Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia cySDJNvKYmN4rpPbTFjssJB S0066-782X2014002200002 S0066-782X2014005040112 00002 10.5935/abc.20140112 Original Articles Relevance of Target-Organ Lesions as Predictors of Mortality in Patients with Diabetes Mellitus Bianco Henrique Tria 1 Izar Maria Cristina 1 Fonseca Henrique Andrade 1 Póvoa Rui Manuel 1 Saraiva José Francisco 2 Forti Adriana 3 Jardim Paulo Cesar B. V. 4 Introcaso Luis 5 Yugar-Toledo Juan 6 Xavier Hermes Tóros 7 9 Faludi André Arpad 8 Fonseca Francisco A. H. 1 Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brazil Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP - Brazil Pontifícia Universidade Católica de Campinas Campinas SP Brazil Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas), Campinas, SP - Brazil Centro de Diabetes e Hipertensão de Fortaleza Fortaleza CE Brazil Centro de Diabetes e Hipertensão de Fortaleza, Fortaleza, CE - Brazil Universidade Federal de Goiânia Goiânia GO Brazil Universidade Federal de Goiânia, Goiânia, GO - Brazil Centro de Investigação Clínica de Brasília Brasília DF Brazil Centro de Investigação Clínica de Brasília, Brasília, DF - Brazil Escola de Medicina de São José do Rio Preto São José do Rio Preto SP Brazil Escola de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brazil Centro de Investigação Clínica de Santos Santos SP Brazil Centro de Investigação Clínica de Santos, Santos, SP - Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo São Paulo SP Brazil Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Henrique Tria Bianco, Rua Pedro de Toledo, 276, Vila Clementino. Postal Code 04039-030, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: henriquetria@uol.com.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 01 08 2014 10 2014 103 4 272 281 24 12 2013 05 05 2014 09 05 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Patients with diabetes are in extract higher risk for fatal cardiovascular events.

 Objective:

To evaluate major predictors of mortality in subjects with type 2 diabetes.

 Methods:

A cohort of 323 individuals with type 2 diabetes from several regions of Brazil was followed for a long period. Baseline electrocardiograms, clinical and laboratory data obtained were used to determine hazard ratios (HR) and confidence interval (CI) related to cardiovascular and total mortality.

 Results:

After 9.2 years of follow-up (median), 33 subjects died (17 from cardiovascular causes). Cardiovascular mortality was associated with male gender; smoking; prior myocardial infarction; long QTc interval; left ventricular hypertrophy; and eGFR <60 mL/min. These factors, in addition to obesity, were predictors of total mortality. Cardiovascular mortality was adjusted for age and gender, but remained associated with: smoking (HR = 3.8; 95% CI 1.3-11.8; p = 0.019); prior myocardial infarction (HR = 8.5; 95% CI 1.8-39.9; p = 0.007); eGFR < 60 mL/min (HR = 9.5; 95% CI 2.7-33.7; p = 0.001); long QTc interval (HR = 5.1; 95% CI 1.7-15.2; p = 0.004); and left ventricular hypertrophy (HR = 3.5; 95% CI 1.3-9.7; p = 0.002). Total mortality was associated with obesity (HR = 2.3; 95% CI 1.1-5.1; p = 0.030); smoking (HR = 2.5; 95% CI 1.0-6.1; p = 0.046); prior myocardial infarction (HR = 3.1; 95% CI 1.4-6.1; p = 0.005), and long QTc interval (HR = 3.1; 95% CI 1.4-6.1; p = 0.017).

 Conclusions:

Biomarkers of simple measurement, particularly those related to target-organ lesions, were predictors of mortality in subjects with type 2 diabetes.

 Diabetes Mellitus, Type 2 / mortality Epidemiology Diabetes Mellitus, Type 2 / complications Introduction

The clinical manifestations of atherosclerosis are significantly more prevalent in patients with diabetes mellitus (DM)1. In these patients, cardiovascular event-free survival is greatly reduced, leading to premature loss of work capacity in middle-aged individuals and incapacity to lead a more active life among the elderly. However, although associated with a higher event rate, the traditional risk factors for coronary heart disease, such as hypertension, smoking and high cholesterol, can only partly explain this excess cardiovascular risk in this population.

The World Health Organization estimated that there were 30 million adults with diabetes mellitus worldwide in 1985, with an estimated population of 300 million individuals with DM in 2030 and major socio-economic impact, especially in developing countries such as Brazil, where the epidemiological force seems to be of greater intensity2. Many of these individuals (four in five individuals) live in low-income countries, according to a report from the International Diabetes Federation of 20123. Brazil currently occupies the uncomfortable fourth position among countries with the highest prevalence, with approximately 13.4 million affected individuals, corresponding to 6.5% of the adult population.

In the beginning of the century, regarding mortality rate, 5.2% of all deaths worldwide were attributed to diabetes, confirming that the disease is the fifth leading cause of death, with an estimate that approximately 4.6 million adults died from this cause in 2011 worldwide, representing 8.2% of overall mortality4.

In Brazil it is estimated that diabetes is underreported on death certificates, probably because the affected individuals, most often die due to ischemic complications or kidney disease, and not as a consequence of direct metabolic complications of diabetes, such as ketoacidosis or hypoglycemia.

Diabetic patients have comorbidities such as obesity, arterial hypertension and dyslipidemia, which contribute to the worsening of cardiovascular risk, indicating a 40% rate of hypertension at the diagnosis of diabetes5. Recommendations from several guidelines advise stricter lipid targets, considering this population at a greater risk6 , 7.

 Methods Study population

Thus, our study aimed to assess the main predictors of mortality in patients with diabetes mellitus.

The study included patients with type 2 diabetes, as defined by the American Diabetes Association (ADA)8. Patients were included based on the established diagnosis of myocardial infarction, but clinically stable at baseline (1/3 of the sample) or without diagnosis of previous myocardial infarction, as well as no evidence of other prior clinical manifestations of atherosclerosis, such as cerebrovascular accident, peripheral obstructive vascular disease or other manifestations of coronary heart disease (2/3 of patients). These patients came from 10 research centers in nine cities of the North (Belém-PA); South (Curitiba-PR); Southeast (São Paulo, Santos, Campinas and São José do Rio Preto); Midwest (Goiás) and Northeast (Fortaleza-CE) regions of Brazil and were consecutively included in the study. Patients with signs or symptoms of heart failure or scheduled percutaneous or surgical myocardial revascularization were excluded.

Of the subjects initially included in 10 research centers, complete data were obtained from 323 individuals by the end of the study, after a median follow-up of 9.2 years and were used in this study. The characteristics of these subjects were similar to that of the initial cohort, with the exception of body mass index, fasting glucose and HDL-C.

The study protocol was approved by the central and local ethics committees and the signed informed consent form was obtained from all participants or their legal guardians.

The data collected at baseline included medical history, physical examination, 12 lead-resting electrocardiogram (ECG) and blood samples after a 12-hour fasting. Outcomes were reported annually during the follow-up. In case of death or patient's incapacity to come to the research center, a family member was contacted. Only deaths clearly confirmed by hospital records or witnessed as attributed to cardiovascular causes or CVA were reported as cardiovascular mortality. The study endpoints were assessed by two experienced investigators. The primary outcomes analyzed in the study were cardiovascular and all-cause mortality. Secondary outcomes included fatal and nonfatal cardiovascular events (myocardial infarction, CVA, hospitalization for unstable angina or myocardial revascularization).

 Laboratory assessment

Laboratory tests were performed on samples obtained at baseline and used after adequate bio-freezer storage under ultra-low temperature (-80°C), being measured in the Central Laboratory of Hospital da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Glucose was measured in serum by the enzymatic colorimetric method, after fasting for 12 hours, in mg/dL. Components of the lipid profile were analyzed by the enzymatic colorimetric method in serum for total cholesterol, HDL-C, VLDL and triglycerides in mg/dL. LDL-C was estimated by Friedewald's equation, for triglycerides < 400 mg/dL9. Ultrasensitive C-reactive protein (hsCRP) was measured by the immunoturbidimetric method (Vitros (r) 5600, Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson) in mg/L. The analysis of homocysteine was performed by the two-point kinetic method (Fusion(r), Clinical Diagnosis) and expressed in micromoles/L.

The analysis of troponin I (ultrasensitive) was performed by immunoassay method (chemiluminescence) and expressed in ng / mL (Vitros (r) 5600, Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson). Serum creatinine was analyzed by colorimetric kinetics (Opera (r) Bayer) and expressed in mg/dL.

The glomerular filtration rate was estimated (estimated Glomerular Filtration Rate - eGFR) using three different equations: Cockcroft-Gault10, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)11 and Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)12 and expressed in mL/min per 1.73 m2 . The MDRD and CKD-EPI formulas were used due to assumption of great miscegenation among the Brazilian population, considering the incorporation of the racial component in these equations.

Patients with glomerular filtration rate ≥ 90 mL / min per 1.73 m2 or between 60-89 mL / min per 1.73 m2 were considered normal or having mild reduction in renal function, respectively. CKD was defined as eGFR ≤ 60 mL / min per 1.73 m2 , and the patients were classified as having moderately decreased kidney function (stage III) when eGFR was 30-59 mL / min per 1.73 m2 and severe (stage IV) when eGFR was 30 mL / min per 1.73 m2 . Rates of 15 mL/min per 1.73 m2 were considered as kidney failure, according to the National Kidney Foundation classification13.

 Electrocardiographic variables

The 12-lead resting ECG was performed in certified equipment calibrated for 1.0 mV/cm, with the patient in the supine position, at a standard velocity of 25 mm / s and interpreted by experienced cardiologists, who were blinded to the baseline characteristics and outcomes of participants. Axis and QRS duration, the amplitude of R waves in leads D1, aVL, V5 and V6, the amplitude of the S wave in V1, V2 and V3 and the strain pattern were quantified, as well as the largest amplitude of R and S waves in the horizontal plane leads. The strain pattern is defined as convex ST segment depression with asymmetric T-wave inversion (opposite to the QRS complex) in leads V5 and V6.

Bazett's formula was used to correct the QT interval, measured in milliseconds (ms) from the start of the Q wave to the end of the T wave, using the following equation: QTc = QT/RR 1/2 14.

The Perugia score was used for the evaluation of ventricular hypertrophy, as determined by the presence of one or more of the following findings: Cornell criteria, considering values ≥ 20 and 24 mm as limits for women and men, respectively; Romhilt-Estes score; presence of strain pattern15.

 Statistical Analysis

Data are shown as mean and standard deviation for normally distributed variables or as medians and interquartile ranges for quantitative variables with non-normal distribution. Categorical variables were expressed as number (n) and percentage (%); continuous variables were compared by analysis of variance for repeated data followed by Tukey-Kramer contrast test, when appropriate. Variables with non-Gaussian distribution were compared by Wilcoxon test.

The logistic regression analyses were performed for all potential predictor variables of interest, with the values shown as hazard ratios (HR) within the 95% confidence interval (95% CI) and shown Kaplan-Meier curves. The potential predictors were allocated simultaneously and Cox regression was performed for the significant ones. A significance level of 5% was used in all tests. In the multivariate analysis for cardiovascular and total mortality outcomes, adjustments were performed for age and gender for the significant variables in the univariate analysis. All tests were performed using the statistical software program (SPSS) version 17.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA).

 Results Demographics and population characteristics at baseline

Data were collected between March 2001 and December 2011, with a median follow-up of 9.2 years. The mean age of participants was 60 years (at the start), and 59% were females. The study population included individuals with the following racial characteristics: Caucasian (69.2%), African descendants (23.0%, with 6% of blacks and 17% of mixed race), Asians (6.3%) and Native Brazilians (1.5%). The study included patients with type 2 diabetes mellitus, both in the primary prevention of cardiovascular disease (63%), as after documented previous myocardial infarction (37%). The epidemiological, clinical and laboratory characteristics are shown in Table 1.

Epidemiological, clinical and laboratory characteristics of patients at baseline
Characteristics and variables Studied cohort (n = 323) Initial cohort (n = 434) p value
Epidemiological data
Age (years)msd 60(52-66) 60 (53-66) 1.00
Male gendern 132 (41) 179 (41) 1.00
Smokingn 24 (7) 30 (7) 0.89
Medical history
Arterial hypertensionn 276 (85) 354(82) 0.70
DM duration (years)msd 6(2-11) 6(3-11) 0.99
Family history (CF)n 90 (28) 110 (25) 0.57
Previous myocardial infarctionn 108 (33) 162 (37) 0.35
BMI (kg/m2)m 25.6 ± 4.4 29.1 ± 4.9 < 0.001
Overweight/obesityn 172 (53) 347(80) 0.0007
Laboratory data
Glycemia (mg/d)md 146 (120-192) 154 (123-202) 0.008
Total cholesterol (mg/dL)m 196 ± 43 198 ± 49 0.56
HDL-C (mg/dL)m 31 ± 11 36 ± 9.6 < 0.001
LDL-C (mg/dL)m 124 ± 39 123 ± 38 0.72
Triglycerides (mg/dL)msd 174 (120-226) 173 (111-248) 0.57
SBP (mmHg)m 135 ± 21 138 ± 21 0.051
DBP (mmHg)m 84 ± 11 84 ± 13 1.00
Used medications
Hypoglycemiant agentsn 323 (100) 434 (100) 1.00
Insulin therapyn 59 (18) 80 (18) 1.00
Lipid-lowering therapyn 119 (37) 140 (34) 0.38
Antihypertensive therapyn 261 (81) 343(80) 0.87

Data are expressed as mean and standard deviation (msd), as median and interquartile range (m), and absolute number and percentage (n). DM: diabetes mellitus; CF: coronary failure; BMI: body mass index; DBP: diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure.

Medians and interquartile ranges were also obtained for the following laboratory variables: homocysteine (10.1 [7.0 to 14.2] mM); hsC-reactive protein (2.2 [1.0-5.0] mg/L); highly sensitive troponin (50 [20-170] pg/mL); creatinine (0.83 [0.64 to 1.02] mg/dL).

For glomerular filtration rates, the following medians and interquartile ranges (mL/min/1, 73 m2) were obtained: Cockcroft-Gault: (91 [69-121]); MDRD: ([87 [71-113]); CKD-EPI: (90 [74-106]).

Table 2 classifies patients according to estimated glomerular filtration rate (eGFR) in functional stages, according to the creatinine clearance, using the CKD-EPI equation13.

Patient staging according to glomerular filtration rate
Functional stage (impairment) eGFR mL/min per 1.73 m2 Patients by CKD-EPI (%)
I (normal) ≥ 90 mL/min por 1,73 m2 51.60
II (mild) 60-89 mL/min por 1,73 m2 34.40
III (moderate) 30-59 mL/min por 1,73 m2 12.10
IV (severe) 15-29 mL/min por 1,73 m2 1.30
V (failure) < 15 mL/min por 1,73 m2 0.60

CKD-EPI: Chronic Kidney Disease-Epidemiology; eGFR; estimated Glomerular Filtration Rate.

 Electrocardiogram

All patients were submitted to a 12-lead electrocardiogram. Baseline characteristics of ECGs in the study and the initial cohort population were similar in all variables.

At baseline, the analysis of electrocardiographic tracings showed the presence of sinus rhythm in 99%. The presence of left ventricular hypertrophy (LVH) by Perugia criteria at ECG was observed in 28% of patients, whereas prolonged QT interval was observed in 17%, as shown in Table 3. Other characteristics, such as atrial fibrillation and artificial rhythm (pacemaker) showed low incidence (< 1%).

Electrocardiographic characteristics of patients at baseline
Studied population Initial population
Electrocardiographic variables (n = 323) (n = 434)
Sinus rhythm 321 (99) 430 (99)
First degree AV block 7 (2) 8(1.8)
Left bundle branch block 14 (4) 9 (5)
Ventricular ectopia 8 (2.5) 10 (2.3)
Left ventricular hypertrophy 87(28) 126 (29)
Long QT interval * 54 (17) 69 (15.8)

Data are expressed as number (n) and percentage (%).

QTc: cutoff value of 450 and 470 ms for men and women, respectively.

During the 10-year study follow-up, 94 fatal and nonfatal events were reported, including 33 deaths (17 from cardiovascular causes). In relation to overall mortality, the mean age of the subjects and the mean duration of exposure to diabetes (from diagnosis to the reported event) were 70.6 and 13.7 years, respectively. In relation to cardiovascular mortality, the mean age of patients and the mean duration of exposure to diabetes (from reported diagnosis to date of the event) were 72.2 and 13.41 years respectively. Data on biological markers associated with fatal and nonfatal cardiovascular outcomes, as well as mortality from all causes, are shown in Table 4.

Association of biological markers with fatal and nonfatal cardiovascular outcomes, and for mortality from all causes
Events Mortality
Variables Cardiovascular Coronary Cardiovascular Total
Male gender 2.5 (1.6-4.1) 3.1 (1.8-5.4) 4.8 (1.6-14.8) 2.0 (1.0-4.0)
p < 0.001 p < 0.001 p = 0.006 p = 0.04
Obesity 1.1 (0.7-1.7) 0.8 (0.5-1.4) 2.9 (0.9-8.9) 2.5 (1.1-5.3)
p = 0.66 p = 0.51 p = 0.06 p = 0.021
Smoking 1.6 (0.8-3.3) 1.2 (0.5-2.9) 4.2 (1.4-12.9) 3.2 (1.3-7.7)
p = 0.21 p = 0.74 p = 0.012 p = 0.010
Previous infarction 4.9 (3.0-8.0) 6.0 (3.4-10.6) 15.8 (3.6-69.2) 4.3 (2.1-9.0)
p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001
Age > 65 years 1.3 (0.8-0.3) 1.1 (0.6-1.9) 5.1 (1.9-13.9) 3.4 (1.7-6.8)
p = 0.26 p = 0.74 p = 0.001 p < 0.001
eGFR < 60mL/min
Cockroft-Gault 2.2 (1.2-4.2) 3.1 (1.5-6.2) 6.3 (1.8-21.7) 3.8 (1.5-9.7)
p = 0.02 p = 0.001 p = 0.004 p = 0.005
MDRD 4.5 (2.4-8.6) 4.9 (2.4-9.9) 9.2 (2.6-32.8) 4.7 (1.9-11.6)
p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001
CKD-EPI 4.2 (2.2-8.1) 4.5(2.2-9.1) 9.7 (2.7-34.4) 4.9 (2.0-12.2)
p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001 p = 0.001
Long QTc 2.6 (1.4-5.0) 2.8 (1.4-5.5) 5.2 (1.7-15.6) 3.0 (1.2-7.6)
p = 0.03 p = 0.002 p = 0.003 p = 0.017
LVH 2.0 (1.2-3.1) 1.9(1.1-3.3) 5.0 (1.8-13.5) 2.0 (1.0-4.0)
p = 0.004 p = 0.001 p = 0.002 p = 0.047
Ventricular ectopia 3.9 (1.6-9.7) 3.4 (1.2-9.4) 2.4 (0.3-18.4) 2.7(0.6-11.0)
p = 0.003 p = 0.019 p = 0.38 p = 0.17

Non-adjusted data and analyzed using Cox proportional regression model. Hazard ratios (HR), 95% CI and p values are shown.

eGFR: Estimated Glomerular Filtration Rate by Cockroft-Gault formula, MDRD formula and by the CKD-EPI equation; LVH: left ventricular hypertrophy.

 Outcomes

In the multivariate analysis adjusted for gender and age, cardiovascular mortality was associated with smoking (HR = 3.8, 95% CI = 1.3 to 11.8, p = 0.019), prior myocardial infarction (HR = 8.5, 95% CI = 1.8 to 39.9, p = 0.007), glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2 (HR = 9.5, 95% CI = 2.7 -33.7, p = 0.001), long QT syndrome (HR = 5.1, 95% CI = 1.7 to 15.2, p = 0.004) and when positive, according to electrocardiographic criteria, with left ventricular hypertrophy (HR = 3.5, 95% CI = 1.3 to 9.7, p = 0.002). Applying the same adjustments, mortality from all causes was associated with overweight and obesity (HR = 2.3, 95% CI = 1.1 to 5.1, p = 0.030), smoking (HR = 2.5 95% CI = 1.0 to 6.1; p = 0.046), previous infarction ((HR = 3.1; 95% CI = 1.4-6.1; p = 0.005), and long QT interval (HR = 3.1; 95% CI = 1.4-6.1; with p = 0.017), as seen in the Kaplan-Meier curves (Figure 1).

Kaplan-Meier curves for mortality from all causes. A) Smoking. B) Overweight / obesity. C) Prior myocardial infarction. D) Long QT Interval.

Moreover, according to the Cockcroft-Gault, MDRD and CKD-EPI equations, values < 60 mL/min/1.73 m2 were independent predictors of mortality from all causes. Interestingly, when using the formulas proposed by the CKD-EPI, we observed that those with eGFR ≥ 60 mL/min, only 3% died versus 26% of patients with eGFR < 60 mL/min (Figure 2).

Association between mortality and impaired renal function Discussion

In our cohort of individuals with diabetes, some easy-to-determine biomarkers, especially those expressing target-organ lesions, allowed the identification of a subgroup at higher risk of death. In fact, we showed that the long QTc interval, the presence of LVH by ECG criteria, previous myocardial infarction and impaired renal function (glomerular filtration rate < 60 mL/min per 1.73 m2 ) were significant predictors of mortality. Moreover, the classical risk factors such as old age, male gender, obesity and smoking were also associated with higher rates for this outcome.

Some tested biomarkers, such as troponin, C-reactive protein and homocysteine were not associated with mortality, a fact probably explained by the low levels found for these variables in this cohort. However, according to literature data, the association with higher rates of cardiovascular outcomes of relevance has yet to be wel-established16 - 18.

Our results are in agreement with those reported in studies on the contribution of ECG abnormalities, including long QT interval, for prediction of mortality in individuals with DM19 , 20. In individuals with diabetes, hypoglycemia may be followed by sympathoadrenal stimulation with subsequent increase in QT interval, thus predisposing to severe and complex arrhythmias (torsades de pointes).

Hypoglycemia causes a cascade of pathological effects that can induce both oxidative stress and the onset of cardiac arrhythmias, which undoubtedly contribute to higher rates of death from cardiovascular causes. Literature has demonstrated that plasma concentration of endothelin 1 (ET-1), a potent endogenous vasoconstrictor, increases sharply after hypoglycemia episodes21.

Hypoglycemia can increase circulating levels of C-reactive protein through the mobilization and activation of neutrophils and platelet activation22 , 23. The possibility of hypokalemia, a common finding in patients with diabetes, may also predispose to changes in QT interval. Therefore, we believe that the analysis of QT interval should be incorporated into routine clinical practice, especially in individuals with diabetes. Its application allows better accuracy in relation to risk stratification, contributing to the selection of individuals at higher risk.

Left ventricular hypertrophy is another parameter that seems to be associated with cardiovascular mortality. In the Framingham study, electrocardiographic evidence of LVH was associated with a two-fold increase in mortality compared to that resulting from hypertension alone24. However, this marker was less often reported among diabetic populations, although the association of LVH with cardiovascular risk in normal or hypertensive populations is already well-established25.

Hemodynamic stress, as well as humoral and genetic processes, plays a crucial role in LVH onset26 - 28. Although some studies associated age with this onset, we can also enumerate other factors that contribute to the increase in left ventricular mass, especially during the aging process, such as increased pressure levels, the progressive increase in peripheral arterial resistance and the gradual replacement of myocytes by connective tissue. Individuals with LVH have a higher incidence of complex ventricular arrhythmias, as well as a higher incidence of atrial fibrillation; this may be the association between LVH and the occurrence of cerebrovascular accidents (CVAs). In the classic Framingham study, the odds ratio after adjusting for other variables for transient ischemic attacks and CVA was 1.2-1.8 for each quartile of increase in left ventricular mass29.

Prior myocardial infarction has been associated with higher rates of recurrent events and mortality when compared with non-diabetic individuals30. The incidence of infarction in patients with hypertension and LVH is higher due to the increased oxygen consumption and also the disproportionate growth of the myocardial mass in relation to the capillary network, resulting in relative ischemia31.

In a multicenter national study, from which part of our study population originated, the GOLD (Genetics, Outcomes and Lipids in type 2 Diabetes) study assessed the influence of risk factors and several polymorphisms in genes related to lipoprotein metabolism with potential dyslipidemia worsening, in the occurrence of myocardial infarction in patients with type 2 DM. This case-control study showed that male gender, presence of LVH at the ECG, smoking and D9N polymorphism of the gene encoding LPL (lipoprotein lipase) were independent predictors of the risk of myocardial infarction in this population32.

The analyses of the results of several studies, especially in diabetic patients, confirmed the usefulness of estimated glomerular filtration rate as a predictive value for cardiovascular disease and mortality33.

Chronic kidney disease (CKD) has been recognized as a risk factor for all-cause cardiovascular mortality34. Currently, CKD screening is recommended for all patients at high risk, including those with aggravating factors for cardiovascular diseases35. Our findings, in agreement with literature data, draw attention to the fact that chronic kidney disease, especially in individuals with diabetes, should perhaps be added to the list of criteria that define individuals at increased risk for future events.

The use of formulas that estimate glomerular filtration rate, which include ethnic factors, seems to be more appropriate, especially in countries such as Brazil, where high rates of miscegenation are observed. Furthermore, our results are in agreement with the use of the MDRD and CKD-EPI equations as valuable tools to estimate cardiovascular risk in this population.

Recently, two large studies compared the values for the estimated glomerular filtration rate obtained by the MDRD and CKD-EPI equations. Although the MDRD classified a few individuals as having chronic kidney disease, the formula proposed by the CKD-EPI showed good accuracy in predicting mortality or progression to end-stage kidney disease36 , 37.

Finally, the overweight/obesity variable also was independently associated with total mortality in our series. In fact, obesity is associated with higher levels of inflammatory markers and multiple pathophysiological mechanisms in atherogenesis. Many of them meet the criteria for metabolic syndrome, which is also associated with increased coronary atherosclerosis and increased levels of oxidized LDL38 , 39.

Our study therefore reinforces the importance of identification of target-organ lesions in the population of individuals with type 2 DM, as we systematically evaluated a composite of individuals of both genders living in different geographical regions of a developing country with continental dimensions, where high rates of miscegenation are present. With the aid of easy to determine and relatively low-cost biological markers, we believe in the broad applicability of these methods in low-income countries, contributing to the adoption of appropriate strategies aiming at a decrease in deaths, particularly early deaths, among the individuals.

Recently, a guideline from the American Heart Association / American College of Cardiology40 considered diabetic patients at different risk levels, also proposing differentiated therapeutic strategies regarding the use of statins of moderate or high intensity. Thus, not all diabetic patients should be classified as high risk, which justifies searching for biomarkers that can identify those of higher cardiovascular risk even in this group of patients.

Study limitations

As in every observational study, it was not possible to have complete control of the variables over time. Although this population was designed to represent a specific group of individuals who live in a large country, the number of monitored patients was small. In comparison with the initial cohort, we observed some differences, such as lower rates of overweight / obesity and fasting glucose in the studied cohort, which constitute potential bias in the sample selection. Glycemic control influences the rate of myocardial infarction and overall mortality41, but this cohort included only data from blood glucose at baseline. However, both populations had similar age and gender distribution, duration of diabetes, hypertension prevalence and blood pressure levels, as well as previous myocardial infarction rates and baseline LDL-cholesterol levels.

 Conclusions

The study showed that the use of biological markers of simple measurement and analysis, especially those that indicate target-organs lesions, helps to identify individuals with type 2 diabetes and higher mortality risk.

Author contributions

Conception and design of the research: Bianco HT, Izar MC, Fonseca FA; Acquisition of data: Bianco HT, Izar MC, Póvoa RM, Saraiva JF, Forti A, Introcaso L, Yugar-Toledo J, Xavier HT, Faludi AA; Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis and Writing of the manuscript: Bianco HT, Fonseca FA; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Bianco HT, Izar MC, Póvoa RM, Fonseca FA.

Sources of Funding

This study was partially funded by FAPESP and CNPq.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Henrique Tria Bianco, from Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

 Acknowledgements

The present study included the participation of other collaborators: Dr. Mario Sérgio Cerci (Universidade Federal do Paraná); Dr. José Carlos Nicolau (Universidade de São Paulo); Dr. Abrahão Afiune Neto (Universidade Federal de Goiás); Dr. Claudine Maria A. Feio (Universidade Federal do Pará), whom we would like to thank for their invaluable participation.

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V. 4 Introcaso Luis 5 Yugar-Toledo Juan 6 Xavier Hermes Tóros 7 9 Faludi André Arpad 8 Fonseca Francisco A. H. 1 Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brasil Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP - Brasil Pontifícia Universidade Católica de Campinas Campinas SP Brasil Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas), Campinas, SP - Brasil Centro de Diabetes e Hipertensão de Fortaleza Fortaleza CE Brasil Centro de Diabetes e Hipertensão de Fortaleza, Fortaleza, CE - Brasil Universidade Federal de Goiânia Goiânia GO Brasil Universidade Federal de Goiânia, Goiânia, GO - Brasil Centro de Investigação Clínica de Brasília Brasília DF Brasil Centro de Investigação Clínica de Brasília, Brasília, DF - Brasil Escola de Medicina de São José do Rio Preto São José do Rio Preto SP Brasil Escola de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil Centro de Investigação Clínica de Santos Santos SP Brasil Centro de Investigação Clínica de Santos, Santos, SP - Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Henrique Tria Bianco, Rua Pedro de Toledo, 276, Vila Clementino. CEP 04039-030, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: henriquetria@uol.com.br

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

Pacientes com diabetes apresentam-se em extrato de maior risco para eventos cardiovasculares fatais.

 Objetivo:

Avaliar os principais preditores associados às taxas de mortalidade em pacientes com diabetes tipo 2.

 Métodos:

Estudo de coorte composto por 323 indivíduos com diabetes mellitus do tipo 2, de várias regiões do Brasil, acompanhados em longo prazo. Dados clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos foram obtidos no período basal e aplicados no modelo Cox de regressão, para examinar a associação dessas variáveis com as taxas de mortalidade e determinação de hazard ratio (HR) e intervalo de confiança (IC).

 Resultados:

Após 9,2 anos (mediana) de seguimento, 33 pacientes morreram (sendo 17 por causas cardiovasculares). A mortalidade cardiovascular foi associada a gênero masculino, tabagismo, infarto do miocárdio prévio, intervalo QTc longo, hipertrofia ventricular esquerda e taxa de filtração glomerular (TFG) <60 mL/min. Esses biomarcadores, além da obesidade, também foram preditores para mortalidade total. Após ajustes para idade e gênero, a mortalidade cardiovascular, manteve-se associada a tabagismo (HR = 3,8; IC 95% 1,3-11,8; p = 0,019), infarto prévio do miocárdio (HR = 8,5; IC 95% 1,8-39,9; p = 0,007), TFG < 60 mL/min (HR = 9,5; IC 95% 2,7-33,7; p = 0,001), intervalo QTc longo (HR = 5,1; IC 95% 1,7-15,2; p = 0,004), hipertrofia ventricular esquerda (HR = 3,5; IC 95% 1,3-9,7; p = 0,002). A mortalidade total foi associada com obesidade (HR = 2,3; IC 95% 1,1-5,1; p = 0,030), tabagismo (HR = 2,5; IC 95% 1,0-6,1; p = 0,046), infarto prévio do miocárdio (HR = 3,1; 95% CI 1,4-6,1; p = 0,005) e intervalo QTc longo (HR = 3,1; 95% CI 1,4-6,1; p = 0,017).

 Conclusões:

Biomarcadores de simples mensuração, particularmente os que traduzem lesões de órgãos-alvo, foram preditores de mortalidade em pacientes com diabetes tipo 2.

 Diabetes Mellitus Tipo 2 / mortalidade Epidemiologia Diabetes Mellitus Tipo 2 / complicações Introdução

As manifestações clínicas da aterosclerose são substancialmente mais prevalentes em pacientes com diabetes mellitus 1. Nesses pacientes, a sobrevida livre de eventos cardiovasculares é bastante reduzida, levando a uma prematura perda da capacidade para o trabalho em indivíduos de meia-idade e incapacidade para uma vida mais ativa entre os idosos. Entretanto, embora associados a maior taxa de eventos, os tradicionais fatores de risco para a doença coronariana, como a hipertensão arterial, o tabagismo e a elevação do colesterol, explicam apenas parte do excesso de risco cardiovascular presente nessa população.

A Organização Mundial da Saúde estimou, em 1985, haver 30 milhões de adultos com diabetes no mundo, com projeções para 300 milhões em 2030 e grande impacto socioeconômico, sobretudo nos países em desenvolvimento, como o Brasil, onde a força epidemiológica parece ter maior intensidade2. Grande parte desses indivíduos (quatro em cada cinco pessoas) vive em países de baixa renda, conforme relatório da International Diabetes Federation de 20123. O Brasil ocupa atualmente a incômoda quarta posição entre os países com maior prevalência, com aproximadamente 13,4 milhões de pessoas afetadas, o correspondente à taxa de 6,5% da população adulta.

No início do século XXI, no que se refere à mortalidade, foi atribuída a taxa de 5,2% de todos os óbitos no mundo ao diabetes, referendando essa doença como a quinta principal causa de morte, com estimativa de que, em todo o mundo, cerca de 4,6 milhões de adultos morreram por essa causa em 2011, representando 8,2% da mortalidade global4.

No Brasil estima-se que o diabetes esteja subnotificado nos certificados de óbito, provavelmente em razão de os indivíduos afetados, na maioria das vezes, morrerem em virtude de complicações isquêmicas ou por doença renal, e não em consequência de agravos metabólicos diretos do diabetes, como a cetoacidose ou a hipoglicemia.

Pacientes com diabetes apresentam comorbidades, como obesidade, hipertensão arterial sistêmica e dislipidemia, que contribuem para o agravo do risco cardiovascular, apontando para a taxa de 40% de hipertensão arterial no diagnóstico do diabetes5. As orientações emanadas de várias diretrizes aconselham metas lipídicas rigorosas, considerando essa população sob maior risco6 , 7.

Assim, nosso estudo teve como objetivo examinar os principais preditores de mortalidade em pacientes com diabetes mellitus.

 Métodos A população de estudo

O estudo incluiu pacientes com diabetes tipo 2, de acordo com a definição da American Diabetes Association (ADA)8. Os pacientes foram incluídos com base no diagnóstico estabelecido de infarto do miocárdio prévio, mas clinicamente estáveis na condição basal (1/3 da amostra) ou sem diagnóstico de infarto do miocárdio prévio e também sem nenhuma evidência de outras manifestações clínicas prévias da aterosclerose, como acidente vascular cerebral, doença vascular obstrutiva periférica ou outras manifestações da doença coronariana (2/3 dos pacientes). Esses pacientes eram procedentes de 10 centros de pesquisa distribuídos em nove cidades das regiões Norte (Belém-PA); Sul (Curitiba-PR); Sudeste (São Paulo, Santos, Campinas e São José do Rio Preto); Centro-Oeste (Goiás) e Nordeste (Fortaleza-CE). Esses pacientes foram consecutivamente incluídos no estudo. Excluíram-se pacientes com sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou programação de revascularização miocárdica percutânea ou cirúrgica.

Dos sujeitos inicialmente incluídos em 10 centros de pesquisa, os dados completos de 323 indivíduos foram obtidos até o final do estudo, após período de seguimento mediano de 9,2 anos, e foram usados no presente estudo. As características desses indivíduos eram semelhantes às da coorte inicial, com exceção do índice de massa corporal, glicemia de jejum e HDL-C.

O protocolo do estudo foi aprovado pelos comitês de ética central e locais, sendo que a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido foi obtida de todos os participantes ou de seus representantes legais.

Nos dados coletados na visita inicial incluímos história clínica, exame físico, eletrocardiograma de repouso de 12 derivações (ECG) e amostras de sangue em jejum de 12 horas. Os desfechos foram anualmente relatados durante o seguimento. No caso de morte ou na impossibilidade de o paciente comparecer ao centro de pesquisa, um membro da família era contatado. Somente foram relatadas como mortalidade de origem cardiovascular as mortes claramente confirmadas pelos registros hospitalares ou testemunhadas como atribuídas a causas cardiovasculares ou acidente vascular cerebral. Os desfechos do estudo foram julgados por dois investigadores experientes. Os desfechos primários analisados foram a mortalidade cardiovascular e por todas as causas. Nos desfechos secundários foram incluídos os eventos cardiovasculares fatais e não fatais (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável ou revascularização miocárdica).

 Avaliação laboratorial

As análises laboratoriais foram realizadas em amostras obtidas no período basal e utilizadas após acondicionameno adequado em bio-freezer sob temperatura ultrabaixa (- 80°C), sendo mensuradas no laboratório central do Hospital da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

A glicemia foi dosada em soro por método enzimático colorimétrico, após jejum de 12 horas, em mg/dL. Foram analisados os componentes do perfil lipídico por método enzimático colorimétrico, em soro, para o colesterol total, HDL-C, VLDL e triglicérides em mg/dL. O LDL-C foi estimado pela equação de Friedewald, para valores de triglicérides < 400 mg/dL9. A análise da proteína C reativa ultrassensível (PCRus) foi realizada pelo método de imunoturbidimetria (Vitros® 5600, Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson) em mg/L. A análise da homocisteína foi realizada por método de cinética de dois pontos (Fusion®, diagnóstico clínico) e expressa em micromol/L. A análise da troponina I (ultrassensível) foi realizada por método de imunoensaio (quimioluminescência) e expressa em ng/mL (Vitros® 5600, Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson). A creatinina sérica foi analisada por cinética colorimétrica (Opera, Bayer®) e expressa em mg/dL.

A taxa de filtração glomerular foi estimada (estimated Glomerular Filtration Rate eGFR) utilizando-se três equações distintas Cockcroft-Gault10, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)11 e Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)12 e expressa em mL/min por 1,73 m2 . As fórmulas da MDRD e da CKD-EPI foram utilizadas pela suposição de grande miscigenação da população brasileira, tendo ciência da incorporação do componente racial nessas equações.

Pacientes com taxas de filtração glomerular ≥ 90 mL/min por 1,73 m2 ou entre 60-89 mL/min por 1,73 m2 eram considerados normais ou tendo discreta redução da função renal, respectivamente. Doença renal crônica era definida como eGFR ≤60 mL/min por 1,73 m2 ,sendo os pacientes classificados como de moderada redução da função renal (estágio III) se a eGFR estivesse entre 30-59 mL/min por 1,73 m2 e graves (estágio IV) se a eGFR estivesse 30 mL/min por 1,73 m2 . Taxas 15 mL/min por 1,73 m2 foram consideradas como falência renal, segundo documento da National Kidney Foundation13.

 Variáveis eletrocardiográficas

Os ECG de repouso de 12 derivações foram realizados em aparelhos certificados e calibrados para 1,0 mV/cm, com o paciente em posição supina, na velocidade-padrão de 25 mm/s e interpretados por cardiologistas experimentados, que desconheciam as características basais e os desfechos dos participantes. Foram quantificados o eixo e a duração dos complexos QRS, a amplitude das ondas R nas derivações D1, aVL, V5 e V6, a amplitude das ondas S em V1, V2 e V3, o padrão strain, bem como a maior amplitude das ondas R e S nas derivações do plano horizontal. O padrão strain é definido como depressão convexa do segmento S-T e com inversão assimétrica das ondas T (oposta aos complexos QRS) nas derivações V5 e V6.

A fórmula de Bazett foi utilizada para corrigir o intervalo QT, mensurado em milissegundos (ms), a partir do início da onda Q até o fim da onda T utilizando-se a seguinte equação: QTc = QT/RR 1/2 14.

A pontuação pelo escore de Perugia foi utilizada para a avaliação de hipertrofia ventricular, conforme determinado pela presença de um ou mais dos seguintes achados: critérios de Cornell, considerando-se valores ≥20 e 24 mm como limites para as mulheres e homens, respectivamente; pontuação de Romhilt-Estes; presença do padrão strain 15 .

 Análise estatística

Os dados são apresentados como médias e desvio-padrão para as variáveis de distribuição normal ou como medianas e intervalos interquartis para as variáveis quantitativas de distribuição não normal. As variáveis categóricas foram expressas como número (n) e percentual (%); variáveis contínuas foram comparadas por análise de variâncias para dados repetidos, seguidas por teste de contraste de Tukey-Kramer, quando apropriado. Variáveis de distribuição não gaussiana foram comparadas por teste de Wilcoxon.

As análises de regressões logísticas foram efetuadas para todas as potenciais variáveis preditoras de interesse, com os valores apresentados em razão de risco hazardratios (HR) dentro do intervalo de confiança de 95% (IC 95%) e apresentadas graficamente nas curvas de Kaplan-Meier. Os preditores em potencial eram alocados simultaneamente, e a regressão Cox foi realizada para as significantes. Em todos os testes foi adotado o nível de significância de 5%. Na análise multivariada para os desfechos mortalidade cardiovascular e total, foram realizados ajustes para idade e gênero para as variáveis significantes na análise univariada. Todos os testes foram realizados utilizando-se o programa do pacote estatístico (SPSS) versão 17.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, Estados Unidos).

 Resultados Demografia e características da população no período basal

Os dados foram coletados entre março de 2001 e dezembro de 2011, com mediana de seguimento de 9,2 anos. A idade média dos participantes foi de 60 anos (na entrada), sendo 59% do gênero feminino. A população do estudo incluiu indivíduos com as seguintes características raciais: brancos (69,2%), afro-descendentes (23,0%, sendo 6% de indivíduos negros e 17% mestiços), asiáticos (6,3%) e nativos (1,5%). O estudo incluiu pacientes com diabetes tipo 2, tanto na prevenção primária de doenças cardiovasculares (63%) como após infarto prévio do miocárdio documentado (37%). As características clínicas, epidemiológicas e laboratoriais podem ser observadas na Tabela 1.

Características epidemiológicas, clínicas e laboratoriais dos pacientes no período basal
Características e variáveis Coorte estudada (n = 323) Coorte inicial (n = 434) Valor p
Dados epidemiológicos
Idade (anos)md 60(52-66) 60 (53-66) 1,00
Gênero masculinon 132 (41) 179 (41) 1,00
Tabagismon 24 (7) 30 (7) 0,89
História médica
Hipertensão arterialn 276 (85) 354(82) 0,70
DM duração (anos)md 6(2-11) 6(3-11) 0,99
História familiar (ICo)n 90 (28) 110 (25) 0,57
Infarto prévio do miocárdion 108 (33) 162 (37) 0,35
IMC (kg/m2)m 25,6 ± 4,4 29,1 ± 4,9 < 0,001
Sobrepeso/obesidaden 172 (53) 347(80) 0,0007
Dados laboratoriais
Glicemia (mg/d)md 146 (120-192) 154 (123-202) 0,008
Colesterol total (mg/dL)m 196 ± 43 198 ± 49 0,56
HDL-C (mg/dL)m 31 ± 11 36 ± 9,6 < 0,001
LDL-C (mg/dL)m 124 ± 39 123 ± 38 0,72
Triglicérides (mg/dL)md 174 (120-226) 173 (111-248) 0,57
PAS (mmHg)m 135 ± 21 138 ± 21 0,051
PAD (mmHg)m 84 ± 11 84 ± 13 1,00
Medicações em uso
Agentes hipoglicemiantesn 323 (100) 434 (100) 1,00
Terapia insulínican 59 (18) 80 (18) 1,00
Terapia redutora lipídican 119 (37) 140 (34) 0,38
Terapia anti-hipertensivan 261 (81) 343(80) 0,87

Dados expressos como média e desvio-padrão (md), como mediana e intervalo interquartil (m), e número absoluto e percentual (n). DM: diabetes mellitus; ICo: insuficiência coronariana; IMC: índice de massa corpórea; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica.

Medianas e intervalos interquartis também foram obtidos para as seguintes variáveis laboratoriais: homocisteína (10,1 [7,0-14,2] µM); proteína C reativa us (2,2 [1,0-5,0] mg/L); troponina altamente sensível (50 [20-170] pg/mL); creatinina (0,83 [0,64-1,02] mg/dL).

Para as taxas de filtração glomerular foram obtidas as seguintes medianas e intervalos interquartis (mL/min/1,73 m2 ):Cockcroft-Gault (91 [69-121]); MDRD Modification of Diet in Renal Disease ([87 [71-113]); CKD-EPI Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (90 [74-106]).

A Tabela 2 classifica os pacientes de acordo com a estimativa da taxa de filtração glomerular (eGFR) em estágios funcionais, de acordo com o clearance de creatinina, utilizando-se a equação da CKD-EPI13.

Estadiamento dos pacientes de acordo com a taxa de filtração glomerular
Estágio funcional (comprometimento) eGFR mL/min por 1,73 m2 Pacientes pela CKD-EPI (%)
I (normal) ≥ 90 mL/min por 1,73 m2 51,60
II (discreto) 60-89 mL/min por 1,73 m2 34,40
III (moderado) 30-59 mL/min por 1,73 m2 12,10
IV (grave) 15-29 mL/min por 1,73 m2 1,30
V (falência) < 15 mL/min por 1,73 m2 0,60

CKD-EPI: Chronic Kidney Disease-Epidemiology; eGFR; estimated Glomerular Filtration Rate.

 Eletrocardiograma

Todos os pacientes realizaram eletrocardiograma em 12 derivações. As características basais dos ECGs na população do estudo e da coorte inicial foram semelhantes em todas as variáveis.

No início do estudo, a análise dos traçados eletrocardiográficos revelou a presença de ritmo sinusal em 99%. A presença de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) pelo critério eletrocardiográfico de Perugia foi observada em 28% dos pacientes, e o intervalo QT prolongado foi detectado em 17%, conforme mostrado na Tabela 3. Outras características do ECG, como a fibrilação atrial e o ritmo de comando artificial (marca-passo), tiveram baixa incidência (<1%).

Características eletrocardiográficas dos pacientes no período basal
População estudada População inicial
Variáveis eletrocardiográficas (n = 323) (n = 434)
Ritmo sinusal em comando 321 (99) 430 (99)
Bloqueio AV do primeiro grau 7 (2) 8(1,8)
Bloqueio de ramo esquerdo 14 (4) 9 (5)
Ectopia ventricular 8 (2,5) 10 (2,3)
Hipertrofia ventricular esquerda 87(28) 126 (29)
Intervalo QT longo* 54 (17) 69 (15,8)

Os dados são expressos como número (n) e porcentagem (%).

Intervalo QTc: valor de corte de 450 e 470 ms para homens e mulheres, respectivamente.

 Desfechos

Durante os 10 anos de acompanhamento do estudo, foram registrados 94 eventos fatais e não fatais, incluindo 33 mortes (17 por causas cardiovasculares). Em relação à mortalidade geral, a idade média dos sujeitos e o tempo médio de exposição ao diabetes (a partir do diagnóstico relatado até o evento) foram 70,6 e 13,7 anos, respectivamente. Em relação à mortalidade cardiovascular, a idade média dos pacientes e o tempo médio de exposição ao diabetes (do diagnóstico relatado até o momento do evento) foram, respectivamente, 72,2 e 13,41 anos. Dados de marcadores biológicos associados aos desfechos cardiovasculares fatais e não fatais, assim como a mortalidade por todas as causas, podem ser observados na Tabela 4.

Associação dos marcadores biológicos aos desfechos cardiovasculares fatais e não fatais, e para a mortalidade por todas as causas
Eventos Mortalidade
Variáveis Cardiovasculares Coronarianos Cardiovascular Total
Gênero masculino 2,5 (1,6-4,1) 3,1 (1,8-5,4) 4,8 (1,6-14,8) 2,0 (1,0-4,0)
p < 0,001 p < 0,001 p = 0,006 p = 0,04
Obesidade 1,1 (0,7-1,7) 0,8 (0,5-1,4) 2,9 (0,9-8,9) 2,5 (1,1-5,3)
p = 0,66 p = 0,51 p = 0,06 p = 0,021
Tabagismo 1,6 (0,8-3,3) 1,2 (0,5-2,9) 4,2 (1,4-12,9) 3,2 (1,3-7,7)
p = 0,21 p = 0,74 p = 0,012 p = 0,010
Infarto prévio 4,9 (3,0-8,0) 6,0 (3,4-10,6) 15,8 (3,6-69,2) 4,3 (2,1-9,0)
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Idade > 65 anos 1,3 (0,8-0,3) 1,1 (0,6-1,9) 5,1 (1,9-13,9) 3,4 (1,7-6,8)
p = 0,26 p = 0,74 p = 0,001 p < 0,001
eGFR<60mL/min
Cockroft-Gault 2,2 (1,2-4,2) 3,1 (1,5-6,2) 6,3 (1,8-21,7) 3,8 (1,5-9,7)
p = 0,02 p = 0,001 p = 0,004 p = 0,005
MDRD 4,5 (2,4-8,6) 4,9 (2,4-9,9) 9,2 (2,6-32,8) 4,7 (1,9-11,6)
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
CKD-EPI 4,2 (2,2-8,1) 4,5(2,2-9,1) 9,7 (2,7-34,4) 4,9 (2,0-12,2)
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,001
QTc longo 2,6 (1,4-5,0) 2,8 (1,4-5,5) 5,2 (1,7-15,6) 3,0 (1,2-7,6)
p = 0,03 p = 0,002 p = 0,003 p = 0,017
HVE 2,0 (1,2-3,1) 1,9(1,1-3,3) 5,0 (1,8-13,5) 2,0 (1,0-4,0)
p = 0,004 p = 0,001 p = 0,002 p = 0,047
Ectopia ventricular 3,9 (1,6-9,7) 3,4 (1,2-9,4) 2,4 (0,3-18,4) 2,7(0,6-11,0)
p = 0,003 p = 0,019 p = 0,38 p = 0,17

Dados não ajustados e analisados pelo modelo de regressão proporcional de Cox. Hazard ratios (HR), IC 95% e valores de p são apresentados.

eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate pela fórmula de Cockroft-Gault, pela fórmula da MDRD e pela equação da CKD-EPI; HVE: hipertrofia ventricular esquerda.

Na análise multivariada ajustada para o gênero e para a idade, a mortalidade cardiovascular esteve associada ao tabagismo (HR = 3,8; 95% IC = 1,3-11,8; p = 0,019), ao infarto prévio do miocárdio (HR = 8,5; 95% IC = 1,8-39,9; p = 0,007), à taxa de filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2 (HR = 9,5; 95% IC = 2,7-33,7; p = 0,001), ao intervalo QT longo (HR = 5,1; 95% IC = 1,7-15,2; p = 0,004) e à positividade, pelos critérios eletrocardiográficos, de hipertrofia ventricular esquerda (HR = 3,5; 95% IC =1,3-9,7; p = 0,002). Aplicando os mesmos ajustes, a mortalidade por todas as causas esteve associada ao sobrepeso e à obesidade (HR = 2,3; 95% IC = 1,1-5,1; p = 0,030), ao tabagismo (HR = 2,5; 95% IC = 1,0-6,1; p = 0,046), ao infarto prévio (HR = 3,1; 95% IC = 1,4-6,1; p = 0,005) e ao intervalo QT longo (HR = 3,1; 95% IC = 1,4-6,1; com p = 0,017), conforme visto nas curvas de Kaplan-Meier (Figura 1).

Curvas de Kaplan-Meier para mortalidade por todas as causas. A) Tabagismo. B) Sobrepeso/obesidade. C) Infarto prévio do miocárdio. D) Intervalo QT longo

Além disso, pelas equações de Cockcroft-Gault, MDRD e CKD-EPI, valores inferiores a 60 mL/min/1,73 m2 foram preditores independentes de mortalidade por todas as causas. De forma interessante, utilizando-se a formulação proposta pela CKD-EPI notamos que, entre aqueles com eGFR ≥ 60 mL/min, apenas 3% morreram versus 26% dos pacientes com eGFR < 60 mL/min (Figura 2).

Associação entre a mortalidade e o comprometimento da função renal Discussão

Em nossa coorte de indivíduos com diabetes, alguns biomarcadores de determinação fácil, especialmente os que expressam as lesões em órgãos-alvo, permitiram identificar um subgrupo sob maior risco de morte. De fato, evidenciamos que o intervalo QTc longo, a presença de HVE por critérios eletrocardiográficos, o infarto prévio do miocárdio e o comprometimento da função renal (taxa de filtração glomerular inferior a 60 mL/min por 1,73 m2) foram importantes preditores de mortalidade. Além disso, os fatores de risco clássicos, como senilidade, gênero masculino, obesidade e tabagismo, também estiveram associados a maiores taxas para esse desfecho.

Alguns biomarcadores testados, como a troponina, a proteína C reativa e a homocisteína, não estiveram associados com mortalidade, fato provavelmente explicado pelos baixos níveis séricos encontrados para essas variáveis nessa coorte. Entretanto, conforme dados de literatura, a associação com maiores taxas de desfechos cardiovasculares de relevância não se encontra ainda bem estabelecida16 - 18.

Nossos resultados estão de acordo com os relatados em estudos sobre a contribuição de anomalias no ECG, incluindo o intervalo QT longo, para predição de mortalidade em indivíduos com diabetes19 , 20. Em indivíduos com diabetes, a hipoglicemia pode ser seguida por estimulação simpatoadrenal com posterior aumento do intervalo QT, predispondo dessa forma a arritmias graves e complexas (torsades de pointes).

A hipoglicemia provoca uma cascata de efeitos patológicos que podem induzir tanto ao estresse oxidativo como ao aparecimento de arritmias cardíacas, que contribuem indubitavelmente para maiores taxas de morte por causa cardiovascular. Há demonstrações na literatura de que a concentração plasmática de endotelina 1 (ET-1), potente vasoconstritor endógeno, aumenta agudamente após episódios de hipoglicemia21.

A hipoglicemia pode aumentar os níveis circulantes da proteína C reativa através da mobilização e ativação de neutrófilos e da ativação plaquetária22 , 23. A possibilidade de hipocalemia, um achado comum em pacientes com diabetes, também pode predispor a alterações no intervalo QT. Por conseguinte, acreditamos que a análise do intervalo QT deva ser incorporada à prática clínica de forma rotineira, sobretudo em indivíduos com diabetes. A sua aplicação permite melhor acurácia no tocante à estratificação, colaborando para a seleção de indivíduos que estariam sob maior risco.

A hipertrofia ventricular esquerda é outro parâmetro que se apresentou associado com a mortalidade cardiovascular. No estudo de Framingham, evidência eletrocardiográfica de HVE esteve associada a aumento de duas vezes na mortalidade em relação à que resulta da hipertensão isolada24. No entanto, esse marcador esteve menos relatado entre populações diabéticas, embora a associação de HVE com o risco cardiovascular em populações normais ou hipertensas encontre-se já bem estabelecida25.

O estresse hemodinâmico, bem como os processos humorais e genéticos, tem papel crucial no aparecimento da HVE26 - 28. Embora alguns estudos relacionem a idade para esse aparecimento, também podemos enumerar outros fatores contribuintes para o aumento da massa do ventrículo esquerdo, sobretudo durante o processo de senescência, como o aumento dos níves pressóricos, o aumento progressivo da resistência arterial periférica e a substituição gradativa dos miócitos por tecido conectivo. Indivíduos com HVE apresentam maior incidência de arritmias ventriculares complexas, assim como maior ocorrência de fibrilação atrial, podendo esse ser o elo entre a HVE e a ocorrência dos acidentes vasculares cerebrais (AVC). No clássico estudo de Framingham, a razão de chance após ajustes de outras variáveis para ataques isquêmicos transitórios e AVC foi de 1,2-1,8 para cada quartil de aumento da massa ventricular esquerda29.

O infarto prévio do miocárdio tem sido relacionado a maiores taxas de eventos recorrentes e de mortalidade, em comparação com indivíduos não diabéticos30. A incidência de infarto nos pacientes com hipertensão e HVE é maior em virtude do consumo aumentado de oxigênio e também pelo crescimento desproporcional da massa miocárdica em relação à rede capilar, resultando em isquemia relativa31.

Em estudo nacional multicêntrico, de onde derivou parte da população do nosso estudo, o GOLD STUDY (Genetics, Outcomes and Lipids in type 2 Diabetes) avaliou a influência dos fatores de risco e de vários polimorfismos em genes relacionados ao metabolismo das lipoproteínas de potencial agravo à dislipidemia, na ocorrência de infarto do miocárdio em portadores de diabetes do tipo 2. Esse estudo caso-controle demonstrou que o gênero masculino, a presença de HVE pelo ECG, o tabagismo e o polimorfismo D9N do gene codificador da LPL (lipase lipoproteica) foram preditores independentes do risco de infarto nessa população32.

As análises dos resultados de vários estudos, sobretudo em pacientes diabéticos, confirmaram a utilidade da estimativa da taxa de filtração glomerular como tendo valor preditivo para doença cardiovascular e mortalidade33.

A doença renal crônica (DRC) tem sido reconhecida como fator de risco para todas as causas de mortalidade cardiovascular34. Atualmente, a triagem de detecção de DRC é recomendada em todos os pacientes com alto risco, incluindo aqueles com fatores agravantes para as doenças cardiovasculares35. Nossos achados, em concordância com dados da literatura, chamam a atenção para que a doença renal crônica, sobretudo em indivíduos com diabetes, talvez deva ser adicionada à lista de critérios que definem indivíduos em maior risco de eventos futuros.

A utilização de fórmulas que estimam a taxa de filtração glomerular, nas quais são incluídos os fatores étnicos, parece ser mais apropriada, sobretudo em países como o Brasil, onde altas taxas de miscigenação estão presentes. Além disso, nossos resultados estão de acordo com o uso das equações da MDRD e da CKD-EPI como ferramentas valiosas para estimar o risco cardiovascular nessa população.

Recentemente, dois grandes estudos compararam os valores para a estimativa da taxa de filtração glomerular obtidos pelas equações da MDRD e CKD-EPI. Embora a MDRD tenha classificado poucos indivíduos como portadores de doença renal crônica, a formulação proposta pela CKD-EPI mostrou boa precisão na predição de mortalidade ou na progressão para o estágio final da doença renal36 , 37.

Finalmente, a variável sobrepeso/obesidade também se mostrou independentemente associada com a mortalidade total em nossa casuística. De fato, a obesidade está relacionada com níveis mais elevados de marcadores inflamatórios e com múltiplos mecanismos fisiopatológicos na aterogênese. Muitos deles preenchem os critérios para a síndrome metabólica, que está também associada com o aumento da aterosclerose coronariana e o incremento nos níveis da LDL oxidada38 , 39.

Nosso estudo reforça, portanto, a relevância da identificação das lesões em órgãos-alvo na população de indivíduos com diabetes tipo 2, pois de forma sistemática avaliamos uma população composta por indivíduos de ambos os gêneros que vivem em distintas regiões geográficas de um país com dimensões continentais e em fase de desenvolvimento, onde altas taxas de miscigenação estão presentes. Com o auxílio de marcadores biológicos de determinação fácil e de relativo baixo custo, acreditamos na ampla aplicabilidade desses métodos em países de baixa renda, contribuindo para a adoção de estratégias adequadas vislumbrando a redução de mortes, sobretudo em indivíduos em idades prematuras. Recentemente, diretriz da American Heart Association/American College of Cardiology40 considerou os pacientes diabéticos em diferentes níveis de risco, propondo estratégias terapêuticas também diferenciadas quanto ao uso de estatinas de moderada ou alta intensidade. Assim, nem todos os diabéticos devem ser classificados como de alto risco, validando mesmo nesse grupo de pacientes a busca de biomarcadores que possam identificar aqueles de mais alto risco cardiovascular.

Limitações do estudo

Como todo estudo observacional, não foi possível ter o controle completo das variáveis ao longo do tempo. Embora essa população tenha sido concebida para representar um grupo específico de indivíduos que vivem em um grande país, o número de pacientes acompanhados foi pequeno. Na comparação com a coorte inicial, observamos algumas diferenças, como menor taxa de sobrepeso/obesidade e glicemia de jejum na coorte estudada, que constituem potencial viés na seleção da amostra. O controle glicêmico influencia a taxa de infarto do miocárdio e de mortalidade global41, mas nessa coorte foram considerados apenas os dados de glicemia na condição basal. Entretanto, ambas as populações tiveram similar distribuição de idade e gênero, duração de diabetes, prevalência de hipertensão arterial e níveis de pressão arterial, bem como taxas de infarto do miocárdio prévio e valores basais de LDL-colesterol.

 Conclusões

O estudo mostrou que a utilização de marcadores biológicos de simples mensuração e análise, especialmente os que traduzem lesões de órgãos-alvo, auxilia na identificação de indivíduos com diabetes tipo 2 com maior risco de mortalidade.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Bianco HT, Izar MC, Fonseca FA; Obtenção de dados: Bianco HT, Izar MC, Póvoa RM, Saraiva JF, Forti A, Jardim PCBV, Introcaso L, Yugar-Toledo J, Xavier HT, Faludi AA; Análise e interpretação dos dados, Análise estatística e Redação do manuscrito: Bianco HT, Fonseca FA; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Bianco HT, Izar MC, Póvoa RM, Fonseca FA.

Fontes de financiamento

Este estudo foi parcialmente financiado pela FAPESP e CNPq.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Henrique Tria Bianco pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

 Agradecimentos

A condução deste estudo também teve a participação de outros colaboradores: Dr. Mario Sérgio Cerci (Universidade Federal do Paraná); Dr. José Carlos Nicolau (Universidade de São Paulo); Dr. Abrahão Afiune Neto (Universidade Federal de Goiás); Dra. Claudine Maria A. Feio (Universidade Federal do Pará), para os quais prestamos nossos mais sinceros e cordiais agradecimentos.