Arq. Bras. Cardiol.Arquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaHCbw8tK5fCxDtB4Bw5hX3HPS0066-782X2014002000005S0066-782X20140050400970000510.5935/abc.20140097Original ArticlesAssociation of Peripheral Arterial and Cardiovascular
Diseases in Familial HypercholesterolemiaPereiraCarolina12MinameMarcio1MakdisseMarcia2KalilRobertoFilho1SantosRaul D.12USPFMHCInstituto do CoraçãoSão PauloSPInstituto do Coração HCFMUSP, São Paulo, SP -
BrazilHospital Israelita Albert EinsteinSão PauloSPBrazilHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP -
BrazilMailing Address: Raul Dias dos Santos Filho, Rua Peixoto Gomide, 1.526
apt.º 13, Jardins. Postal Code 01409-002, São Paulo, SP - Brazil. E-mail:
rdsf@cardiol.br; rdsf@uol.com.br1507201408201410302118123211120132504201409052014This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted
non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the
original work is properly cited. Background:
Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disease
characterized by an elevation in the serum levels of total cholesterol and of
low-density lipoproteins (LDL- c). Known to be closely related to the
atherosclerotic process, FH can determine the development of early obstructive
lesions in different arterial beds. In this context, FH has also been proposed to
be a risk factor for peripheral arterial disease (PAD).
Objective:
This observational cross-sectional study assessed the association of PAD with
other manifestations of cardiovascular disease (CVD), such as coronary artery and
cerebrovascular disease, in patients with heterozygous FH.
Methods:
The diagnosis of PAD was established by ankle-brachial index (ABI) values ≤ 0.90.
This study assessed 202 patients (35% of men) with heterozygous FH (90.6% with LDL
receptor mutations), mean age of 51 ± 14 years and total cholesterol levels of 342
± 86 mg /dL.
Results:
The prevalences of PAD and previous CVD were 17% and 28.2 %, respectively. On
multivariate analysis, an independent association between CVD and the diagnosis of
PAD was observed (OR = 2.50; 95% CI: 1.004 - 6.230; p = 0.049).
Conclusion:
Systematic screening for PAD by use of ABI is feasible to assess patients with FH,
and it might indicate an increased risk for CVD. However, further studies are
required to determine the role of ABI as a tool to assess the cardiovascular risk
of those patients.
Peripheral Arterial DiseaseAtherosclerosisAnkle Brachial IndexType II HyperlipoproteinemiaIntroduction
Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disease
characterized by an elevation in the serum levels of total cholesterol and of
low-density lipoproteins (LDL- c)1. That
elevation results from the absence of specific LDL-c receptors and/or their reduction,
due to a familial defect in apolipoprotein B or to defects in proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)1,2. Currently, 10 million people are estimated to
have FH worldwide3.
Known to be associated with elevated cholesterol concentrations and closely related to
the atherosclerotic process, FH can determine the development of early obstructive
lesions in different arterial beds and a substantial increase in the relative risk of
death due to coronary disease1,4. In addition, FH has been proposed to be a risk
factor for peripheral arterial disease (PAD)5,
which results from the narrowing and stiffening of arterial lumina in lower limbs, as
part of the systemic atherosclerosis process6,7. In the general
population, PAD has a high prevalence, being associated with a high risk for fatal and
non-fatal cardiovascular events (death, myocardial infarction and stroke)6,7. In Europe and North America, 27 million people are estimated to have PAD,
and that figure might be underestimated8, because
most patients are asymptomatic or do not have the classic symptom of the disease,
intermittent claudication9. A Brazilian
multicenter study has reported a 10.5% prevalence of PAD10. In that study, PAD was associated with the presence of diabetes
mellitus, total and abdominal obesity, stroke and ischemic heart
disease.
Considering PAD as part of the systemic atherosclerosis process11, several authors are currently discussing including its screening
in populations at high cardiovascular risk, such as individuals with FH3. The progression of atherosclerosis in different
arterial sites in individuals with FH is not uniform; previous studies have not shown
the association of coronary atherosclerotic disease with carotid or aortic disease, at
least in subclinical presentation12,13. Conversely, there is
evidence of the high prevalence of PAD in the population with FH5; however, data on the association of PAD with other manifestations
of cardiovascular disease in those individuals still lack.
The present study systematically assesses the association of PAD with other
manifestations of cardiovascular disease (CVD) and with risk factors, such as sex, age,
systemic arterial hypertension, diabetes mellitus, smoking, lipid
profile, glycemia and serum creatinine levels.
This study was performed in the outpatient clinic of the Lipid Clinical Unit of the
Instituto do Coração (InCor) of the Medical School of the Universidade de São Paulo,
from July 2009 to July 2013. This study was approved by the Ethics Committee of the
Hospital das Clínicas of the Medical School of the Universidade de São Paulo. All
participants provided written informed consent.
Methods
This study was performed in the outpatient clinic of the Lipid Clinical Unit of the
Instituto do Coração (InCor) of the Medical School of the Universidade de São Paulo,
from July 2009 to July 2013. This study was approved by the Ethics Committee of the
Hospital das Clínicas of the Medical School of the Universidade de São Paulo. All
participants provided written informed consent.
Study design
This is an observational cross-sectional study.
Patients
This study assessed a convenience sample of patients undergoing consecutive
consultation at that outpatient clinic from July 2009 to July 2013, who met the
inclusion criteria and provided written informed consent.
The inclusion criteria were as follows: age > 18 years and heterozygous FH
clinically diagnosed according to the Dutch Lipid Clinic Network (DUTCH MEDPED)
criteria14 or to the genetic determination
of pathogenic mutation in the LDL receptor, PCSK9 or ApoB-100. The DUTCH MEDPED
criteria are based on family and clinical history of early vascular/coronary disease,
in the presence of xanthoma and corneal arcus, high plasma LDL-c
concentrations, and the determination of mutation of genes that encode LDL receptors,
Apo B-100 or PCSK9. According to those criteria, the diagnosis of FH is considered as
follows: definitive, for a score > 8 points; probable, for a score between 6 and 8
points; and possible, for a score between 3 and 5 points.
Patients with the following characteristics were excluded from the study: score ≤ 5
points; any condition that made the ankle-brachial index (ABI) measurement impossible
(amputation, extensive ulcerations, fractures or revascularization of lower and upper
limbs); and individuals with ABI values > 1.40.
This study selected 220 patients clinically diagnosed with FH, 8 of whom refused to
participate in the study, and 10 were excluded because the diagnosis of FH was
classified as possible according to the DUTCH MEDPED criteria, yielding, thus, a
sample of 202 individuals. Of the patients studied, 195 (96.53%) had a definitive
diagnosis, and 7 (3%) had it probable. The presence of mutations in the gene that
encodes the LDL receptor was found in 183 patients (90.6%). Mutations in neither
PCSK9 nor ApoB-100 genes were found.
Definition of cardiovascular disease
The following were considered previous clinical cardiovascular disease: acute
coronary syndrome (acute myocardial infarction or unstable angina); ischemic stroke;
and myocardial revascularization. Those events were assessed from the patients'
medical records and adjudicated by one of the study's participants.
Assessment of clinical parameters
The following clinical parameters were assessed: family antecedents of early coronary
artery disease (CAD - positive when a male first-degree relative had CAD
manifestations before the age of 55 years, or before the age of 65 years for women);
smoking habit (any individual currently smoking or who smoked regularly in the past
was considered a smoker); systemic arterial hypertension (systolic blood pressure
> 140 mm Hg and/or diastolic blood pressure > 90 mm Hg and/or use of
antihypertensive drugs); diabetes mellitus (fasting glycemia ≥ 126
mg/dL and/or previous use of oral hypoglycemic agents/insulin). In addition, the
following parameters were assessed: weight; height; body mass index (BMI); abdominal
circumference; blood pressure; xanthomas (clinically determined via inspection and
palpation of Achilles tendons, elbows, knees, and extensor tendons of the hands, and
considered positive in the presence of diffuse thickening and focal nodules)15; and corneal arcus (distinct
pigmentation in the periphery of the cornea in individuals younger than 45 years was
considered positive)3.
Assessment of laboratory parameters
In this study, the lipid profiles (cholesterol total, HDL-c, LDL-c, triglycerides)
were retrospectively obtained from the patients' medical records of the InCor
HCFMUSP. Either baseline values (prior to treatment with lipid-lowering drugs, when
available) or the highest values during the use of lipid-lowering drugs were
considered. In addition, glycemia and serum creatinine levels were retrospectively
obtained from the latest exam performed.
Assessment of ankle-brachial index
Two skilled observers assessed ABI by using a handheld vascular Doppler device with
no graphic recording (10 MHz, Medmega, Brazil) and aneroid sphygmomanometer. The cuff
size was selected based on the right arm circumference (AC), which was measured on
the middle point between the acromion and the olecranon: AC < 25 cm, small size;
AC 25-32 cm, medium; AC 32-42 cm, large; and AC > 42 cm, thigh size. Systolic
blood pressure was measured twice on each limb, on the arms (brachial artery) and
ankles (dorsalis pedis artery and posterior tibial artery), with the individual
resting in the supine position. The ABI was calculated by dividing the higher
systolic reading at the ankle (dorsalis pedis artery or posterior tibial artery) by
the higher systolic reading in the arm (right or left brachial artery). An ABI value
was calculated for each lower limb, and the lowest value was used for analysis.
Definition of PAD
Ankle-brachial index values ≤ 0.90 were considered diagnostic for PAD16. Absence of PAD was defined as ABI values
between 0.91 and 1.40. Ankle-brachial index values > 1.40, although pathological,
were excluded from this analysis, because they do not define the diagnosis of
PAD.
Screening for intermittent claudication
Intermittent claudication was defined according to the Edinburgh Claudication
Questionnaire criteria validated to Portuguese17.
Statistical analysis
The continuous variables were presented as mean and standard deviation, and the
categorical variables, as absolute and percentage numbers. The chi-square, Fisher
exact and likelihood ratio tests were used to analyze the categorical variables. The
quantitative variables were compared according to the presence of CVD by use of
Student t test (variables with normal distribution) or Mann-Whitney
test (variables without normal distribution). Multiple logistic regression model was
used to assess whether, after adjusting for the remaining variables that influence
the presence of CVD, the change in ABI (≤ 0.90) associated with the presence of CVD.
The analyses were performed by using the 20.0 version of the SPSS software (SPSS
Inc., Chicago, IL, United States), and the 5% significance level was adopted.
This is a substudy of the project that assesses the PAD prevalence in individuals
with FH as compared with the normolipemic population. The calculation of the sample
size considered an ABI prevalence < 0.9 in 20% and 10% of the populations with and
without FH, respectively. Thus, 199 individuals with FH had to be included
considering an 80% test power with 5% significance. To study the association of
variables with the presence of CVD, 5-15 individuals with CVD were required for each
variable, a criterion that was met in this study, totaling 57 individuals with FH and
previous manifestation of CVD.
Results
An ABI prevalence ≤ 0.90 was observed in 17% of the total study population, 31.6% in the
group with CVD and 11.7% in the group without CVD (Figure
1). Tables 1 and 2 show the clinical and laboratory data of patients
with FH with or without ABI < 0.90. Their mean age was 51 years, and 35% were men.
Total cholesterol was 342 mg/dL. It is worth emphasizing that 95% of the patients
studied were on statins at the time of the study assessment. The prevalence of previous
CVD was 28.2%. The individuals with a history of CVD had the following characteristics:
older age; predominantly of the male sex; active or non-active smokers; hypertension;
diabetes; higher prevalence of corneal arcus; higher diastolic blood
pressure levels; lower serum levels of HDL-c; and higher serum levels of glucose and
creatinine (p < 0.05 for all parameters). The groups did not differ regarding total
cholesterol and LDL-c levels. On univariate analysis, CVD was 3.5 times more frequent
among those with an altered ABI (p = 0.001).
Prevalence of altered ankle-brachial index (ABI) in patients with and without
cardiovascular disease (CVD - %).
Univariate comparison of clinical parameters in individuais with familial
hypercholesterolemia with and without previous cardiovascular disease
(CVD)
Variable
Presence of CVD
OR (95% CI)
p
No n = 145
Yes n = 57
Age, years
48.2 (14.9)
57.6 (10.2)
1.05 (1.03-1.08)
< 0.001
Female sex, n (%)
103 (71)
28 (49.1)
0.39 (0.21-0.74)
0.004
Smoking, n (%)
40 (27.6)
31 (54.4)
3.13 (1.66-5.91)
< 0.001
SAH, n (%)
58(40)
42 (73.7)
4.2 (2.14-8.26)
< 0.001
DM, n (%)
20 (13.8)
15 (26.3)
2.23 (1.05-4.75)
0.0370
Sedentary lifestyle, n (%)
88 (60.7)
36 (63.2)
1.11 (0.59-2.09)
0.746
Claudication, n (%)
19 (13.1)
13 (22.8)
1.96 (0.89-4.29)
0.093
BMI, kg/m2
27.2 (4.6)
26.9 (4.6)
0.98 (0.92-1.05)
0.639
Xanthomas, n (%)
27 (18.6)
14 (24.6)
1.42 (0.68-2.96)
0.346
Corneal arcus, n (%)
32 (22.1)
28 (49.1)
3.41 (1.78-6.54)
< 0.001
ABI ≤ 0.90, n (%)
17 (11.7)
18 (31.6)
3.47(1.64-7.38)
0.001
Results of the chi-square, Student t and Mann-Whitney tests.
CVD: cardiovascular disease; DM: diabetes mellitus; SAH: systemic arterial
hypertension; CI: confidence interval; BMI: body mass index; ABI:
ankle-brachial index; OR: odds ratio. Continuous variables were expressed as
mean (standard deviation).
Univariate comparison of laboratory parameters in individuais with familial
hypercholesterolemia with and without previous cardiovascular disease
(CVD)
Variable (mg/dL)
Presence of CVD
p
No n = 145
Yes n = 57
Total cholesterol
338 (81)
332 (103)
0.676
HDL-c
48 (12)
42 (12)
0.002
LDL-c
258 (78)
255 (103)
0.843
Triglycerides
133 (55)
147 (70)
0.163
Glucose
101 (22)
114(48)
0.028
Creatinine
0.88 (0.12)
1.07 (0.56)
< 0.001
Data expressed as mean (standard deviation). CVD: cardiovascular disease; HDL:
high-density lipoprotein; LDL: low-density lipoprotein.
On multivariate analysis, the following parameters were independently associated with
CVD: age increase; smoking; systemic arterial hypertension; lower HDL-c levels; and
higher serum creatinine levels (Table 3). An
altered ABI was associated with a 2.5 times higher odds ratio for the presence of CVD
after adjusting for confounding factors (p = 0.049).
Clinical and laboratory parameters related to the presence of cardiovascular
disease in patients with familial hypercholesterolemia according to the multiple
logistic regression model
Variable
OR (95% CI)
p
Age, years
1.05 (1.01-1.08)
0.010
Smoking
2.43 (1.12-5.28)
0.024
SAH
2.73 (1.17-6.36)
0.020
ABI ≤ 0.90
2.50 (1.004-6.225)
0.049
HDL-c (mg/dL)
0.95 (0.91-0.99)
0.008
Creatinine, (mg/dL)
1.62 (1.24-2.12)
< 0.001
SAH: systemic arterial hypertension; ABI: ankle-brachial index; HDL:
high-density lipoprotein; CI: confidence interval; OR: odds ratio calculated to
the 0.1-mg/dL increase.
Discussion
This study shows that the ABI can be used in a practical way to detect PAD in patients
with heterozygous FH. An independent association of PAD, represented by an altered ABI,
with previous manifestation of CVD was observed in patients with heterozygous FH. That
association was observed even after adjusting for factors classically related to
atherosclerotic disease, such as diabetes, smoking habit, and systemic arterial
hypertension. High total cholesterol and LDL-c levels could not identify the presence of
CVD in that population. However, HDL-c levels were inversely associated with the
presence of CVD.
Although FH is characterized by the early and important elevation of serum LDL-c levels
and that alteration is the major cause of atherosclerosis in individuals with that
condition1, there was no association of
cholesterol levels with previously diagnosed CVD in this study population. The variables
independently associated with the presence of CVD in this study were similar to the
already established risk factors for CVD in a normolipemic population18. This might be explained by the fact that,
because all patients had high total cholesterol and LDL-c levels, those parameters had
no discriminatory power to identify previous CVD. Obviously, the cross-sectional nature
of this study, the use of statins by most patients, and not calculating the cholesterol
burden throughout life, measured by the product "cholesterol X age", limit the value of
that result.
Although the common process for the occurrence of PAD and other manifestations of CVD is
atherosclerosis, previous studies have shown that there was no agreement between
coronary atherosclerotic disease and carotid disease, at least in its subclinical form,
in individuals with heterozygous FH previously studied by our team12,13. This
suggests that atherosclerosis manifests differently in different arterial beds.
The association between PAD and previous CVD, even after adjusting for risk factors,
such as diabetes, smoking habit, systemic arterial hypertension and low HDL-c levels,
suggests that the presence of PAD can indicate a higher risk for cardiovascular events.
The elevated prevalence of PAD in this study population, almost one in every five
patients, suggests that the systematic screening for that disease by use of ABI can be
useful for risk stratification of severe manifestations of atherosclerotic disease, such
as CAD and cerebrovascular disease. Comparing that prevalence with that of individuals
without FH, our results are consistent with data from a systematic review of small
studies using different methodologies to detect PAD, in addition to ABI. That review has
suggested that PAD is 5-10 times more frequent in individuals with FH than in controls
without that disease5.
Can PAD predict coronary and cerebrovascular events in patients with FH?
Although FH is clearly associated with early atherosclerotic disease, the course of
clinical manifestations of the latter in individuals with FH varies. Many individuals
will not have CVD, although exposed to high cholesterol levels for long periods13,19. Thus, PAD seems to depend on other factors, such as age, smoking
habit, arterial hypertension and diabetes, to have manifestations other than elevated
cholesterol levels9.
The ABI is a specific marker of PAD, its alteration being associated with the risk of
clinical manifestation of CVD and mortality in prospective studies20. However, it is worth noting that the present
study has a cross-sectional design, which did not allow the confirmation of an
association between PAD and the risk for cardiovascular events in FH. Thus, we cannot
state that, in the long run, altered ABI values with consequent diagnosis of PAD will
or will not indicate a higher risk for coronary or cerebrovascular events in the
population with FH, as already reported for the normolipemic population20,21. That would require showing that systematic ABI measurement could
discriminate and reclassify the risk for cardiovascular events in that
population21. Prospective and longitudinal
studies are necessary to determine the role of PAD detection as a predictor of the
risk for cardiac and cerebrovascular events in heterozygous FH.
Study limitations
This cross-sectional study demonstrated only the association between PAD and previous
CVD in patients with FH. The retrospective data collection from medical records might
have led to bias in standardizing data registration, mainly regarding lipid profile
values. Similarly, the use of statins by most patients did not allow calculating the
cholesterol burden throughout life. Conversely, this was the first study that
systematically assessed the ABI in a large population with a high likelihood of being
diagnosed with FH.
Conclusions
An independent association of an altered ABI with the previous manifestation of DCV in
individuals with heterozygous FH was found. This study results show that ABI can be used
in a practical way to detect asymptomatic PAD. However, further studies are required to
determine the role of ABI as a tool to assess the risk of cardiovascular events in
individuals with FH.
Author contributions
Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data:
Pereira C, Miname M, Makdisse M, Santos RD; Acquisition of data: Pereira C;
Statistical analysis: Pereira C, Miname M, Santos RD; Writing of the manuscript:
Pereira C, Miname M, Makdisse M, Santos RD; Critical revision of the manuscript for
intellectual content: Pereira C, Miname M, Makdisse M, Kalil Filho R, Santos RD.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Carolina Pereira, from
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
References1. Santos RD, Gagliardi ACM, Xavier HT, Casella Filho A, Araújo DB,
Cesena FY, et al. I Diretriz brasileira de hipercolesterolemia familiar (HF). Arq
Bras Cardiol. 2012;99(2 Suppl 2):1-28.SantosRDGagliardiACMXavierHTCasellaAFilhoAraújoDBCesenaFYet alI Diretriz brasileira de hipercolesterolemia familiar
(HF)Arq Bras Cardiol2012992Suppl 21282. Varret M, Abifadel M, Rabes JP, Boileau C. Genetic heterogeneity of
autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin Genet.
2008;73(1):1-13.VarretMAbifadelMRabesJPBoileauCGenetic heterogeneity of autosomal dominant
hypercholesterolemiaClin Genet20087311133. Civeira F, International Panel on Management of Familial H.
Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial
hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004;173(1):55-68.CiveiraFInternational Panel on Management of Familial HGuidelines for the diagnosis and management of
heterozygous familial hypercholesterolemiaAtherosclerosis2004173155684. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia:
implications for clinical management. Scientific Steering Committee on behalf of the
Simon Broome Register Group. Atherosclerosis. 1999;142(1):105-12.Mortality in treated heterozygous familial
hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Scientific Steering
Committee on behalf of the Simon Broome Register GroupAtherosclerosis199914211051125. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Familial
hypercholesterolemia and coronary heart disease: a HuGE association review. Am J
Epidemiol. 2004;160(5):421-9.AustinMAHutterCMZimmernRLHumphriesSEFamilial hypercholesterolemia and coronary heart
disease: a HuGE association reviewAm J Epidemiol200416054214296. Newman AB, Shemanski L, Manolio TA, Cushman M, Mittelmark M, Polak
JF, et al. Ankle-arm index as a predictor of cardiovascular disease and mortality in
the Cardiovascular Health Study. The Cardiovascular Health Study Group. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 1999;19(3):538-45.NewmanABShemanskiLManolioTACushmanMMittelmarkMPolakJFet alThe Cardiovascular Health Study GroupAnkle-arm index as a predictor of cardiovascular disease
and mortality in the Cardiovascular Health StudyArterioscler Thromb Vasc Biol19991935385457. Newman AB, Tyrrell KS, Kuller LH. Mortality over four years in SHEP
participants with a low ankle-arm index. J Am Geriatr Soc.
1997;45(12):1472-8.NewmanABTyrrellKSKullerLHMortality over four years in SHEP participants with a
low ankle-arm indexJ Am Geriatr Soc19974512147214788. Belch JJ, Topol EJ, Agnelli G, Bertrand M, Califf RM, Clement DL, et
al. Critical issues in peripheral arterial disease detection and management: a call
to action. Arch Intern Med. 2003;163(8):884-92.BelchJJTopolEJAgnelliGBertrandMCaliffRMClementDLet alCritical issues in peripheral arterial disease detection
and management: a call to actionArch Intern Med200316388848929. Dormandy JA, Rutherford RB. Management of peripheral arterial disease
(PAD). TASC Working Group. TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC). J Vasc Surg.
2000;31(1 Pt 2):S1-S296.DormandyJARutherfordRBTASC Working GroupTransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC)Management of peripheral arterial disease
(PAD)J Vasc Surg2000311Pt 2S1S29610. Makdisse M, Pereira Ada C, Brasil DP, Borges JL, Machado-Coelho GL,
Krieger JE, et al. Prevalence and risk factors associated with peripheral arterial
disease in the Hearts of Brazil Project. Arq Bras Cardiol.
2008;91(6):370-82.MakdisseMPereira AdaCBrasilDPBorgesJLMachado-CoelhoGLKriegerJEet alPrevalence and risk factors associated with peripheral
arterial disease in the Hearts of Brazil ProjectArq Bras Cardiol200891637038211. Aronow WS, Ahn C. Prevalence of coexistence of coronary artery
disease, peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men
and women > or = 62 years of age. Am J Cardiol. 1994;74(1):64-5.AronowWSAhnCPrevalence of coexistence of coronary artery disease,
peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men and
women > or = 62 years of ageAm J Cardiol1994741646512. Martinez LR, Miname MH, Bortolotto LA, Chacra AP, Rochitte CE,
Sposito AC, et al. No correlation and low agreement of imaging and inflammatory
atherosclerosis' markers in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis.
2008;200(1):83-8.MartinezLRMinameMHBortolottoLAChacraAPRochitteCESpositoACet alNo correlation and low agreement of imaging and
inflammatory atherosclerosis' markers in familial
hypercholesterolemiaAtherosclerosis20082001838813. Miname MH, Ribeiro 2nd MS, Parga Filho J, Avila LF, Bortolotto LA,
Martinez LR, et al. Evaluation of subclinical atherosclerosis by computed tomography
coronary angiography and its association with risk factors in familial
hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2010;213(2):486-91.MinameMHRibeiroMS2ndPargaJFilhoAvilaLFBortolottoLAMartinezLRet alEvaluation of subclinical atherosclerosis by computed
tomography coronary angiography and its association with risk factors in familial
hypercholesterolemiaAtherosclerosis2010213248649114. Mata P, Alonso R, Castillo S, Pocovi M. MEDPED and the Spanish
Familial Hypercholesterolemia Foundation. Atheroscler Suppl.
2002;2(3):9-11.MataPAlonsoRCastilloSPocoviMMEDPED and the Spanish Familial Hypercholesterolemia
FoundationAtheroscler Suppl20022391115. Oosterveer DM, Versmissen J, Yazdanpanah M, Hamza TH, Sijbrands EJ.
Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial
hypercholesterolemia patients with and without tendon xanthomas: a systematic review
and meta-analysis. Atherosclerosis. 2009;207(2):311-7.OosterveerDMVersmissenJYazdanpanahMHamzaTHSijbrandsEJDifferences in characteristics and risk of
cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and without
tendon xanthomas: a systematic review and meta-analysisAtherosclerosis2009207231131716. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, Bakal CW, Creager MA, Halperin JL,
et al. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with
peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal
aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular
Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and
Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional
Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to
Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease):
endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation;
National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing;
TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation. Circulation.
2006;113(11):e463-654.HirschATHaskalZJHertzerNRBakalCWCreagerMAHalperinJLet alACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of
patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and
abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for
Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular
Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society
of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines
(Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With
Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association of
Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood
Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus;
and Vascular Disease FoundationCirculation200611311e463e65417. Makdisse M, Nascimento Neto R, Chagas AC, Brasil D, Borges JL,
Oliveira A, et al. Cross-cultural adaptation and validation of the Brazilian
Portuguese version of the Edinburgh Claudication Questionnaire. Arq Bras Cardiol.
2007;88(5):501-6.MakdisseMNascimentoRNetoChagasACBrasilDBorgesJLOliveiraAet alCross-cultural adaptation and validation of the
Brazilian Portuguese version of the Edinburgh Claudication
QuestionnaireArq Bras Cardiol200788550150618. Sposito AC, Caramelli B, Fonseca FA, Bertolami MC, Afiune Neto A,
Souza AD, et al. IV Diretriz brasileira sobre dislipidemias e prevenção da
aterosclerose: Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia.
Arq Bras Cardiol. 2007;88 Suppl 1:2-19.SpositoACCaramelliBFonsecaFABertolamiMCAfiuneANetoSouzaADet alIV Diretriz brasileira sobre dislipidemias e prevenção
da aterosclerose: Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de
CardiologiaArq Bras Cardiol200788121919. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L,
Descamps DS, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated
in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease:
Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J.
2013;34(45):3478-90.NordestgaardBGChapmanMJHumphriesSEGinsbergHNMasanaLDescampsDSet alFamilial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and
undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent
coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis
SocietyEur Heart J201334453478349020. Zheng ZJ, Sharrett AR, Chambless LE, Rosamond WD, Nieto FJ, Sheps
DS, et al. Associations of ankle-brachial index with clinical coronary heart disease,
stroke and preclinical carotid and popliteal atherosclerosis: the Atherosclerosis
Risk in Communities (ARIC) Study. Atherosclerosis.
1997;131(1):115-25.ZhengZJSharrettARChamblessLERosamondWDNietoFJShepsDSet alAssociations of ankle-brachial index with clinical
coronary heart disease, stroke and preclinical carotid and popliteal
atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)
StudyAtherosclerosis1997131111512521. Lin JS, Olson CM, Johnson ES, Whitlock EP. The ankle-brachial index
for peripheral artery disease screening and cardiovascular disease prediction among
asymptomatic adults: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services
Task Force. Ann Intern Med. 2013;159(5):333-41.LinJSOlsonCMJohnsonESWhitlockEPThe ankle-brachial index for peripheral artery disease
screening and cardiovascular disease prediction among asymptomatic adults: a
systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task
ForceAnn Intern Med20131595333341Artigos OriginaisAssociação das Doenças Arterial Periférica e Cardiovascular
na Hipercolesterolemia FamiliarPereiraCarolina12MinameMarcio1MakdisseMarcia2KalilRobertoFilho1SantosRaul D.12Instituto do Coração HCFMUSP, São Paulo, SP -
BrasilHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP -
BrasilCorrespondência: Raul Dias dos Santos Filho, Rua Peixoto Gomide, 1.526
apt.º 13, Jardins. CEP 01409-002, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
rdsf@cardiol.br; rdsf@uol.com.brFundamento:
A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença de herança genética autossômica dominante caracterizada pela elevação dos valores séricos de colesterol total e das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-c). Conhecida por estar estreitamente relacionada ao processo aterosclerótico, a HF pode determinar o desenvolvimento de lesões obstrutivas precoces em distintos leitos arteriais. Nesse contexto, a HF também tem sido proposta como fator de risco para a doença arterial periférica (DAP).
Objetivo:
Avaliamos, por meio de um estudo transversal e observacional, a associação da DAP com outras manifestações de doença cardiovascular (DCV), isto é, doença arterial coronária e cerebrovascular em portadores de HF heterozigótica.
Métodos:
diagnóstico de DAP foi estabelecido pela medida do índice tornozelo-braquial (ITB) com valores ≤ 0,90. Foram estudados 202 pacientes com HF (90,6% apresentando mutações no receptor da LDL), idade 51 ± 14 anos, colesterol total 342 ± 86 mg/dL e 35% do sexo masculino.
Resultados:
As prevalências de DAP e de DCV prévia foram 17% e 28,2%, respectivamente. Houve associação independente da DAP com a DCV (OR = 2,50, IC 95% 1,004-6,230, p = 0,049) após análise multivariada.
Conclusão:
A pesquisa sistemática da DAP por meio do ITB é factível na avaliação de portadores de HF e pode sinalizar aumento no risco de DCV. Contudo, mais estudos são necessários para determinar o papel do uso do ITB como ferramenta para avaliação do risco cardiovascular nessa população. (Arq Bras Cardiol. 2014; 103(2):118-123)
Doença Arterial PeriféricaAteroscleroseÍndice Tornozelo-BraçoHiperlipoproteinemia Tipo IIIntrodução
A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética autossômica dominante
caracterizada pela elevação dos níveis séricos de colesterol total e das
lipoproteínas de baixa densidade (LDL- c)1.
Esse aumento decorre da ausência e/ou diminuição dos receptores específicos de LDL-c,
por defeito familiar da apolipoproteína B ou por defeitos na pró-proteína convertase
subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)1,2. Atualmente,
estima-se que existam 10.000.000 de pessoas portadoras de HF no mundo3.
Conhecida por se associar a concentrações elevadas de colesterol e estreitamente
relacionada ao processo aterosclerótico, a HF pode determinar o desenvolvimento de
lesões obstrutivas precoces em distintos leitos arteriais e o aumento substancial do
risco relativo de morte por doença coronária1,4. A HF também tem
sido proposta como fator de risco para a doença arterial periférica (DAP)5. Esta resulta do estreitamento e enrijecimento
da luz das artérias dos membros inferiores, como parte do processo de doença
aterosclerótica vascular sistêmica6,7. A DAP tem alta
prevalência na população geral e está associada a elevado risco de eventos
cardiovasculares fatais e não fatais (morte, infarto do miocárdio e acidente vascular
cerebral)6,7. Estima-se que, na Europa e América do Norte, 27 milhões de
pessoas sejam portadores de DAP e que provavelmente esse número esteja
subestimado8, uma vez que a maioria dos
pacientes é assintomática ou não apresenta o sintoma clássico da doença, a
claudicação intermitente9. A prevalência de
DAP em um estudo multicêntrico brasileiro foi de 10,5%10. Nesse estudo, a DAP esteve associada à presença de diabetes
mellitus, obesidade total e abdominal, acidente vascular cerebral
e doença isquêmica do coração.
Considerando a DAP como parte do processo de aterosclerose sistêmica11, muitos autores discutem atualmente a inclusão
de seu rastreamento em populações de alto risco cardiovascular, incluindo portadores
de HF3. A evolução da aterosclerose nos
diferentes sítios arteriais dos portadores de HF não é uniforme, isto é, estudos
prévios não mostram associação da doença aterosclerótica coronária com a doença
carotídea ou aórtica, pelo menos na apresentação subclínica12,13. Por
outro lado, há evidência de prevalência elevada de DAP na população HF5, contudo ainda não existem dados da associação
da DAP com outras manifestações de doença cardiovascular nesses indivíduos.
Neste estudo avaliamos de forma sistemática a associação de DAP com outras
manifestações de doença cardiovascular (DCV) e com fatores de risco, incluindo sexo,
idade, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, tabagismo,
perfil lipídico, bem como níveis séricos de glicemia e creatinina.
Métodos
Este estudo foi realizado no ambulatório da Unidade Clínica de Lípides do Instituto
do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no período
de julho de 2009 a julho de 2013. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, e todos os participantes
assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
Desenho do estudo
Trata-se de um estudo transversal e observacional.
Pacientes
Foi estudada uma amostra de conveniência dos pacientes que passaram em consulta de
forma consecutiva de julho de 2009 a julho de 2013, na Unidade Clínica de Lípides
do InCor HCFMUSP, que preencheram os critérios de inclusão e que consentiram em
participar do estudo.
Os critérios de inclusão utilizados foram: idade superior a 18 anos e HF
heterozigótica diagnosticada clinicamente segundo critérios do Dutch Lipid Clinic
Network (DUTCH MEDPED)14 ou por
determinação genética de mutação patogênica no receptor de LDL, PCSK9 ou ApoB-100.
Os critérios do DUTCH MEDPED são baseados na história familiar e clínica de doença
vascular/coronária prematura, na presença de xantomas e arco corneano,
concentrações plasmáticas de LDL-c elevadas e na determinação da mutação dos genes
que codificam os receptores de LDL, Apo B-100 ou PCSK9. O diagnóstico de HF é
considerado definitivo quando acima de oito pontos, provável entre 6-8 pontos e
possível entre 3-5 pontos na tabela de classificação. Foram excluídos do estudo os
pacientes que apresentaram escore ≤ 5 pontos, quaisquer condições que
impossibilitassem a medida do índice tornozelo-braquial (ITB) (p. ex., amputação,
ulcerações extensas, fraturas ou revascularização em membros inferiores e
superiores) e indivíduos com valores de ITB >1,40.
Dessa forma, foram selecionados 220 pacientes portadores de HF clinicamente
diagnosticados, dos quais oito se recusaram a participar do estudo e 10 foram
excluídos por terem o diagnóstico de HF classificado como possível, segundo os
critérios clínicos DUTCH MEDPED, totalizando assim uma amostra de 202 indivíduos.
Dentre os pacientes estudados, 195 (96,53%) tiveram o diagnóstico definitivo, e
sete (3%), provável. Já a presença de mutações no gene que codifica o receptor de
LDL foi encontrada em 183 pacientes (90,6%). Não foram encontradas mutações nos
genes da PCSK9 ou ApoB-100.
Definição de doença cardiovascular
Foi considerada doença cardiovascular clínica prévia: síndrome coronária aguda
(infarto agudo do miocárdio ou angina instável), acidente vascular encefálico
isquêmico e revascularização do miocárdio. Esses eventos foram avaliados nos
prontuários dos pacientes e adjudicados por um dos participantes do estudo.
Avaliação dos parâmetros clínicos
Avaliamos a presença de antecedente familiar de DAC precoce (considerada positiva
para parente de primeiro grau homem com manifestação de doença coronária, com
menos de 55 anos, ou mulher com menos de 65 anos), tabagismo (foi considerado
tabagista qualquer indivíduo que fuma atualmente ou fumou no passado
regularmente), hipertensão arterial sistêmica (pressão arterial sistólica acima de
140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg e/ou uso de
anti-hipertensivos), diabetes mellitus (glicemia de jejum ≥ 126
mg/dL e/ou uso prévio de hipoglicemiante oral/insulina). Também foram avaliados
peso, altura, índice de massa corpórea (IMC), aferição da circunferência
abdominal, pressão arterial, presença de xantomas (determinada clinicamente por
inspeção e palpação dos tendões de Aquiles, cotovelos, joelhos e tendões
extensores das mãos), sendo considerados achados positivos espessamento difuso,
presença de nodularidades focais15 e arco
corneano (foi considerada positiva a presença de pigmentação distinta ao redor da
córnea em indivíduos com menos de 45 anos)3.
Avaliação dos parâmetros laboratoriais
O perfil lipídico (colesterol total, HDL-c, LDL-c, triglicérides) considerado
neste estudo foi coletado retrospectivamente por meio de pesquisa em prontuários
clínicos pertencentes ao InCor HCFMUSP. Os valores considerados foram os basais
(prévios ao tratamento com hipolipemiantes, quando disponíveis) ou o valor mais
alto em uso de medicação hipolipemiante. Dentre os pacientes estudados, foram
também incluídos na análise os valores séricos de glicemia e creatinina coletados
retrospectivamente do exame mais atual do paciente em relação à data da avaliação
do ITB.
Avaliação do índice tornozelo-braquial
A aferição do ITB foi realizada por dois avaliadores treinados, sendo utilizado um
aparelho de Doppler vascular portátil e sem registro gráfico (10 MHz, Medmega,
Brasil) e esfigmomanômetro aneroide. O manguito foi selecionado com base na
circunferência braquial (CB) direita, medida no ponto médio entre o acrômio e o
olécrano: CB < 25 cm (pequeno porte), CB 25-32 cm (médio porte), CB 32-42 cm
(grande porte) e CB >42 cm (coxa). As pressões sistólicas foram medidas duas
vezes em cada membro, nos braços (artérias braquiais) e tornozelos (artérias
pediosas e tibiais posteriores), com o indivíduo em repouso e na posição supina.
Para o cálculo do ITB, utilizou-se a maior pressão sistólica do tornozelo (pediosa
média ou tibial posterior média) dividida pela maior pressão dos braços (braquial
direita média ou esquerda média), sendo calculado um valor de ITB para cada membro
inferior e utilizado para análise o menor valor obtido.
Definição de DAP
Valores de ITB ≤0,90 foram considerados diagnósticos de DAP16. Ausência de DAP foi definida como níveis de ITB de
0,91-1,40. Valores de ITB > 1,40 foram excluídos da análise, pois não definem o
diagnóstico de DAP, contudo podem ser considerados patológicos.
Rastreamento de claudicação intermitente
A presença de claudicação intermitente foi definida pelos critérios do
Questionário de Claudicação de Edimburgo, validado para a língua portuguesa17.
Análise estatística
As variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio-padrão, e as
variáveis categóricas como número absoluto e porcentagem. O teste qui-quadrado, o
teste exato de Fisher ou o teste da razão de verossimilhanças foram utilizados
para análise das variáveis categóricas. As variáveis quantitativas foram
comparadas segundo a presença de DCV com uso de teste t de
Student (variáveis com distribuição normal) ou teste de Mann-Whitney (variáveis
que não apresentam distribuição normal). Foi utilizado o modelo de regressão
logística múltipla para verificar se, após ajuste para as demais variáveis que
influenciam na presença de DCV, a alteração do ITB (≤ 0,90) associou-se à presença
de DCV. As análises foram realizadas com uso do software SPSS
versão 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, Estados Unidos) e foi aceito o nível de
significância de 5%.
O presente trabalho é um subestudo do projeto que avalia a prevalência da DAP em
portadores de HF em comparação com a população normolipidêmica. Para o cálculo do
tamanho amostral considerou-se uma prevalência de ITB < 0,9, respectivamente,
em 20% e 10% das populações com e sem HF. Dessa forma, foi necessária a inclusão
de 199 indivíduos portadores de HF considerando-se um poder do teste de 80% com
significância de 5%. Para estudar a associação de variáveis com a presença de DCV,
foram necessários 5-15 casos de portadores de DCV para cada variável, o que foi
atendido pela população do nosso estudo, que totalizou 57 casos de portadores de
HF com manifestação prévia de DCV.
Resultados
A prevalência de ITB ≤0,90 na população total foi de 17%, sendo de 31,6% no grupo com
DCV e de 11,7% no grupo sem DCV (Figura 1). As
Tabelas 1 e 2 mostram os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes
portadores de HF apresentando ou não ITB < 0,90. A idade média foi de 51 anos. O
colesterol total foi de 342 mg/dL, sendo cerca de 35% homens. É importante ressaltar
que 95% dos pacientes estudados faziam uso de estatinas na época de avaliação do
estudo. A prevalência de DCV prévia foi de 28,2%. Os indivíduos com histórico de DCV
eram mais velhos, predominantemente do sexo masculino, tabagistas ativos ou não
ativos, hipertensos, diabéticos, com maior prevalência de arco corneano, maiores
valores de pressão arterial diastólica, menores valores sanguíneos de HDL-c e maiores
concentrações de glicose e creatinina séricos (todos os parâmetros p <0,05). Não
houve diferença entre os grupos em relação aos valores de colesterol total ou LDL-c.
Na análise univariada, a DCV foi cerca de 3,5 vezes mais frequente naqueles com ITB
alterado (p = 0,001).
Prevalência de ITB alterado em pacientes com e sem DCV (em %). DCV: Doença
cardiovascular; ITB: Índice tornozelo-braquial.
Comparação univariada dos parâmetros clínicos em portadores de
hipercolesterolemia familiar com e sem doença cardiovascular prévia
(DCV)
Variável
Presença de DCV
OR (IC 95%)
p
Não n = 145
Sim n = 57
Idade, anos
48,2 (14,9)
57,6 (10,2)
1,05 (1,03-1,08)
< 0,001
Sexo feminino, n (%)
103 (71)
28 (49,1)
0,39 (0,21-0,74)
0,004
Tabagismo, n (%)
40 (27,6)
31 (54,4)
3,13 (1,66-5,91)
< 0,001
HAS, n (%)
58 (40)
42 (73,7)
4,2 (2,14-8,26)
< 0,001
DM, n (%)
20 (13,8)
15 (26,3)
2,23 (1,05-4,75)
0,0370
Sedentarismo, n (%)
88 (60,7)
36 (63,2)
1,11 (0,59-2,09)
0,746
Claudicação, n (%)
19 (13,1)
13 (22,8)
1,96 (0,89-4,29)
0,093
IMC, kg/m2
27,2 (4,6)
26,9 (4,6)
0,98 (0,92-1,05)
0,639
Xantomas, n (%)
27 (18,6)
14 (24,6)
1,42 (0,68-2,96)
0,346
Arco corneano n (%)
32 (22,1)
28 (49,1)
3,41 (1,78-6,54)
< 0,001
ITB ≤ 0,90, n (%)
17 (11,7)
18 (31,6)
3,47 (1,64-7,38)
0,001
Resultado do teste qui-quadrado, resultado do teste t de Student, resultado
do teste Mann-Whitney.
DCV: Doença cardiovascular; DM: Diabetes mellitus; HAS: Hipertensão arterial
sistêmica; IC: Intervalo de confiança; IMC: Índice de massa corporal; ITB:
Índice tornozelo-braquial; OR: Odds ratio (razão das chances). Variáveis
contínuas expressas como média (desvio-padrão).
Comparação univariada dos parâmetros laboratoriais em portadores de
hipercolesterolemia familiar com e sem doença cardiovascular prévia
(DCV)
Variável (mg/dL)
Presença de DCV
p
Não n = 145
Sim n = 57
Colesterol total
338 (81)
332 (103)
0,676
HDL-c
48 (12)
42 (12)
0,002
LDL-c
258 (78)
255 (103)
0,843
Triglicérides
133 (55)
147 (70)
0,163
Glicose
101 (22)
114(48)
0,028
Creatinina
0,88 (0,12)
1,07 (0,56)
< 0,001
Dados expressos como média (desvio-padrão). DCV: Doença cardiovascular; HDL;
Lipoproteína de alta densidade; LDL: Lipoproteína de baixa densidade.
A Tabela 3 mostra os parâmetros associados de
forma independente com a DCV após análise multivariada: aumento da idade, tabagismo,
hipertensão arterial sistêmica, menores valores de HDL-c e maiores concentrações
séricas de creatinina. A presença de ITB alterado associou-se a uma razão de chance
2,5 vezes maior para a presença de DCV após ajuste para fatores de confusão (p =
0,049).
Parâmetros clínicos e laboratoriais relacionados à presença de doença
cardiovascular em pacientes com hipercolesterolemia familiar conforme modelo de
regressão logística múltipla
Variável
OR (IC 95%)
p
Idade (anos)
1,05 (1,01-1,08)
0,010
Tabagismo
2,43 (1,12-5,28)
0,024
HAS
2,73 (1,17-6,36)
0,020
ITB <0,90
2,50 (1,004-6,225)
0,049
HDL-c (mg/dL)
0,95 (0,91-0,99)
0,008
Creatinina, (mg/dL)
1,62 (1,24-2,12)
< 0,001
HAS: Hipertensão arterial sistêmica; HDL: Lipoproteína de alta densidade;
IC: Intervalo de confiança; ITB: Índice tornozelo-braquial; OR: Odds ratio
calculado para o aumento de 0,1 mg/dL.
Discussão
Este estudo mostra que o ITB pode ser utilizado de forma prática para detectar a DAP
em pacientes com HF heterozigótica. Houve associação independente da DAP representada
pelo ITB alterado com a presença de manifestação prévia de DCV em pacientes
portadores de HF heterozigótica. A associação ocorreu mesmo após ajuste para fatores
classicamente relacionados com a doença aterosclerótica, como diabetes, tabagismo e
hipertensão arterial sistêmica. Valores elevados de colesterol total e LDL-c não
foram capazes de identificar a presença de DCV nessa população. Contudo, as
concentrações de HDL-c associaram-se de forma inversa com a presença de DCV.
Embora a HF seja caracterizada por elevação precoce e importante das concentrações de
LDL-c no sangue, e essa alteração seja a principal causadora da aterosclerose em
portadores dessa condição1, não houve
associação do colesterol com a DCV previamente diagnosticada em nossa população. As
variáveis que se associaram independentemente à presença de DCV neste estudo se
assemelham a fatores de risco já estabelecidos para DCV na população sem
dislipidemias18. Uma possibilidade para
explicar esse achado é que, como todos os pacientes apresentavam valores elevados de
colesterol total e LDL-c, estes não apresentaram poder discriminativo para
identificar a presença de DCV prévia. Obviamente, a natureza transversal do estudo, o
uso de estatinas pela maioria dos pacientes e a ausência do cálculo da exposição à
carga de colesterol na vida, medida pelo produto colesterol idade, limitam o valor
desse resultado.
Embora o processo comum para a ocorrência de DAP e outras manifestações de DCV seja a
aterosclerose, estudos prévios demonstraram que não houve concordância da doença
aterosclerótica coronária com a doença carotídea, pelo menos na sua forma subclínica,
em portadores de HF heterozigótica estudados por nosso grupo previamente12,13. Esse fato sugere que a aterosclerose se manifesta de formas diferentes
nos diversos leitos arteriais.
A associação entre DAP e DCV prévia, mesmo após ajuste para fatores de risco como
diabetes, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica e HDL-c baixo, sugere que a
presença de DAP possa ser um indicativo de maior risco de eventos cardiovasculares. A
elevada prevalência de DAP em nossa população, quase um em cada cinco pacientes,
sugere que a pesquisa sistemática dessa doença com o ITB pode ser útil na
estratificação do risco de manifestações graves da doença aterosclerótica, como a
doença arterial coronária e cerebrovascular. Comparando essa prevalência com a da
população de indivíduos não portadores de HF, nossos resultados são consistentes com
os dados de uma revisão sistemática de pequenos estudos que utilizou diferentes
metodologias para detectar a DAP, além do ITB. Tal revisão sugere que a DAP seja 5-10
vezes mais frequente nos portadores de HF quando comparados aos controles sem essa
doença5.
Há espaço para identificação da DAP na predição de eventos coronários e
cerebrovasculares em pacientes com HF?
Apesar da clara associação da HF com a doença aterosclerótica precoce, o curso das
manifestações clínicas desta última em portadores de HF é variável. Muitos
indivíduos não vão apresentar DCV, apesar de expostos a valores elevados de
colesterol por longos períodos13,19. Da mesma
forma, a DAP parece depender de outros fatores para sua manifestação, além da
elevação do colesterol, como, por exemplo, idade, tabagismo, hipertensão arterial
e diabetes9.
O ITB é um marcador específico da DAP, e sua alteração está associada em estudos
prospectivos ao risco de manifestação clínica de DCV e mortalidade20. Devemos ressaltar, no entanto, que o
presente estudo é de desenho transversal, fato que não nos permitiu confirmar uma
associação entre a DAP e o risco de eventos cardiovasculares na HF. Logo, não
podemos afirmar que, a longo prazo, valores alterados de ITB com consequente
diagnóstico de DAP vão ou não indicar risco maior de eventos coronários ou
cerebrovasculares na população de HF, como já descrito para a população
normolipidêmica20,21. Para isso seria necessário mostrar que a
medida sistemática do ITB poderia discriminar e reclassificar o risco de eventos
cardiovasculares nessa população21. Estudos
prospectivos e longitudinais são necessários para que possamos determinar o papel
da detecção da DAP como preditora do risco de eventos cardíacos e
cerebrovasculares na HF heterozigótica.
Limitações do estudo
Este foi um estudo transversal que permitiu apenas demonstrar a associação entre a
DAP e a presença de DCV prévia em pacientes com HF. A coleta de dados
retrospectiva em prontuários pode ter apresentado um viés na padronização do
registro das informações, principalmente em relação aos valores de perfil
lipídico. Da mesma forma, o uso de estatinas na maioria dos pacientes não permitiu
o cálculo da exposição à carga de colesterol durante a vida. Por outro lado, este
foi o primeiro estudo que sistematicamente avaliou o ITB em população com alto
grau de certeza de diagnóstico de HF e com número grande de pacientes.
Conclusões
Foi encontrada associação independente da alteração do ITB com manifestação de DCV
prévia em portadores de HF heterozigótica. Nossos resultados mostram que o ITB pode
ser utilizado de forma prática para detectar a DAP assintomática em pacientes com
essa doença. Contudo, mais estudos são necessários para determinar o papel do uso do
ITB como ferramenta para avaliação do risco de eventos cardiovasculares em portadores
de HF.
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Pereira C,
Miname M, Makdisse M, Santos RD; Obtenção de dados: Pereira C; Análise
estatística: Pereira C, Miname M, Santos RD; Redação do manuscrito: Pereira C,
Miname M, Makdisse M, Santos RD; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo
intelectual importante: Pereira C, Miname M, Makdisse M, Kalil Filho R, Santos
RD.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Carolina Pereira pela Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo.