Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia RRZhbndVkjpsg7z3wWF3nYG S0066-782X2014002200006 S0066-782X2014005040109 00006 10.5935/abc.20140109 Original Articles Ivabradine Improves Heart Rate Variability in Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy Kurtoglu Ertugrul 1 Balta Sevket 2 Karakus Yasin 1 Yasar Erdogan 1 Cuglan Bilal 1 Kaplan Ozgur 1 Gozubuyuk Gokhan 1 Department of Cardiology Malatya State Hospital Malatya Turkey Department of Cardiology, Malatya State Hospital, Malatya, Turkey Department of Cardiology Eskisehir Military Hospital Eskisehir Turkey Department of Cardiology, Eskisehir Military Hospital, Eskisehir, Turkey Mailing Address: Ertugrul Kurtoglu, Malatya State Hospital, Ertugrul Kurtoglu - Ankara Cad. Ozalper Mah., Malatya - Turkey. Email: erkurtoglu@hotmail.com

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No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 13 08 2014 10 2014 103 4 308 314 22 01 2014 23 03 2014 24 03 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Ivabradine is a novel specific heart rate (HR)-lowering agent that improves event-free survival in patients with heart failure (HF).

 Objectives:

We aimed to evaluate the effect of ivabradine on time domain indices of heart rate variability (HRV) in patients with HF.

 Methods:

Forty-eight patients with compensated HF of nonischemic origin were included. Ivabradine treatment was initiated according to the latest HF guidelines. For HRV analysis, 24-h Holter recording was obtained from each patient before and after 8 weeks of treatment with ivabradine.

 Results:

The mean RR interval, standard deviation of all normal to normal RR intervals (SDNN), the standard deviation of 5-min mean RR intervals (SDANN), the mean of the standard deviation of all normal-to-normal RR intervals for all 5-min segments (SDNN index), the percentage of successive normal RR intervals exceeding 50 ms (pNN50), and the square root of the mean of the squares of the differences between successive normal to normal RR intervals (RMSSD) were low at baseline before treatment with ivabradine. After 8 weeks of treatment with ivabradine, the mean HR (83.6 ± 8.0 and 64.6 ± 5.8, p < 0.0001), mean RR interval (713 ± 74 and 943 ± 101 ms, p < 0.0001), SDNN (56.2 ± 15.7 and 87.9 ± 19.4 ms, p < 0.0001), SDANN (49.5 ± 14.7 and 76.4 ± 19.5 ms, p < 0.0001), SDNN index (24.7 ± 8.8 and 38.3 ± 13.1 ms, p < 0.0001), pNN50 (2.4 ± 1.6 and 3.2 ± 2.2 %, p < 0.0001), and RMSSD (13.5 ± 4.6 and 17.8 ± 5.4 ms, p < 0.0001) substantially improved, which sustained during both when awake and while asleep.

 Conclusion:

Our findings suggest that treatment with ivabradine improves HRV in nonischemic patients with HF.

 Anti-Arrhythmia Agents / therapeutic use Heart Rate Cardiomyopathy, Dilated Introduction

Chronic heart failure (CHF) is a major public health problem and a substantial clinical, social, and economic burden, requiring repeated hospitalization and causing a substantial reduction in the quality of life of patients1. Despite the advances in medicine, prognosis remains poor for patients with CHF, with a 7-year mortality rate of 75%2. For CHF with reduced left ventricular ejection fraction, the latest heart failure guidelines have extended the treatment possibilities by incorporating ivabradine, a novel specific heart rate-lowering agent that acts specifically on the sino-atrial node by selectively inhibiting the inward "funny" current (If) of cardiac pacemakers cells, thus preserving cardiac contractility, impulse conduction, and blood pressure1,3-5. In a clinical trial, it was found that lowering the heart rate of CHF patients with the help of ivabradine administration reduces morbidity and mortality6.

Heart rate variability (HRV) is a noninvasive, practical, and reproducible measure of autonomic nervous system function. A heart rate that is variable and responsive to demands is believed to bestow a survival advantage, whereas diminished HRV may be associated with poor cardiovascular outcomes7,8. Available evidence suggests that reduced HRV has prognostic significance for mortality in CHF population9-11. Previous studies have found a 20% reduction in mortality risk with each 10-ms increase in the standard deviation of all normal-to-normal RR intervals (SDNN)12. Because autonomic imbalance resulting from sympathetic overactivity and parasympathetic withdrawal is a characteristic feature of CHF, we hypothesized that ivabradine may improve the vagal reflexes to the heart and reduce the sympathetic overactivity in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy (DCM)13. Therefore, the aim of this study was to investigate the effects of ivabradine on heart rate variability (HRV) in patients with nonischemic DCM. This patient population was chosen in an attempt to study HRV free of a possible confounding effect of ivabradine on coronary ischemia14.

 Methods Study population

Patients with CHF of nonischemic origin were included in the present study. The age of the eligible patients ranged from 18 to 90 years. The patients had 1) a diagnosis of CHF that lasted for at least 3 months before entering the study 2) clinically stability in the 4 weeks before entering the study, which was defined by the absence of clinically significant changes in the physical signs of heart failure, absence of clinically significant changes in self-reported symptoms, and no changes in prescribed medicines during the study period, 3) a left ventricular ejection fraction of 0.35 or less as documented by echocardiography performed within the previous 3 months, 4) a sinus rhythm with a resting heart rate of ≥ 70 beats/ min (bpm) as assessed from 12-lead electrocardiogram on 2 consecutive visits, 5) absence of coronary artery disease as evaluated by coronary angiography performed within 1 year, 6) optimized and unchanged chronic heart failure medications and dosages in accordance with contemporary guideline recommendations (β-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors [ACEI] and/or angiotensin II receptor blockers [ARB], diuretics as necessary) for ≥ 8 weeks before entering the study, and 7) the New York Heart Association (NYHA) functional class II to III. The cause of the heart failure was idiopathic in all patients. This patient population was specifically chosen because ivabradine shows antianginal and anti-ischemic effects in patients with ischemic dilated cardiomyopathy, which could have a confounding effect on HRV14. The diagnosis of left ventricular (LV) systolic dysfunction was established according to the recommendations of the American Society of Echocardiography15.

Exclusion criteria included acute decompensated heart failure, ischemic heart disease, congenital heart disease, class 3 or higher chronic obstructive pulmonary disease (COPD), heart rate <60 beats/min, sick sinus syndrome, second-degree and third-degree atrioventricular block, active myocarditis, atrial fibrillation or flutter, severe or uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >180 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg), diabetes mellitus, autonomic neuropathy, known severe liver disease or renal disease, and thyroid disorders.

 Study protocol

Patients who fulfilled the inclusion criteria underwent 24-h Holter monitoring for HRV analysis before ivabradine treatment was initiated. Ivabradine was administered along with background cardiovascular therapy, which was optimized in accordance with the contemporary guideline recommendations. After the 24-h Holter monitoring, ivabradine treatment was started according to the current heart failure guidelines. Titration of ivabradine was performed as reported elsewhere6. The starting dose of ivabradine was 5 mg twice daily. After a 2-week titration period, the dose was increased to 7.5 mg twice daily unless the resting heart rate was ≤60 bpm. If the resting heart rate was < 50 bpm or the patient experienced signs or symptoms related to bradycardia, the dose was reduced to 2.5 mg twice daily. If the heart rate was between 50 and 60 bpm, the dose was maintained at 5 mg twice daily. Follow-up visits took place once every 2 weeks. At each follow-up visit, clinician either maintained or increased the drug dose. The 24-h Holter monitoring was repeated during the 8th week of ivabradine treatment. The study was approved by the local ethics committees and adhered to the Declaration of Helsinki. Informed consent was obtained from all subjects before the start of the study.

 Holter analysis

All patients who fulfilled the inclusion criteria underwent a 24-h electrocardiographic monitoring before ivabradine treatment and at 8 weeks while on treatment with ivabradine. A six-channel digital Holter recorder (DMS 300-3A Digital Holter Recorder, California, USA) with built-in flash memory that was scanned by a computer was used for monitoring all patients. The patients were asked to continue their normal activities and their normal sleep-wake rhythm during the ambulatory electrocardiographic monitoring and were provided with a diary in which they were asked to record the sleep timings. The tapes were analyzed by a cardiologist. The HRV measurements were obtained using a commercially available Holter software program (CardioScan 12.0, DMS, USA). After the computerized primary analysis, all recordings were edited manually for eliminating from supraventricular, ventricular ectopy and artifacts. Recordings lasting for at least 22 h and having sufficient quality for evaluation were included in the analysis. When these criteria were not met, the recordings were repeated. The time domain parameters were assessed from the Holter recordings following the recommendations of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing Electrophysiology7. The following time domain indices of HRV were measured: (1) The mean of all normal RR intervals in ms (RR, ms); (2) the standard deviation of all normal to normal RR intervals (SDNN, ms); (3) the mean of the standard deviation of all normal to normal RR intervals for all 5-min segments (SDNN index, msec); (4) the standard deviation of 5-min mean RR intervals (SDANN, ms), (5) the percentage of successive normal RR intervals exceeding 50 ms (pNN50, %), and (6) the square root of the mean of the squares of the differences between successive normal-to-normal RR intervals (RMSSD, ms).

 Statistical analysis

Statistical analyses were performed using the SPSS software, version 17.0 (SPSS for Windows 12.0, Chicago, Ill). All data were tested for normal distribution using the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables were presented as mean and standard deviation, and categorical variables as frequency and percentage. Changes in the time indices of HRV were tested by paired samples t-test for normally distributed data and two related samples test (Wilcoxon Signed Rank test) for non-normally distributed data. All p values were two-tailed and values less than 0.05 were considered to indicate statistical significance.

 Results

Initially, a total 60 patients were included in the study. Twelve patients were excluded prematurely from the study because of visual side effects of ivabradine (2 patients), excessive bradycardia (4 patients), and lost during follow-up (6 patients). Fourth-eight patients completed the study and were included in the analysis. Baseline characteristics of the study population and their HRV parameters are listed in Table 1. The average age was 70.9±10.6 years. There were 27 men and 21 women and all study participants were white. Mean left ventricular ejection fraction was 23.0±5.4 %. The mean dosage of ivabradine was 5.8±1.6 mg twice daily at 8 weeks. Acceptable Holter recordings were collected for 100% of the population both at baseline and at 8 weeks. A total of 5 Holter recordings at baseline and 4 Holter recordings after ivabradine treatment were made for enhanced quality.

Baseline characteristics of the study population
Demographic parameters
Age, years 70.9 ± 10.6
Women, n (%) 21 (43)
BMI, kg/m2 26.6 ± 3.3
Duration of HF, years 6.3 ± 1.8
Hypertension, n (%) 25 (52)
Cigarette smoking, n (%) 9 (19)
Previous stroke, n (%) 3 (6)
Cardiac parameters
SBP, mmHg 110.5 ± 9.4
DBP, mmHg 72.2 ± 7.9
Left ventricular ejection fraction, % 23.0 ± 5.4
eGFR, mL/min 75.3 ± 10.9
NYHA class II, n (%) 20 (42)
NYHA class III, n (%) 28 (58)
Background medications, n (%)
ß-blocker 46 (96)
Target dose of ß-blocker 25 (52)
ACE inhibitor and/or ARB 45 (94)
Diuretics (excluding antialdosterone) 44 (91)
Antialdosterone diuretics 26 (54)
Statin 8 (16)
Amiodarone 9 (19)
Cardiac glycosides 8 (16)
Devices
ICD 4 (8)
CRT 3 (6)

ACE: angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin receptor blocker; BMI: body mass index; CRT: cardiac resynchronization therapy; DBP: diastolic blood pressure; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HF: heart failure; ICD: implantable cardioverter defibrillator; NYHA: New York Heart Association; SBP: systolic blood pressure

In our cohort of idiopathic dilated heart failure patients with low ejection fractions, the mean RR interval, SDNN, SDANN, SDNN index, pNN50, and RMSSD were markedly low at baseline (Table 1). After 8 weeks of treatment with ivabradine, the mean RR interval, SDNN, SDANN, and SDNN index increased significantly (Table 2). Parameters of parasympathetic activity, pNN50 and RMSSD, also increased after ivabradine administration (Table 2). This significant increase in time domain indices of HRV observed after ivabradine administration was persisted both when the patient was awake and while asleep (Table 3).

Changes in time domain HRV indices of the study population before and after ivabradine treatment
Variable Before treatment After treatment Change. %
HR, bpm 83.6 ± 6.0 64.6 ± 5.8† - 33.3
RR interval, ms 713 ± 74 943 ± 101† + 34.1
SDNN, ms 56.2 ± 15.7 87.9 ± 19.4† + 58.5
SDANN, ms 49.5 ± 14.7 76.4 ± 19.5† + 56.3
SDNN index, ms 24.7 ± 8.8 38.3 ± 13.1† + 55.3
RMSSD, ms 13.5 ± 4.6 17.8 ± 5.4† + 35.2
pNN50, % 2.4 ± 1.6 3.2 ± 2.2† + 43.3

p < 0.0001 between before and after treatment

bpm: beats per min; HR: mean heart rate; HRV: heart rate variability; pNN50: percentage of successive normal RR intervals exceeding 50 ms; RMSSD: the square root of the mean of the squares of the differences between successive normal-to-normal RR intervals; RR: mean RR interval; SDANN: the standard deviation of 5-min mean RR intervals; SDNN: the standard deviation of all normal-to-normal RR intervals; SDNN index: the mean of the standard deviation of all normal to normal RR intervals for all 5-min segments.

 Changes in time domain HRV indices of the study population when awake and while asleep before and after ivabradine treatment
Variable Awake Asleep
Before treatment After treatment Change. % Before treatment After treatment Change. %
HR, bpm 89.2 ± 8.9 68.6 ± 7.5† - 31.2 79.7 ± 7.7 61.4 ± 5.5‡ - 22.5
RR interval, ms 656 ± 86 848 ± 66† + 29.9 748 ± 82 956 ± 105‡ + 28.5
SDNN, ms 51.7 ± 13.1 80.6 ± 18.1† + 57.0 49.0 ± 16.4 70.4 ± 19.5‡ + 46.3
SDANN, ms 46.3 ± 13.9 71.0 ± 19.8† + 54.0 44.2 ± 14.9 66.3 ± 21.7‡ + 50.4
SDNN index, ms 22.8 ± 8.0 34.9 ± 12.2† + 53.4 22.2 ± 10.3 32.2 ± 13.3‡ + 48.9
RMSSD, ms 11.0 ± 3.2 14.1 ± 3.8† + 29.2 17.0 ± 4.9 24.3 ± 6.0‡ + 45.7
pNN50, % 2.1 ± 1.6 2.7 ± 2.3† + 32.9 3.5 ± 1.9 5.1 ± 2.5‡ + 58.7

p < 0.0001 between before and after treatment in awake period;

p < 0.0001 between before and after treatment in asleep period.

bpm: beats per min; HR: mean heart rate; HRV: heart rate variability; HRV abbreviations as in Table 2.

 Discussion

To our knowledge, this is the first study that assessed the effect of ivabradine on time domain indices of HRV in patients with advanced heart failure. The main finding of our study is that incorporating ivabradine in the treatment regimen of CHF patients who are in sinus rhythm with a heart rate of ≥70 bpm and are treated with guideline-based background therapy (including maximally tolerated β-blockade) substantially improves HRV. Our results showed that this improvement persisted both when the patient was awake and while asleep.

Ivabradine is a novel heart rate-lowering agent, which modulates the spontaneous diastolic depolarization in the sino-atrial node16. The spontaneous slow diastolic depolarization drives membrane potential toward a threshold that triggers an action potential. The rate of spontaneous diastolic depolarization is significantly influenced by If, a mixed sodium-potassium current involving ion movement across the f-channels17. Ivabradine directly and selectively inhibits the If current, reducing the diastolic depolarization time and heart rate. The specificity of ivabradine for the If current ensures that ivabradine has no direct effects on myocardial contractility (or relaxation), ventricular repolarization, or intracardiac conduction. Thus, ivabradine has no negative inotropic or lusitropic effect3,4. Clinical trials have consistently demonstrated that lowering the heart rate by administering ivabradine improves left ventricular (LV) functions, exercise capacity, and quality of life of patients and reduces mortality in nonischemic and ischemic heart failure patients independent of the dose of the β-blocker6,18-21. Therefore, the new Guidelines of the European Society of Cardiology recommend the use of ivabradine in heart failure patients with a sinus rhythm of at least 70 bpm1.

The HRV analysis is a well-established and noninvasive tool for monitoring the autonomic control of the heart7. A heart rate that is variable and responsive to demands is believed to bestow a survival advantage, whereas reduced HRV may be associated with poor cardiovascular health and outcomes7. Therefore, alterations in cardiac autonomic control as measured by HRV may define subgroups with higher risk for cardiovascular morbidity and mortality22. Analysis of HRV has recently been used to evaluate the cardiac autonomic control both in normal subjects and in subjects with a wide variety of cardiac and noncardiac disorders23-29. Of these cardiac disorders, nonischemic DCM is associated with an increase in the sympathetic tone (with increased plasma norepinephrine) and a withdrawal in vagal tone. In this group of patients, markedly reduced HRV has been observed, which coincides with the severity of CHF as well as being a significant prognostic factor for morbidity and mortality9,10,12.

In our study, the mean RR interval, SDNN, SDANN, SDNNindex, pNN50, and RMSSD were found to be low at baseline before ivabradine treatment. Our finding is consistent with the results of earlier studies9,10. Because impaired sympathovagal balance, characterized by the sympathetic overactivity and parasympathetic withdrawal, is considered to be a hallmark of the CHF-related morbidity and mortality, agents that improve the sympathovagal balance may be of clinical significance. A variety of drugs, including β-blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs), angiotensin receptor blockers (ARBs), and antialdosterone diuretics have been shown to suppress sympathetic overactivity and improve HRV30-35. Aronson et al30 reported that β-blockers have a beneficial modulating effect on HRV in CHF patients. Bullinga et al31 found that carvedilol therapy in patients with CHF significantly increased HRV, which was also correlated with improved hemodynamics. Jansson et al32 have shown the beneficial effects of metoprolol and captopril on HRV. A separate study of the Tambara et al33 found that candesartan treatment improves the cardiac autonomic balance by attenuating the sympathetic nervous activity and augmenting the parasympathetic activity in patients with CHF33. Tommassi et al34 reported that lisinopril treatment enhanced HRV in patients with CHF. Further, aldosterone blockade with spironolactone was shown to lower the heart rate and improve HRV in CHF patients35. However, the guideline-recommended target doses of these drugs may not always be realized due to side effects such as dizziness, fatigue, bradycardia, hypotension, and persistence of symptoms6,36,37. Therefore, combination therapy with ivabradine appears to be valuable for patients who do not tolerate the target doses of beta-blockers, ACEIs, ARBs, and diuretics. We found that 8 weeks of ivabradine treatment increased the time domain indices of HRV in nonischemic DCM patients. This improvement was sustained both when awake and while asleep. The possible mechanisms for this improvement may include: 1) heart rate reduction with no negative effects on inotropism, which leads to the lengthening of the diastolic filling time, permitting a more complete LV filling; 2) beneficial effects on LV remodeling; 3) reducing the sympathetic influence and enhancing the vagal tone as suggested by the decrease in SDNN and increase in pNN50 observed in our study, leading to an improvement in the sympathovagal balance; and 4) suppression of endothelial dysfunction4,38-40.

Limitations

This study had several limitations. First, this was not a placebo-controlled, randomized study. Second, the sample size of the study was relatively small and there was no follow-up beyond 8 weeks. Therefore, the results obtained were not sufficient to analyze the association between improved HRV and morbidity and mortality. While HRV is of prognostic importance, its utility as a therapeutic target in HF patients treated with ivabradine remains uncertain after this study. Third, because only approximately half the number of patients were titrated to the recommended 7.5 mg twice daily dose of ivabradine, the effect of the treatment may be underestimated. Therefore, it is likely that the therapeutic potential and the clinical benefits of ivabradine can be further increased by the use of the full dose as recommended. Fourth, we have not measured the natriuretic peptide levels. Fifth, the heart rate turbulence and frequency domain indices of HRV were not assessed in the present study. Finally, CHF patients with NYHA class IV and COPD patients were not included in the study.

 Conclusion

The present data indicate that appropriate ivabradine treatment may not only lower the heart rate induced by sympathetic overactivity but also augment the parasympathetic activity, thus improving cardiovascular autonomic regulation. This may reduce the risk for morbidity and mortality in patients with long-term CHF. Further studies with larger sample size are needed to assess the long-term beneficial effects of ivabradine treatment on HRV in patients with CHF.

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Author contributions

Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Kurtoglu E, Balta S; Acquisition of data: Karakus Y, Yasar E, Cuglan B, Kaplan O, Gozubuyuk G; Statistical analysis: Balta S, Karakus Y, Yasar E, Cuglan B; Writing of the manuscript: Kurtoglu E; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Kaplan O, Gozubuyuk G.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 Ivabradina Melhora a Variabilidade da Frequência Cardíaca em Pacientes com Cardiomiopatia Dilatada Não Isquêmica Kurtoglu Ertugrul 1 Balta Sevket 2 Karakus Yasin 1 Yasar Erdogan 1 Cuglan Bilal 1 Kaplan Ozgur 1 Gozubuyuk Gokhan 1 Departamento de Cardiologia Hospital Estadual Malatya Malatya Turquia Departamento de Cardiologia, Hospital Estadual Malatya, Malatya, Turquia Departamento de Cardiologia Hospital Militar Eskisehir Eskisehir Turquia Departamento de Cardiologia, Hospital Militar Eskisehir, Eskisehir, Turquia Correspondência: Ertugrul Kurtoglu, Malatya State Hospital, Ertugrul Kurtoglu - Ankara Cad. Ozalper Mah., Malatya - Turquia. Email: erkurtoglu@hotmail.com

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

A ivabradina é um novo agente redutor específico da frequência cardíaca (FC) que melhora a sobrevida livre de eventos de pacientes com insuficiência cardíaca (IC).

Objetivo:

Avaliar o efeito da ivabradina nos índices temporais da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com IC.

 Métodos:

Quarenta e oito pacientes com IC compensada de etiologia não-isquêmica foram incluídos no estudo. O tratamento com ivabradina foi iniciado de acordo com as recomendações mais recentes para a IC. O Holter de 24 horas foi utilizado para analisar os índices da VFC em cada paciente antes e após 8 semanas de tratamento com ivabradina.

 Resultados:

Todos os índices da VFC, o intervalo RR médio, o desvio padrão de todos os intervalos RR normais (DPNN), o desvio padrão de intervalos RR médios de 5 minutos (DPNNM), a média do desvio padrão de todos os intervalos RR normais para todos os segmentos de 5 minutos (índice DPNN), porcentagem de intervalos RR normais sucessivos superiores a 50 milissegundos (pNN50), e a raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre intervalos RR sucessivos (RMQQD) apresentaram redução no ínicio do estudo, antes do tratamento com ivabradina. Após 8 semanas de tratamento com ivabradina, as médias das FC (83,6 ± 8,0 e 64,6 ± 5,8, p < 0,0001) e todos os índices da VFC, médias dos intervalos RR (713 ± 74 e 943 ± 101 ms, p < 0,0001), DPNN (56,2 ± 15,7 e 87,9 ± 19,4 ms, p < 0,0001), DPNNM (49,5 ± 14,7 e 76,4 ± 19,5 ms, p < 0,0001), índice DPNN (24,7 ± 8,8 e 38,3 ± 13,1 ms, p < 0,0001), pNN50 (2,4 ± 1,6 e 3,2 ± 2,2%, p < 0,0001) e RMQQD (13,5 ± 4,6 e 17,8 ± 5,4 ms , p < 0,0001), foram substancialmente melhorados, e permaneceram nestas condições nos períodos de vigília e sono.

 Conclusões:

Os resultados deste estudo indicam que o tratamento com ivabradina resulta na melhora da VFC em pacientes com IC não isquêmica.

 Antiarritmicos / uso terapêutico Frequência Cardíaca Cardiomiopatia Dilatada Introdução

A insuficiência cardíaca crônica (ICC) é um sério problema de saúde pública, com implicações clínicas, sociais, e econômicas, pois favorece a ocorrência de internações repetidas e redução significativa da qualidade de vida dos pacientes1. Apesar dos avanços nos tratamentos e equipamentos médicos ao longo da última década, o prognóstico permanece pobre para os pacientes com ICC, com uma taxa de mortalidade de 75% durante um período de monitoramento de 7 anos2. As últimas diretrizes sobre insuficiência cardíaca ampliaram as possibilidades de tratamento de ICC com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida, através do tratamento com ivabradina, que é um novo agente redutor da frequência cardíaca que atua especificamente sobre o nódulo sinoatrial, inibindo seletivamente a corrente marcapasso de entrada (If) de células marcapasso cardíacas, sem afetar outras correntes iônicas cardíacas, desta forma preservando a contratilidade e relaxamento cardíacos, a condução do impulso elétrico, e a pressão sanguínea1,3-5. O estudo Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine (SHIFT)6 mostrou que a redução da frequência cardíaca com o uso de ivabradina foi capaz de diminuir a morbidade e mortalidade em paciente com insuficiência cardíaca.

A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é uma medição não-invasiva, prática, e reprodutível da função do sistema nervoso autônomo. Acredita-se que frequências cardíacas variáveis e sensíveis à demandas possam conferir vantagens de sobrevivência, considerando que a diminuição da VFC pode estar associada a piores resultados cardiovasculares7,8. Evidências científicas sugerem que a diminuição da VFC tem significado prognóstico na mortalidade na população que apresenta ICC9-11. Trabalhos anteriores reportaram uma diminuição de 20% no risco de mortalidade a cada incremento de 10 ms no parâmetro DPNN, que é um dos índices da VFC12. Considerando que o desequilíbrio autonômico resultante da hiperatividade simpática e diminuição da função parassimpática é uma consequência do ICC, hipotetizamos que a ivabradina seja capaz de melhorar os reflexos vagais para o coração e reduzir a hiperatividade simpática em pacientes com cardiomiopatia dilatada (CMD) não isquêmica13. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do tratamento com ivabradina sobre a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com CMD não isquêmica. Este grupo de pacientes foi escolhido no intuito de estudar a VFC na ausência de possíveis efeitos interferentes deste agente na isquemia coronária14.

 Métodos Grupo de estudo

Pacientes com ICC de origem não isquêmica foram incluídos no presente estudo. Os pacientes elegíveis tinham idade entre 18 e 90 anos, com 1) um diagnóstico de ICC pelo menos 3 meses antes do início do estudo, 2) estabilidade clínica nas 4 semanas anteriores ao início do estudo; a estabilidade foi definida como ausência de alterações clinicamente significativas nos sintomas de insuficiência cardíaca, ausência de alterações clinicamente significativas nos sintomas reportados pelos próprios pacientes, e ausência de alterações na terapêutica médica prescrita durante o período de estudo, 2) fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 0,35, confirmado por ecocardiograma nos 3 meses anteriores ao início do estudo, 3) ritmo sinusal com frequência cardíaca de repouso ≥ 70 batimentos por minuto (bpm) determinado por eletrocardiografia de 12 derivações em 2 consultas médicas consecutivas, 4) ausência de doença arterial coronariana, confirmada por angiografia coronária até 1 ano antes do início do estudo, 5) utilização de medicamentos para ICC e dosagens otimizados e inalterados, em conformidade com as recomendações recentes, por ≥ 8 semanas antes do início do estudo (β -bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA), e diuréticos, se necessário), e 6) pertencer à classe funcional II e III estabelecida pela New York Heart Association (NYHA). A causa da insuficiência cardíaca foi idiopática em todos os pacientes. Este grupo de pacientes foi escolhido porque a ivabradina tem efeitos antianginosos e anti-isquêmicos em pacientes com CMD isquêmica, que pode interferir na VFC14. O diagnóstico de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE) foi estabelecido de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia15.

Os critérios de exclusão incluíram insuficiência cardíaca descompensada aguda, doença cardíaca isquêmica, doença cardíaca congênita, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) de classe 3 ou superior, frequência cardíaca <60 batimentos/min, arritmia sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, miocardite ativa, fibrilação ou palpitação atrial, hipertensão grave ou não controlada (pressão arterial sistólica >180 mmHg ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg), diabetes mellitus, neuropatia autonômica, doença hepática grave ou doença renal conhecida, e distúrbios da tireoide.

 Protocolo experimental

Os pacientes que cumpriram os critérios de inclusão foram submetidos a um exame de Holter por 24 horas para análise da VFC antes do início do tratamento com ivabradina. O tratamento com ivabradina foi realizado conjuntamente com terapia cardiovascular, que deve ser otimizada em conformidade com as recomendações recentes. Depois do Holter, o tratamento com ivabradina foi iniciado de acordo com as recomendações recentes para IC e a titulação da ivabradina seguiu aquela sugerida no estudo SHIFT6. Resumidamente, a dose inicial de ivabradina foi de 5 mg, 2 vezes por dia. Depois de um período de titulação de 2 semanas, a dose foi aumentada para 7,5 mg, 2 vezes ao dia, a menos que a frequência cardíaca em repouso tenha sido ≤ 60 bpm. Quando a frequência cardíaca de repouso foi < 50 bpm ou o paciente apresentou sintomas de bradicardia, a dose foi reduzida para 2,5 mg, 2 vezes ao dia. Se a frequência cardíaca permaneceu entre 50 e 60 bpm, a dose foi mantida em 5 mg, 2 vezes ao dia. As visitas de acompanhamento ocorreram a cada 2 semanas. Em cada visita, o médico manteve o registro da dose do medicamento, ou estabeleceu uma dose mais elevada. O Holter de 24 horas foi repetido na oitava semana de tratamento com ivabradina. O estudo aderiu à Declaração de Helsinki e foi aprovado pelos comitês de ética locais. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento informado antes do início do estudo.

 Análise do Holter

Todos os pacientes que cumpriram os critérios de inclusão foram submetidos a monitoramento eletrocardiográfico durante 24 horas antes do início do tratamento com ivabradina e as 8 semanas de tratamento. Um registrador gráfico digital Holter de 6 canais (modelo DMS-300 Digital Holter Recorder 3A, Califórnia, EUA) com memória flash embutida, foi usado para a obtenção de todos os registros. Todos os pacientes foram convidados a realizar atividades regulares de acordo com o seu ritmo vigília-sono regular durante o período de monitoramento eletrocardiográfico ambulatorial, e receberam um diário para registrar o período de sono. Os registros foram analisados por um cardiologista. As medidas da VFC foram obtidas usando o programa Holter versão 12.0 (CardioScan, DMS, EUA) disponível comercialmente. Após uma análise preliminar, todas os registros foram editados manualmente para eliminação de ectopias supraventriculares e ventriculares, e artefatos. Os registros com duração de pelo menos 22 horas por dia e de qualidade suficiente para avaliação foram incluídos na análise. Caso tais critérios não tenham sido alcançados, os registros foram repetidos. Os registros foram analisados de acordo com índices temporais, seguindo as recomendações da Sociedade Europeia de Cardiologia e da Sociedade Norte-Americana de Ritmo Cardíaco e Electrofisiologia7. Os seguintes índices temporais da VFC foram medidos durante 24 horas: (1) média de todos os intervalos RR normais em milissegundos (RR, ms); (2) desvio padrão dos intervalos RR normais (DPNN, ms); (3) média do desvio padrão de todos os intervalos RR normais para todos os intervalos de 5 minutos (índice DPNN, ms); (4) desvio padrão das médias dos intervalos RR de 5 minutos (SDANN, ms), (5) porcentagem de intervalos RR sucessivos normais superiores a 50 milissegundos (pNN50, %); e (6) a raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre intervalos RR sucessivos normais (RMQQD, ms).

 Análises estatísticas

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS, versão 17.0 (SPSS for Windows 12.0, Chicago, Ill). Todos os dados foram testados quanto à distribuição normal pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão e as variáveis categóricas foram representadas como frequência e porcentagem. As mudanças nos índices temporais da VFC foram analisadas usando o teste de amostras pareadas t para dados normalmente distribuídos, e o teste para 2 amostras relacionadas (teste Wilcoxon Signed Rank) foi usado para dados não normalmente distribuídos. Todos os valores de p foram bicaudais e os valores de p < 0,05 foram considerados significantes.

 Resultados

Ao todo, 60 pacientes foram incluídos no inicio do estudo. Doze pacientes foram excluídos do estudo prematuramente devido aos efeitos colaterais visuais da ivabradina (2 pacientes), bradicardia excessiva (4 pacientes), e interrupção do monitoramento (6 pacientes). Do total, 48 pacientes completaram o estudo e foram incluídos na análise. O perfil da população estudada e os índices da VFC estão listados na Tabela 1. A idade média foi de 70,9 ± 10,6 anos. A amostra foi composta por 27 homens e 21 mulheres, e todos os participantes eram brancos. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi de 23,0 ± 5,4%. A dose média da ivabradina foi de 5,8 ± 1,6 mg, 2 vezes ao dia durante 8 semanas. Apenas os registros Holter aceitáveis foram coletados no início do estudo (linha de base) e após 8 semanas. Um total de 5 registros Holter no início do estudo (linha de base) e 4 registros após o tratamento com ivabradina foram repetidos devido à baixa qualidade de alguns registros.

Características do grupo de estudo
Parâmetros demográficos
Idade, anos 70,9 ± 10,6
Mulheres, n (%) 21 (43)
IMC, kg/m2 26,6 ± 3,3
Duração da IC, anos 6,3 ± 1,8
Hipertensão, n (%) 25 (52)
Tabagismo, n (%) 9 (19)
Derrame cerebral prévio, n (%) 3 (6)
Parâmetros cardíacos
PAS, mmHg 110,5 ± 9,4
PAD, mmHg 72,2 ± 7,9
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo, % 23,0 ± 5,4
eTFG, mL/min 75,3 ± 10,9
NYHA classe II, n (%) 20 (42)
NYHA classe III, n (%) 28 (58)
Terapêutica de base, n (%)
β-bloqueadores 46 (96)
Dose alvo de β-bloqueadores 25 (52)
Inibidores do ECA e/ou BRA 45 (94)
Diuréticos (exceto antialdosterona) 44 (91)
Diuréticos com ação antialdosterona 26 (54)
Estatinas 8 (16)
Amiodaronas 9 (19)
Glicosídeos cardíacos 8 (16)
Dispositivos
CDI 4 (8)
TRC 3 (6)

ECA: enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; IMC: índice de massa corpórea; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; PAD: pressão arterial diastólica; eTFG: estimative da taxa de filtração glomerular; IC: insuficiência cardíaca; CDI: cardioversor desfibrilador implantável; NYHA: New York Heart Association; PAS: pressão arterial sistólica.

Nesta coorte de pacientes com IC dilatada idiopática com baixa fração de ejeção, todos os índices da VFC, a média do intervalo RR, DPNN, DPNNM, índice DPNN, pNN50 e RMQQD, foram marcadamente reduzidos no início do estudo (Tabela 1). Depois de 8 semanas de tratamento com ivabradina, a média do intervalo RR, DPNN, índice DPNN, e DPNNM aumentaram significativamente (Tabela 2). Os índices da atividade parassimpática, pNN50 e RMQQD, também aumentaram após o tratamento (Tabela 2). Este aumento significativo em todos os índices temporais da VFC após o tratamento também ocorreu durante os períodos de vigília e sono (Tabela 3).

Valores e mudanças percentuais nos índices temporais da VFC da população em estudo antes e após o tratamento com ivabradina
Parâmetro Antes do tratamento Após o tratamento Alteração, %
FC, bpm 83,6 ± 6,0 64,6 ± 5,8† -33,3
Intervalo RR, ms 713 ± 74 943 ± 101† +34,1
DPNN, ms 56,2 ± 15,7 87,9 ± 19,4† +58,5
DPNNM, ms 49,5 ± 14,7 76,4 ± 19,5† +56,3
Índice DPNN, ms 24,7 ± 8,8 38,3 ± 13,1† +55,3
RMQQD, ms 13,5 ± 4,6 17,8 ± 5,4† +35,2
pNN50, % 2,4 ± 1,6 3,2 ± 2,2† +43,3

p < 0,0001 antes e após o tratamento.

bpm: batimentos por minuto; FC: média da frequência cardíaca; VFC: variabilidade da frequência cardíaca; pNN50: porcentagem de intervalos RR sucessivos superiores a 50 milissegundos; RMQQD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre intervalos RR sucessivos; RR: média dos intervalos RR; DPNNM: desvio padrão de intervalos RR médios de 5 minutos; DPNN: desvio padrão de todos os intervalos RR normais; índice DPNN: média do desvio padrão de todos os intervalos RR normais para todos os intervalos de 5 minutos.

 Valores e mudanças percentuais nos índices temporais da VFC da população em estudo durante os períodos de vigília e sono, antes e após o tratamento com ivabradina
Variável Vigília Sono
Antes do tratamento Após o tratamento Alteração, % Antes do tratamento Após o tratamento Alteração, %
FC, bpm 89,2 ± 8,9 68,6 ± 7,5† - 31,2 79,7 ± 7,7 61,4 ± 5,5‡ - 22,5
Intervalo RR, ms 656 ± 86 848 ± 66† + 29,9 748 ± 82 956 ± 105‡ + 28,5
DPNN, ms 51,7 ± 13,1 80,6 ± 18,1† + 57,0 49,0 ± 16,4 70,4 ± 19,5‡ + 46,3
DPNNM, ms 46,3 ± 13,9 71,0 ± 19,8† + 54,0 44,2 ± 14,9 66,3 ± 21,7‡ + 50,4
Índice DPNN, ms 22,8 ± 8,0 34,9 ± 12,2† + 53,4 22,2 ± 10,3 32,2 ± 13,3‡ + 48,9
RMQQD, ms 11,0 ± 3,2 14,1 ± 3,8† + 29,2 17,0 ± 4,9 24,3 ± 6,0‡ + 45,7
pNN50, % 2,1 ± 1,6 2,7 ± 2,3† + 32,9 3,5 ± 1,9 5,1 ± 2,5‡ + 58,7

p < 0,0001 comparação dos valores antes e após o tratamento no período de vigília.

p < 0,0001 comparação dos valores antes e após o tratamento no período de sono.

Bpm: batimentos por minuto; FC: média da frequência cardíaca; VFC: variabilidade da frequência cardíaca. As demais abreviaturas foram descritas na Tabela 2.

 Discussão

Este é o primeiro estudo a avaliar o efeito da ivabradina sobre os índices temporais da VFC em pacientes com IC avançada. O principal achado do nosso estudo foi que a incorporação de ivabradina ao tratamento de pacientes com ICC em ritmo sinusal, com frequência cardíaca ≥70 bpm, e tratados com terapêutica de base incluindo β-bloqueadores, melhorou substancialmente a VFC. Além disso, esta melhora foi observada durante os períodos de vigília e sono.

A ivabradina é um novo agente redutor da frequência cardíaca, que modula a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinoatrial16. A despolarização diastólica espontânea lenta estimula o potencial de membrana para um limiar que desencadeia um potencial de ação. A taxa de despolarização diastólica espontânea é significativamente influenciada pela If, uma corrente de sódio e potássio envolvendo o movimento iônico através dos chamados canais f17. A ivabradina inibe direta e seletivamente a corrente If, diminuindo o tempo de despolarização diastólica e a frequência cardíaca. A especificidade da ivabradina pela corrente If garante que a droga não exerça efeitos diretos sobre a contratilidade e relaxamento miocárdicos, repolarização ventricular, ou condução intracardíaca, e desta forma não apresenta nenhum efeito inotrópico ou lusitrópico negativo3,4. Os ensaios clínicos têm consistentemente demonstrado que a redução da frequência cardíaca através do tratamento com ivabradina melhora o remodelamento ventricular esquerdo, a capacidade para atividades físicas, e a qualidade de vida dos pacientes, além de reduzir a mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas em pacientes com IC não isquêmica e isquêmica, independentes da dose de β-bloqueadores6,18-21. Por este motivo, as novas diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam o uso de ivabradina em pacientes com IC em ritmo sinusal de pelo menos 70 bpm1.

A análise da VFC tem-se mostrado uma ferramenta robusta e não invasiva para o controle autônomo cardíaco7. Frequências cardíacas variáveis e sensíveis à demandas podem conferir vantages de sobrevivência, considerando que a redução da VFC podem estar associada à um pior quadro clínico cardiovascular7. Por esta razão, as alterações no controle autonômico cardíaco, medido pela VFC, podem ajudar a definir subgrupos com maior risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares22. Em cardiologia clínica, a análise da VFC tem recentemente sido utilizada para avaliar controladores autonômicos cardíacos tanto em indivíduos normais como naqueles com uma ampla gama de disfunções cardíacas e não cardíacas23-29. Em relação às disfunções cardíacas, a CMD não isquêmica está associada ao aumento do tônus simpático (com aumento da norepinefrina plasmática) e à diminuição do tônus vagal. Uma VFC acentuadamente reduzida ocorreu neste grupo de pacientes, o que coincidiu com a gravidade da ICC, que é também um fator prognóstico de morbidade e mortalidade9,10,12.

No presente estudo, todos os índices da VFC, a média do intervalo RR, DPNN, DPNNM, índice DPNN, pNN50 e RMQQD, apresentaram-se diminuídos no início do estudo antes do tratamento com ivabradina, e este achado é consistente com os dados da literatura9,10. Visto que o comprometimento do balanço simpatovagal-caracterizado pela hiperatividade simpática e diminuição da atividade parassimpática-é considerado um marco da morbidade e mortalidade na ICC, o potencial de melhora deste balanço simpatovagal pode ter implicações clínicas. O emprego de β-bloqueadores, IECA, BRA, e diuréticos com ação antialdosterona foram capazes de suprimir a hiperatividade simpática e melhorar VFC30-35. Especificamente, Aronson e cols.30 relataram o efeito modulador benéfico de β-bloqueadores na VFC em pacientes com ICC. Bullinga e cols.31 observaram que a terapia com carvedilol em pacientes com ICC aumentou significativamente VFC, que também estava correlacionada com hemodinâmica melhorada. Jansson e cols.32 demonstraram os efeitos benéficos do metoprolol e captopril na VFC. Tambara e cols.33 mostraram que o tratamento com candesartan melhorou o equilíbrio autonômico cardíaco através da atenuação da atividade nervosa simpática e aumento da atividade do sistema nervoso parassimpático em pacientes com ICC. De Tommassi e cols.34 relataram que o tratamento com lisinopril melhorou a VFC em pacientes com ICC. Além disso, a inibição da aldosterona com o uso da espironolactona foi capaz de reduzir a FC e VFC em pacientes com ICC35. No entanto, as doses-alvo recomendadas desses medicamentos nem sempre foram utilizadas devido a ocorrência de efeitos colaterais como tonturas, fadiga, bradicardia, hipotensão e persistência dos sintomas6,36,37. Sendo assim, o tratamento conjunto com ivabradina parece ser importante para os pacientes que não toleram as doses recomendadas de betabloqueadores, IECAs, BRAs, e diuréticos. No presente estudo, o tratamento com ivabradina durante 8 semanas aumentou os índices temporais da VFC em pacientes com CMD não isquêmica. Este aumento persistiu nos períodos de vigília e sono. Os possíveis mecanismos para a melhora da VFC com ivabradina em pacientes com CMD não isquêmica incluem: 1) redução da frequência cardíaca, sem efeitos negativos sobre o inotropismo, como acontece com a utilização de β-bloqueadores, o que garante o prolongamento do tempo de enchimento diastólico e o enchimento ventricular esquerdo mais adequado, 2) efeitos benéficos sobre a remodelação ventricular esquerda, 3) diminuição da influência simpática e aumento do tônus vagal, como aqui documentado, através da diminuição do DPNN e aumento do pNN50, com a consequente melhora no balanço simpatovagal, e 4) atenuação da disfunção endotelial4,38-40.

 Limitações

Este estudo tem várias limitações, sendo a principal delas a falta de um estudo randomizado e utilizando placebo como controle. Além disso, o tamanho da amostra avaliada foi relativamente pequeno e os pacientes foram monitorados por apenas 8 semanas. Portanto, os resultados obtidos não foram suficientes para estabelecer uma associação da VFC com a redução da mortalidade e morbidade através do tratamento com ivabradina. Mesmo considerando que a importância prognóstica da VFC é bem conhecida, a sua utilidade como alvo terapêutico em pacientes com IC tratados com ivabradina não foi confirmada neste estudo. Considerando que apenas a metade dos pacientes tiveram a dose recomendada aumentada para 7,5 mg de ivabradina, 2 vezes ao dia, acreditamos que o efeito do tratamento tenha sido subestimado, e que os potenciais benefícios clínicos e terapêuticos da ivabradina possam ser aumentados com utilização da dose recomendada. Adicionalmente, o nível do peptídeo natriurético cerebral do tipo B (BNP) e de outros peptídeos natriuréticos não foi medido. Além disso, a turbulência da frequência cardíaca e os índices de frequência da VFC não foram avaliados no presente estudo. Por fim, pacientes com ICC de classe IV (NYHA) e pacientes com DPOC não foram incluídos no estudo.

 Conclusão

Os resultados apresentados indicam que o tratamento adequado com ivabradina pode não só reduzir a frequência cardíaca induzida pela hiperatividade simpática, mas também aumentar a atividade parassimpática e melhorar a regulação autonômica cardiovascular, o que pode levar à uma redução do risco de morbidade e mortalidade cardíacas em pacientes com ICC prolongada. Sendo assim, mais estudos são necessários, com amostras populacionais maiores, para avaliar os efeitos benéficos de longo prazo do tratamento com ivabradina sobre a VFC em pacientes com ICC.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Kurtoglu E, Balta S; Obtenção de dados: Karakus Y, Yasar E, Cuglan B, Kaplan O, Gozubuyuk G; Análise estatística: Balta S, Karakus Y, Yasar E, Cuglan B; Redação do manuscrito: Kurtoglu E; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Kaplan O, Gozubuyuk G.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.