Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia gSQkBCTjmfQrSP4GLGD6CLG S0066-782X2014002300002 S0066-782X2014005040142 00002 10.5935/abc.20140142 Original Articles Sleep Apnea and Nocturnal Cardiac Arrhythmia: A Populational Study Cintra Fatima Dumas Leite Renata Pimentel Storti Luciana Julio Bittencourt Lia Azeredo Poyares Dalva Castro Laura de Siqueira Tufik Sergio Paola Angelo de Universidade Federal de São Paulo Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brazil Universidade Federal de São Paulo - Unifesp, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Fatima Dumas Cintra, Alameda Taurus, 146, Residencial Genesis I, Alphaville. Postal Code 06543-670. Santana de Parnaíba, SP - Brazil. E-mail: fatimacintra@cardiol.br; fatimadc@einstein.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 23 09 2014 11 2014 103 5 368 374 06 12 2013 26 06 2014 04 07 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

The mechanisms associated with the cardiovascular consequences of obstructive sleep apnea include abrupt changes in autonomic tone, which can trigger cardiac arrhythmias. The authors hypothesized that nocturnal cardiac arrhythmia occurs more frequently in patients with obstructive sleep apnea.

 Objective:

To analyze the relationship between obstructive sleep apnea and abnormal heart rhythm during sleep in a population sample.

 Methods:

Cross-sectional study with 1,101 volunteers, who form a representative sample of the city of São Paulo. The overnight polysomnography was performed using an EMBLA® S7000 digital system during the regular sleep schedule of the individual. The electrocardiogram channel was extracted, duplicated, and then analyzed using a Holter (Cardio Smart®) system.

 Results:

A total of 767 participants (461 men) with a mean age of 42.00 ± 0.53 years, were included in the analysis. At least one type of nocturnal cardiac rhythm disturbance (atrial/ventricular arrhythmia or beat) was observed in 62.7% of the sample. The occurrence of nocturnal cardiac arrhythmias was more frequent with increased disease severity. Rhythm disturbance was observed in 53.3% of the sample without breathing sleep disorders, whereas 92.3% of patients with severe obstructive sleep apnea showed cardiac arrhythmia. Isolated atrial and ventricular ectopy was more frequent in patients with moderate/severe obstructive sleep apnea when compared to controls (p < 0.001). After controlling for potential confounding factors, age, sex and apnea-hypopnea index were associated with nocturnal cardiac arrhythmia.

 Conclusion:

Nocturnal cardiac arrhythmia occurs more frequently in patients with obstructive sleep apnea and the prevalence increases with disease severity. Age, sex, and the Apnea-hypopnea index were predictors of arrhythmia in this sample.

 Sleep Apnea Syndromes Arrhythmias, Cardiac Sleep Sleep Apnea, Obstructive Introduction

Obstructive sleep apnea (OSA) is characterized by sleep fragmentation1 and repetitive hypoxia2 during sleep. OSA is associated with a number of cardiovascular effects, such as hypertension3,4, metabolic syndrome5, and heart failure6. OSA was recently associated with increased cardiovascular mortality7,8; however, the identification of the abnormality and the institution of effective treatment with continuous positive airway pressure (CPAP) reduce the rate of fatal and nonfatal cardiovascular events7.

The mechanisms responsible for cardiovascular damage secondary to the obstructive apnea events are multiple, but the final common pathway is autonomic involvement9. Intermittent hypoxia10, sleep fragmentation11, and alterations in intrapleural pressure12 directly affect the sympathetic and parasympathetic autonomic nervous system.

Moreover, cardiac arrhythmia may be triggered by changes in the autonomic tone13. The vagal activity may cause bradyarrhythmias, and sympathetic overactivity may favor various rhythm disturbances, including ventricular arrhythmias. The authors of this manuscript hypothesized that nocturnal cardiac arrhythmia occurs more frequently in patients with OSA. Hence, the aim of this study was to analyze the relationship between such arrhythmias and abnormal heart rhythm during sleep in a population sample.

 Methods Study population

Cross-sectional study involving 101 volunteers in a single center was conducted. The sample size was defined to allow prevalence estimates ​​with 3% accuracy14. To obtain a representative sample of the inhabitants of São Paulo, a technique of three-stage cluster sampling was used15. In the first stage, to ensure accurate socioeconomic representation, 96 of the 1,500 districts of the city used by the Brazilian Geography and Statistics Institute (IBGE) were proportionally selected among four homogeneous socioeconomic regions of São Paulo. The selected private households were permanently occupied. Thus, clinics, schools, and other commercial and noncommercial establishments were excluded. In the second stage, the families were selected by randomly selecting a household and subsequently skipping a specified number of houses in relation to the total number of selected households and dividing by a fixed number. Eleven families in each sector were selected in this manner. Each apartment, in the building, was considered a household and was counted from the top to the bottom floor. Finally, in the third sampling stage, all eligible residents in each selected household from the youngest to the oldest were listed. Pregnant or lactating women, people with physical or mental disabilities, individuals under 20 or over 80 years of age, and people who worked every night were excluded from the study. Substitutes were selected from the neighboring house, using the same random selection criteria described above. The rational design, sampling, and procedures used in the Epidemiological Study of Sleep of São Paulo have been described in a previous publication16.

The study protocol was approved by the Ethics Committee of the Federal University of São Paulo (CEP 0593/06) and registered at ClinicalTrials.gov under number NCT00596713. All volunteers read and signed the proposed consent form.

After signing the consent form, the patients were asked to attend the Sleep Laboratory for clinical evaluation and basal overnight polysomnography (PSG).

 Polysomnography

The overnight PSG was performed in the sleep laboratory using a digital system (EMBLA® S7000, Embla Systems, Inc., Broomfield, CO, United States) during the regular sleeping hours of the individuals. The following physiological variables were monitored simultaneously and continuously: Electroencephalogram (EEG), electro-oculogram, electromyogram (submental region, tibialis anterior muscle, masseter region, and seventh intercostal space), electrocardiogram (ECG), detection of airflow (thermocouple and nasal pressure), abdominal and thoracic breathing efforts (by inductance plethysmography), snoring, body position, peripheral oxygen saturation (SO2), and heart rate. Four trained technicians visually labeled all the PSGs according to the standard criteria for investigating sleep17. The EEG and leg movements were classified according to the criteria established in the manual of the American Academy of Sleep Medicine (AASM) for assessing sleep and associated events18. Apneas were classified according to rules recommended for adults in the AASM manual, and hypopneas were labeled according to the alternative rules18. A PSG technician randomly selected and reassessed 4% of the PSGs to verify the accuracy of sleep staging (concordance index of 93.3 ± 5.1, Kappa 0.91 ± 0.03). The apnea-hypopnea index (AHI) was used to determine the presence (AHI > 5) and severity of OSA (mild: 5 < AHI < 15; moderate: 15 < AHI < 30; and severe AHI > 30).

 Holter evaluation during polysomnography

An ECG channel was extracted from PSG, duplicated and then analyzed with a Holter system manufactured by Cardios® (Smart Cardio, Cardio Systems, São Paulo, Brazil). The following characteristics of the ECG were analyzed: heart rate, QT and PR intervals, ventricular and atrial arrhythmias, and breaks. The complexity of the arrhythmias was described as follows: isolated, paired, or tachycardia. Anthropometric measurements were performed immediately before PSG and included body weight (kg), height (m), body mass index (BMI), and circumference (cm) of the neck and blood pressure.

 Statistical Analysis

Version 17.0 of the Statistical Package for Social Science (SPSS) for Windows was used for data analysis. Descriptive statistics were used for the sample and group characteristics. The chi-square test was used to determine associations between subgroups. The general linear models (GLM) were used to analyze some variables. The a posteriori Tukey test was applied when necessary. A final adjustment of the logistic model was performed to analyze the main variables associated with the occurrence of cardiac arrhythmia. Data were expressed as median ± standard error for quantitative variables. Categorical variables are expressed as percentages. A p value ≤ 0.05 was considered statistically significant.

 Results

A total of 767 participants (461 men) with a mean age of 42.00 ± 0.53 years were included in the analysis. The ECG channel extraction and compatibility for the Holter system methods could not be performed in 334 subjects who were excluded from the analysis. The demographic characteristics of the sample are shown in Table 1. The presence of OSA, defined by AHI > 5, was observed in 37% of the population; 55.3% of these cases were classified as mild OSA and 44.7% had moderate or severe disease. The clinical and polysomnographic parameters of the patients with mild, moderate, or severe OSA and of the control group (without OSA) are shown in Tables 2 and 3, respectively. Sleep latency, percentage of REM sleep, and the periodic leg movement index were the only variables that did not reach significance when the groups were compared.

Demographic characteristics of the sample
Characteristics Total (n = 767)
Mean age (years) 42.00 ± 0.53
Male gender (n) 352
Body mass index (kg/m2) 26.60 ± 0.18
Neck circumference (cm) 36.10 ± 0.17
Hypertension (%) 46.30
Diabetes (%) 7.30
Systolic blood pressure (mmHg) 124.40 ± 0.97
Diastolic blood pressure (mmHg) 79.33 ± 0.55
Smoking (%) 23.30
Clinical characteristics of patients with mild, moderate, and severe obstructive sleep apnea (OSA) and controls
  Control (AHI ≤ 5 events/h) n = 492 mild OSA (AHI 5-15 events/h) n = 154 moderate/severe OSA (AHI ≥ 15 events/h) n = 121 p value
Age, years 37.47 ± 0.52 48.12 ± 0.88# 53.41 ± 1.01* < 0.001
Male gender, n 189 82 81 < 0.001
BMI, kg/m2 25.33 ± 0.20 28.45 ± 0.34# 30.37 ± 0.38* < 0.001
Neck Circumference, cm 35.02 ± 0.22 37.55 ± 0.37# 39.24 ± 0.42* < 0.001
Waist circumference, cm 81.10 ± 0.51 90.65 ± 0.86# 96.29 ± 0.98* < 0.001
Hip circumference, cm 97.79 ± 0.51 103.12 ± 0.85# 105.36 ± 0.97* < 0.001
Waist / hip ratio 0.85 ± 0.01 0.88 ± 0.02# 0.92 ± 0.02* 0.011
SBP, mmHg 118.95 ± 1.06 132.86 ± 1.78# 138.32 ± 2.04* < 0.001
DBP, mmHg 76.61 ± 0.62 83.47 ± 1.05# 84.32 ± 1.20* < 0.001

Differs from mild OSA and controls;

Differs from the controls (p < 0.01).

AHI: apnea-hypopnea index; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure.

 Polysomnographic parameters in patients with mild, moderate, and severe obstructive sleep apnea (OSA) and controls.
  Control (AHI ≤ 5 events/h) (n = 492) Mild OSA (AHI 5-15 events/h) (n = 154) Moderate/severe OSA (AHI ≥ 15 events/h) (n = 121) p value
Sleep latency, min 16.20 ± 0.92 18.30 ± 1.57 16.81 ± 1.78 0.517
Total sleep time, min 350.20 ± 3.17 335.56 ± 5.38# 326.48 ± 6.11* 0.001
Sleep efficiency, % 83.60 ± 0.52 79.80 ± 0.89# 78.37 ± 1.01* < 0.001
Stage 1, % 4.30 ± 0.14 4.53 ± 0.24# 5.81 ± 0.27* < 0.001
Stage 2, % 53.90 ± 0.38 54.58 ± 0.64# 57.03 ± 0.73* 0.001
Stage 3, % 22.50 ± 0.33 21.97 ± 0.55# 18.97 ± 0.63* < 0.001
REM phase, % 19.20 ± 0.27 18.92 ± 0.42 18.19 ± 0.52 0.182
Awakening index, events/h 10.90 ± 0.38 16.53 ± 0.64# 27.54 ± 0.73* < 0.001
PLM Index, events/h 0.83 ± 0.27 1.59 ± 0.45 1.30 ± 0.51 0.308
AHI, events/h 1.40 ± 0.28 8.85 ± 0.48# 31.73 ± 0.54* < 0.001
Mean SaO2, % 95.90 ± 0.07 94.41 ± 0.12# 93.55 ± 0.13* < 0.001
SaO2 total time < 90%, min 1.80 ± 0.95 6.77 ± 1.61# 22.10 ± 1.82* < 0.001
Basal SaO2, % 96.50 ± 0.06 95.31 ± 0.10# 94.71 ± 0.11* < 0.001
Minimum SaO2, % 91.20 ± 0.18 85.93 ± 0.30# 81.49 ± 0.34* < 0.001

Differs from mild OSA and controls;

differs from control (p < 0.01).

AHI: Apnea-hypopnea index; REM: rapid eye movement; PLM: periodic leg movement index; SaO2: arterial oxygen saturation.

At least one kind of nocturnal cardiac rhythm disturbance (atrial or ventricular arrhythmias and/or break) was observed in 62.7% of the sample. The occurrence of nocturnal cardiac arrhythmias was more frequent with increased disease severity. Rhythm disturbance was observed in 53.3% of subjects without sleep breathing disorders, while 92.3% of patients with severe OSA had cardiac arrhythmia. The distribution of atrial arrhythmias, ventricular arrhythmias, and breaks are shown in Table 4. Both ectopic complexes, isolated from atrial and ventricular arrhythmias, were more frequent in patients with moderate/severe OSA than in controls (p < 0.001). Occurrences of nocturnal breaks and non-sustained ventricular tachycardia did not differ between groups.

Distribution of nocturnal atrial and ventricular arrhythmias among patients with obstructive sleep apnea (OSA) - percentage of events
  Control (AHI ≤ 5 events/h) (n = 492) Mild OSA (AIH 5-15 events/h) (n = 154) Moderate/severe OSA (AHI ≥ 15 events/h) (n = 121) p value
General cardiac arrhythmia, % 53.30 77.30# 82.60# < 0.001
Isolated premature ventricular complex, % 17.30 27.30# 39.70* < 0.001
Ventricular bigeminy, % 0.80 0.00 5.00* < 0.001
Coupled premature ventricular complex, % 1.00 0.00 5.00* 0.001
Non-sustained ventricular tachycardia, % 0.20 1.90 0.80 0.06
Isolate or coupled atrial premature complex, % 43.90 64.30# 73.60# < 0.001
Non-sustained supraventricular tachycardia, % 6.70 7.10 15.70* 0.005
Chronic and paroxysmal atrial fibrillation, % 0.20 0.00 1.65* 0.03
Break (sinus breaks > 2.0 seconds and atrioventricular block),% 0.60 1.30 0.80 0.69

Differs from mild OSA and controls;

differs from control (p < 0.01).

 

After controlling for potential confounder effects (age, BMI, smoking, diabetes, hypertension, and PSG parameters), age, sex, and AHI were independently associated with the occurrence of nocturnal cardiac arrhythmia (Table 5).

Adjusted logistic model of predictors of the occurrence of nocturnal cardiac arrhythmia
  Beta p value Prevalence ratio CI 95%
Male gender 0.40 0.032 1.49 1.04 - 2.16
Age 0.06 < 0.001 1.06 1.04 - 1.08
BMI -0.01 0.80 1.00 0.96 - 1.03
Smoking 0.13 0.51 1.14 0.77 - 1.67
Diabetes 0.90 0.08 2.45 0.90 - 6.70
Hypertension -0.24 0.26 0.79 0.53 - 1.19
AHI 0.04 0.007 1.04 1.01 - 1.07
Total time of oxygen saturation < 90% -0.01 0.18 0.99 0.98 - 1.00
Awakening index -0.02 0.19 0.98 0.96 - 1.01
Total time awake after sleep onset 0.00 0.95 1.00 0.99 - 1.01
Total sleep time 0.00 0.15 1.00 1.00 - 1.01
Sleep efficiency -0.02 0.25 0.98 0.94 - 1.02
Constant -0.83 0.62 0.44  

CI 95%: 95% confidence interval of; BMI: body mass index; AHI: apnea-hypopnea index.

 Discussion

The main finding of this study was the demonstration that nocturnal cardiac rhythm disorders occur more frequently in patients with OSA than in the general population, and that its prevalence increased with disease severity. The relationship between cardiac arrhythmias and sleep breathing disorders was assessed in several previous studies. Guilleminault et al19 using a 24-h Holter monitoring in 400 OSA patients, showed that 48% had nocturnal cardiac events. Olmetti al20 analyzed an electrocardiographic recording during PSG and found nocturnal cardiac arrhythmia in 18.5% of the 257 consecutively selected patients with OSA.

The result of this study demonstrated that the prevalence of nocturnal cardiac arrhythmia was higher than that previously described in the literature (92.3% of patients with OSA compared with 53.3% in the general population). Several explanations for this difference are possible. The use of a continuous monitoring system as a tool, with automatic detection of rhythm disturbances (Holter), may have detected the arrhythmias with greater accuracy, when compared with other methodologies used in clinical studies, such as 12-lead electrocardiography and electrocardiographic channel isolated from PSG. Furthermore, 37% of this population had an AHI > 5 events/h. This prevalence was also higher than that observed in other epidemiological studies21, possibly because it included individuals with high BMI and age > 70 years22-24. Finally, the use of a gold standard tool (GST) to detect breathing events during sleep can lead to a more effective screening of the population with OSA; and thus, to a better assessment of the prevalence of nocturnal arrhythmias.

The mechanisms involved in the pathophysiology of cardiac arrhythmias and OSA are probably multifactorial. In this study, we demonstrated that, in addition to age and gender, the AIH is an important factor related to nocturnal cardiac arrhythmia events. Hypoxia as a result of obstructive events is a potent stimulator for the sympathetic nervous system25. Fluctuations in sympathetic and parasympathetic activity in patients with OSA may predispose them to the development of atrial and ventricular arrhythmias.

Another strong mechanism involved in the pathophysiology of cardiac arrhythmias and OSA is structural heart disease, which could favor the occurrence of cardiac arrhythmia. Oliveira et al26, using three-dimensional echocardiography, showed that OSA induced an overload in the left atrium, resulting in remodeling. In addition, the effective use of CPAP can improve diastolic function of the left ventricle and the passive emptying of the left atrium27. A structural assessment of the heart by echocardiography was not performed in this population, which may be considered a limitation of this study.

We did not observe differences in the occurrence of nocturnal cardiac breaks. Harbison et al28 performed Holter ECG monitoring in 45 patients previously diagnosed with OSA syndrome and observed seven cases of cardiac break nocturnally, which were partially reversed with effective CPAP therapy. However, in randomized clinical trials to evaluate the role of CPAP in cardiac arrhythmias, there was no change after treatment with CPAP29, suggesting that other mechanisms, not limited to apnea, trigger arrhythmia. The relationship between cardiac breaks, obstructive apnea events, and CPAP is still not fully understood and should be further analyzed in subsequent studies.

The absence of information on the occurrence of cardiac arrhythmia during the day and the variability in the frequency of arrhythmias are also limitations of this study, because the results may not accurately reflect the actual severity of rhythm disturbances. However, the correlation between apnea (observed by PSG) and the occurrence of cardiac arrhythmia (observed by Holter) in a population-based study can provide new insights into the treatment of arrhythmias as well as highlight the need to assess the sleep of these patients.

 Conclusion

Nocturnal cardiac arrhythmias occurred more frequently in patients with obstructive sleep apnea, and the prevalence increased with disease severity. Age, sex and the apnea-hypopnea index were predictors of nocturnal cardiac arrhythmias in this sample.

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Craig S Pepperell JC Kohler M Crosthwaite N Davies RJ Stradling JR Continuous positive airway pressure treatment for obstructive sleep apnoea reduces resting heart rate but does not affect dysrhythmias: a randomized controlled trial J Sleep Res 2009 18 3 329 336

Author contributions

Conception and design of the research: Cintra FD, Poyares D; Acquisition of data: Cintra FD, Leite RP, Storti LJ; Analysis and interpretation of the data: Cintra FD; Statistical analysis: Poyares D;Obtaining financing: Poyares D, Tufik S; Writing of the manuscript: Cintra FD, Bittencourt LA, Poyares D; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Cintra FD, Leite RP, Bittencourt LA, Poyares D, Tufik S, Paola A.

Sources of Funding

This study was funded by FAPESP and AFIP.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 Articles Apneia do Sono e Arritmia Cardíaca Noturna: Estudo Populacional Cintra Fatima Dumas Leite Renata Pimentel Storti Luciana Julio Bittencourt Lia Azeredo Poyares Dalva Castro Laura de Siqueira Tufik Sergio Paola Angelo de Universidade Federal de São Paulo Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brazil Universidade Federal de São Paulo - Unifesp, São Paulo, SP - Brasil Fundamento:

Os mecanismos relacionados às consequências cardiovasculares da apneia obstrutiva do sono incluem modificações abruptas no tônus autonômico, que podem desencadear arritmias cardíacas. Os autores tiveram como hipótese a ocorrência de arritmias cardíacas noturnas maiores em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono.

 Objetivo:

Analisar a relação entre a apneia obstrutiva do sono e o registro de anormalidade no ritmo cardíaco, durante o sono, em uma amostra populacional.

 Métodos:

Estudo transversal com uma amostra representativa da cidade de São Paulo de 1.101 voluntários. A polissonografia de noite inteira foi realizada por meio de um sistema digital (EMBLA® S7000), durante o horário regular de sono do indivíduo. O canal de eletrocardiograma foi extraído, duplicado e, em seguida, analisado com um sistema Holter (Cardio Smart®).

 Resultados:

Um total de 767 participantes, sendo 461 do sexo masculino, com idade média de 42,00 ± 0,53 anos, foi incluído nas análises. Pelo menos um tipo de distúrbio do ritmo cardíaco noturno (arritmia atrial/ventricular ou pausa) foi observado em 62,7% da amostra. A ocorrência de arritmias cardíacas noturnas foi mais frequente com o aumento da gravidade da doença. A perturbação do ritmo foi observada em 53,3% da amostra sem distúrbios respiratórios do sono, enquanto que 92,3% dos pacientes com grave apneia obstrutiva do sono apresentaram arritmia cardíaca. Ectopia atrial e ventricular isolada foi mais frequente em pacientes com apneia obstrutiva do sono moderada/severa quando comparada com controles (p < 0,001). Após controle de potenciais fatores de confusão, idade, sexo e Índice de Apneia-Hipopneia foram associados à arritmia cardíaca noturna.

 Conclusão:

Arritmias cardíacas noturnas ocorrem com maior frequência em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono, e sua prevalência aumenta com a gravidade da doença. Idade, sexo e o Índice de Apneia-Hipopneia foram os fatores preditores de arritmias nesta amostra.

 Síndromes da Apneia do Sono Arritmias Cardíacas Sono Apneia do Sono Tipo Obstrutiva Introdução

A Apneia Obstrutiva do Sono (AOS) é caracterizada pela fragmentação do sono1 e hipoxia repetitiva2 durante o sono. Associa-se a uma série de consequências cardiovasculares, como hipertensão arterial3,4, síndrome metabólica5 e insuficiência cardíaca6. Recentemente, a AOS foi associada ao aumento da mortalidade cardiovascular7,8, porém o reconhecimento da anormalidade e a instituição do tratamento efetivo com Pressão Positiva Contínua nas Vias Aéreas (CPAP) reduzem a taxa de eventos cardiovasculares fatais e não fatais7.

Os mecanismos responsáveis pelo dano cardiovascular secundário aos eventos de apneia obstrutiva são múltiplos, mas a via final comum é o acometimento autonômico9. Tanto a hipoxia intermitente10 e a fragmentação do sono11, quanto as modificações na pressão intratorácica12, afetam diretamente o sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático.

Por outro lado, arritmias cardíacas podem ser desencadeadas por modificações no tônus autônomo13. A atividade vagal pode ocasionar bradiarritmias, e a hiperatividade simpática pode favorecer vários distúrbios do ritmo, incluindo as arritmias ventriculares. Os autores deste manuscrito tiveram como hipótese a ocorrência de arritmias cardíacas noturnas maiores em pacientes portadores de AOS, e o objetivo deste estudo foi analisar a relação entre tais arritmias e o registro de anormalidade no ritmo cardíaco durante o sono em uma amostra populacional.

 Métodos População do estudo

Estudo transversal realizado em um centro único com 1.101 voluntários recrutados para participar da pesquisa. O tamanho da amostra foi estabelecido para permitir estimativas de prevalência com 3% de precisão14. Para se obter uma amostra representativa dos habitantes de São Paulo, foi utilizada uma técnica de três estágios de amostragem por conglomerados15. Na primeira fase, para garantir uma representação socioeconômica precisa, selecionamos, proporcionalmente, 96 dos 1.500 distritos da cidade utilizados pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), dentre as quatro regiões socioeconômicas homogêneas de São Paulo. Os domicílios particulares selecionados deveriam estar permanentemente ocupados. Assim, clínicas, escolas e outros estabelecimentos, comerciais e não comerciais, foram excluídos. Na segunda fase, as famílias foram selecionadas, escolhendo-se um domicílio aleatoriamente e, subsequentemente, saltando-se um número especificado de casas, em relação ao número total de domicílios sorteados e dividindo-se por um número fixo. Onze famílias, em cada setor, foram selecionados dessa maneira. Cada apartamento em um prédio de apartamentos foi considerado uma casa, e a contagem foi realizada a partir do último andar para o piso inferior. Finalmente, na terceira fase da amostragem, todos os habitantes elegíveis em cada casa selecionada foram listados, do mais jovem ao mais velho. Mulheres grávidas ou lactantes, pessoas com deficiências físicas ou mentais, indivíduos com menos de 20 ou mais de 80 anos de idade, e pessoas que trabalhassem todas as noites não foram incluídas no desenho. Substitutos foram escolhidos a partir da casa vizinha, seguindo os mesmos critérios de seleção aleatória descritos anteriormente. O projeto racional, a amostragem e os procedimentos utilizados no Estudo Epidemiológico do Sono de São Paulo foram detalhadamente descritos em publicação anterior16.

O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo (CEP 0593/06) e registrado no ClinicalTrials.gov sob número NCT00596713. Todos os voluntários leram e assinaram um termo de consentimento proposto.

Após a assinatura do Termo de Consentimento, os pacientes foram convidados a comparecer no Laboratório do Sono para realização de avaliação clínica e Polissonografia (PSG) basal de noite inteira.

 Polissonografia

A PSG de noite inteira foi realizada por meio de um sistema digital (EMBLA® S7000, Embla Systems, Inc., Broomfield, CO, Estados Unidos), no laboratório do sono, durante o horário regular de sono do indivíduo. As seguintes variáveis fisiológicas foram monitoradas simultanea e continuamente: Eletroencefalograma (EEG), eletro-oculograma, eletromiograma (região submentoniana, músculo tibial anterior, a região masseter e sétimo espaço intercostal), Eletrocardiograma (ECG), detecção de fluxo de ar (termopares e pressão nasal), esforços respiratórios abdominal e torácico (por meio da pletismografia de indutância), ronco, posição do corpo, Saturação Periférica de Oxigênio (SO2) e frequência cardíaca. Quatro técnicos treinados marcaram visualmente todas as PSG, de acordo com critérios padronizados, para investigar o sono17. O EEG e os movimentos das pernas foram classificados de acordo com o critério estabelecido no manual da American Academy of Sleep Medicine (AASM) para avaliar o sono e os eventos associados18. Apneias foram classificadas de acordo com as regras recomendadas para adultos no manual da AASM, e hipopneias foram marcadas de acordo com as regras alternativas18. Um técnico em PSG selecionou aleatoriamente e reavaliou 4% das PSG para verificar a precisão de estadiamento do sono (índice de concordância de 93,3 ± 5,1; Kappa 0,91 ± 0,03). O Índice de Apneia-Hipopneia (IAH) foi utilizado para determinar a presença (IAH > 5) e a gravidade da AOS (leve: 5 < IAH < 15; moderada: 15 < IAH < 30; e grave: IAH > 30).

 Avaliação do Holter durante a polissonografia

Um canal de ECG foi extraído a partir do monitoramento PSG, duplicado e, em seguida, analisado com um sistema Holter fabricado pela Cardios® (Cardio Smart, Cardio Sistemas, São Paulo, Brasil). Características do ECG que foram analisadas incluíram: frequência cardíaca, intervalos QT e PR, arritmias ventriculares e atriais, e pausas. A complexidade das arritmias foram referidas da seguinte forma: isoladas, pareadas ou taquicardia. Medidas antropométricas foram analisadas imediatamente antes do preparo para a PSG e incluíram peso corporal (kg), altura (em m), Índice de Massa Corporal (IMC), circunferências (em cm) do pescoço e medidas de pressão arterial.

 Análise estatística

A versão 17.0 do programa Statistical Package for the Social Science (SPSS) para Windows foi utilizada para a análise dos dados. As estatísticas descritivas foram apresentadas para a amostra estudada e para as características do grupo. Qui-quadrado foi aplicado para medir as associações entre os subgrupos. Modelos Gerais Lineares (MLG) foram utilizados para analisar algumas variáveis. Teste a posteriori de Tukey foi aplicado quando necessário. Um ajuste final do modelo logístico foi realizado para se investigarem as principais variáveis associadas com a ocorrência de arritmia cardíaca. Os dados foram expressos como mediana ± erro padrão para as variáveis quantitativas. As variáveis categóricas estão apresentadas em porcentagem. Valor de p ≤ 0,05 foi considerado significante.

 Resultados

Um total de 767 participantes, sendo 461 do sexo masculino, com idade média de 42,00 ± 0,53 anos, foi incluído nas análises. As metodologias de extração do canal eletrocardiográfico e de compatibilização para o sistema Holter não puderam ser realizadas em 334 sujeitos, os quais foram excluídos da análise. As características demográficas da amostra estão demonstradas na tabela 1. A presença de AOS definida por AIH > 5 foi observada em 37% da população, 55,3% desses casos foram classificados como AOS leve e 44,7% apresentaram doença moderada ou grave. Parâmetros clínicos e polissonográficos de pacientes com AOS diagnosticados como leve, moderado ou grave, e do grupo considerado controle (sem AOS) estão demonstrados nas tabelas 2 e 3, respectivamente. Latência do sono, porcentagem de estágio de sono REM e o índice do movimento periódico das pernas foram as únicas variáveis que não atingiram significado, quando comparados os grupos.

Características demográficas da amostra
Características Total (n = 767)
Média de idade (anos) 42,00 ± 0,53
Sexo masculino (n) 352
Índice de massa corporal (kg/m2) 26,60 ± 0,18
Circunferência do pescoço (cm) 36,10 ± 0,17
Hipertensão arterial (%) 46,30
Diabetes (%) 7,30
Pressão arterial sistólica (mmHg) 124,40 ± 0,97
Pressão arterial diastólica (mmHg) 79,33 ± 0,55
Tabagismo (%) 23,30
Características clínicas de pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono (AOS) leve, moderada a grave, e controle
  Controle (IAH ≥ 5 eventos/hora) n = 492 AOS leve (IAH 5-15 eventos/hora) n = 154 AOS moderado/grave (IAH ≥ 15 eventos/hora) n = 121 Valor de p
Idade, anos 37,47 ± 0,52 48,12 ± 0,88# 53,41 ± 1,01* < 0,001
Gênero masculino, n 189 82 81 < 0,001
IMC, kg/m2 25,33 ± 0,20 28,45 ± 0,34# 30,37 ± 0,38* < 0,001
Circunferência do pescoço, cm 35,02 ± 0,22 37,55 ± 0,37# 39,24 ± 0,42* < 0,001
Circunferência da cintura, cm 81,10 ± 0,51 90,65 ± 0,86# 96,29 ± 0,98* < 0,001
Circunferência do quadril, cm 97,79 ± 0,51 103,12 ± 0,85# 105,36 ± 0,97* < 0,001
Relação cintura/quadril 0,85 ± 0,01 0,88 ± 0,02# 0,92 ± 0,02* 0,011
PAS, mmHg 118,95 ± 1,06 132,86 ± 1,78# 138,32 ± 2,04* < 0,001
PAD, mmHg 76,61 ± 0,62 83,47 ± 1,05# 84,32 ± 1,20* < 0,001

Difere de AOS leve e controles;

difere dos controles (p < 0,01).

IAH: Índice de Apneia-Hipopneia; IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica.

 Parâmetros poiissonográficos dos pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono (AOS) leve, moderada a grave, e controles
  Controle (IAH ≤ 5 eventos/hora) (n = 492) AOS leve (IAH 5-15 eventos/hora) (n = 154) AOS moderado/grave (IAH ≥ 15 eventos/hora) (n = 121) Valor de p
Latência do sono, minutos 16,20 ± 0,92 18,30 ± 1,57 16,81 ± 1,78 0,517
Tempo total de sono, minutos 350,20 ± 3,17 335,56 ± 5,38# 326,48 ± 6,11* 0,001
Eficiência do sono, % 83,60 ± 0,52 79,80 ± 0,89# 78,37 ± 1,01* < 0,001
Estágio 1, % 4,30 ± 0,14 4,53 ± 0,24# 5,81 ± 0,27* < 0,001
Estágio 2, % 53,90 ± 0,38 54,58 ± 0,64# 57,03 ± 0,73* 0,001
Estágio 3, % 22,50 ± 0,33 21,97 ± 0,55# 18,97 ± 0,63* < 0,001
Fase REM, % 19,20 ± 0,27 18,92 ± 0,42 18,19 ± 0,52 0,182
Índice de despertar, eventos por hora 10,90 ± 0,38 16,53 ± 0,64# 27,54 ± 0,73* < 0,001
Índice MPP, eventos por hora 0,83 ± 0,27 1,59 ± 0,45 1,30 ± 0,51 0,308
IAH, eventos por hora 1,40 ± 0,28 8,85 ± 0,48# 31,73 ± 0,54* < 0,001
Média SaO2, % 95,90 ± 0,07 94,41 ± 0,12# 93,55 ± 0,13* < 0,001
Tempo total de SaO2 < 90%, minutos 1,80 ± 0,95 6,77 ± 1,61# 22,10 ± 1,82* < 0,001
Basal de SaO2, % 96,50 ± 0,06 95,31 ± 0,10# 94,71 ± 0,11* < 0,001
Mínima SaO2, % 91,20 ± 0,18 85,93 ± 0,30# 81,49 ± 0,34* < 0,001

Difere de AOS leve e controles;

difere dos controles (p < 0,01).

IAH: Índice de Apneia-Hipopneia; REM: movimento rápido dos olhos; MPP: índice de movimentos periódicos das pernas; SaO2: saturação arterial de oxigênio.

Pelo menos um tipo de distúrbio do ritmo cardíaco noturno (arritmia atrial ou ventricular e/ou pausa) foi observado em 62,7% da amostra. A ocorrência de arritmias cardíacas noturnas foi mais frequente com o aumento da gravidade da doença. A perturbação do ritmo foi observada em 53,3% dos indivíduos sem distúrbios respiratórios do sono, enquanto que 92,3% dos pacientes com AOS grave apresentaram arritmia cardíaca. A distribuição de arritmias atriais, arritmias ventriculares e pausas são demonstradas na tabela 4. Ambos os complexos ectópicos isolados das arritmias atriais e ventriculares apresentaram-se mais frequentes nos pacientes portadores de AOS moderada/grave quando comparadas aos controles (p < 0,001). As ocorrências de pausas noturnas e taquicardia ventricular não sustentada não apresentaram diferenças entre os grupos.

Distribuição de arritmias cardíacas atrial e ventricular, no período noturno, entre os pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono (AOS) - percentagem de ocorrências
  Controle (IAH ≤ 5 eventos/hora) (n = 492) AOS leve (IAH 5-15 eventos/hora) (n = 154) AOS moderada/grave (IAH ≥ 15 eventos/hora) (n = 121) Valor de p
Arritmia cardíaca geral, % 53,30 77,30# 82,60# < 0,001
Complexo ventricular prematuro isolado, % 17,30 27,30# 39,70* < 0,001
Bigeminismo ventricular, % 0,80 0,00 5,00* < 0,001
Complexo ventricular prematuro acoplado, % 1,00 0,00 5,00* 0,001
Taquicardia ventricular não sustentada, % 0,20 1,90 0,80 0,06
Complexo atrial prematuro isolado ou acoplado, % 43,90 64,30# 73,60# < 0,001
Taquicardia supraventricular não sustentada, % 6,70 7,10 15,70* 0,005
Fibrilação atrial crônica e paroxística, % 0,20 0,00 1,65* 0,03
Pausa (pausa sinusal > 2,0 segundo e bloqueio atrioventricular), % 0,60 1,30 0,80 0,69

Difere de AOS leve e controles;

difere dos controles (p < 0,01).

Após controle de potenciais fatores de confusão (idade, IMC, tabagismo, diabetes, hipertensão arterial e parâmetros de PSG), idade, sexo e IAH foram associados independentemente com a ocorrência de arritmia cardíaca noturna (Tabela 5).

Modelo logístico ajustado dos preditores de ocorrência de arritmia cardíaca noturna
  Beta Valor de p Razão de prevalência IC95%
Sexo masculino 0,40 0,032 1,49 1,04 - 2,16
Idade 0,06 < 0,001 1,06 1,04 - 1,08
IMC -0,01 0,80 1,00 0,96 - 1,03
Tabagismo 0,13 0,51 1,14 0,77 - 1,67
Diabetes 0,90 0,08 2,45 0,90 - 6,70
Hipertensão arterial -0,24 0,26 0,79 0,53 - 1,19
IAH 0,04 0,007 1,04 1,01 - 1,07
Tempo total de saturação de oxigênio < 90% -0,01 0,18 0,99 0,98 - 1,00
Índice de despertar -0,02 0,19 0,98 0,96 - 1,01
Tempo total acordado após início do sono 0,00 0,95 1,00 0,99 - 1,01
Tempo total de sono 0,00 0,15 1,00 1,00 - 1,01
Eficiência do sono -0,02 0,25 0,98 0,94 - 1,02
Constante -0,83 0,62 0,44  

IC95%; intervalo de confiança de 95%; IMC: índice de massa corporal; IAH: Índice de Apneia-Hipopneia.

 Discussão

O principal achado deste estudo foi a demonstração de que os distúrbios noturnos do ritmo cardíaco ocorrem mais frequentemente em pacientes com AOS do que na população em geral, e de que sua prevalência aumentou conforme a gravidade da doença. A relação entre arritmia cardíaca e distúrbios respiratórios do sono foi avaliada em vários estudos anteriores. Guilleminault e cols.19, utilizando monitoramento de Holter 24 horas em 400 pacientes com AOS, demonstraram que 48% deles tinham perturbação cardíaca durante a noite. Olmetti e cols.20 analisaram um registro eletrocardiográfico durante a PSG e encontraram arritmia cardíaca noturna em 18,5% dos 257 pacientes com AOS selecionados consecutivamente.

O resultado deste estudo demostra que a prevalência de arritmia cardíaca noturna foi maior do que anteriormente descrito na literatura (92,3% de pacientes de AOS em comparação com 53,3% da população em geral). Várias explicações para essa diferença são possíveis. A utilização de um sistema de monitorização contínua como ferramenta, com detecção automática de distúrbios do ritmo (Holter), pode ter detectado com maior precisão os eventos de arritmias, quando comparado com outras metodologias utilizadas em estudos clínicos, como a eletrocardiografia de 12 derivações e o canal eletrocardiográfico isolado da PSG. Além disso, 37% dessa população tinha IAH > 5 eventos/hora. Essa prevalência também foi mais elevada do que outros estudos epidemiológicos21, possivelmente por incluir indivíduos com IMC elevado e com idade > 70 anos, o que não ocorreu em outros estudos epidemiológicos22-24. Finalmente, a utilização de uma ferramenta de padrão-ouro (a PSG) para detectar eventos respiratórios durante o sono pode resultar na seleção mais eficaz da população portadora de AOS e, dessa forma, avaliar melhor a prevalência de arritmias noturnas.

Os mecanismos envolvidos na fisiopatologia da arritmia cardíaca e AOS são provavelmente multifatoriais. Neste estudo, demonstramos que, além da idade e do sexo, a AIH é um importante fator, que está relacionada a eventos noturnos de arritmia cardíaca. Este resultado é consistente com os de estudos anteriores. A hipóxia, como resultado dos eventos obstrutivos, é um potente estimulante para o sistema nervoso simpático25. As oscilações nas atividades simpática e parassimpática em portadores de AOS podem predispor os pacientes ao desenvolvimento de arritmias atriais e ventriculares.

Outro forte mecanismo envolvido na fisiopatologia da arritmia cardíaca e AOS é a doença cardíaca estrutural, que poderia favorecer a ocorrência de arritmia cardíaca. Oliveira e cols.26, utilizando a ecocardiografia tridimensional, demonstraram que AOS induziu a uma sobrecarga no átrio esquerdo, resultando em remodelação. Além disso, o uso eficaz do CPAP pode melhorar a função diastólica do ventrículo esquerdo e o esvaziamento passivo do átrio esquerdo27. A avaliação estrutural do coração, pela ecocardiografia, não foi realizada nesta população, o que pode ser considerado uma limitação deste estudo.

De forma interessante, não observarmos diferenças na ocorrência de pausas cardíacas noturnas. Harbison e cols.28 fizeram a monitorização eletrocardiografia pelo sistema Holter em 45 pacientes com síndrome de AOS previamente diagnosticada e observaram sete casos de pausa cardíaca durante a noite, que foram parcialmente revertidas com o uso eficaz da terapia CPAP. No entanto, em ensaios clínicos randomizado avaliando o papel do CPAP na ocorrência de arritmias cardíacas, não houve mudança após o tratamento com CPAP29, sugerindo que outros mecanismos, que não exclusivamente a apneia, participem do desencadeamento da arritmia. De qualquer forma, a relação entre pausas cardíacas, eventos de apneia obstrutiva e CPAP ainda não está totalmente esclarecida e deve ser melhor analisada em estudos subsequentes.

A ausência de informações sobre a ocorrência de arritmia cardíaca no período diurno e a variabilidade na frequência de arritmias também são limitações do presente estudo, pois os resultados podem não refletir com precisão a real gravidade dos distúrbios do ritmo. Entretanto, a correlação entre o evento de apneia (observado pela PSG) e a ocorrência de arritmia cardíaca (observada pelo Holter) em um estudo de base populacional pode trazer um novo olhar para o tratamento das arritmias bem como o reconhecimento da necessidade de avaliar o sono desses pacientes.

 Conclusão

As arritmias cardíacas noturnas ocorrem com maior frequência em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono, e sua prevalência aumenta com a gravidade da doença. Idade, sexo e o Índice de Apneia-Hipopneia foram os fatores preditores de arritmias cardíacas noturnas nessa amostra.

 Correspondência: Fatima Dumas Cintra, Alameda Taurus, 146, Residencial Genesis I, Alphaville. CEP 06543-670. Santana de Parnaíba, SP - Brasil. E-mail: fatimacintra@cardiol.br; fatimadc@einstein.br

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Cintra FD, Poyares D; Obtenção de dados: Cintra FD, Leite RP, Storti LJ; Análise e interpretação dos dados: Cintra FD; Análise estatística: Poyares D, Castro LS; Obtenção de financiamento: Poyares D, Tufik S; Redação do manuscrito: Cintra FD, Bittencourt LA, Poyares D; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Cintra FD, Leite RP, Bittencourt LA, Poyares D, Tufik S, Paola A.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPESP e AFIP.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.