Arq Bras CardiolArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologiay5mBRZw3bjydKTCfsLz8fbGS0066-782X20140024000020000210.5935/abc.20140194EditorialEffectiveness of Biomarkers in CardiologyCorreiaLuis Cláudio LemosEscola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaSalvadorBABrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - BrazilMailing Address: Luis Cláudio Lemos Correia, Av. Princesa Leopoldina, 19/402. Postal Code 40.150-080, Salvador, BA - Brazil. E-mail: lccorreia@cardiol.br1220141036449450260920140610201406102014This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Biological MarkersEffectivenessCardiovascular Diseases/geneticDisease PreventionEvidence-Based Practice
Besides providing diagnostic or prognostic accuracy, a biomarker must be effective to ensure its adequate use in routine clinical implementation. Effectiveness can be defined as an individual's potential to benefit from using the biomarker. This benefit includes the prevention of undesirable clinical outcomes and improvement in an individual's quality of life.
Assessment of a biomarker’s effectiveness should include two sequential criteria. First, the biomarker should add prognostic value in relation to basic clinical and laboratory data. Second, the information provided by the biomarker should promote changes in medical conduct in a way that ultimately benefits the patient. Beginning with the analysis of prognostic value, a new biomarker must have a prognostic value independent of conventional risk markers. However, this criterion of statistical significance is not enough to guarantee clinical significance. Once the statistical significance is confirmed by multivariate analysis, it is necessary to proceed and evaluate whether the biomarker increases our ability to identify individuals who will present the undesirable outcome. This is done by incremental analysis of the C-statistic and net reclassification analysis1. For example, although high sensitivity C-reactive protein has an independent association with cardiovascular risk, it only slightly increases the discriminatory capacity in Framingham score2. The coronary calcium score, on the other hand, can increase the C-statistic of Framingham score, in addition to correctly reclassifying a proportion of patients3. This incremental value is an essential condition for a biomarker to be effective, because only then can its result correctly modify clinical decisions.
However, the added value is not enough for defining effectiveness; the result of the biomarker must also promote actions that benefit the patient. To facilitate this discussion, we will use the stress test as an example, which should be considered inappropriate for studying coronary heart disease in asymptomatic individuals3,4. Incomprehension by some people as to why this test is classified inappropriate in this situation derives from the incorrect belief that prognostic value itself justifies implementing a test. However, this argument is limited to the first stage of assessing the effectiveness of a biomarker, as described previously. Diagnosing coronary heart disease using biomarkers in asymptomatic patients may be the best diagnostic tool for not modifying the clinical conduct to benefit the patient because strategies to control risk factors are well targeted on the basis of overall risk assessment of the individual and because the possible diagnosis of obstructive coronary disease in asymptomatic patients should not induce invasive strategies aimed at revascularization, as the benefit of this type of treatment lies in controlling symptoms without reducing the risk of heart attack or death5.6. Instituting a treatment to control symptoms is not required in an asymptomatic patient. In addition, some of these patients suffer from injury and unwanted outcomes arising from unnecessary procedures7. This type of reasoning can be complemented by randomized clinical trials that compare patients outcomes between randomized groups for using a test versus control. This is the case of the DIAD study, in which randomized asymptomatic individuals with diabetes underwent or did not undergo myocardial scintigraphy, suggesting that the clinical evaluation of patients was equal, without reduction of cardiovascular events in the scintigraphy group8. For this reason, the American Board of Internal Medicine’s campaign Choosing Wisely, with support from the American College of Cardiology, recommends not using imaging scans for annual survey of coronary disease in asymptomatic patients9. For the same reason, the use of PSA for screening prostate cancer was proscribed by the US Prevention Task Force10. These are examples of recommendations for the use of diagnostic tests, keeping in mind the concept of effectiveness.
In addition, someone could offer the example of an asymptomatic patient whose (inappropriate) assessment of ischemia led to the diagnosis of a serious illness in the left coronary trunk. If the number of patients benefiting were greater than the number of patients suffering damage (which is not shown), then the cost-effectiveness analysis enters into play. How many patients must take the examination for one to benefit from the use of this biomarker? And at what cost? This can be understood as the revenue (yield) of the examination, often described by the number of individuals that must be tested for one to benefit (NNTestar).
In the article “Biomarkers in Cardiology,” we introduce the potential for new tests under the critical eye of the concept of effectiveness.
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Além de acurácia diagnóstica ou prognóstica, é necessário que um biomarcador seja efetivo para garantir a utilidade de sua implementação na rotina clínica. Efetividade pode ser entendida como o potencial do indivíduo se beneficiar com a utilização do biomarcador. Este benefício diz respeito à prevenção de eventos clínicos indesejados ou à melhora na qualidade de vida do indivíduo.
A avaliação da efetividade de um biomarcador deve passar por dois critérios sequenciais. Primeiro, o biomarcador deve ter valor prognóstico incremental em relação a dados clínicos e laboratoriais básicos. Segundo, a informação oferecida pelo biomarcador deve promover mudança de conduta médica que, em última instância, beneficie o paciente. Começando pela análise do valor prognóstico, um novo biomarcador deve possuir valor preditor independentemente de marcadores de risco clássicos. No entanto, esse critério de significância estatística não é suficiente para garantir significância clínica. Uma vez confirmada a significância estatística em análise multivariada, deve-se prosseguir e avaliar se o biomarcador incrementa nossa capacidade de discriminar indivíduos que apresentarão o desfecho indesejado. Isso se faz pela análise incremental da estatística C e análise de reclassificação líquida1. Por exemplo, embora a proteína C reativa de alta sensibilidade tenha associação independente com risco cardiovascular, esta pouco incrementa a capacidade discriminatória do escore de Framingham2. Já o escore de cálcio coronário é capaz de incrementar a estatística C de Framingham, além de reclassificar corretamente parte dos pacientes3. Esse valor incremental é condição essencial para que um biomarcador seja efetivo, pois só assim seu resultado pode modificar corretamente a decisão clínica.
Entretanto, o valor incremental ainda não é a última instância na definição de efetividade, porque é necessário que o resultado do biomarcador promova ações que tragam benefício ao paciente. Para facilitar essa discussão, usaremos o exemplo do teste ergométrico, o qual deve ser considerado inapropriado para pesquisa de doença coronária em indivíduos assintomáticos3,4. A incompreensão de alguns do porquê da classificação de inapropriado para o teste ergométrico nessa circunstância deriva da incorreta crença de que o valor prognóstico per si justifica a implementação de um teste. No entanto, esse argumento se restringe à primeira etapa da avaliação da efetividade de um biomarcador, descrita anteriormente. O diagnóstico de doença coronária no assintomático talvez seja o melhor exemplo de uma informação que não modifica a conduta clínica a ponto de beneficiar o paciente. Primeiro, porque estratégias de controle de fatores de risco já são bem direcionadas com base na avaliação do risco global do indivíduo. Segundo, o eventual diagnóstico de doença coronária obstrutiva no assintomático não deve induzir a estratégias invasivas, visando à revascularização, pois o benefício desse tipo de tratamento reside no controle de sintomas, sem redução de risco de infarto ou morte5,6. Não há sentido em instituir um tratamento para controle de sintomas em paciente assintomático. Além disso, alguns desses pacientes sofrem prejuízo, desfechos indesejados decorrentes de procedimentos desnecessários7. Esse tipo de raciocínio pode ser complementado por ensaios clínicos randomizados, que comparam o desfecho de pacientes entre grupos randomizados para a utilização de um teste versus a não utilização. É o exemplo do estudo DIAD, que randomizou diabéticos assintomáticos para realização ou não de cintilografia miocárdica, sugerindo que a evolução clínica dos pacientes foi igual, sem redução de eventos cardiovasculares no grupo cintilografia8. Por esse motivo, a campanha Choosing Wisely, do American Board of Internal Medicine, com apoio do American College of Cardiology, recomenda que não se utilizem exames de imagem para pesquisa anual de doença coronária em pacientes assintomáticos9. Pelo mesmo motivo, a utilização de PSA como triagem de câncer de próstata foi proscrito pelo US Prevention Taks Force10. Esses são exemplos de recomendações do uso de testes diagnósticos tendo o conceito de efetividade em mente.
Mesmo assim, alguém poderia trazer um exemplo de paciente assintomático cuja avaliação (inapropriada) de isquemia levou ao diagnóstico de doença grave no tronco de coronária esquerda. Se o número de pacientes a se beneficiar fosse maior que o número de pacientes que sofrem prejuízo (isso não está demonstrado), nesse momento entraria a análise de custo-efetividade. Quantos pacientes devem realizar o exame para que um se beneficie do uso desse biomarcador? E a que custo? Isso pode ser entendido como rendimento (yield) do exame, muitas vezes descrito pelo número necessário a testar de indivíduos para que um se beneficie (NNTestar).
No artigo “Biomarcadores em cardiologia”, apresentamos o potencial de novos testes sob a ótica crítica do conceito de efetividade.