Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia 8nbhx8z6kBVDzCwfWxrJDLn S0066-782X2014002300009 S0066-782X2014005040144 00009 10.5935/abc.20140144 Original Articles Physical Stress Echocardiography: Prediction of Mortality and Cardiac Events in Patients with Exercise Test showing Ischemia Araujo Ana Carla Pereira de 1 Santos Bruno F. de Oliveira 1 Calasans Flavia Ricci 1 Pinto Ibraim M. Francisco 2 Oliveira Daniel Pio de 2 Melo Luiza Dantas 1 Andrade Stephanie Macedo 1 Tavares Irlaneide da Silva 1 Sousa Antonio Carlos Sobral 1 3 Oliveira Joselina Luzia Menezes 1 2 3 Universidade Federal de Sergipe Aracaju SE Brazil Universidade Federal de Sergipe (UFS), Aracaju, SE; - Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP; - Brazil Hospital São Lucas Aracaju SE Brazil Hospital São Lucas, Aracaju, SE - Brazil Mailing Address: Irlaneide da Silva Tavares. R-15, N 08, Residencial Parque dos Coqueiros, Inácio Barbosa. Postal Code 49040-293, Aracaju, SE - Brazil. E-mail: irlaneide@cardiol.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Author contributions

Conception and design of the research: Araujo ACP, Calasans FR, Pinto IMF, Oliveira JLM; Acquisition of data: Araujo ACP, Santos BFO, Calasans FR, Melo LD, Andrade SM, Tavares IS, Oliveira JLM; Analysis and interpretation of the data: Araujo ACP, Santos BFO, Calasans FR, Pinto IMF, Oliveira DP, Melo LD, Andrade SM, Tavares IS, Sousa ACS, Oliveira JLM; Statistical analysis: Araujo ACP, Calasans FR, Oliveira DP, Tavares IS, Sousa ACS, Oliveira JLM; Writing of the manuscript: Araujo ACP, Santos BFO, Calasans FR, Melo LD, Andrade SM, Tavares IS; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Calasans FR, Pinto IMF, Oliveira DP, Tavares IS, Sousa ACS, Oliveira JLM.

 28 10 2014 11 2014 103 5 418 425 03 11 2013 25 03 2014 02 06 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Studies have demonstrated the diagnostic accuracy and prognostic value of physical stress echocardiography in coronary artery disease. However, the prediction of mortality and major cardiac events in patients with exercise test positive for myocardial ischemia is limited.

 Objective:

To evaluate the effectiveness of physical stress echocardiography in the prediction of mortality and major cardiac events in patients with exercise test positive for myocardial ischemia.

 Methods:

This is a retrospective cohort in which 866 consecutive patients with exercise test positive for myocardial ischemia, and who underwent physical stress echocardiography were studied. Patients were divided into two groups: with physical stress echocardiography negative (G1) or positive (G2) for myocardial ischemia. The endpoints analyzed were all-cause mortality and major cardiac events, defined as cardiac death and non-fatal acute myocardial infarction.

 Results:

G2 comprised 205 patients (23.7%). During the mean 85.6 ± 15.0-month follow-up, there were 26 deaths, of which six were cardiac deaths, and 25 non-fatal myocardial infarction cases. The independent predictors of mortality were: age, diabetes mellitus, and positive physical stress echocardiography (hazard ratio: 2.69; 95% confidence interval: 1.20 - 6.01; p = 0.016). The independent predictors of major cardiac events were: age, previous coronary artery disease, positive physical stress echocardiography (hazard ratio: 2.75; 95% confidence interval: 1.15 - 6.53; p = 0.022) and absence of a 10% increase in ejection fraction. All-cause mortality and the incidence of major cardiac events were significantly higher in G2 (p < 0. 001 and p = 0.001, respectively).

 Conclusion:

Physical stress echocardiography provides additional prognostic information in patients with exercise test positive for myocardial ischemia.

 Echocardiography,Stress/mortality Exercise Test Physical Exertion Coronary Artery Disease Myocardial Ischemia Introduction

Coronary artery disease (CAD) is the major cause of morbidity and mortality in Western countries1. In Brazil, cardiovascular diseases account for more than 30% of deaths2. Since new effective therapeutic options are now available, the identification of patients at a higher risk for cardiovascular events is mandatory3. Although coronary angiography remains the gold-standard for the diagnosis of CAD4, non-invasive techniques play a key role in the diagnosis and in the indication of invasive procedures.

Myocardial ischemia and infarction occur as a result of sequential changes known as "ischemic cascade". Perfusion abnormalities are followed by metabolic changes, left ventricular (LV) diastolic dysfunction, regional contraction deficit, electrocardiographic abnormalities and chest pain5. The ischemic cascade may be understood as a spectrum throughout which different markers of myocardial ischemia may show different sensitivity6,7.

Exercise test (ET) is the noninvasive test initially recommended for the diagnosis and risk stratification of patients with suspected CAD8-10. However, the use of ET is limited in several situations such as in the presence of left bundle branch block (LBBB) or of ST-segment abnormalities in resting electrocardiogram (ECG)10, thus requiring the association of imaging methods to improve the diagnostic accuracy11.

Physical stress echocardiography (PSE) has high sensitivity and specificity, and is more accurate than ECG, ET and resting echocardiography in the detection of CAD12,13. LV wall motion abnormalities (WMA) detected by PSE occur earlier than angina or ST-segment abnormalities14. Additionally, PSE also has an additional value in the location and quantification of myocardial ischemia as well as in the prediction of adverse events in patients with established CAD15.

The objective of this study was to analyze the effectiveness of PSE in predicting mortality and major cardiac events (MCE) in patients with ET showing ischemia.

 Methods Patients

A total of 866 consecutive patients referred for PSE in the Laboratory of Echocardiography of São Lucas Hospital, Aracaju (SE), after their respective physicians had detected electrocardiographic signs of myocardial ischemia on ET, were included between January 2001 and June 2010. The exclusion criteria were: ET negative for myocardial ischemia; presence of LBBB; failure to confirm ischemia by ET (repeated as PSE protocol); patient refusal to participate in the study; and failure to establish phone contact during the follow-up period.

The protocol consisted of complete clinical assessment with investigation of previous symptoms such as chest pain or shortness of breath, as well as risk factors for CAD, followed by ECG and resting echocardiography. Then, the patients underwent physical exertion on a treadmill and new echocardiographic images were acquired. Clinical and demographic data, as well as the results of the stress tests were recorded in the database. The individuals were divided into two groups according to the absence (G1) or presence (G2) of myocardial ischemia on PSE.

 Exercise test

After a light meal, the patients were examined and advised not to practice any excessive physical activity on the day the test was performed. The study was performed with the individuals breathing spontaneously in room air, at a constant temperature (20 to 24ºC). The Bruce protocol was used to perform ET. During the test, the individuals were continuously monitored by three-lead ECG, and were encouraged to reach their peak physical exertion. ET was considered as positive for myocardial ischemia whenever ST-segment elevation or horizontal or downsloping ST-segment depression ≥ 1 mm was detected for at least 60 to 80 ms of J point10.

 Physical stress echocardiography

Echocardiographic studies were performed using Packard/Phillips Hewlett SONOS 5500 equipment according to the technical specifications described by Schiller et al16. Two-dimensional echocardiographic images were obtained with the patient in the left lateral position, in the parasternal and apical acoustic windows, at rest and immediately after exercise, with simultaneous electrocardiographic recording in videocassette or digital video, and assessed by an experienced echocardiographer (level III), as recommended by the American Society of Echocardiography17. In cases of doubt, the images were analyzed by a second, equally experienced, examiner.

Wall motion was scored from 1 to 4 (1 if normal, 2 if hypokinesia, 3 if akinesia, and 4 if dyskinesia), according to a 16-segment model. The wall motion index (WMI) was determined at rest and at peak exercise as the sum of segmental scores divided by the number of segments visualized. Left ventricular systolic function was quantified, based on WMI, as: 1 if normal; 1.1 to 1.6 if mild ventricular dysfunction; 1.61 to 2 if moderate ventricular dysfunction; and > 2 if severe ventricular dysfunction16. The difference between exercise and resting WMI was named ΔWMI; it was considered normal when equal to zero, and abnormal when different from zero. Any result showing the development of new motion abnormalities induced by exercise or worsening of a preexisting contractile deficit, that is, every ΔWMI different from zero was considered as myocardial ischemia on PSE; absence of myocardial ischemia was defined as the absence of the criteria described above, that is, ΔWMI equal to zero.

 Follow-up and endpoints

Patients were followed-up by means of telephone interviews, contact with the assisting physician, or medical record review. All-cause death and MCE were considered as study endpoints; MCE were defined as cardiac death and non-fatal acute myocardial infarction (AMI).

 Statistical analysis

Categorical variables were described as percentages and compared between groups using the chi-square or Fisher's exact test. Continuous variables were described as mean and standard deviation (SD), and the differences between groups were analyzed using the Student's t test or Mann-Whitney test, as appropriate. The cumulative events curves were estimated using the Kaplan-Meier method and compared using the log-rank test. To evaluate the risk factors for MCE and death, Cox regression was used, considering univariate and multivariate analyses. The variables included in the multivariate model were those with p < 0.1 in the univariate analysis. Differences were considered significant when p < 0.05. The statistical analyses were carried out using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) program, version 17.0 (Chicago, IL).

The study was carried out in compliance with the ethical principles for human experimentation and the patients gave written informed consent. The study was approved by the Research and Ethics Committee of Federal University of Sergipe (CAAE 1818.0.000.107-06).

 Results Clinical characteristics of the study population

The population comprised 866 patients with ST-segment abnormalities during ET, and who underwent PSE. The patients were divided into two groups, one with 661 (76.3%) patients without ischemia on PSE (ΔWMI = 0) (G1), and the other with 205 (23.7%) patients with ischemia (ΔWMI ≠ 0) (G2). In G1, the mean age of patients was 55.97 ± 11 years, and 298 (45.1%) were men; in G2, the mean age was 58.96 ± 9.83 years, and 87 (42.4%) were men. G2 patients had significantly higher BMI (p = 0.002), age (p < 0.001), and presence of suggestive chest pain (p < 0.001) in relation to G1; non-suggestive chest pain was more frequent in G1 (p = 0.004). Additionally, there were significantly more patients with hypertension (p = 0.004), diabetes mellitus (p = 0.001), dyslipidemia (p = 0.01), and family history of CAD (p = 0.008) in G2. No other significant differences were observed between the groups regarding their clinical characteristics (Table 1).

Clinical characteristics of patients with and without myocardial ischemia on physical stress echocardiography
Variables G1 n = 661 (76.3%) G2 n = 205 (23.7%) p value
Male gender, n (%) 298 (45.1) 87 (42.4) 0.506
Age, years 55.97 ± 10.58 58.96 ± 9.83 0.001
BMI, kg/m2 27.13 ± 4.05 28.14 ± 4.30 0.002
Suggestive chest pain, n (%) 25 (3.8) 53 (26.0) 0.001
Non-suggestive chest pain, n (%) 391 (59.3) 98 (48.0) 0.004
Obesity, n (%) 137 (21.2) 53 (26.1) 0.141
Hypertension, n (%) 341 (51.7) 129 (63.2) 0.004
Diabetes mellitus, n (%) 76 (11.5) 42 (20.6) 0.001
Dyslipidemia, n (%) 428 (64.8) 152 (74.5) 0.001
Smoker, n (%) 34 (5.2) 15 (7.4) 0.235
Family history of CAD, n (%) 361 (54.7) 133 (65.2) 0.008
Previous diagnosis of CAD, n (%) 75 (11.3) 31 (15.1) 0.150
Use of betablocker, n (%) 121 (18.4) 49 (23.9) 0.081
Use of calcium antagonist, n (%) 34 (5.2) 16 (7.8) 0.152

G1: Patients without myocardial ischemia; G2: Patients with myocardial ischemia; BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease.

Three out of four positive ET did not show ischemia on PSE, i.e., approximately 75% of the study patients were better analyzed.

 Hemodynamic and echocardiographic measurements

G2 showed a significantly lower peak heart rate (HR) (p < 0.001), higher resting WMA (p = 0.036), higher exercise WMI and higher ΔWMI (p < 0.001). In relation to the other hemodynamic and echocardiographic parameters, there were no significant differences between G1 and G2 (Table 2).

Hemodynamic and echocardiographic findings In patients without (G1) and with ischemia (G2) on physical stress echocardiography
Variables G1 n = 661 (76.3%) G2 n = 205 (23.7%) p value
SBP, mmHg      
Resting 127.65 ± 13.12 130.44 ± 13.36 0.080
Peak 187.72 ± 20.16 187.82 ± 21.20 0.950
DBP, mmHg      
Resting 84.10 ± 14.31 83.55 ± 12.57 0.626
Peak 87.26 ± 9.21 88.02 ± 9.40 0.304
HR, bpm      
Resting 77.35 ± 13.80 76.58 ± 12.82 0.478
Peak 157.36 ± 18.02 147.23 ± 18.68 < 0.001
Arrhythmia, n (%) 147 (22.2) 59 (28.8) 0.055
WMA, n (%) 84 (12.7) 38 (18.5) 0.036
EF (%) 0.66 ± 0.06 0.66 ± 0.06 0.165
WMI      
Resting 1.03 ± 0.15 1.04 ± 0.12 0.800
Exercise 1.03 ± 0.15 1.17 ± 0.18 < 0.001
ΔWMI 0.0 ± 0.0 0.35 ± 0.13 < 0.001

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; WMA: wall motion abnormalities; EF: ejection fraction; WMI: wall motion index; ΔWMI: difference between resting and exercise wall motion indexes.

 Follow-up and endpoints

During the mean 85.6 ± 15.0-month follow-up, there were 26 all-cause death, of which seven in G1 (sudden death, sepsis, stroke, airway obstruction and neoplasia), and 19 in G2 (kidney failure, sepsis, pancreatitis and neoplasia); additionally, there were 31 MCE (one cardiac death and five AMI in G1, and five cardiac deaths and 20 AMI in G2). As regards overall mortality, in the univariate analysis the significant variables were: age ≥ 60 years (p < 0.001), diabetes mellitus (p = 0.001), resting WMA (p = 0.003), positive PSE (p = 0.001) and left ventricular mass index (LVMI; p < 0.001).

As regards MCE, the significant variables in univariate analysis were: male gender (p = 0.044), age ≥ 60 years (p < 0.001), typical chest pain (p = 0.030), atypical chest pain (p = 0.017), diabetes mellitus (p = 0.005), dyslipidemia (p = 0.019), previous CAD (p < 0.001), resting WMA (p < 0.001), positive PSE (p < 0.001), LV ejection fraction (LVEF; p < 0.001), LVMI (p = 0.006) and ΔWMI (p = 0.042). (Table 3). In the multivariate analysis, the independent predictors of mortality were age ≥ 60 years, and positive PSE. The independent predictors of MCE were age ≥ 60 years, previous CAD, positive PSE, and absence of a 10% increase in EF (Tables 4 and 5).

Univariate analysis of predictors of mortality and major cardiac events (MCE)
Variables Overall mortality MCE
RR (IC95%) p value RR (IC 5%) p value
Male gender 0.80 (0.36-1.77) 0.586 2.10 (1.02-4.33) 0.044
Age (≥ 60 years) 8.32 (2.90-24.14) < 0.001 5.18 (2.23-12.03) < 0.001
Suggestive chest pain 2.01 (0.69-5.85) 0.200 2.68 (1.10-6.56) 0.030
Non-suggestive chest pain 0.55 (0.25-1.20) 0.130 0.41 (0.20-0.85) 0.017
Obesity 0.14 (0.02-1.03) 0.053 1.25 (0.56-2.79) 0.591
Hypertension 1.70 (0.75-3.80) 0.203 1.79 (0.84-3.81) 0.129
Diabetes mellitus 4.00 (1.82-8.83) 0.001 2.99 (1.40-6.35) 0.005
Dyslipidemia 0.96 (0.43-2.14) 0.911 3.51 (1.23-10.03) 0.019
Smoking 1.27 (0.30-5.37) 0.748 0.49 (0.07-3.63) 0.489
Previous diagnosis of CAD 2.16 (0.87-5.39) 0.098 7.47 (3.69-15.13) < 0.001
Hypertension (peak exercise) 0.42 (0.10-1.76) 0.232 0.72 (0.25-2.05) 0.534
Arrhythmia 2.01 (0.92-4.43) 0.083 1.34 (0.62-2.90) 0.464
Resting WMA 3.40 (1.52-7.63) 0.003 6.26 (3.09-12.67) < 0.001
Positive PSE 3.67 (1.66-8.12) 0.001 5.10 (2.39-10.90) < 0.001
10% increase in EF 0.67 (0.41-1.12) 0.127 0.41 (0.27-0.61) < 0.001
10g/m increase in LVMI 1.39 (1.17-1.64) < 0.001 1.27 (1.07-1.50) 0.006
Abnormal ΔWMI 1.65 (0.72-3.82) 0.240 2.16 (1.03-4.53) 0.042

RR: relative risk; 95%CI: 95% confidence interval; CAD: coronary artery disease; WMA: wall motion abnormalities; PSE: physical stress echocardiography; EF: ejection fraction; LVMI: left ventricular mass index; ΔWMI: Difference between resting and exercise wall motion index.

 Multivariate analysis of predictors of overall mortality
Variables RR (95%CI) p value
Age ≥ 60 years 6.61 (2.25-19.4) 0.001
Diabetes mellitus 2.37 (1.06-5.31) 0.035
Positive PSE 2.69 (1.20-6.01) 0.016

RR: relative risk; 95%CI: 95% confidence interval; PSE: physical stress echocardiography.

 Multivariate analysis of predictors of major cardiac events
Variables RR (95%CI) p value
Age ≥ 60 years 4.39 (1.77-10.9) 0.014
Previous CAD 2.85 (1.27-6.38) 0.011
Positive PSE 2.75 (1.15-6.53) 0.022
EF (10% increase) 0.56 (0.37-0.85) 0.007

RR: relative risk; 95%CI: 95% confidence interval; CAD: coronary artery disease; PSE: physical stress echocardiography; EF: ejection fraction

For MCE, there was a significant difference between groups G1 vs. G2, with p = 0.022. For overall mortality, there was also a significant difference between groups G1 vs. G2, with p = 0.016.

Mortality and MCE curves are shown in Figures 1 and 2, respectively.

Relative risk for major cardiac events of 5.0 (95% confidence interval: 2.37-10.78). All-cause death. Relative risk of death of 3.6 (95% confidence interval: 1.65 – 8.06). Discussion

This study has demonstrated that PSE is an independent predictor of death and MCE in patients with ET showing ischemia. The independent predictors of mortality after multivariate analysis were: age ≥ 60 years, diabetes mellitus, and positive PSE. Predictors of MCE were age ≥ 60 years and previous CAD. Several studies have demonstrated the clinical characteristics described above as well-established risk factors for CAD18-21 and as predictors of adverse events in patients with stable or suspected angina or established CAD22-24. Our results corroborate these previous findings.

Echocardiographic findings have the ability to demonstrate pathophysiological changes resulting from myocardial ischemia in earlier phases and are, therefore, more sensitive than clinical results and ECG changes25. In this study, we found an important association of suggestive pain in patients with myocardial ischemia on PSE and on MCE.

As regards the echocardiographic findings, a significant presence of resting WMA, greater stress WMI and high ΔWMI were observed in G2. The results associated with overall mortality were resting WMA, positive PSE, and high LVMI. Those associated with endpoints were resting WMA, positive PSE, low EF, high LVMI and ΔWMI. After multivariate analysis, positive PSE remained as an independent predictor of mortality; and positive PSE and low EF, as predictive of MCE. Even patients showing WMA only at rest had an increased risk of MCE and death in this study. This finding is also described in a recent study with 333 patients in which Schlett et al26 observed that the 2-year cumulative probability of MCE increased in patients with resting WMA with coronary stenosis (relative risk - RR = 62.4%; log-rank p < 0.0001), as well as in those with resting WMA without stenosis (RR = 15%; log-rank p < 0.0001).

LVMI was also relevant in patients with myocardial ischemia on PSE and multivariate analysis. The risk of MCE was represented by ΔWMI. Our results are consistent with those of a cohort of 5798 patients with known or suspected CAD, which demonstrated that ΔWMI had a significant prognostic value for MCE27. ΔWMI is known to be associated not only with a higher risk of adverse events, but also with mortality27.

In a Spanish cohort of 4004 patients, 16.7% had myocardial ischemia on PSE, and ΔWMI was an independent predictor of mortality and MCE28. However, this was not observed in relation to mortality, in our study. This can be explained by the adequate use of medical treatment with drugs that decrease mortality.

Additionally, the univariate analysis demonstrated that a positive PSE was associated with risk of death and MCE, and remained an independent predictor of both after multivariate analysis. Several studies have analyzed the value of PSE as predictive of mortality and MCE28-31. This study corroborates the prognostic importance of PSE, already established in the literature.

The use of tests for prognostic purposes is based on the premise that patients identified as having a high risk for adverse events may undergo more invasive interventions aimed at changing the natural history of the disease, thus reducing the risk of events32,33. Randomized clinical studies have demonstrated that drug therapies and coronary revascularization may reduce mortality in certain groups of patients34. Clinical studies using drug therapy have shown a reduction in the rates of cardiac death and of fatal and non-fatal myocardial infarction35. During the study, we observed that a significant proportion of patients with ET positive for myocardial ischemia did not show ischemia on PSE. Three in every four patients with positive ET did not show ischemia on PSE, i.e., approximately 75% of the study patients were better analyzed. Additionally, the 25% with a positive PSE were those who were actually at an increased risk of adverse cardiac events, thus confirming the importance of the prognostic assessment of PSE.

The limitation of this study was the failure to compare the results found in the population with those of the population with an ET negative for myocardial ischemia.

The sample size, follow-up period (approximately 9 years), and the fact that the study was carried out in only one study center are considered favorable factors. The most important contribution of this study was to show that in every four positive ET, only one showed PSE positive for myocardial ischemia, which, in fact, provides a better stratification of this population at a low and intermediate risk for CAD, thus preventing the unnecessary use of invasive tests.

 Conclusion

Physical stress echocardiography allows for a more accurate identification of patients at a higher risk of developing adverse cardiac events during the progression of coronary artery disease, thus providing important prognostic information for the clinical practice.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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R-15, N 08, Residencial Parque dos Coqueiros, Inácio Barbosa. CEP 49040-293, Aracaju, SE - Brasil. E-mail: irlaneide@cardiol.br

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Araujo ACP, Calasans FR, Pinto IMF, Oliveira JLM; Obtenção de dados: Araujo ACP, Santos BFO, Calasans FR, Melo LD, Andrade SM, Tavares IS, Oliveira JLM; Análise e interpretação dos dados: Araujo ACP, Santos BFO, Calasans FR, Pinto IMF, Oliveira DP, Melo LD, Andrade SM, Tavares IS, Sousa ACS, Oliveira JLM; Análise estatística: Araujo ACP, Calasans FR, Oliveira DP, Tavares IS, Sousa ACS, Oliveira JLM; Redação do manuscrito: Araujo ACP, Santos BFO, Calasans FR, Melo LD, Andrade SM, Tavares IS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Calasans FR, Pinto IMF, Oliveira DP, Tavares IS, Sousa ACS, Oliveira JLM.

 Fundamento:

Estudos têm demonstrado a acurácia diagnóstica e o valor prognóstico da ecocardiografia com estresse físico na doença arterial coronária, mas a predição de mortalidade e de eventos cardíacos maiores, em pacientes com teste ergométrico positivo para isquemia miocárdica, é limitada.

 Objetivo:

Avaliar a predição de mortalidade e de eventos cardíacos maiores pela ecocardiografia com estresse físico em pacientes com teste ergométrico positivo para isquemia miocárdica.

 Métodos:

Trata-se de uma coorte retrospectiva em que foram estudados 866 pacientes consecutivos, com teste ergométrico positivo para isquemia miocárdica, submetidos à ecocardiografia com estresse físico. Os pacientes foram divididos em dois grupos: ecocardiografia com estresse físico negativa (G1) ou positiva (G2) para isquemia miocárdica. Os desfechos avaliados foram mortalidade por qualquer causa e eventos cardíacos maiores, definidos como óbito cardíaco e infarto agudo do miocárdio não fatal.

 Resultados:

O G2 constituiu-se de 205 (23,7%) pacientes. Durante o seguimento médio de 85,6 ± 15,0 meses, ocorreram 26 óbitos, sendo seis por causa cardíaca, e 25 casos de infarto agudo do miocárdio não fatais. Os preditores independentes de mortalidade foram idade, diabetes melito e a ecocardiografia com estresse físico + (hazard ratio: 2,69; intervalo de confiança de 95%: 1,20 - 6,01; p = 0,016), com os seguintes eventos cardíacos maiores: idade, doença arterial coronária prévia, ecocardiografia com estresse físico + (hazard ratio: 2,75; intervalo de confiança de 95%: 1,15 - 6,53; p = 0,022) e ausência do incremento de 10% na fração de ejeção. A mortalidade por qualquer causa e os eventos cardíacos maiores foram significativamente superiores no G2 (p < 0, 001 e p = 0,001, respectivamente).

Conclusão:

A ecocardiografia com estresse físico oferece informações prognósticas adicionais em pacientes com teste ergométrico positivo para isquemia miocárdica.

 Ecocardiografia sob Estresse/mortalidade Teste de Esforço Esforço Físico Doença da Artéria Coronariana Isquemia Miocárdica Introdução

A Doença Arterial Coronária (DAC) é a causa mais comum de morbimortalidade nos países ocidentais1. No Brasil, as doenças cardiovasculares são responsáveis por mais de 30% das mortes2. A disponibilidade de novas opções terapêuticas efetivas torna mandatória a identificação de pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares3. Embora a angiografia coronária permaneça como padrão-ouro para o diagnóstico de DAC4, as técnicas não invasivas têm papel importante no diagnóstico e na indicação de procedimento invasivo.

A isquemia miocárdica e o infarto ocorrem como resultados de alterações sequenciais conhecidas como "cascata isquêmica". Anormalidades na perfusão são seguidas por alterações metabólicas, disfunção diastólica do Ventrículo Esquerdo (VE), défice contrátil regional, alterações eletrocardiográficas e dor precordial5. A cascata isquêmica pode ser entendida como um espectro ao longo do qual diferentes marcadores de isquemia do miocárdio podem apresentar sensibilidade diferente6,7.

O Teste Ergométrico (TE) é o exame não invasivo recomendado inicialmente para o diagnóstico e a estratificação de risco de pacientes com suspeita de DAC8-10. No entanto, o uso do TE é limitado em várias situações, como na presença de Bloqueio do Ramo Esquerdo (BRE) ou de alterações do segmento ST no Eletrocardiograma (ECG) de repouso10, apontando para a necessidade de associação com métodos de imagem, visando melhorar a acurácia diagnóstica11.

A Ecocardiografia com Estresse Físico (EEF) tem alta sensibilidade e especificidade, com melhor precisão na detecção de DAC do que o ECG, o TE e o ecocardiograma de repouso12,13. As Alterações da Motilidade da Parede (AMP) do VE, detectadas pela EEF, aparecem mais precocemente do que a angina ou alterações do segmento ST14. Além disso, a EEF também apresenta valor adicional na localização e na quantificação de isquemia miocárdica e na predição de eventos adversos em pacientes portadores de DAC estabelecida15.

O objetivo desse estudo foi avaliar a predição de mortalidade e Eventos Cardíacos Maiores (ECM) pela EEF em pacientes com TE isquêmico.

 Métodos Pacientes

Foram incluídos 866 pacientes consecutivos encaminhados para a EEF, no Serviço de Ecocardiografia do Hospital São Lucas, em Aracaju (SE), após seus respectivos médicos assistentes detectarem sinais eletrocardiográficos de isquemia miocárdica ao TE, entre janeiro de 2001 e junho de 2010. Os critérios de exclusão foram: TE negativo para isquemia miocárdica, presença de BRE, não confirmação de isquemia no TE (repetido como protocolo da EEF), recusa em participar do estudo e incapacidade de estabelecer contato telefônico durante o período de acompanhamento.

O protocolo consistiu em avaliação clínica completa com investigação de sintomas anteriores, como dor no peito ou dispneia, assim como fatores de risco para DAC, seguida de um ECG e uma ecocardiografia de repouso. Logo após, realizou-se o esforço físico em esteira rolante e procedeu-se novamente à aquisição das imagens ecocardiográficas. Os dados clínicos e demográficos, bem como os resultados dos testes de estresse, foram registados na base de dados. Os indivíduos foram divididos em dois grupos, de acordo com a ausência (G1) e a presença (G2) de isquemia do miocárdio à EEF.

 Teste ergométrico

Os pacientes foram examinados em período pós-prandial de refeição leve e mantiveram-se afastados de qualquer atividade física excessiva no dia em que o exame foi realizado. A investigação foi conduzida com o indivíduo em respiração espontânea em ar atmosférico, em sala com temperatura constante (20 a 24ºC). O protocolo de Bruce foi utilizado para a realização do TE. Durante o teste, os indivíduos foram monitorizados continuamente mediante o ECG de três derivações, sendo encorajados a alcançar seu pico máximo de esforço físico. O TE foi considerado positivo para isquemia miocárdica quando se constatava supradesnivelamento do segmento ST ou infradesnivelamento horizontal ou descendente ≥ 1 mm por pelo menos 60 a 80 ms do ponto J10.

 Ecocardiografia com estresse físico

O ecocardiograma foi realizado com equipamento Packard/Phillips Hewlett SONOS 5500, em conformidade com os aspectos técnicos descritos por Schiller e cols.16. Imagens ecocardiográficas bidimensionais foram obtidas com o paciente em decúbito lateral esquerdo, nas janelas acústicas paraesternal e apical, em repouso e imediatamente após o exercício, com registro eletrocardiográfico simultâneo, gravado em videocassete ou vídeo digital, avaliado por ecocardiografista experiente (nível III), como recomendado pela American Society of Echocardiography17 e, em caso de dúvida, foi analisado por um segundo avaliador, de igual experiência.

A movimentação da parede foi pontuada de 1 a 4 (1 se normal, 2 se hipocinesia, 3 se acinesia e 4 se discinesia), de acordo com um modelo de 16 segmentos. O Índice de Movimentação da Parede (IEMP) foi determinado em repouso e no pico do esforço como a soma das pontuações segmentares, dividida pelo número de segmentos visualizados. A função sistólica ventricular esquerda foi quantificada com base no IEMP, como: 1 se normal, 1,1 a 1,6 se disfunção ventricular discreta, 1,61 a 2 se disfunção ventricular moderada e > 2 se disfunção ventricular grave16. A diferença entre IEMP no esforço e em repouso foi chamada de ΔIEMP, sendo considerada normal quando igual a zero e anormal quando diferente de zero. Qualquer resultado em que houvesse o desenvolvimento de novas anormalidades de motilidade induzidas por esforço ou agravamento do défice contrátil preexistente, ou seja, a cada ΔIEMP diferente zero, foi considerada isquemia miocárdica à EEF, e a ausência de isquemia miocárdica foi definida como a ausência dos critérios acima referidos, isto é, ΔIEMP igual a zero.

 Acompanhamento e eventos finais

O acompanhamento do paciente foi realizado por meio de entrevistas por telefone, contato com o médico assistente, ou revisão de prontuários. Óbitos por todas as causas e ECM foram considerados como eventos finais do estudo, sendo os ECM definidos como morte cardíaca e Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) não fatal.

 Análise estatística

As variáveis categóricas foram descritas em percentagens e comparadas entre os grupos pelo teste do qui-quadrado ou exato de Fisher. As variáveis contínuas foram reportadas como média e Desvio Padrão (DP), e as diferenças entre os grupos foram realizadas pelo teste t de Student ou de Mann-Whitney, conforme apropriado. As curvas de eventos cumulativos foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log-rank. Para avaliar os fatores de risco para ECM e morte, foi utilizada a regressão de Cox, considerando análise univariada e multivariada. As variáveis incluídas no modelo multivariado foram todas aquelas com p < 0,1 na análise univariada. As diferenças foram consideradas significativas quando p < 0,05. As análises estatísticas foram processadas utilizando o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versão 17.0 (Chicago, IL).

Os princípios éticos que regem a experimentação humana foram obedecidos, e os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Informado. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal de Sergipe (CAAE 1818.0.000.107-06).

 Resultados Características clínicas da população estudada

A população foi composta por 866 pacientes com alterações do segmento ST durante o TE e submetidos à EEF. Os pacientes foram divididos em dois grupos, sendo 661 (76,3%) sem isquemia ao EEF (ΔIEMP = 0) e pertencentes ao G1, e 205 (23,7%) com isquemia (ΔIEMP ≠ 0) pertencentes ao G2. O G1 teve idade média de 55,97 ± 11 anos e 298 (45,1%) homens, e o G2 de 58,96 ± 9,83 anos e 87 (42,4%) homens. O G2 apresentou, significativamente, maiores IMC (p = 0,002), idade (p < 0,001) e presença de dor torácica suspeita (p < 0,001) em relação ao G1; a dor não suspeita esteve mais presente no G1 (p = 0,004). Além disso, houve significativamente mais pacientes com hipertensão arterial (p = 0,004), diabetes melito (p = 0,001), dislipidemia (p = 0,01) e história familiar de DAC (p = 0,008) no G2. Não foram observadas outras diferenças significativas nas características clínicas dos pacientes nos grupos (Tabela 1).

Características clínicas de pacientes com e sem isquemia miocárdica à ecocardiografia com estresse físico
Variáveis G1 n = 661 (76,3%) G2 n = 205 (23,7%) Valor de p
Sexo masculino, n (%) 298 (45,1) 87 (42,4) 0,506
Idade, anos 55,97 ± 10,58 58,96 ± 9,83 0,001
IMC, kg/m2 27,13 ± 4,05 28,14 ± 4,30 0,002
Dor torácica suspeita, n (%) 25 (3,8) 53 (26,0) 0,001
Dor torácica não suspeita, n (%) 391 (59,3) 98 (48,0) 0,004
Obesidade, n (%) 137 (21,2) 53 (26,1) 0,141
Hipertensão, n (%) 341 (51,7) 129 (63,2) 0,004
Diabete melito, n (%) 76 (11,5) 42 (20,6) 0,001
Dislipidemia, n (%) 428 (64,8) 152 (74,5) 0,001
Fumante, n (%) 34 (5,2) 15 (7,4) 0,235
História familiar de DAC, n (%) 361 (54,7) 133 (65,2) 0,008
Diagnóstico prévio de DAC, n (%) 75 (11,3) 31 (15,1) 0,150
Uso de betabloqueador, n (%) 121 (18,4) 49 (23,9) 0,081
Uso de antagonista de cálcio, n (%) 34 (5,2) 16 (7,8) 0,152

G1: Pacientes sem isquemia miocárdica; G2: pacientes com isquemia miocárdica; IMC: índice de massa corporal; DAC: doença arterial coronária.

De cada quatro TE positivos, três não apresentaram isquemia à EEF, ou seja, cerca de 75% dos pacientes estudados foram melhor analisados.

 Medidas hemodinâmicas e ecocardiográficas

O G2 apresentou significativamente menor Frequência Cardíaca (FC) de pico (p < 0,001), maior AMP em repouso (p = 0,036), maior IEMP no esforço e maior ΔIEMP (p < 0,001). Em relação aos outros parâmetros hemodinâmicos e ecocardiográficos, não houve diferenças significativas entre G1 e G2 (Tabela 2).

Achados hemodinâmicos e ecocardiográficos em pacientes sem (G1) e com isquemia (G2) na ecocardiografia com estresse físico
Variáveis G1 n = 661 (76,3%) G2 n = 205 (23,7%) Valor de p
PAS, mmHg      
Repouso 127,65 ± 13,12 130,44 ± 13,36 0,080
Pico 187,72 ± 20,16 187,82 ± 21,20 0,950
PAD, mmHg      
Repouso 84,10 ± 14,31 83,55 ± 12,57 0,626
Pico 87,26 ± 9,21 88,02 ± 9,40 0,304
FC, bpm      
Repouso 77,35 ± 13,80 76,58 ± 12,82 0,478
Pico 157,36 ± 18,02 147,23 ± 18,68 < 0,001
Arritmia, n (%) 147 (22,2) 59 (28,8) 0,055
AMP, n (%) 84 (12,7) 38 (18,5) 0,036
FE (%) 0,66 ± 0,06 0,66 ± 0,06 0,165
lEMP      
Repouso 1,03 ± 0,15 1,04 ± 0,12 0,800
Esforço 1,03 ± 0,15 1,17 ± 0,18 < 0,001
AIEMP 0,0 ± 0,0 0,35 ± 0,13 < 0,001

PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: frequência cardíaca; AMP: alterações da mobilidade da parede; FE: fração de ejeção; IEMP: índice de movimentação da parede; ΔIEMP: diferença entre o índice de movimentação da parede de repouso e o de esforço.

 Seguimento e eventos finais

Durante o seguimento médio de 85,6 ± 15,0 meses, houve 26 mortes por qualquer causa, sendo sete no G1 (morte súbita, sepse, acidente vascular cerebral, obstrução das vias aéreas e neoplasias) e 19 no G2 (insuficiência renal, sepse, pancreatite e neoplasias) e 31 ECM (sendo uma morte cardíaca e cinco IAM no G1, e cinco mortes cardíacas e 20 IAM no G2). Quanto a mortalidade geral, na análise univariada, as variáveis significativas foram: idade ≥ 60 anos (p < 0,001), diabetes melito (p = 0,001), AMP em repouso (p = 0,003), EEF positiva (p = 0,001) e Índice de Massa Ventricular Esquerda (IMVE; p < 0,001).

Quanto aos ECM, as variáveis significativas na análise univariada foram: sexo masculino (p = 0,044), idade ≥ 60 anos (p <0,001), dor torácica típica (p = 0,030), dor torácica atípica (p = 0,017), diabetes melito (p = 0,005), dislipidemia (p = 0,019), DAC anterior (p < 0,001), AMP em repouso (p < 0,001), EEF positiva (p < 0,001), Fração de Ejeção do VE (FEVE; p <0,001), IMVE (p = 0,006) e ΔIEMP (p = 0,042). (Tabela 3). Na análise multivariada, os preditores independentes de mortalidade foram idade ≥ 60 anos, diabetes melito e EEF positiva. Os preditores independentes de ECM foram idade ≥ 60 anos, DAC anterior, EEF positiva e ausência do aumento de 10% na FE (Tabelas 4 e 5).

Análise univariada dos preditores de mortalidade e eventos cardíacos maiores (ECM)
Variáveis Mortalidade geral ECM
RR (IC95%) Valor de p RR (IC 5%) Valor de p
Sexo masculino 0,80 (0,36-1,77) 0,586 2,10 (1,02-4,33) 0,044
Idade (≥ 60 anos) 8,32 (2,90-24,14) < 0,001 5,18 (2,23-12,03) < 0,001
Dor torácica suspeita 2,01 (0,69-5,85) 0,200 2,68 (1,10-6,56) 0,030
Dor torácica não suspeita 0,55 (0,25-1,20) 0,130 0,41 (0,20-0,85) 0,017
Obesidade 0,14 (0,02-1,03) 0,053 1,25 (0,56-2,79) 0,591
Hipertensão 1,70 (0,75-3,80) 0,203 1,79 (0,84-3,81) 0,129
Diabete melito 4,00 (1,82-8,83) 0,001 2,99 (1,40-6,35) 0,005
Dislipidemia 0,96 (0,43-2,14) 0,911 3,51 (1,23-10,03) 0,019
Tabagismo 1,27 (0,30-5,37) 0,748 0,49 (0,07-3,63) 0,489
Diagnóstico prévio de DAC 2,16 (0,87-5,39) 0,098 7,47 (3,69-15,13) < 0,001
Hipertensão (pico do esforço) 0,42 (0,10-1,76) 0,232 0,72 (0,25-2,05) 0,534
Arritmia 2,01 (0,92-4,43) 0,083 1,34 (0,62-2,90) 0,464
AMP em repouso 3,40 (1,52-7,63) 0,003 6,26 (3,09-12,67) < 0,001
EEF positivo 3,67 (1,66-8,12) 0,001 5,10 (2,39-10,90) < 0,001
Aumento de 10% na FE 0,67 (0,41-1,12) 0,127 0,41 (0,27-0,61) < 0,001
Aumento de 10g/m no IMVE 1,39 (1,17-1,64) < 0,001 1,27 (1,07-1,50) 0,006
ΔIEMP alterado 1,65 (0,72-3,82) 0,240 2,16 (1,03-4,53) 0,042

RR: risco relativo: IC95%: intervalo de confiança de 95%; DAC: doença arterial coronária; AMP: alterações da mobilidade da parede; EEF: ecocardiografia com estresse físico; FE: fração de ejeção; IMVE: Índice de massa do ventrículo esquerdo; ΔIEMP: Diferença entre o Índice de movimentação da parede de repouso e o de esforço.

 Análise multivariada dos preditores de mortalidade total
Variáveis RR (IC95%) Valor de p
Idade ≥ 60 anos 6,61 (2,25-19,4) 0,001
Diabete melito 2,37 (1,06-5,31) 0,035
EEF positiva 2,69 (1,20-6,01) 0,016

RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%; EEF: ecocardiografia com estresse físico.

 Análise multivariada dos preditores de eventos cardíacos maiores
Variáveis RR (IC95%) Valor de p
Idade ≥ 60 anos 4,39 (1,77-10,9) 0,014
DAC prévia 2,85 (1,27-6,38) 0,011
EEF positivo 2,75 (1,15-6,53) 0,022
FE (aumento de 10%) 0,56 (0,37-0,85) 0,007

RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%; DAC: doença arterial coronária; EEF: ecocardiografia com estresse físico; FE: fração de ejeção

Para os ECM houve diferença significativa entre os grupos G1 vs. G2, com p = 0,022. Para a mortalidade geral, também houve diferença significativa entre G1 vs. G2, com p = 0,016.

As curvas de mortalidade e ECM são mostradas nas Figuras 1 e 2, respectivamente.

Risco relativo para eventos cardíacos maiores de 5,0 (Intervalo de confiança de 95%: 2,37-10,78). Morte por todas as causas. Risco relativo de morte de 3,6 (intervalo de confiança de 95%: 1,65 - 8,06). Discussão

Este estudo demonstrou que a EEF é um preditor independente de morte e ECM em portador de TE isquêmico. Os preditores independentes de mortalidade após a análise multivariada foram: idade ≥ 60 anos, diabetes melito e EEF positiva. Para ECM, foram idade ≥ 60 anos e DAC prévia. Vários estudos têm mostrado as características clínicas acima descritas como fatores de risco bem estabelecidos para DAC18-21 e como preditores de eventos adversos em pacientes com angina estável, ou suspeita, ou DAC estabelecida22-24. Nossos resultados corroboram ainda mais os achados anteriores.

Achados ecocardiográficos têm a capacidade de demonstrar alterações fisiopatológicas consequentes a isquemia miocárdica em fases anteriores e são, portanto, mais sensíveis do que os resultados clínicos e as alterações de ECG25. Nesta pesquisa, encontramos associação importante da dor suspeita, em pacientes com isquemia miocárdica à EEF e ao ECM.

Quanto aos achados ecocardiográficos, observaram-se presença significativa de AMP em repouso, maior IEMP sob estresse e alto ΔIEMP no G2. Os resultados associados à mortalidade geral foram AMP em repouso, EEF positiva e IMVE elevado. Aqueles associados a desfechos foram AMP em repouso, EEF positiva, FE baixa, alto IMVE e ΔIEMP. A EEF positiva manteve-se como um preditor independente de mortalidade após a análise multivariada; e, como preditores de ECM, mantiveram-se a EEF positiva e a baixa FE. Mesmo pacientes com AMP apenas em repouso apresentaram risco aumentado de ECM e morte neste estudo. Este achado também é descrito em recente estudo com 333 pacientes em que Schlett e cols.26 observaram que a probabilidade cumulativa de ECM em 2 anos aumentou em pacientes com AMP em repouso com estenose coronária (Risco Relativo - RR = 62,4%; log-rank p < 0,0001), mas também naqueles com AMP em repouso, sem estenose (RR = 15%; log-rank p < 0,0001).

O IMVE foi também relevante em pacientes com isquemia miocárdica na EEF e análise univariada. O risco de ECM foi representado pela ΔIEMP. Estes resultados são consistentes com os de uma coorte com 5.798 pacientes portadores de DAC conhecida ou suspeita, a qual demonstrou que a ΔIEMP teve valor prognóstico significativo para ECM27. Sabe-se que a ΔIEMP não está associada somente a um risco aumentado de eventos adversos, mas também com a mortalidade27.

Em uma coorte espanhola com 4.004 pacientes, 16,7% deles tinham isquemia miocárdica na EEF e ΔIEMP foi um preditor independente de mortalidade, bem como de ECM28. O mesmo não foi observado, porém, em relação à mortalidade, neste estudo. Este resultado pode ser explicado pelo uso de tratamento clínico adequado, com medicamentos que diminuem a mortalidade.

Além disso, foi demonstrado, na análise univariada, que a EEF positiva esteve associada com o risco de morte e ECM, permanecendo um indicador independente de ambos após análise multivariada. Vários estudos tratam o valor da EEF para predizer a mortalidade e ECM28-31. Esta pesquisa reforça a importância prognóstica da EEF, já estabelecida na literatura.

A aplicação de testes para fins de prognóstico baseia-se na premissa de que os pacientes identificados como em risco elevado de eventos adversos podem ser submetidos a intervenções mais invasivas destinadas a alterar a história natural do processo da doença, reduzindo o risco de eventos32,33. Ensaios clínicos randomizados têm demonstrado que as terapias com drogas e de revascularização coronária podem reduzir a mortalidade em grupos de pacientes34. Ensaios clínicos com terapia medicamentosa mostraram uma redução nas taxas de morte cardíaca, e de infarto do miocárdio fatal e não fatal35. Durante o estudo, observou-se que uma proporção significativa de pacientes com TE positivo para isquemia miocárdica não mostrou isquemia na EEF. De cada quatro TE positivos, três não apresentaram isquemia na EEF, ou seja, cerca de 75% dos pacientes estudados foram melhor analisados. Além disso, os 25% que tinham EEF positivo foram os que realmente estavam em risco aumentado de eventos cardíacos adversos, confirmando a importância da avaliação prognóstica da EEF.

A limitação deste estudo foi a falta de comparação dos resultados encontrados na população com os resultados da população que possui TE negativo para isquemia do miocárdio.

O tamanho da amostra, o tempo de acompanhamento (cerca de 9 anos) e o fato de que a pesquisa foi realizada em apenas um centro de estudo são fatores considerados favoráveis. A contribuição mais importante desta pesquisa é mostrar que a cada quatro TE positivo apenas um deles apresentou EEF positivo para isquemia miocárdica, o que, de fato, estratifica melhor essa população de risco baixo e intermediário para DAC, evitando a realização desnecessária de exames invasivos.

 Conclusão

A ecocardiografia com estresse físico permite uma identificação mais precisa dos pacientes com maior risco de desenvolver eventos cardíacos adversos durante a evolução da doença arterial coronária, fornecendo assim informações prognósticas importantes para a prática clínica.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.