Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia FFJt6QBYypmd66kxDm7H3Bs S0066-782X2014002100008 00008 S0066-782X2014005040120 10.5935/abc.20140120 Original Articles Assessing Strategies for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction at the Outpatient Clinic Jorge Antonio José Lagoeiro Rosa Maria Luiza Garcia Ribeiro Mario Luiz Fernandes Luiz Claudio Maluhy Freire Monica Di Calafiori Correia Dayse Silva Teixeira Patrick Duarte Mesquita Evandro Tinoco Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brazil Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - Brazil Mailing Address: Antonio José Lagoeiro Jorge, Rua Coronel Bittencourt, 66, Boa Vista. Postal Code 24900-000, Maricá, RJ - Brazil. E-mail: lagoeiro@cardiol.br; lagoeiro@globo.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 13 08 2014 09 2014 103 03 231 237 16 01 2014 04 02 2014 16 04 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF) is the most common form of heart failure (HF), its diagnosis being a challenge to the outpatient clinic practice.

 Objective:

To describe and compare two strategies derived from algorithms of the European Society of Cardiology Diastology Guidelines for the diagnosis of HFPEF.

 Methods:

Cross-sectional study with 166 consecutive ambulatory patients (67.9±11.7 years; 72% of women). The strategies to confirm HFPEF were established according to the European Society of Cardiology Diastology Guidelines criteria. In strategy 1 (S1), tissue Doppler echocardiography (TDE) and electrocardiography (ECG) were used; in strategy 2 (S2), B-type natriuretic peptide (BNP) measurement was included.

 Results:

In S1, patients were divided into groups based on the E/E'ratio as follows: GI, E/E'> 15 (n = 16; 9%); GII, E/E'8 to 15 (n = 79; 48%); and GIII, E/E'< 8 (n = 71; 43%). HFPEF was confirmed in GI and excluded in GIII. In GII, TDE [left atrial volume index (LAVI) ≥ 40 mL/m2; left ventricular mass index LVMI) > 122 for women and > 149 g/m2 for men] and ECG (atrial fibrillation) parameters were assessed, confirming HFPEF in 33 more patients, adding up to 49 (29%). In S2, patients were divided into three groups based on BNP levels. GI (BNP > 200 pg/mL) consisted of 12 patients, HFPEF being confirmed in all of them. GII (BNP ranging from 100 to 200 pg/mL) consisted of 20 patients with LAVI > 29 mL/m2, or LVMI ≥ 96 g/m2 for women or ≥ 116 g/m2 for men, or E/E'≥ 8 or atrial fibrillation on ECG, and the diagnosis of HFPEF was confirmed in 15. GIII (BNP < 100 pg/mL) consisted of 134 patients, 26 of whom had the diagnosis of HFPEF confirmed when GII parameters were used. Measuring BNP levels in S2 identified 4 more patients (8%) with HFPEF as compared with those identified in S1.

 Conclusion:

The association of BNP measurement and TDE data is better than the isolated use of those parameters. BNP can be useful in identifying patients whose diagnosis of HF had been previously excluded based only on TDE findings.

 Heart Failure Ambulatory Care Echocardiography Doppler Natriuretic Peptides Introduction

Heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF) is currently the most common form of heart failure (HF), mainly because of the accelerated population aging and high prevalence of comorbidities. Morbidity and mortality of HFPEF are elevated, similarly to those of HF with reduced ejection fraction1. Diagnosing HFPEF is one of the great challenges in outpatient clinic practice, in which the patient usually has intolerance to effort and evidence of neither pulmonary nor systemic congestion1-3. Despite the lack of an effective treatment4,5, it has been well established in the literature that patients with HFPEF should benefit from the control of risk factors present in HFPEF6-8.

The European Society of Cardiology Diastology Guidelines has proposed updated algorithms for the diagnosis and exclusion of HFPEF in ambulatory patients by using tissue Doppler echocardiography (TDE) and measuring plasma levels of natriuretic peptides9. That systematization in Brazil is still little used by outpatient clinicians, mainly because of the difficulty in having access to TDE and natriuretic peptide measurements.

This study was aimed at describing and comparing two strategies, one of which with no measurement of B-type natriuretic peptide (BNP), both derived from the algorithms proposed by the European Society of Cardiology Diastology Guidelines9 for the diagnosis of HFPEF in ambulatory patients with signs or symptoms of HF.

 Methods Population

This is a cross-sectional study with non-probability sampling. A convenience sample was selected and included 166 consecutive ambulatory patients with clinical suspicion of HF, assessed from June 2008 to October 2010. The patients had left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50%.

In this study, we established two strategies [strategy 1 and strategy 2 (S1 and S2, respectively)] based on the algorithms of the European Society of Cardiology Diastology Guidelines to confirm the diagnosis of HFPEF, which requires the following conditions to be satisfied: signs or symptoms of HF; LVEF ≥ 50%; left ventricular end-diastolic volume index (LVEDVI) ≤ 97 mL/m2; and diastolic dysfunction. In S1, TDE and electrocardiography (ECG) parameters were used; in S2, in addition to those TDE and ECG parameters, BNP measurements were used9.

In S1, diastolic dysfunction was diagnosed by use of TDE and based on an E/E' ratio > 15. If the E/E' ratio was between 8 and 15, suggesting diastolic dysfunction, other TDE measurements, such as LV mass index (LVMI, > 122 g/m2 and > 149 g/m2 for women and men, respectively), left atrial volume (LAV) index (LAVI, > 40 mL/m2) and E/A ratio < 0.5, with deceleration time of the E wave (DT) > 280 ms, were used to confirm the diagnosis. Atrial fibrillation on ECG with an E/E' ratio between 8 and 15 also confirmed the diagnosis of HFPEF7.

In S2, BNP measurements were initially combined with the TDE and ECG parameters already described.

Patients with severe heart valve disease, definitive pacemaker, pericardial diseases, severe chronic obstructive pulmonary disease submitted to heart surgery in the last six months were excluded from this study.

 Tissue Doppler Echocardiography

Tissue Doppler echocardiography was performed with a Vivid 7 device (GE Medical Systems, Horten, Norway), and analyzed with the EchoPAC software by an experienced observer with no previous knowledge of the other results. The procedure was performed according to the recommendations for chamber quantification of the American Society of Echocardiography (ASE) and the European Association of Echocardiography (EAE)10. Systolic function was assessed by measuring LVEF

The LAV indexed to body surface was obtained by use of the biplanar method of discs (modified Simpson's rule) with four- and two-chamber apical view during the end of left ventricular systole. The parameters of diastolic function were estimated by using the mean of five consecutive heartbeats. The initial (E) and late (A) transmitral flow and the DT of the E wave were measured. The myocardial relaxation velocity at the beginning of diastole (E') was measured by use of TDE on the septal and lateral segments of the mitral ring, and the mean of those measurements was obtained. All exams were digitally recorded for future analyses and reviews.

 Electrocardiography

All patients underwent 12-lead ECG (Dixtal, Brazil) at rest to identify the presence of atrial fibrillation.

 B-type natriuretic peptide

BNP was measured in whole blood samples by using Alere Triage BNP Test (Biosite, USA), which is a rapid fluorescence immunoassay to be used with the Triage Meter for the quantitative measurement of BNP. The BNP values were expressed as pg/mL.

 Statistical analysis

The statistical analysis was performed using the Statistical Package for the Social Science® (SPSS®) software, version 17.0. Continuous variables with normal distribution were expressed as means ± standard deviation, and the differences were assessed with Student t test or Analysis of Variance (ANOVA). Continuous variables whose distributions were not normal were presented as medians, and the differences were assessed with Mann-Whitney U test or Kruskal-Wallis-H test. Categorical variables were presented as absolute and relative frequencies, and the differences were assessed with Pearson's chi-square test. Spearman rank correlation (rho) was used to assess the association between BNP levels and clinical and echocardiographic variables. The statistical significance level of 0.05 was adopted.

 Ethical considerations

This study is in accordance with the principles established in the Declaration of Helsinki, and its protocol was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal Fluminense (protocol 00410.258.000-08). All patients provided written informed consent.

 Results

This study assessed 166 patients (mean age, 67.9 ± 11.7 years; 72% of women), whose major clinical, echocardiographic and laboratory characteristics are shown in Table 1.

Epidemiological, clinical, laboratory and Doppler echocardiographic characteristics of patients
Characteristics Total population n = 166
Age (years) 67.9 ± 11.7
Female sex (%) 72
NYHA FC II (%) 96
BMI (kg/m2) 29.4 ± 5.9
SBP (mm Hg) 153.6 ± 26.4
HR (bpm) 7.2 ± 16.5
SAH (%) 90
Atrial fibrillation (%) 10
Diabetes (%) 28
Obesity (%) 40
Medication
Diuretics (%) 51
BB (%) 37
ACEI/ARB (%) 67
CCB (%) 25
Biochemistry
BNP (pg/mL) 63.5 ± 86.2
GFR (mL/min) 86.8 ± 40.1
Hemoglobin (g/dL) 13.6 ± 1.4
Echocardiography  
LVEF (%) 72.8 ± 8.1
S' cm/s 8.8 ± 2.4
LVMI g/m2 90.5 ± 24.3
LAVI mL/m2 33.5 ± 11.9
E' cm/s 8.8 ± 2.7
E/E' ratio 9.6 ± 4.8
E/A ratio* 0.90 ± 0.47
DT ms* 255.3 ± 80.0

Parameters assessed in 122 patients.

NYHA FC: New York Heart Association functional class; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; HR: heart rate; SAH: systemic arterial hypertension; BB: beta-blocker; ACEI: angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; CCB: calcium channel blocker; BNP: B-type natriuretic peptide; GFR: glomerular filtration rate; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVMI: left ventricular mass index; LAVI: left atrial volume index; DT: E-wave deceleration time; E: initial transmitral flow; A: late transmitral flow; E': myocardial relaxation velocity at the beginning of diastole; S': .

 Strategy 1

The patients were divided into three groups according to their E/E' ratio values (Table 2), and were assessed according to the European Society of Cardiology Diastology Guidelines criteria, as follows: group I, patients with E/E' > 15 (n = 16; 9%); group II, patients with E/E' ranging from 8 to 15 (n = 79; 48%); and group III, patients with E/E' < 8 (n = 71; 43%). Group I patients had their diagnosis of HFPEF confirmed, while group III patients had the diagnosis of HFPEF excluded.

Relationship of the three cutoff points of the E/E' ratio with Doppler echocardiographic parameters and atrial fibrillation
E/E' ratio LAVI > 40 mL/m2* LVMI > 122 g/m2 (women) and > 149 g/m2 (men) E/A ratio < 0.5 and DT > 280 ms** ECG with atrial fibrillation
  Yes No Yes No Yes No Yes No
< 8 (n = 71) 9 (13%) 62 4 (6%) 67 6 (9%) 59 3 (4%) 68
8-15 (n = 79) 20 (26%) 58 5 (6%) 74 0 (0%) 66 12 (15%) 67
> 15 (n = 16) 8 (50%) 8 3 (20%) 13 0 (0%) 13 2 (12%) 14
Total 37 128 12 154 6 138 17 149

1 loss;

17 patients with atrial fibrillation.

LAVI: left atrial volume index; LVMI: left ventricular mass index; DT: E-wave deceleration time; ECG: electrocardiography.

The 79 group II patients underwent analysis of other TDE parameters and ECG, and the findings were as follows: LAVI > 40 mL/m2 in 20 women (25%); LVMI > 122 g/m2 for women or > 149 g/m2 for men in 5 patients (6%); E/A ratio < 0.5 with DT > 280 ms not found in any patient; and atrial fibrillation on ECG of 2 patients (15%). Those findings allowed to diagnose HFPEF in 33 patients (42%) and to exclude it in 46 (58%) (Figure 1).

Strategy 1.

HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDVI: left ventricular end-diastolic volume index; LAVI: left atrial volume index; DT: E-wave deceleration time; LVMI: left ventricular mass index; W: women; M: men; ECG: electrocardiography; AF: atrial fibrillation; HFPEF: heart failure with preserved ejection fraction; ECHO: echocardiography.

By using S 1, 49 patients with HFPEF (29% of the total sample) were identified.

 Strategy 2

The patients were divided into three groups based on their BNP levels (Table 3), and BNP, TDE and ECG data were assessed according to the European Society of Cardiology Diastology Guidelines criteria. In group I (BNP > 200 pg/mL, n = 12), HFPEF was confirmed in 12 patients (100%), 4 of whom (33%) had E/E' < 8, but LAVI > 40 mL/m2, confirming the diagnosis of HFPEF (Figure 2).

Relationship of the three cutoff points of B-type natriuretic peptide (BNP) with Doppler echocardiographic parameters and atrial fibrillation.
BNP LAVI > 29 mL/m2* LVMI ≥ 96 g/m2 (women) and ≥ 116 g/m2 (men) E/E'ratio ≥ 8 ECG with atrial fibrillation
  Yes No Yes No Yes No Yes No
> 200 pg/mL (n = 12) 12 (100%) 0 3 (25%) 9 8 (67%) 4 4 (33%) 8
100-200 pg/mL (n = 20) 16 (80%) 4 7 (35%) 13 16 (80%) 4 4 (20%) 16
< 100 pg/mL (n = 134) 76 (57%) 57 44 (33%) 90 71 (53%) 63 9 (7%) 125
Total 104 61 54 112 95 71 17 149

1 loss.

LAVI: left atrial volume index; LVMI: left ventricular mass index; ECG: electrocardiography.

 Strategy 2.

HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDVI: left ventricular end-diastolic volume index; BNP: B-type natriuretic peptide; LAVI: left atrial volume index; DT: E-wave deceleration time; LVMI: left ventricular mass index; W: women; M: men; ECG: electrocardiography; AF: atrial fibrillation; HFPEF: heart failure with preserved ejection fraction; ECHO: echocardiography.

In group II (BNP between 100 and 200 pg/mL, n = 20), patients with LAVI > 29 mL/m2, or LVMI ≥ 96 g/m2for women or ≥ 116 g/m2for men, or E/E' ≥ 8 or atrial fibrillation on ECG were reassessed, the diagnosis of HFPEF being confirmed in 15 (75%) (Figure 2).

In group III (BNP < 100 pg/mL, n = 134), by using the European Society of Cardiology Diastology Guidelines criteria to exclude HFPEF and the same parameters already cited for group II, the patients were reassessed, and the diagnosis of HFPEF was confirmed in 26 (19%).

When BNP levels were applied to S2, HFPEF was identified in 53 patients (32% of the total sample), corresponding to 4 more patients diagnosed with HFPEF (8%) as compared with the results obtained in S1.

The mean BNP value in patients with HFPEF was 137.04 ± 113.5 pg/mL. Of the TDE parameters assessed, only LAVI showed a direct correlation with BNP levels (Table 4).

Correlation between B-type natriuretic peptide (BNP) and Doppler echocardiographic parameters
  Pearson p value
E/E' ratio 0.318 < 0.0001
LAVI (mL/m2) 0.631 < 0.0001
E/A ratio 0.115 0.164
LVMI (g/m2) 0.078 0.320

E: initial transmitral flow; E': myocardial relaxation velocity at the beginning of diastole; A: late transmitral flow; LAVI: left atrial volume index; LVMI: left ventricular mass index.

Comparing patients with HFPEF and those with non-confirmed HFPEF, a higher mean BNP level was observed in those with HFPEF (137.04 ± 113.5 vs. 29.1 ± 35.1 pg/mL; p < 0.0001).

 Discussion

This study assessed two strategies derived from the European Society of Cardiology Diastology Guidelines9 for ambulatory patients with clinical suspicion of HFPEF, and showed that the strategy combining BNP levels and TDE findings increased HFPEF detection by 8%. Rather than having an established diagnosis of HF, the patients included in this study were suspected of having HF syndrome with an ejection fraction > 50%. Studies carried out in the community have shown that the isolate use of signs and symptoms to confirm HFPEF is difficult. Differently from patients with acute HFPEF at the emergency room, who have signs and symptoms of pulmonary and systemic congestion, ambulatory patients frequently have no signs of congestion9,11.

Strategy 1

The use of the E/E' ratio in the European Society of Cardiology Diastology Guidelines for the diagnosis of HFPEF has been supported by studies with invasive methods to measure left ventricular filling pressures12,13 (considered gold-standard). Such methods have shown the excellent correlation of the E/E' ratio, but, by being invasive, they cannot be reproduced in ambulatory patients, which limits their assessment. The study by Emery et al14 has retrospectively assessed 1,229 consecutive TDE for the utility of measures, such as LAVI, LVMI, and pulmonary venous and mitral inflow Doppler, and has used the E/E' ratio as the major marker of dysfunction diastolic. Those authors have concluded that there was little incremental value of pulmonary flow and mitral Doppler measures, while LAVI ≥ 40 mL/m2 maximized both sensitivity and specificity for the diagnosis of diastolic dysfunction. That study has shown a weak correlation between transmitral flow (E/A ratio) and E/E' ratio14.

In our study, the percentage of patients with LAVI ≥ 40 mL/m2 increased linearly with the E/E' ratio, reaching 50% when E/E' > 15. The E/A ratio showed no association with the E/E' ratio (Table 2). Those results are similar to those of the study by Emery et al14 and emphasize the non-recommendation of that parameter isolated to confirm diastolic dysfunction in patients suspected of having HFPEF, despite its wide use in clinical practice.

 Strategy 2

In S2, the initial use of BNP confirmed the diagnosis of HFPEF in 53 patients (32%).

Our data showed increased BNP levels in patients with HFPEF; such values, however, were lower (137.04 ± 113.5 pg/mL) than those of patients at the emergency room. The European Society of Cardiology Diastology Guidelines has used the BNP cutoff point of 200 pg/mL to confirm HFPEF based on data from a study assessing patients with acute HF at the emergency room15.

Recently, Andrea et al16 have used the European Society of Cardiology Diastology Guidelines criteria to assess HF in primary-care patients in Spain. In 146 patients with signs and symptoms of HF, the syndrome was confirmed in 65.7%, and, of those, 67% had HFPEF with a mean BNP value of 153.3 ± 123.1 pg/mL. That mean BNP value is similar to the one found in our study, confirming that BNP cutoff points for the diagnosis of HFPEF in the outpatient clinic are lower than those observed in studies performed with in-hospital patients.

The European Society of Cardiology Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure recommends the routine measurement of natriuretic peptides in patients suspected of having HF. Those guidelines establish the BNP cutoff point of 35 pg/mL for ambulatory patients to exclude both HFPEF and HF with reduced ejection fraction (HFREF)17.

In our study, HFPEF could be found by use of TDE parameters in 20% of the patients whose BNP levels ranged from 35 to 100 pg/mL, which makes TDE indispensable in that group of patients.

The comparison between BNP levels and the TDE parameters used to diagnose HFPEF evidenced a positive association between BNP increase and LAVI (Table 4); in addition, all patients with BNP levels > 200 pg/mL had increased LAVI, which confirmed the diagnosis of HFPEF.

Four patients (2.5%) had an E/E' ratio < 8, which would exclude the diagnosis of HFPEF, but their BNP level > 200 pg/mL and LAVI > 40 mL/m2 confirmed the diagnosis.

The classical diagnosis of HF is based on the presence of symptoms and signs of HF in association with cardiac structural or functional abnormalities usually demonstrated on Doppler echocardiography. That concept, however, has diagnostic difficulties for patients with HFPEF, who have mainly diastolic dysfunction17.

In epidemiological studies, the prevalence of HFPEF can range from 13% to 75% of the HF cases, depending on the diagnostic criteria used. There is great diversity in the criteria used to determine the presence of HF, in the populations studied and in the methods evaluating left ventricular function. This hinders their use in clinical practice, and because patients with HFPEF do not meet the classical definition of HF, they end up neglected and poorly assessed18.

The use of BNP measurements in association with TDE and ECG data, as shown in this study, can be a good option to confirm the diagnosis of HFPEF in ambulatory patients, considering that the BNP levels are consistently increased in patients with symptoms of HF and BNP is an excellent marker of diastolic dysfunction19.

 Limitations

This study has limitations related to its sample size. In addition, no data on the difference of the Ar wave (retrograde blood flow into the pulmonary veins) and the A wave (forward transmitral flow) [(Ard - Ad)] were provided, because of the technical difficulties for obtaining that parameter (less than 50% of the patients), as already reported in other studies13,19.

 Conclusion

This study assessed two strategies for the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction, or its exclusion, based on algorithms established by the European Society of Cardiology Diastology Guidelines. This study showed that the association of B-type natriuretic peptide measurement and tissue Doppler echocardiography data is better than the use of those parameters isolated. B-type natriuretic peptide can be useful in identifying patients whose diagnosis of HF had been previously excluded based only on tissue Doppler echocardiographic findings.

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McMurray JJ Adamopoulos S Anker SD Auricchio A Bohm M Dickstein K et al ESC Committee for Practice Guidelines ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur Heart J. 2012 33 14 1787 1847 Erratum in Eur Heart J. 2013;34(2):158. 18. Thomas MD, Fox KF, Coats AJS, Sutton GC. The epidemiological enigma of heart failure with preserved systolic function. Eur J Heart Fail. 2004;6(2):125-36. Thomas MD Fox KF Coats AJS Sutton GC The epidemiological enigma of heart failure with preserved systolic function Eur J Heart Fail 2004 6 2 125 136 19. Yamamoto K, Burnett Jr JC, Jougasaki M, Nishimura RA, Bailey KR, Saito Y, et al. 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Author contributions

Conception and design of the research: Jorge AJL, Ribeiro ML, Mesquita ET; Acquisition of data: Jorge AJL, Ribeiro ML, Fernandes LCM, Freire MD; Analysis and interpretation of the data: Jorge AJL, Rosa MLG, Ribeiro ML; Statistical analysis: Rosa MLG; Writing of the manuscript: Jorge AJL, Correia DS, Teixeira PD, Mesquita ET; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Jorge AJL, Rosa MLG, Mesquita ET.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Antonio José Lagoeiro Jorge, from Universidade Federal Fluminense.

 Avaliação de Estratégias para Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Normal no Ambulatório Jorge Antonio José Lagoeiro Rosa Maria Luiza Garcia Ribeiro Mario Luiz Fernandes Luiz Claudio Maluhy Freire Monica Di Calafiori Correia Dayse Silva Teixeira Patrick Duarte Mesquita Evandro Tinoco Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brasil Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - Brasil Correspondência: Antonio José Lagoeiro Jorge, Rua Coronel Bittencourt, 66, Boa Vista. CEP 24900-000, Maricá, RJ - Brasil. E-mail: lagoeiro@cardiol.br; lagoeiro@globo.com

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal é a forma mais comum de insuficiência cardíaca e seu diagnóstico é um desafio na prática ambulatorial.

Objetivo:

Descrever e comparar duas estratégias, derivadas dos algoritmos do Consenso Europeu de Diastologia para diagnóstico de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal.

 Métodos:

Estudo transversal com 166 pacientes (67,9 ± 11,7 anos, 72% mulheres) ambulatoriais consecutivos. As estratégias para confirmar insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal foram estabelecidas de acordo com os critérios do Consenso Europeu de Diastologia. Na estratégia 1, utilizamos dados do eco Doppler tecidual e eletrocardiograma; na estratégia 2, incluímos o peptídeo natriurético tipo B.

 Resultados:

Na primeira estratégia, os pacientes foram classificados em grupos, de acordo com a relação E/E': GI se E/E' > 15 (n = 16; 9%); GII se E/E' 8 a 15 (n = 79; 48%); e GIII se E/E' < 8 (n = 71; 43%). Insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal foi confirmada no GI e excluída no GIII. No GII, parâmetros do eco Doppler tecidual (volume do átrio esquerdo indexado ≥ 40 mL/m2; massa do ventrículo esquerdo indexado > 122 para mulheres e > 149 g/m2 para homens) e do eletrocardiograma (fibrilação atrial) foram analisados, confirmando insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal em mais 33 pacientes, totalizando 49 (29%). Na estratégia 2, utilizando o peptídeo natriurético tipo B, os pacientes foram divididos em três grupos. O GI (peptídeo natriurético tipo B > 200 pg/mL) foi formado por 12 pacientes e a insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal foi confirmada todos eles. O GII (peptídeo natriurético tipo B de 100 a 200 pg/mL) foi formado por 20 pacientes com volume do átrio esquerdo indexado > 29 mL/m2, ou massa do ventrículo esquerdo indexado ≥ 96 g/m2 para mulheres ou ≥ 116 g/m2 para homens, ou E/E' ≥ 8 ou eletrocardiograma com fibrilação atrial, e o diagnóstico confirmado em 15 deles. O GIII (peptídeo natriurético tipo B < 100 pg/mL) contou com 134 pacientes; utilizando os parâmetros do GII, a insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal foi confirmada em 26 pacientes. O emprego do peptídeo natriurético tipo B na estratégia 2 adicionou mais quatro casos de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (8%) em relação à estratégia 1.

Conclusão:

A associação entre peptídeo natriurético tipo B e dados do eco Doppler tecidual é superior à utilização isolada desses parâmetros. O peptídeo natriurético tipo B pode ser útil para identificar pacientes que tenham sido excluídos do diagnóstico de insuficiência cardíaca na avaliação com eco Doppler tecidual.

 Insuficiência Cardíaca Assistência Ambulatorial Ecocardiografia Doppler Peptídeos Natriuréticos Introdução

Atualmente, a Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Normal (ICFEN) é a forma mais comum de Insuficiência Cardíaca (IC), em razão, principalmente, do acelerado envelhecimento da população e da alta prevalência de comorbidades. A morbimortalidade da ICFEN é elevada, semelhante à da IC com fração de ejeção reduzida1. O diagnóstico da ICFEN é um dos grandes desafios na prática ambulatorial, na qual o paciente se apresenta, geralmente, com intolerância ao esforço, sem evidências de congestão pulmonar e ou sistêmica1-3. Embora não existam evidências de um tratamento eficaz4,5, está bem definido, na literatura, que pacientes com ICFEN devem se beneficiar de uma abordagem direcionada para o controle dos fatores de risco presentes na ICFEN6-8.

O Consenso Europeu de Diastologia (CED) propôs a sistematização do diagnóstico ou exclusão de ICFEN em pacientes ambulatoriais com a utilização do Ecocardiograma com Doppler Tecidual (EDT) e dosagem de peptídeos natriuréticos9. O emprego dessa sistematização, no Brasil, ainda é pouco utilizada pelos médicos no ambulatório, devido, principalmente, à dificuldade de acesso ao EDT bem como aos peptídeos natriuréticos.

O objetivo deste estudo foi descrever e comparar duas estratégias, sendo uma delas sem o Peptídeo Natriurético Tipo B (BNP), ambas derivadas dos algoritmos propostos pelo CED9 para diagnóstico de ICFEN em pacientes ambulatoriais, com sinais ou sintomas de IC.

 Métodos População

Estudo transversal com formato de amostragem não probabilística, tendo sido selecionada uma amostra por conveniência, que incluiu 166 pacientes ambulatoriais consecutivos com suspeita clínica de IC e avaliados no período de junho de 2008 a outubro de 2010. Os pacientes apresentavam Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

Estratégias para confirmar ICFEN foram estabelecidas de acordo com os critérios do CED, que incluíram presença de sinais ou sintomas de IC, FEVE ≥ 50%, Volume Diastólico Final Indexado do VE (VDF-I) ≤ 97 mL/m2 e presença de disfunção diastólica. Na Estratégia 1 (E1), utilizamos dados do EDT e ECG; na Estratégia 2 (E2), foram usados os mesmos parâmetros do EDT e ECG, somados aos resultados do BNP9.

Na E1, evidências diagnósticas de disfunção diastólica foram obtidas pelo EDT a partir da presença da relação E/E' > 15. Se E/E' fosse sugestivo de disfunção diastólica (entre 8 e 15), outra medidas do EDT eram utilizadas para confirmar o diagnóstico, como Massa do VE indexada (MVE-I, > 122 g/m2 e > 149 g/m2 para mulheres e homens, respectivamente), Volume do Átrio Esquerdo (VAE) Indexado (VAE-I > 40 mL/m2) e relação E/A < 0,5, com Tempo de Desaceleração (TD) de E > 280 ms. ECG com fibrilação atrial, na presença de relação E/E' entre 8 e 15, também confirmou o diagnóstico de ICFEN7.

Na E2, utilizamos inicialmente os valores do BNP combinados com alterações do EDT e ECG descritas anteriormente.

Pacientes com doença valvular cardíaca severa, portadores de marca-passo definitivo, pericardiopatias, doença pulmonar obstrutiva crônica severa e submetidos à cirurgia cardíaca nos últimos 6 meses foram excluídos do estudo.

 Ecocardiograma com Doppler tecidual

O EDT foi realizado com utilização do aparelho VIVID 7 (GE Medical Systems, Horten, Noruega), e analisado com software EchoPAC, por um investigador experiente e sem o conhecimento prévio dos resultados dos outros exames. O exame foi realizado segundo as recomendações para quantificação de câmaras da American Society of Echocardiography (ASE) e da European Association of Echocardiography (EAE)10. A função sistólica foi avaliada pela medida da FEVE

A medida do VAE foi obtida por meio do método biplanar de discos (regra de Simpson modificada) com a utilização do corte apical quatro e duas câmaras em sístole ventricular esquerda final, indexado à superfície corporal. Os parâmetros da função diastólica foram estimados pela média de cinco batimentos consecutivos. O fluxo transmitral inicial (E) e tardio (A), e o TD da onda E foram medidos. A velocidade do relaxamento miocárdico no início da diástole (E') foi medida pelo EDT nos segmentos septal e lateral do anel mitral, sendo obtida a média dessas medidas. Todos os exames foram gravados em mídia digital, para futuras analises e revisões.

 Eletrocardiograma

Todos os pacientes foram submetidos ao exame de ECG (Dixtal, Brasil) em 12 derivações simultâneas em repouso, para identificar a presença de fibrilação atrial.

 Peptídeo natriurético tipo B

O BNP foi dosado no sangue por meio do Alere Triage BNP Test (Biosite, EUA), que é um teste rápido por fluoroimunoanálise para medida quantitativa de BNP com leitura pelo Triage Meter. Os valores de BNP foram expressos em pg/mL.

 Análise estatística

A análise estatística foi processada pelo software Statistical Package for the Social Science® (SPSS®), versão 17.0. As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas em média ± desvio padrão, e as diferenças, testadas com o teste t de Student ou com a Análise de Variância (ANOVA). As variáveis contínuas, cujas distribuições fugiram da normalidade, foram apresentadas como mediana, e as diferenças foram testadas com o teste de Mann-Whitney U, ou com o teste Kruskal-Wallis-H. Para testar diferenças entre variáveis categóricas, apresentadas em frequência absoluta e relativa, utilizou-se o qui-quadrado de Pearson. A correlação de Spearman (rho) foi utilizada para medir a associação entre o BNP e as variáveis clínicas e ecocardiográficas. Foi adotado um nível de significância estatística de 0,05.

 Considerações éticas

O estudo está de acordo com os princípios estabelecidos na declaração de Helsinki e o protocolo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade Federal Fluminense (protocolo 00410.258.000-08). Todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

 Resultados

O estudo avaliou 166 pacientes (67,9 ± 11,7 anos), sendo 72% mulheres, cujas principais características clínicas, ecocardiográficas e laboratoriais estão listadas na tabela 1.

Características epidemiológicas, clínicas, laboratoriais e ecodopplercardiográficas dos pacientes
Características População total n = 166
Idade (anos) 67,9 ± 11,7
Sexo feminino (%) 72
CF NYHA II (%) 96
IMC (kg/m2) 29,4 ± 5,9
PAS (mmHg) 153,6 ± 26,4
FC (bpm) 77,2 ± 16,5
HAS (%) 90
Fibrllação atrial (%) 10
Diabetes (%) 28
Obesidade (%) 40
Medicação
Diuréticos (%) 51
BB (%) 37
IECA/BRA (%) 67
BCC (%) 25
Bioquímica
BNP (pg/mL) 63,5 ± 86,2
TFG (mL/min) 86,8 ± 40,1
Hemoglobina (g/dL) 13,6 ± 1,4
Ecocardiograma
FEVE(%) 72,8 ± 8,1
S' cm/s 8,8 ± 2,4
MVE-I g/m2 90,5 ± 24,3
VAE-I mL/m2 33,5 ± 11,9
E' cm/s 8,8 ± 2,7
Relação E/E' 9,6 ± 4,8
Relação E/A* 0,90 ± 0,47
TD ms* 255,3 ± 80,0

Parâmetros avaliados em 122 pacientes.

CF NYHA: classe funcional segundo a New York Heart Association; IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; FC: frequência cardíaca; HAS: hipertensão arterial sistêmica; BB: betabloqueador; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina; BCC: bloqueador do canal de cálcio; BNP: peptídeo natriurético tipo B; TFG: taxa de filtração glomerular; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; MVE-I: massa do ventrículo esquerdo indexado; VAE-I: volume do átrio esquerdo indexado; TD: tempo de desaceleração da onda E.

 Estratégia 1

Os pacientes foram divididos em três grupos, de acordo com o valor da relação E/E' (Tabela 2), e avaliados pelos critérios do CED. No grupo I, estavam pacientes com E/E' > 15 (n = 16; 9%); no grupo II, com E/E' entre 8 e 15 (n = 79; 48%); e, no grupo III, E/E' < 8 (n = 71; 43%). Os pacientes do GI tiveram o diagnóstico de ICFEN confirmado e, nos pacientes do grupo III, o diagnóstico de ICFEN foi excluído.

Relação dos três níveis de corte da relação E/E' com parâmetros do ecodopplercardiograma e fibrilação atrial
Relação E/E' VAE-I > 40 mL/m2* MVE-I > 122 g/m2 (M) e > 149 g/m2 (H) Relação E/A < 0,5 e TD > 280ms** ECG com fibrilação atrial
Sim Não Sim Não Sim Não Sim Não
< 8 (n = 71) 9 (13%) 62 4 (6%) 67 6 (9%) 59 3 (4%) 68
8-15 (n = 79) 20 (26%) 58 5 (6%) 74 0 (0%) 66 12 (15%) 67
> 15 (n = 16) 8 (50%) 8 3 (20%) 13 0 (0%) 13 2 (12%) 14
Total 37 128 12 154 6 138 17 149

1 perda;

17 pacientes com fibrilação atrial.

VAE-I: volume do átrio esquerdo indexado; MVE-I: massa do ventrículo esquerdo indexada M: mulher; H: homem; TD: tempo de desaceleração da onda E; ECG: eletrocardiograma.

Nos 79 pacientes do grupo II, outros parâmetros ecodopplercardiográficos, bem como o ECG, foram analisados. Presença de VAE-I > 40 mL/m2 foi observada em 20 pacientes (25%); MVE-I > 122 g/m2 para mulheres ou > 149 g/m2 para homens em cinco pacientes (6%); relação E/A < 0,5 com TD > 280 ms não foi encontrada em nenhum paciente; e ECG com fibrilação atrial foi registrado em 12 pacientes (15%). Esses achados permitiram diagnosticar ICFEN em 33 pacientes (42%) e excluir o diagnóstico em 46 (58%) (Figura 1).

Emprego da Estratégia 1.

IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF-I: volume diastólico final do ventrículo esquerdo indexado; VAE-I: volume do átrio esquerdo indexado; TD: tempo de desaceleração da onda E; MVE-I: massa do ventrículo esquerdo indexado; M: mulheres; H: homens; ECG: eletrocardiograma; FA: fibrilação atrial; ICFEN: insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal.

Utilizando essa estratégia, identificamos ICFEN em 49 pacientes, o que corresponde a 29% do número total de pacientes avaliados.

 Estratégia 2

Os pacientes foram divididos em três grupos, de acordo com seus valores de BNP (Tabela 3) e foram analisados dados referentes a BNP, EDT e ECG, de acordo com os critérios do CED. No grupo I (BNP > 200 pg/mL, n = 12), a ICFEN foi confirmada em 12 pacientes (100%), sendo que quatro deles (33%) apresentaram E/E' < 8, porém com VAE-I > 40 mL/m2, o que confirma o diagnóstico de ICFEN (Figura 2).

Relação dos três níveis de peptídeo natriurético tipo B (BNP) com parâmetros ecodopplercardiográficos e presença de fibrilação atrial
BNP VAE-I > 29 mL/m2* MVE-I ≥ 96 g/m2 (M) e ≥ 116 g/m2 (H) Relação E/E' ≥ 8 ECG com fibrilação atrial
Sim Não Sim Não Sim Não Sim Não
> 200 pg/mL (n = 12) 12 (100%) 0 3 (25%) 9 8 (67%) 4 4 (33%) 8
100-200 pg/mL (n = 20) 16 (80%) 4 7 (35%) 13 16 (80%) 4 4 (20%) 16
< 100 pg/mL (n = 134) 76 (57%) 57 44 (33%) 90 71 (53%) 63 9 (7%) 125
Total 104 61 54 112 95 71 17 149

1 perda.

VAE-I: volume do átrio esquerdo indexado; MVE-I: massa do ventrículo esquerdo indexada M: mulher; H: homem; ECG: eletrocardiograma.

 Emprego da Estratégia 2.

IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF-I: volume diastólico final do ventrículo esquerdo indexado; BNP peptídeo natriurético do tipo B; VAE-I: volume do átrio esquerdo indexado; TD: tempo de desaceleração da onda E; MVE-I: massa do ventrículo esquerdo indexado; M: mulheres; H: homens; ECG: eletrocardiograma; ECG: eletrocardiograma; FA fibrilação atrial; VE-I: ventrículo esquerdo indexado; ICFEN: insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal.

No grupo II (BNP entre 100 e 200 pg/mL, n = 20), os pacientes que apresentaram VAE-I > 29 mL/m2, ou MVE-I ≥ 96 g/m2 para mulheres ou ≥ 116 g/m2 para homens, ou E/E' ≥ 8 ou ECG com fibrilação atrial foram, então, reavaliados, e o diagnóstico de ICFEN foi confirmado em 15 deles (75%) (Figura 2).

No grupo III (BNP < 100 pg/mL, n = 134), com a utilização dos critérios do CED para excluir ICFEN e empregando os mesmos parâmetros já citados para o grupo II, os pacientes foram, então, reavaliados, e ICFEN pôde ser confirmada em 26 pacientes (19%).

Ao empregarmos o BNP na E2, identificamos ICFEN em 53 pacientes, que corresponderam a 32% do número total de pacientes avaliados, adicionando quatro casos de ICFEN (8%) em relação à E1.

O valor médio do BNP nos pacientes com ICFEN foi de 137,04 ± 113,5 pg/mL. A correlação dos valores de BNP com parâmetros do EDT mostrou que apenas o VAE-I apresentava uma correlação direta com níveis do BNP (Tabela 4).

Correlação entre o peptídeo natriurético tipo B (BNP) e variáveis ecodopplercardiográficas
  Pearson Valor de p
Relação E/E' 0,318 < 0,0001
VAE-I (mL/m2) 0,631 < 0,0001
Relação E/A 0,115 0,164
MVE-I (g/m2) 0,078 0,320

VAE-I: volume do atrio esquerdo indexado; MVE-I: massa do ventrículo esquerdo indexada.

Ao comparamos os pacientes com ICFEN àqueles em que ICFEN não foi confirmada, observamos um valor médio de BNP mais elevado naqueles com ICFEN (137,04 ± 113,5 vs. 29,1 ± 35,1 pg/mL; p < 0,0001).

 Discussão

O estudo testou duas estratégias derivadas do CED9 em pacientes ambulatoriais com suspeita clínica de ICFEN e mostrou que a estratégia que combina o BNP e achados do EDT promoveu um aumento de 8% na detecção de ICFEN. Pacientes incluídos no estudo tinham suspeita clínica da síndrome de IC com uma fração de ejeção > 50%, e não um diagnóstico firmado de IC. Estudos realizados na comunidade apontam a dificuldade da utilização isolada de sinais e sintomas para confirmar ICFEN. Diferentemente dos pacientes com ICFEN aguda na sala de emergência, que apresentam sinais e sintomas de congestão pulmonar e sistêmica, os pacientes ambulatoriais frequentemente não apresentam sinais de congestão9,11.

Estratégia 1

Os dados que embasaram o emprego da relação E/E' utilizadas no CED para o diagnóstico de ICFEN foram derivados de estudos que empregaram métodos invasivos para medida das pressões de enchimento do VE12,13 (considerado padrão-ouro), mostrando excelente correlação com a relação E/E', mas que, por serem invasivos, não podem ser reproduzidos em pacientes ambulatoriais, o que limita a avaliação. Estudo de Emery e cols.14, que avaliou, retrospectivamente, 1.229 EDT consecutivos para a utilidade de medidas que incluíram VAE-I, MVE-I, Doppler venoso pulmonar, Doppler do fluxo transmitral e Doppler tecidual, utilizou a relação E/E' como principal marcador de disfunção diastólica. Os autores concluíram que valores do fluxo pulmonar e o Doppler mitral ofereciam pouco valor incremental, enquanto que um VAE-I ≥ 40 mL/m2 maximizava tanto a sensibilidade como a especificidade para diagnóstico de disfunção diastólica. O estudo mostrou fraca correlação da medida do fluxo transmitral (relação E/A) com a relação E/E'14.

Em nosso estudo, o percentual de pacientes com VAE-I ≥ 40 mL/m2 aumentou linearmente com os valores de E/E', chegando a 50% quando E/E' foi > 15. A relação E/A não mostrou associação com a medida da relação E/E' (Tabela 2). Esses resultados são semelhantes aos do estudo de Emery e cols.14 e ressaltam a não recomendação desse parâmetro, de forma isolada, para confirmar disfunção diastólica em pacientes com suspeita de ICFEN, apesar de sua ampla utilização na prática clínica.

 Estratégia 2

Na E2, empregando inicialmente BNP, confirmamos o diagnóstico de ICFEN em 53 pacientes (32%).

Nossos dados mostram que o BNP encontra-se aumentado em pacientes com ICFEN, porém com valores menores (137,04 ± 113,5 pg/mL) em relação aos atendidos na sala de emergência. O CED utilizou um ponto de corte do BNP de 200 pg/mL para confirmar ICFEN, com base em dados de estudo que avaliou pacientes na sala de emergência com IC aguda15.

Recentemente, Andrea e cols.16 utilizaram os critérios do CED para avaliar IC em pacientes da atenção primária na Espanha. Em 146 pacientes com sinais e sintomas, IC foi confirmada em 65,7% e, destes, 67% apresentavam ICFEN com BNP médio de 153,3 ± 123,1 pg/mL, semelhantes ao valor médio encontrado nos pacientes avaliados em nosso estudo, confirmando que os valores de corte para o diagnóstico de ICFEN no ambulatório são inferiores àqueles observados em estudos realizados em pacientes internados.

A diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia (SEC) para o diagnóstico de IC recomenda a dosagem de peptídeos natriuréticos de rotina em pacientes com suspeita de IC. A diretriz estabelece valores de corte do BNP para pacientes ambulatoriais de 35 pg/mL para exclusão tanto de ICFER como para ICFEN17.

No nosso estudo, para pacientes com BNP entre 35 e 100 pg/mL, a ICFEN pôde ser encontrada, por meio dos parâmetros do EDT, em 20% dos pacientes estudados, o que torna indispensável a realização do EDT nesse grupo de pacientes.

Ao compararmos o BNP com os parâmetros do EDT utilizados para diagnosticar ICFEN, identificamos uma associação positiva entre o aumento do BNP e o VAE-I (Tabela 4), sendo que, com valores de BNP > 200 pg/mL, todos os pacientes apresentavam VAE-I aumentado e tiveram o diagnóstico de ICFEN confirmado.

Em quatro pacientes (2,5%), a relação E/E' foi < 8, o que afastaria o diagnóstico de ICFEN, mas o BNP foi > 200 pg/mL e o VAE-I > 40 mL/m2, o que confirmaria o diagnóstico.

O diagnostico clássico da IC se baseia na presença de sintomas e sinais de IC, associados a anormalidades estruturais ou funcionais cardíacas demonstradas, geralmente, pelo ecodoplercardiograma. Esse conceito, entretanto, mostra dificuldades diagnósticas para os pacientes com IC e FEVE preservada que apresentam principalmente alterações da função diastólica17.

A prevalência de ICFEN, em estudos epidemiológicos, pode variar entre 13 a 75% dos casos de IC, dependendo dos critérios utilizados no diagnóstico. A utilização de diferentes modelos para o diagnóstico de ICFEN torna difícil sua aplicação na prática clínica, e pacientes com ICFEN, por não se encaixarem na definição clássica de IC, acabam negligenciados e pobremente validados18.

O uso do BNP, associado ao EDT e ECG, conforme demonstrado neste estudo, pode, então, ser uma boa opção para confirmar o diagnóstico de ICFEN em pacientes ambulatoriais, já que concentrações de BNP estão consistentemente aumentadas em pacientes com sintomas de IC e BNP é um ótimo marcador de disfunção diastólica19.

 Limitações

Este estudo apresentou limitações relacionadas ao tamanho da amostra estudada. Não utilizamos dados das medidas de Ard-Ad, devido às dificuldades técnicas de obtenção desse parâmetro, que foi conseguido em menos de 50% dos pacientes, conforme já observado em outros estudos13,19.

 Conclusão

Foram avaliadas aqui duas estratégias baseadas nos algoritmos estabelecidos pelo Consenso Europeu de Diastologia para o diagnóstico e exclusão de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal. Observamos que a associação do peptídeo natriurético tipo B e dados obtidos pelo ecocardiograma com Doppler tecidual é superior aos referentes à utilização isolada desses parâmetros. O peptídeo natriurético tipo B pode ser útil para identificar pacientes que tenham sido excluídos do diagnóstico de insuficiência cardíaca, de acordo com critérios baseados somente em anormalidades do ecocardiograma com Doppler tecidual.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Jorge AJL, Ribeiro ML, Mesquita ET; Obtenção de dados: Jorge AJL, Ribeiro ML, Fernandes LCM, Freire MD; Análise e interpretação dos dados: Jorge AJL, Rosa MLG, Ribeiro ML; Análise estatística: Rosa MLG; Redação do manuscrito: Jorge AJL, Correia DS, Teixeira PD, Mesquita ET; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Jorge AJL, Rosa MLG, Mesquita ET.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Antonio José Lagoeiro Jorge pela Universidade Federal Fluminense.