
938.33
21
Post
115.29
183.47
48.00
0.00
784.00
21
1st treatment
Pre
238.07
245.03
132
21.08
839.67
17
Post
66.39
137.26
10.3
0.00
546.00
17
Treatment after relapse
Pre
178.28
126.75
126.08
33.42
511.25
17
Post
73.46
78.15
50.21
1.00
292.00
17
SD: standard deviation; MgP: magnesium pidolate
Only three patients relapsed twice, being retreated, and two of them responded similarly, with improvement in symptoms and in PC frequency. Only one patient relapsed three times, and had a good response after the retreatments. The patients who did not relapse had a low PC frequency on Holter monitoring, with a median of 3 PC/hour (Table 3).
Of the 45 patients treated with placebo in the first phase, 6 (13.3%) improved their symptoms and 39 (86.7%) remained symptomatic. Of those 39, 21 agreed to receive MgP and were selected for crossing-over. Patients who did not agree to receive MgP were excluded from the analysis. The crossing-over patients had a statistically significant mean reduction in the PC density when using MgP (p < 0.001), while, when on placebo, no change in density was observed (p > 0.999). The mean improvement in PC density was 247/hour, greater in the treatment with MgP than in the first treatment with placebo (p < 0.001) (Table 2 and Figure 3).
Mean profiles of density of extrasystoles in each treatment in patients of the placebo group undergoing crossing-over.
The median of PVC decreased from 2508/day to 689/day (p < 0.001), and that of PsVC, from 4/day to 1/day (p < 0.015) (Table 3). The density of PC/hour was 264.8 in the pre-treatment phase, dropping to 48 after the use of MgP (crossing-over) (Tables 3 and 4).
On Holter monitoring, PVC were more frequent, originating mainly (71%) from the outflow tract of the ventricles.
Symptoms
In relapsing patients, the improvement in symptoms of both treatments was statistically the same (p = 0.125) (Table 5). All 17 relapsing patients improved their symptoms in the first treatment, while 76.5% improved their symptoms in the relapse treatment. Similar response was obtained in the score of symptoms and in the categorical response of symptom improvement ('yes' or 'no').
The patients using placebo in the initial treatment and MgP in the second one (crossing-over) had a statistically greater improvement in symptoms with the second treatment (14.3% versus 71.4%, respectively; p < 0.001) (Table 5).
Improvement in symptoms of each group of patients for each treatment, and results of the marginal association test
Group
Improvement in symptoms
1st treatment
2nd treatment
p
n
%
n
%
Crossing
No
18
85.7
6
28.6
< 0.001
Yes
3
14.3
15
71.4
Total
21
100
21
100
Relapse
No
0
0
4
23.5
0.125
Yes
17
100
13
76.5
Total
17
100
17
100
McNemar test results
No significant changes in the measurements of serum Mg, potassium and calcium were observed during the study. No side effects were observed in the long-term follow-up.
Discussion
The follow-up results show that the improvement in symptoms by using MgP was maintained (76.5%) in the relapsing group as compared with the initial treatment. The group using placebo initially (crossing-over) had a 71.4% improvement in symptoms with MgP versus a 14.3% improvement with placebo.
The use of MgP was effective in reducing PC. However, because that is mainly a symptomatic treatment and because the mechanism of PC is multifactorial, symptoms and PC relapsed in approximately 38% of the cases, indicating that MgP is neither a definitive nor a curative treatment in late follow-up. However, the patients who could use MgP again improved their frequency of PC and mainly their symptoms, the latter being this study's major objective, because the group treated had a structurally normal heart.
It is worth noting that the patients initially treated with placebo also improved significantly their symptoms and frequency of PC after using MgP. This confirms that Mg administration is really better than placebo use.
The Mg reduces irregular heartbeats, and Mg deficiency should always be considered a potential factor for cardiac arrhythmias22. One hypothesis of the pathophysiological mechanisms relates to the fact that low Mg levels lead to an increase in intracellular calcium and sodium, and to a decrease in intracellular potassium7,8. Those changes in ionic loads cause membrane potential flotations, destabilizing atrial and ventricular myocardium, causing arrhythmias.
The Framingham study23 has shown that low Mg levels are associated with the development of atrial fibrillation in individuals with no cardiovascular disease. Patients at intensive care units should undergo intravenous replacement of Mg for arrhythmias not responding to conventional drugs, such as torsades de pointes15, and arrhythmias caused by digitalis intoxication24. Similarly to hypomagnesemia, digitalis inhibits the Na/K ATPase pump, increasing intracellular calcium and the contraction power of cardiomyocytes, PC being one of the most common arrhythmias in digitalis intoxication. The Mg deficiency caused by diuretic treatment in heart failure is associated with a higher incidence of arrhythmias, such as ventricular ectopy6,8,25. High concentrations of catecholamines can lead to the exit of intracellular Mg to the extracellular compartment, resulting in Mg reduction in the tissues, causing arrhythmias, especially in cardiac surgeries and in congestive heart failure patients6.
According to Kleivay and Milne26, the recommended daily Mg intake is 320 mg/day. Higher daily doses might be required by patients on diuretics, more prone to Mg level reduction, and, thus, with a higher potential and more susceptible to the development of ES26. Martynov and Akatova27 have followed up, for 15 years, 31 patients with mitral valve prolapse, who, during that time, regularly used Mg preparations for three months, twice a year. A reduction in the following parameters were observed: mean and maximum heart rate; number of tachycardia episodes; QT interval duration; and incidence of paroxysmal supraventricular tachycardia and PC. In addition, improvements in quality of life and in sympathetic tone were observed.
More recently, Del Gobbo et al28 have assessed obese adults with type 2 diabetes, and have shown that low serum Mg levels were associated with a high prevalence of PVC.
Our previous study, assessing 60 individuals with PVC and PsVC, has shown an improvement in the frequency of arrhythmia and mainly in symptoms17. Our current results indicate a significant improvement in PVC of the outflow tract. Right ventricular outflow tract is the most common origin of PVC in patients without structural heart disease29. That site might have remnant cells of the neural crest and of adrenergic modulation. The Mg reduction in those cells might be related to sympathetic modulation, more evident in the ventricles.
All those studies have shown that Mg intake can be a practical alternative to treat some arrhythmias. Considering its low cost, its efficacy and safety, the increase in daily Mg intake should be considered for symptomatic patients with PC and a structurally normal heart.
Limitations
Intracellular Mg was not measured, but the measurement of serum Mg levels has shown that supplementation to be safe and effective. The specific score for symptoms has not been validated, because it does not exist in the literature. However, a categorical assessment ('yes' or 'no') has also been performed, showing a good correlation between the reduction in PC frequency and improvement in symptoms. In addition, this study was not aimed at preventing life-threatening arrhythmias. These data should not be used to justify the treatment of patients for that purpose, especially those with heart diseases.
Conclusion
Some patients on MgP had relapse of symptoms and PC, indicating that MgP is neither a definitive nor a curative treatment in late follow-up. However, improvement in the PC frequency and symptoms was observed in the second phase of treatment, after relapse, being similar to the response in the first phase of treatment. Treatment with MgP, even after the first phase with placebo, improved the symptoms and PC density of the population studied (structurally normal heart).
The increase in daily Mg intake should be considered for patients with PC and structurally normal heart.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article results from the continuation of the doctoral dissertation by Cristina Nádja M. Lima De Falco, from Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Acknowledgements
We thank Prof. Dr. Dalmo Moreira and Prof. Dr. Ricardo Alkmim Teixeira for their precious suggestions in the first phase of this project, Prof. Dr. Antônio Carlos Pereira Barretto and Prof. Dr. Alfredo J. Mansur for all the encouragement, and Rogério Ruscitto Prado for his support in the statistical analysis.
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F.1SosaEduardo1WuTan Chen1HachulDenise1ScanavaccaMauricio1Instituto do CoraçãoSão PauloSPBrasilInstituto do Coração (INCOR/SP); São Paulo, SP - BrasilClínica Médica Core VitaSão PauloSPBrasilClínica Médica Core Vita, São Paulo, SP - BrasilCorrespondência: Cristina Nádja Muniz Lima De Falco, Rua Cesar Henrique Costa, 76, Santa Cruz. Cep 13.806-401, Mogi-Mirim, SP - Brasil. E-mail: cnmfalco@cardiol.br; cristinanadjadefalco@usp.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: De Falco CNML, Darrieux FCC, Grupi C, Scanavacca M; Obtenção de dados: De Falco CNML, Darrieux FCC, Sacilotto L; Análise e interpretação dos dados: De Falco CNML, Darrieux FCC, Grupi C, Sacilotto L, Pisani CF; Análise estatística: De Falco CNML, Darrieux FCC, Pisani CF; Obtenção de financiamento: De Falco CNML; Redação do manuscrito: De Falco CNML, Darrieux FCC, Scanavacca M; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: De Falco CNML, Darrieux FCC, Grupi C, Sacilotto L, Lara S, Ramires JAF, Sosa E, Wu TC, Hachul D, Scanavacca M.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fundamento:
Extrassístoles (ES) ventriculares e supraventriculares são frequentes e muitas vezes sintomáticas. Segundo estudo prévio, a administração de pidolato de magnésio (PMg) a pacientes sintomáticos pode resultar na melhora da densidade das ES e dos sintomas relacionados.
Objetivo:
Avaliar os resultados dessa intervenção clínica inicial no seguimento tardio de pacientes recebendo PMg ou placebo.
Métodos:
Noventa pacientes com ES, sintomáticos e consecutivos foram randomizados (duplo-cego) para receber PMg ou placebo por 30 dias. Visitas mensais de seguimento (15 meses) foram realizadas para avaliar a sintomatologia e controlar eletrólitos. O Holter de 24 horas foi realizado sempre que sintomáticos, ou duas vezes, independentemente dos sintomas. Na segunda fase do estudo, os pacientes cujos sintomas recidivassem, seja do grupo PMg ou placebo (crossing over), receberam PMg seguindo-se o mesmo protocolo.
Resultados:
Dos 45 pacientes que receberam inicialmente o PMg, 17 (37,8%) apresentaram recidiva dos sintomas em tempo variável nos 15 meses. Os pacientes com recidiva e tratados uma segunda vez apresentaram redução estatisticamente significante na densidade de ES de 138,25/hora (p < 0,001). Os pacientes de crossing reduziram em 247/hora (p < 0,001). Nos pacientes que não apresentaram recidiva, a frequência de ES foi baixa (3 ES/hora). A melhora dos sintomas foi de 76,5% nos retratados e de 71,4% nos de crossing.
Conclusão:
Houve recorrência de sintomas e das ES em alguns pacientes que usaram PMg, deixando claro não ser essa uma forma de tratamento definitivo ou curativo no seguimento tardio. Contudo, houve também melhora na frequência de ES e de sintomas em uma segunda etapa de tratamento, semelhante à resposta na primeira etapa.
A incidência de extrassístoles (ES) ventriculares e supraventriculares (ESV e ESSV, respectivamente) aumenta com a idade, sendo sua prevalência estimada em até 50% da população geral1-5. O prognóstico é benigno em longo prazo, mas, quando sintomáticas, essas ES podem ser incômodas ou mesmo incapacitantes. Uma série de medidas farmacológicas e não farmacológicas tem sido sugerida para seu controle clínico. Entretanto, em algumas condições, os resultados são limitados ou a relação risco-benefício, discutível.
O magnésio (Mg) é um metal alcalino-terroso que participa de vários processos metabólicos, incluindo reações de geração de ATP. É o segundo cátion do meio intracelular e o quarto do corpo humano6-9. É importante para a manutenção do ritmo cardíaco adequado por sua ação sobre a bomba Na/K- ATPase6,7 e sua interação com o cálcio10. Cerca de metade do Mg corporal está presente dentro das células dos tecidos moles, estando a outra metade no tecido ósseo8,11. Menos de 1% do Mg é encontrado no sangue e cerca de 0,3% no soro12,13. Portanto, o Mg corporal total tem fraca correlação com seus níveis séricos, que podem ser normais na presença de baixos valores intracelulares14,15.
A ingestão de Mg tem declinado nos últimos cem anos8, provavelmente pelo aumento do consumo de alimentos processados8,14,16, que pode ser um fator de risco para a deficiência de Mg. Essa deficiência também está associada com doença cardiovascular, incluindo arritmias cardíacas8. Em pacientes selecionados, a partir de uma estratégia de tratamento simples, podem-se evitar fármacos antiarrítmicos, prejudiciais ou mal tolerados em algumas circunstâncias. Recentemente, demonstramos que pidolato de Mg (PMg), após um tratamento contínuo de suplementação por 30 dias, pode reduzir batimentos ectópicos e melhorar os sintomas relacionados17. A partir desses achados iniciais, procuramos avaliar a evolução desta coorte de pacientes no seguimento tardio.
Os objetivos deste estudo foram: 1) avaliar a evolução clínica tardia dos pacientes tratados inicialmente com placebo e/ou PMg; 2) avaliar se os pacientes com recorrência da arritmia em 15 meses de seguimento, ao serem tratados pela segunda vez, apresentam a mesma resposta avaliada no primeiro tratamento; e 3) avaliar a resposta dos pacientes ao PMg depois de um primeiro tratamento com placebo.
Métodos
As características metodológicas do estudo foram descritas previamente na avaliação dos resultados em 30 dias17. Na primeira fase do tratamento, 90 pacientes sintomáticos consecutivos foram randomizados (duplo-cego) para receber, por 30 dias, uma dose de 3,0 g/dia de PMg, o equivalente a 260 mg do elemento Mg, ou placebo. Todos foram avaliados por ecocardiograma transtorácico, não apresentaram doença cardíaca estrutural e sua função renal também era normal (fórmula de Cockcroft-Gault)18.
Os níveis séricos de Mg, sódio, cálcio e potássio foram medidos antes, no 15° e no 30° dia após a randomização. As visitas de seguimento foram realizadas mensalmente para avaliar a sintomatologia por um questionário específico. Conforme descrito em estudo anterior17, foi elaborado um questionário com as seguintes questões: 1- Falhas ou "trancos" no tórax; 2- Tosse com palpitações; 3- Tontura; 4- Dispneia; 5- Sudorese e/ou dor no peito. De acordo com a frequência desses sintomas, realizou-se pontuação que resultou em um escore, sendo considerado critério de melhora a queda de dois pontos. Além disso, foi feita uma classificação categórica com questionamento aos pacientes a fim de saber se houve melhora dos sintomas, sendo as respostas apenas "sim" ou "não" (Figura 1). Todos os pacientes, no seguimento em longo prazo, foram submetidos a dois exames de Holter de 24 horas (3 canais), independentemente dos sintomas, para avaliar a frequência de ES. Além disso, os pacientes sempre que apresentaram sintomas e foram tratados novamente, também fizeram Holter antes e após 30 dias do uso de PMg.
Sintomas avaliados - sistema de pontuação antes e depois das drogas em ambos os grupos (placebo e pidolato de magnésio).
Na segunda fase do estudo, os pacientes que apresentassem recorrência dos sintomas, seja do grupo tratamento, seja do grupo placebo ("crossing over"), receberam PMg por mais 30 dias, segundo o mesmo protocolo.
Análise Estatística
Foram descritas as densidades nas duas etapas de tratamento (pré e pós) dos pacientes por meio do uso de medidas-resumo (média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo)19.
As densidades foram comparadas entre momentos dos tratamentos e entre os tratamentos com uso de análises de variâncias (ANOVA) com dois fatores com medidas repetidas em ambos os fatores20. Calculou-se a matriz de correlações de componente simétrico entre as avaliações20. Foram realizadas comparações múltiplas de Bonferroni21 entre os momentos do tratamento e criado o contraste para verificar se a melhora no primeiro tratamento (pré-pós 1º tratamento) foi diferente da melhora no 2º tratamento (pré-pós 2º tratamento).
A melhora dos sintomas foi descrita a cada etapa de tratamento nos dois grupos de pacientes e foi realizado teste de McNemar19 para avaliar se houve diferença nos percentuais de melhora em cada tratamento. Os resultados foram ilustrados usando-se gráficos de perfis médios com os respectivos erros-padrão, tendo-se adotado o nível de significância de 5% para os testes. O programa SPSS, versão 20.0, foi usado para as análises estatísticas.
Resultados
Os 90 pacientes que participaram do primeiro protocolo foram acompanhados por 15 meses. A Tabela 1 mostra a evolução na primeira intervenção. Dos 45 pacientes que foram randomizados inicialmente para receber o PMg, 41 (91,1%) ficaram assintomáticos após a avaliação do primeiro mês, e quatro apresentaram recidiva. Houve recorrência dos sintomas em mais 13 pacientes nos meses subsequentes. No total, 17 pacientes apresentaram recorrência (37,8%), tendo sido todos novamente tratados. O tempo de recorrência dos sintomas variou durante o seguimento de 15 meses, não havendo qualquer concentração de recorrência estatisticamente significativa em determinado tempo.
Dados da evolução na primeira intervenção com PMg versus placebo (apresentados em mediana)
Variável
Grupo
1º tratamento (N = 90)
Melhora (%)
p
pré
pós 30 dias
ESV/dia
< 0,001
Placebo (N = 45)
2634 (194 - 24534)
4211 (42 - 22526)
1 (-831,7 - 78,4)
PMg (N = 45)
1883 (2 - 38804)
165 (0 - 6677)
96 (-1250 - 100)
ESSV/dia
< 0,001
Placebo (N = 45)
176 (0 - 15965)
785 (1 - 19861)
-5 (-2840 - 75)
PMg (N = 45)
84 (0 - 20019)
51 (0 - 15548)
62 (-3025 - 100)
ES-Densidade/hora
< 0,001
Placebo (N = 45)
158 (12,1 - 1022,3)
199 (24,8 - 938,6)
-3 (-794,7 - 19,1)
PMg (N = 45)
121 (21,1 - 1616)
12 (0 - 647,8)
87 (-7,7 - 100)
Resultado do teste de Mann-Whitney, ES: extrassístoles; ESV: extrassístoles ventriculares; ESSV: extrassístoles supraventriculares.
Frequência das Extrassístoles
Os pacientes que recidivaram (17 do grupo PMg) e foram tratados novamente apresentaram redução média na densidade de ES de 138,25/hora em ambos os tratamentos (p < 0,001). Não houve diferença média na melhora da densidade entre os tratamentos inicial com sucesso e o recorrente (p = 0,159), ou seja, os que usaram PMg repetiram a resposta do primeiro tratamento: melhora significativa dos sintomas e das ES (Tabela 2 e Figura 2).
Resultado das comparações múltiplas da densidade de extrassístoles para os grupos de tratamento
Grupo
Comparação
Diferença média
Erro padrão
Valor t
gl
p
Crossing
Placebo pré vs pós
-22,46
37,74
-0,59
20
> 0,999
PMg pré vs pós
224,55
37,74
5,95
20
< 0,001
Placebo vs PMg pré
-0,01
37,74
0,00
20
> 0,999
Placebo vs PMg pós
246,99
37,74
6,54
20
< 0,001
(pré-pós) Placebo vs PMg
247,00
53,38
4,63
60
< 0,001
Recorrência
Pré vs Pós
138,25
24,11
5,73
16
< 0,001
(pré-pós) 1º Trat vs 2º Trat
-66,86
46,72
-1,43
48
0,159
vs: versus; resultado das comparações múltiplas de Bonferroni
Perfis médios da densidade de extrassístoles em cada tratamento nos pacientes recorrentes. RC: recorrência.
A mediana de ESV/dia após o primeiro tratamento foi de 3, sendo de 1872 no Holter de recidiva dos sintomas. Após nova intervenção, caiu para 280 (p < 0,001). Quanto à ESSV, a mediana após o primeiro tratamento foi de 14 ESSV/dia, sendo de 15 no Holter de recidiva, tendo aumentado para 38 após o tratamento (p < 0,102) (Tabela 3). A densidade de ES por hora, após o primeiro tratamento, foi de 10,3, subindo para 126,1 na recorrência dos sintomas e, após o novo tratamento, reduziu para 50,2 (p < 0,001) (Tabelas 3 e 4).
Descrição das extrassístoles ventriculares e supraventriculares em cada grupo
Variável
1º tratamento
Seguimento
pré
pós 30 dias
pré no seguimento
pós no seguimento
Não Recidiva
ESV/dia
2034 (0 - 38804)
264 (0 - 6677)
7,3 (0 - 710)
NA*
ESSV/dia
29,5 (0 - 19386)
18,5 (0 - 15548)
5,5 (0 - 973)
NA*
ES/hora
119,9 (34,9 - 1616)
15,5 (0 - 647,8)
3 (0 - 40,5)
NA*
Recidiva (N = 17)
ESV/dia
1386 (0 - 6497)
3 (0 - 1616)
1872 (0 - 8040)
280 (0 - 3980)
ESSV/dia
78 (0 - 20019)
14 (0 - 13104)
15 (0 - 12020)
38 (0 - 7008)
ES/hora
132 (21,1 - 839,7)
10,3 (0 - 546)
126,1 (33,4 - 511,3)
50,2 (1 - 292)
Crossing (N = 21)
ESV/dia
3030 (0 - 22502)
3002 (0 - 21429)
2508 (0 - 22505)
689 (0 - 18812)
ESSV/dia
2 (0 - 15965)
3 (0 - 19861)
4 (0 - 15965)
1 (0 - 10900)
ES/hora
264,8 (32,5-938,2)
299,3(34,6-899,6)
264,8 (32,5 - 938,3)
48 (0 - 784)
Não aplicável, ES: extrassístoles; ESV: extrassístoles ventriculares; ESSV: extrassístoles supraventriculares.
Descrição das densidades de extrassístoles por hora em cada grupo
Grupo/Tratamento
Momento
Média
DP
Mediana
Mínimo
Máximo
N
Placebo
Pré
339,82
263,67
264,75
32,50
938,20
21
Pós
362,28
275,71
299,25
34,58
899,60
21
PMg (crossing)
Pré
339,83
263,69
264,75
32,50
938,33
21
Pós
115,29
183,47
48,00
0,00
784,00
21
1º tratamento
Pré
238,07
245,03
132
21,08
839,67
17
Pós
66,39
137,26
10,3
0,00
546,00
17
Tratamento após RC
Pré
178,28
126,75
126,08
33,42
511,25
17
Pós
73,46
78,15
50,21
1,00
292,00
17
DP: desvio padrão; PMg: pidolato de magnésio; RC: recorrência.
Apenas três pacientes apresentaram recorrência duas vezes, foram novamente tratados, tendo dois deles respondido de maneira semelhante, com melhora de sintomas e da frequência das ES. Um único paciente recorreu três vezes, tendo também apresentado boa resposta após os retratamentos. Os pacientes que não tiveram recidiva dos sintomas apresentaram uma frequência baixa de ES no Holter, com uma mediana de 3 ES/hora (Tabela 3).
Dos 45 pacientes tratados com placebo na primeira etapa, 6 (13,3%) apresentaram melhora dos sintomas e 39 (86,7%) permaneceram sintomáticos. Desses, 21 concordaram e foram selecionados para o crossing over (usar o PMg). Os pacientes que não concordaram em receber PMg foram excluídos da análise. O tratamento com PMg determinou redução média estatisticamente significativa na densidade de ES (p < 0,001), enquanto que durante o uso do placebo não houve alteração na densidade (p > 0,999). A melhora na densidade das ES foi em média 247/hora superior no tratamento com PMg em comparação com o primeiro tratamento com placebo (p < 0,001) (Tabela 2 e Figura 3).
Perfis médios da densidade de extrassístoles em cada tratamento nos pacientes do grupo placebo que fizeram crossing over. PMg: pidolato de magnésio.
Houve diminuição da mediana de ESV de 2508/dia para 689/dia (p < 0,001) e de ESSV de 4/dia para 1/dia (p < 0,015) (Tabela 3). A densidade de ES/hora foi de 264,8 no pré-tratamento, tendo diminuído para 48 após o uso de PMg (crossing) (Tabelas 3 e 4).
Nos exames de Holter, as ESV foram mais frequentes e originaram-se predominantemente (71%) na via de saída dos ventrículos.
Sintomas
Nos pacientes que apresentaram recorrência, a melhora dos sintomas nos dois tratamentos foi estatisticamente a mesma (p = 0,125) (Tabela 5). Todos os 17 pacientes que apresentaram recorrência tiveram melhora dos sintomas no primeiro tratamento e 76,5%, no tratamento de recorrência. Houve resposta semelhante tanto no escore de sintomas como na resposta categórica de melhora dos sintomas ('sim' ou 'não').
Descrição da melhora dos sintomas em cada tratamento em cada grupo de pacientes e resultado do teste de associação marginal
Grupo
Melhora dos sintomas
1º tratamento
2º tratamnto
p
n
%
n
%
Crossing
Não
18
85,7
6
28,6
< 0,001
Sim
3
14,3
15
71,4
Total
21
100
21
100
Recorrência
Não
0
0
4
23,5
Sim
17
100
13
76,5
0,125
Total
17
100
17
100
Resultado do teste McNemar
Os pacientes que utilizaram placebo no tratamento inicial e PMg no segundo tratamento (crossing) apresentaram melhora dos sintomas estatisticamente maior no segundo tratamento (14,3% versus 71,4%, respectivamente; p < 0,001) (Tabela 5).
Não houve alterações significativas nas dosagens de Mg, potássio e cálcio séricos durante todo o estudo. Os pacientes também não apresentaram reações colaterais no seguimento em longo prazo.
Discussão
Os resultados deste seguimento demonstram que a melhora dos sintomas com o uso de PMg foi mantida (76,5%) no grupo da recidiva, em comparação com o tratamento inicial. O grupo que usou placebo na primeira etapa (crossing) apresentou melhora de 71,4% com o uso de PMg versus 14,3% com o placebo.
O uso de PMg mostrou-se eficaz na redução das ES. No entanto, por ser um tratamento principalmente sintomático e tendo as ES um mecanismo de origem multifatorial, houve recidiva dos sintomas e das ES em cerca de 38% dos casos, deixando claro que essa não é uma forma de tratamento definitivo nem curativo no seguimento tardio. Contudo, os pacientes que puderam usar de novo o PMg apresentaram uma melhora na frequência das ES e principalmente nos sintomas, tendo sido essa última o nosso objetivo principal, já que o grupo tratado tinha coração normal do ponto de vista estrutural.
A outra observação interessante é que o grupo tratado inicialmente com placebo também apresentou melhora significativa dos sintomas e da frequência de ES após usar o PMg. Isso confirma que a administração do Mg é realmente superior ao uso de placebo.
O Mg reduz os batimentos cardíacos irregulares, devendo a deficiência de Mg ser sempre considerada como um fator potencial para arritmias cardíacas22. Uma das hipóteses dos mecanismos fisiopatológicos refere-se ao fato de que baixos níveis de Mg levam ao aumento de cálcio e sódio intracelulares e à diminuição de potássio intracelular7,8. Essas mudanças de cargas iônicas provocam flutuações do potencial de membrana, instabilizando o miocárdio atrial e ventricular, causando arritmias.
O estudo de Framingham23 demonstrou, recentemente, que os baixos níveis de Mg estão associados ao desenvolvimento de fibrilação atrial em indivíduos sem doença cardiovascular. Os pacientes em unidades de cuidados intensivos, o Mg (intravenoso) é usado quando as arritmias não respondem aos medicamentos convencionais, tais como em torsades de pointes15, e também nas arritmias provocadas por intoxicação digitálica24. O digital, de forma semelhante à hipomagnesemia, inibe a bomba de Na/K ATPase, aumentando o cálcio intracelular e a força de contração dos cardiomiócitos, sendo as ES uma das arritmias mais comuns na intoxicação digitálica. A deficiência de Mg causada pela terapia diurética na insuficiência cardíaca está associada a maior incidência de arritmias, entre elas a ectopia ventricular6,8,25. As concentrações elevadas de catecolaminas podem levar à saída do Mg intracelular para o compartimento extracelular, resultando na redução de Mg dos tecidos, provocando arritmias, especialmente em cirurgias cardíacas e pacientes com insuficiência cardíaca congestiva6.
De acordo com Kleivay e Milne26, a ingestão diária recomendada de Mg é de 320 mg/dia. Maiores doses diárias podem ser necessárias para pacientes em tratamento com diuréticos, mais propensos à redução dos níveis de Mg e, portanto, com maior potencial e susceptibilidade para o desenvolvimento de ES26. Martynov e Akatova27 seguiram, por 15 anos, 31 pacientes com prolapso da valva mitral, que durante o acompanhamento usaram regularmente preparações de Mg por três meses, duas vezes por ano. Foram observadas reduções da frequência cardíaca média e máxima, do número de episódios de taquicardia, da duração do intervalo QT, da incidência de taquicardia paroxística supraventricular e de ES. Além disso, houve uma melhora na qualidade de vida e no tônus simpático.
Mais recentemente, Del Gobbo e cols.28avaliaram adultos obesos com diabetes tipo 2 e demonstraram que os baixos níveis de Mg no soro estavam associados a uma alta prevalência de ESV.
Nosso estudo anterior avaliou 60 indivíduos com ESV e ESSV, tendo demonstrado uma melhora na frequência da arritmia e principalmente nos sintomas17. De modo interessante, os nossos resultados atuais indicam uma melhora significativa nas ESV de via de saída. A via de saída do ventrículo direito é a origem mais comum das ESV em pacientes sem cardiopatia estrutural29. Nesse local, provavelmente existem células remanescentes da crista neural e de modulação adrenérgica. A diminuição do Mg nessas células pode estar relacionada com a modulação simpática, que é mais evidente nos ventrículos.
Todos esses estudos indicam que a ingestão de Mg pode ser uma alternativa prática para o tratamento de algumas arritmias. Devido ao baixo custo, à eficácia e à segurança, o aumento na ingestão diária de Mg deve ser considerado em pacientes com ES, sintomáticos e com coração estruturalmente normal.
Limitações
O Mg intracelular não foi medido, mas as dosagens séricas de Mg têm mostrado que essa suplementação foi segura e eficaz. A pontuação específica de sintomas não foi validada, pois ela não existe na literatura. No entanto, um resultado categórico ('sim' ou 'não') também foi feito, com uma boa correlação entre a redução da frequência de ES e a melhora dos sintomas. Além disso, o objetivo deste estudo não foi evitar arritmias que levem a risco de vida. Esses dados não devem ser usados como justificativa para o tratamento de pacientes com esse objetivo, em especial aqueles com doenças cardíacas.
Conclusão
Houve recorrência de sintomas e das ES em alguns pacientes que usaram PMg, o que deixa claro que essa não é uma forma de tratamento definitivo ou curativo no seguimento tardio. Contudo, houve melhora na frequência de ES e sintomas em uma segunda etapa do tratamento, após a recorrência, semelhante à resposta ao primeiro tratamento. O uso de PMg, mesmo após um primeiro tratamento com placebo, acarreta melhora nos sintomas e na densidade de ES na população estudada (coração estruturalmente normal).
O aumento na ingestão diária de Mg deve ser considerado em pacientes com ES e coração estruturalmente normal.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é a continuação da pesquisa da tese de Cristina Nádja M. Lima De Falco pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Agradecimentos
Agradecemos aos colaboradores externos: Prof. Dr. Dalmo Moreira e Prof. Dr. Ricardo Alkmim Teixeira pelas preciosas sugestões na primeira etapa deste projeto e aos Profs. Drs. Antônio Carlos Pereira Barretto e Alfredo J. Mansur por todo o incentivo. Também agradecemos ao Rogério Ruscitto Prado pelo apoio e atenção na avaliação estatística.