Desde a década de 1960 vários pesquisadores têm relatado correlação entre a presença de diabetes mellitus (DM) e limiar mais alto para dor isquêmica1 ^, 2. Dados de necropsia demonstraram maior incidência de lesões em nervos aferentes que conduzem dor3, dando suporte à hipótese de que pacientes com DM têm a sensação de dor precordial prejudicada. No entanto, dados clínicos subsequentes fornecem resultados conflitantes4 ^- 12.

Por exemplo, em análises de pacientes submetidos a teste ergométrico e monitoração eletrocardiográfica contínua de 48 horas para avaliação de isquemia, Caracciolo e cols.5 encontraram uma prevalência semelhante de isquemia assintomática usando ambas as modalidades em diabéticos em comparação com os não-diabéticos. Enquanto isso, Falcone e cols.6 encontraram uma incidência ainda maior de angina durante as atividades diárias em pacientes com DM, enquanto outros relataram maior prevalência de isquemia indolor entre os pacientes com DM7.

Outro método para explorar a associação entre DM e a isquemia sintomática é analisar a taxa de infarto do miocárdio não reconhecido (silencioso) em estudos longitudinais. A maioria das publicações relata ausência de correlação entre a presença de DM e IM silencioso, mesmo quando se leva em conta a presença de neuropatia diabética8 ^- 11. Esses achados levaram Sheifer e cols.12 a comentarem, em uma revisão do tema, que "nenhuma das análises epidemiológicas existentes identificou diabetes como um preditor independente de reconhecimento de infarto".

As análises da presença de dor torácica na chegada ao hospital, em pacientes com ou sem diabetes com síndromes coronárias agudas (SCA), representam uma terceira oportunidade de explorar esta questão - os resultados até o presente momento foram conflitantes13 ^, 14. Partindo do princípio de que hiperglicemia é um forte preditor de mortalidade hospitalar15 ^- 18, e a internação por SCA muitas vezes representa o desmascaramento de uma DM não diagnosticada previamente19, a exploração da associação entre a hiperglicemia na apresentação e a presença ou ausência de dor com SCA representa outro caminho para explorar esta questão.

O principal objetivo desse estudo foi analisar as associações entre diabetes prévia e a presença ou ausência de dor precordial em pacientes hospitalizados com SCA. Os objetivos secundários incluíram explorar a associação entre hiperglicemia e dor precordial, bem como analisar as mesmas associações no subgrupo de pacientes que chegam ao hospital no período de até 6 horas após o aparecimento dos sintomas.

Foram analisados dados de uma coorte de 3.544 pacientes consecutivos não-selecionados com SCA (1405 com infarto do miocárdio com supradesnível do segmento ST (IAMCST), 1425 sem ST (IAMSST) e 724 com angina instável) a partir de um registro prospectivo de pacientes internados em uma UTI coronária de um hospital terciário, no período de 02/1998 até 04/2012. O registro incluiu pacientes cujos sintomas começaram no prazo de 7 dias e pacientes que foram transferidos de outro hospital. Usamos as definições padrões para o diagnóstico de IAM, conforme descrito nas diretrizes, com medida de creatina-quinase fração MB (CK-MB) e troponina I cardíaca de forma rotineira a partir de 2001.

A presença de dor precordial na chegada ao hospital foi determinada pela análise das informações do paciente obtidas pelo(s) médico(s) responsáveis pela internação na unidade coronária. Pacientes que estavam inconscientes ou desorientados foram excluídos. Pacientes que apresentavam outros sintomas, como dispneia, fadiga ou outros "equivalentes isquêmicos" foram classificados como sem dor precordial. Definimos a presença de diabetes mellitus a partir do histórico médico e/ou uso de medicamentos para redução de níveis de glicose. Pacientes que tinham diabetes recém-diagnosticada durante a internação foram classificados como sem diabetes na avaliação inicial. Definiu-se a hiperglicemia como a presença de um nível de glicose no sangue > 125 mg/dL, medida no laboratório do hospital local na primeira medição após a chegada no hospital.

As características da população são apresentadas na Tabela 1. A idade média foi de 64,1 anos e 68,6 % eram homens. Tal como normalmente visto em hospitais terciários, a incidência de fatores de risco foi elevada, incluindo 31,5% com diabetes conhecida. Como esperado, foram observadas diferenças significativas entre o grupo com dor vs. sem dor precordial. Por exemplo, os pacientes no grupo sem dor eram mais velhos e mais propensos a serem fumantes; por outro lado, esse grupo apresentou menores taxas de insuficiência cardíaca prévia, hipertensão, cirurgia de revascularização do miocárdio e apresentavam menor incidência de IAM prévio.

A Figura 1 mostra as associações não ajustadas entre um histórico de diabetes e a presença de dor precordial na chegada ao hospital, na população total (diabetes presente em 30,3 % com dor vs. 34,0 % sem dor, p = 0,029), bem como o subgrupo que se apresentou no período de até 6 horas após o início dos sintomas (30,2% vs. 31,8%, p = 0,51).

Não houve correlação significativa entre a presença de dor e mortes intra-hospitalares (população geral: 8,8% para o grupo sem dor vs. 8,0% para o grupo com dor precordial, p = 0,44; subgrupo no período de até 6 horas após o início dos sintomas: 7,6% vs. 7,2 %, p = 0,74). Por outro lado, houve uma maior taxa de mortalidade intra-hospitalar entre os pacientes com histórico de diabetes (população geral: DM 10,1% vs. 7,4% sem DM, p = 0,006; subgrupo no período de até 6 horas após o início dos sintomas 9,5% vs. 6,3%, p = 0,010).

A Tabela 2 mostra as variáveis que se correlacionaram independentemente com a presença de dor na chegada ao hospital nos modelos 1A, 1B e 1C. Notavelmente, histórico de diabetes não foi preditor significativo em quaisquer dos 3 modelos, com ORs de 0,97 (p = 0,67), 0,98 (p = 0,84) e 1,04 (p = 0,72), respectivamente, quando forçada nos modelos 1A, 1B e 1C. A Figura 2 mostra os odds-ratios não ajustados e ajustados para a correlação entre histórico de diabetes e presença de dor na chegada ao hospital.

Houve correlação significativa (não ajustada) entre hiperglicemia na apresentação e presença de dor precordial na chegada ao hospital na população geral e também no subgrupo que chegou no hospital no prazo de 6 horas após inicio dos sintomas (Figura 3). Além disso, a hiperglicemia foi associada a uma taxa significativamente mais elevada de mortalidade intra-hospitalar: 13,9% vs 5,0% para os pacientes com hiperglicemia vs sem hiperglicemia (OR = 3,07, p < 0,001) para a população geral, e 12,9% vs 4,1% (OR = 3.43, p < 0,001) para aqueles dentro do período de 6 horas do início dos sintomas. Finalmente, a hiperglicemia foi associada de forma significativa com o IAMCST (OR = 1,53, p < 0,001), presença de dor precordial na chegada ao hospital (OR = 1,49, p = 0,001) e histórico de diabetes (OR = 7,44, p < 0,001).

Em três modelos ajustados (Tabela 3), houve correlação positiva entre presença de hiperglicemia e dor precordial nos modelos 2B e 2C, mas não no 2A, onde o OR para hiperglicemia foi de 1,14 (p = 0,14). A Figura 4 mostra os odds-ratios não ajustados e ajustados para a associação entre hiperglicemia e presença de dor precordial na chegada ao hospital. No geral, considerando todos os seis modelos desenvolvidos, as variáveis que melhor se correlacionaram com presença de dor precordial na chegada ao hospital foram apresentação inicial com IAMCST e angina prévia (correlação significativa em todos os seis modelos), enquanto idade avançada e IM prévio foram significativamente correlacionados com dor precordial em cinco dos seis modelos.

Demonstramos nessa análise de 3.544 pacientes consecutivos e não selecionados, com SCA admitidos na unidade coronária de um hospital terciário, que:

(1) O histórico de DM não se associou de forma independente com dor precordial na chegada ao hospital em quaisquer dos modelos ajustados;

(2) A presença de hiperglicemia se associou de forma independente com dor precordial em 2 dos 3 modelos ajustados;

(3) A presença de IAMCST e histórico prévio de angina foram fortemente associados com presença de dor precordial na chegada ao hospital.

Possíveis causas da percepção reduzida da SCA em pacientes com DM inclui a disfunção dos neurônios receptores e aferentes, os mecanismos de propagação e fatores neuropsiquiátricos. Enquanto a neuropatia autonômica tem sido proposta por alguns como possível explicação para a incidência relativamente alta de isquemia indolor em pacientes diabéticos3, outros não conseguiram demonstrar denervação cardíaca em pacientes com DM20. Como observado por Sheifer e cols.12, a neuropatia diabética pode prejudicar o reconhecimento da dor, mas a disfunção neurológica significativa normalmente aparece apenas em pacientes com doença avançada.

Em 1973, Margolis e cols.8 publicaram seu artigo clássico, mostrando que, de 259 pacientes com IM eletrocardiograficamente documentado, 23% foram diagnosticados apenas por ECG no momento do exame bianual de rotina do paciente. Além disso, eles mostraram que o IM não reconhecido é raro em pacientes com angina pectoris prévia, e apesar de uma incidência numericamente maior em pacientes com diabetes ou hipertensão, a diferença não alcançou significância estatística8. Em 1995 Sigurdsson e cols.10 chegaram a resultados semelhantes: pelo menos um terço dos IM não foram reconhecidos, houve forte correlação entre ausência de angina e IM não reconhecido, e perfis de fatores de risco foram similares nos IM reconhecidos ou não. Em revisão publicada recentemente, a prevalência de IM silencioso na população em geral variou de 22% a 64% e de 29% a 79% em pacientes diabéticos11.

Especificamente entre pacientes com infarto agudo do miocárdio, 33% dos pacientes não apresentou dor precordial em registro norte-americano (National Registry of Myocardial Infarction 2)13, enquanto a incidência foi muito inferior (10%) em um estudo da Coreia do Sul21. No entanto, é importante notar que essa diferença poderia ser explicada, pelo menos em parte, pelo fato de que o registro da Coreia do Sul incluiu apenas pacientes com IAMCST submetidos à ICP primária, enquanto o registro norte-americano incluiu uma população não selecionada de pacientes com IAM. O presente estudo foi mais parecido com o registro norte-americano, em que foram analisados dados de uma população não selecionada, e de fato foi encontrada uma porcentagem similar de pacientes que não apresentaram dor precordial (32,7%).

Não encontramos forte correlação entre ausência de dor precordial e diabetes em nosso registro de pacientes com SCA. Resultados semelhantes foram descritos pela primeira vez por Christensen e cols.22, em 1985, em uma população de pacientes com IAM, e foram posteriormente replicados em registros recentes14. No entanto, o registro norte-americano acima mencionado encontrou associação significativa e independente entre ausência de dor precordial e presença de diabetes (OR ajustado 1,21, IC 95% 1,19-1,23)13, contrariamente às conclusões do nosso estudo e dos outros acima descritos. É importante ressaltar que o registro norte-americano não foi ajustado para IAMCST como fator de confusão em potencial, apesar da forte correlação entre a presença de dor precordial e a apresentação inicial com IAMCST.

Até onde sabemos, nossa análise é uma das primeiras a relatar a associação entre hiperglicemia na apresentação e a presença de dor precordial. Encontramos uma correlação positiva, especialmente para os pacientes que chegaram ao hospital no período de 6 horas após o início dos sintomas. Uma possível explicação para o achado pode estar relacionada com a correlação altamente significativa entre hiperglicemia na apresentação e IAMCST, a mais aguda de todas as manifestações da doença arterial coronária.

Reconhecemos várias limitações em nossas análises. Em primeiro lugar, embora a amostra do registro tenha sido coletada prospectivamente, as presentes análises foram retrospectivas e, portanto, têm as limitações desse tipo de investigação clínica. Em segundo lugar, apenas uma pergunta sobre a presença ou ausência de dor precordial na chegada ao hospital era coletada, sem informações obtidas a respeito de outros sintomas como dispneia, náusea, síncope, fadiga ou sobre as características da dor. Em terceiro lugar, não coletamos informações sobre o tipo de terapia diabética; no entanto, é importante notar que Kentsch e cols.14 não encontraram correlação entre o uso de insulina e a presença de angina. Por último, não podemos excluir a possibilidade de viés na seleção dos pacientes incluídos neste registro, pois poderíamos esperar uma maior taxa de internação para pacientes que experimentam dor precordial em comparação com aqueles sem dor.

O presente estudo sugere que, ao contrário do que tem sido considerado "conhecimento comum" por várias décadas, a presença de diabetes não se correlacionou de forma independente com maior probabilidade de ausência de dor precordial nesse registro de pacientes com SCA tratados em um centro médico terciário. Além disso, verificou-se que a hiperglicemia de fase aguda é mais comum em pacientes com dor precordial, particularmente quando eles se apresentam no período de 6 horas após o início dos sintomas. Os pacientes com IAMCST e aqueles com história prévia de angina são mais propensos a apresentar dor precordial no momento da apresentação com IAM.