Arq. Bras. Cardiol.Arquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaJzckND9zZv7pYNpZFcNtZtyS0066-782X2014002000004S0066-782X20140050400910000410.5935/abc.20140091Original ArticlesValidation of the Killip-Kimball Classification and Late
Mortality after Acute Myocardial InfarctionMelloBruno Henrique Gallindo deOliveiraGustavo Bernardes F.RamosRui FernandoLopesBernardo Baptista C.BarrosCecília Bitarães S.CarvalhoErick de OliveiraTeixeiraFabio Bellini P.ArrudaGuilherme D'Andréa S.ReveloMaria Sol CaleroPiegasLeopoldo SoaresInstituto Dante Pazzanese de
CardiologiaSão PauloSPBrazilInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São
Paulo, SP - BrazilMailing address: Gustavo Bernardes de Figueiredo Oliveira, Rua Padre
Machado, 844, apt.º 72, Bosque da Saúde. Postal Code 04127-001, São Paulo, SP -
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No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
0907201408201410302107117191220131403201419032014This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted
non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the
original work is properly cited. Background:
The classification or index of heart failure severity in patients with acute
myocardial infarction (AMI) was proposed by Killip and Kimball aiming at assessing
the risk of in-hospital death and the potential benefit of specific management of
care provided in Coronary Care Units (CCU) during the decade of 60.
Objective:
To validate the risk stratification of Killip classification in the long-term
mortality and compare the prognostic value in patients with non-ST-segment
elevation MI (NSTEMI) relative to patients with ST-segment elevation MI (STEMI),
in the era of reperfusion and modern antithrombotic therapies.
Methods:
We evaluated 1906 patients with documented AMI and admitted to the CCU, from 1995
to 2011, with a mean follow-up of 05 years to assess total mortality. Kaplan-Meier
(KM) curves were developed for comparison between survival distributions according
to Killip class and NSTEMI versus STEMI. Cox proportional regression models were
developed to determine the independent association between Killip class and
mortality, with sensitivity analyses based on type of AMI. Results: The
proportions of deaths and the KM survival distributions were significantly
different across Killip class >1 (p <0.001) and with a similar pattern
between patients with NSTEMI and STEMI. Cox models identified the Killip
classification as a significant, sustained, consistent predictor and independent
of relevant covariables (Wald χ2 16.5 [p = 0.001], NSTEMI) and (Wald χ2 11.9 [p =
0.008], STEMI).
Conclusion:
The Killip and Kimball classification performs relevant prognostic role in
mortality at mean follow-up of 05 years post-AMI, with a similar pattern between
NSTEMI and STEMI patients.
Severity of Illness IndexHeart failure / mortalityMyocardial Infarction / mortalityPrognosisIntroductionClassification of heart failure severity in acute myocardial infarction
The classification proposed by Thomas Killip III and John T. Kimball1 in 1967 involved bedside stratification. This
stratification was based on the physical examination of patients with possible acute
myocardial infarction (AMI), and it was used to identify those at the highest risk of
death and the potential benefits of specialized care in coronary care units (CCUs).
This study described 250 cases with suspected AMI admitted to the CCU of a university
hospital in the United States. There were no objective clinical outcomes nor
systematic collection of data or adjustments for confounding factors; moreover, there
were no validations in an independent series of patients. The cases were stratified
into the following classes:
Killip I: 81 (33%) with no clinical signs of heart failure,
Killip II: 96 (38%) with rales in the lungs, third heart sound (S3), and
elevated jugular venous pressure,
Killip III: 26 (10%) with acute pulmonary edema (APE), and
Killip IV: 47 (19%) with cardiogenic shock or arterial hypotension (measured as
systolic blood pressure < 90 mmHg), and evidence of peripheral
vasoconstriction (oliguria, cyanosis, and diaphoresis), with mortality rates of
6%, 17%, 38%, and 81%, respectively.
Although originally described in the pre-reperfusion era, the use of this
classification in ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) was further
studied in the post-reperfusion era2,3. In contrast, the
prognostic value of this classification in non-ST-segment elevation myocardial
infarction (NSTEMI) is not well established, primarily because it has not yet been
validated in patients who were not selected from randomized clinical trial
databases4 and considering the paucity of
data on late follow-up after AMI.
In fact, although recommended as a part of the initial risk stratification in the IV
Guidelines of the Brazilian Cardiology Society5 for management of STEMI, the Killip-Kimball classification has not been
cited in the society's most recent guideline for management of NSTEMI6.
Therefore, this study aimed to validate the Killip-Kimball classification for total
mortality in long-term clinical follow-up and compare its prognostic value in
patients with NSTEMI and STEMI in the era of post-reperfusion and modern
antithrombotic therapy.
MethodStudy Design
This study comprised two designs7,8: 1) analytical
cross-sectional study to determine the clinical characteristics including the
Killip-Kimball classification based on the first physical examination on admission,
history and previous treatments, as well as diagnostic and therapeutic procedures
during hospital stay in patients with a confirmed diagnosis of AMI with or without
ST-segment elevation and admitted to the CCU of the Dante Pazzanese Institute of
Cardiology (IDPC); 2) after hospital admission, patients were recruited and followed
prospectively, even for in-hospital clinical events (prospective cohort), in a
database between 1995 and 2011, with systematic data collection via electronic
datasheets.
Data collection
Information pertaining to the date of the last evaluation of each living patient,
medication used 48 h before the admission and at discharge, and on deaths during
hospitalization or long-term clinical follow-up were collected by actively searching
the patient's electronic records, electronic data management systems of the
institute, and medical records, as well as via telephone.
Sampling
We used non-probability sampling considering the paucity of studies that have
validated the Killip-Kimball classification to estimate the risk of mortality in
patients with AMI in the Brazilian population. It is notable that our sample size was
considerably greater than that in the 1967 study, which included 250 patients with a
suspected diagnosis of AMI.
Eligibility criteria and analyzed variables
Patients with AMI with or without ST-segment elevation of both genders, aged >18
years, and admitted to the CCU of the IDPC between 1995 and 2011 were included. The
study excluded patients with unstable angina. The criteria used for AMI diagnosis was
based on the recommendations of the guidelines avaliable between 1995 and 2011. In
addition to the standard clinical criteria, those with the presence of persistent
ST-segment elevation of ≥1.0 mm in limb leads or through V4-V6, of ≥ 2.0 mm in leads
V1-V3, or new or presumably new left bundle branch block were diagnosed with AMI with
persistent ST-segment elevation. This condition was confirmed by increased levels of
myocardial necrosis biomarkers at the time of AMI (between 1995 and 2001), i.e.,
creatine kinase MB (CKMB) and total CK activity that were at least twice the upper
limit of normal of these markers or CKMB mass and cardiac troponin I (cTnI) after
2001 (according to the cutoff levels advised by the kits used at the institute, based
on the 99th percentile).
When the ECG showed ST-segment depression, T-wave inversion, or nonspecific findings
in serial tracings along with the increased levels of myocardial necrosis biomarkers,
AMI diagnosis without persistent ST-segment elevation was confirmed.
In this study, we analyzed demographic variables (age, gender, and ethnicity),
cardiovascular risk factors and comorbidities, physical examination information for
the Killip-Kimball classification, simple hemodynamic parameters (heart rate and
systolic and diastolic blood pressure), previous treatments and procedures, and
angiographic aspects [affected artery, TIMI flow, extent and severity of coronary
artery disease (CAD) in those undergoing coronary angiography]. We defined total
mortality as the clinical outcome of interest, with landmark analysis at day 30 and
at the end of the follow-up period.
Distributions of continuous variables are expressed as mean ± standard deviation or
median with interquartile range (IQR), and comparisons between groups were calculated
using Student's t-test or nonparametric tests (Kruskal-Wallis test for significance
and Jonckheere-Terpstra for trend). The distributions of discrete (or categorical)
variables are expressed as frequencies and percentages, and comparisons were
calculated using chi-square or Fisher's exact test. Analysis of the clinical outcome
was based on the time to occurrence of death, according to the cumulative
Kaplan-Meier survival curves and depending on the Killip class. Univariate Cox
regression analysis included all demographic, clinical, and angiographic variables.
However, only univariate predictors with p < 0.10 and clinically significant
variables were included in the Cox proportional hazards regression models to
determine if the Killip class would be an independent risk predictor, both in the
group with as well as without ST-segment elevation. The backward stepwise procedure
enabled the identification of the independent variables for the risk of death,
according to AMI type. The results are expressed as hazard ratio with 95% confidence
intervals (CI), and the discriminatory ability of the models are expressed as the
c-statistic (or index c). We used two-tailed tests with a significance level of α =
0.05. Data were analyzed in conjunction with the Laboratory of Statistics and
Epidemiology, IDPC, using the statistical package IBM® SPSS Statistics version
19.0.
ResultsPatient characteristics
The main general characteristics of 1906 patients with AMI are described below as
well as shown in Table 1, according to the
Killip class. Overall, the median age (IQR) was 64 (55.73) years, ranging from 19 to
94 years; 71.3% were male, median body weight was 71.5 kg, and 81.4% were Caucasians.
The prevalence of cardiovascular risk factors was significant; 70% hypertension,
36.4% diabetes, 78% dyslipidemia, 7.0% stroke, and 7.7% peripheral arterial disease
(PAD); and 34% were smokers. As for the ECG, 4.5% patients had bundle branch block on
admission, 61.9% had persistent ST-segment elevation, 13.8% had ST-segment
depression, 3.8% had Q-waves, and 8.4% had T-wave inversion; 3.5% were considered
normal, and 4.1% had uncharacteristic findings. The proportion of patients evaluated
and categorized in each Killip class (I, II, III and IV) were 84.3%, 11.0%, 2.4%,
2.3%, respectively. Diagnosis identified 64% of the patients with STEMI and 36% with
NSTEMI.
Clinical characteristics according to the Killip–Kimball
Compared with patients in Killip class I, those in class ≥2 had higher median age,
PAD, history of heart failure (HF), stroke, diabetes mellitus, ECG with ST segment
deviation or bundle branch blocks, higher heart rate (HR), and lower systolic and
diastolic blood pressures, and most were predominantly females.
Pharmacological treatment and invasive stratification
Regarding the use of medications during the first 48h of hospitalization, aspirin was
used in 96% patients, other antiplatelet medications in 68%, beta-blockers in 61%,
ACE inhibitors in 60%, statins in 40%, and anticoagulation with antithrombotic
agents, i.e., unfractioned heparin or low-molecular-weight heparin in 83% (data not
shown). Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors were used intravenously in 7.3% patients.
Regarding the use of medications during hospitalization and until discharge, aspirin
was used in 98% patients, clopidogrel in 75%, beta-blockers in 89.5%, ACE inhibitors
in 88.5%, and statins in 98.2%; the rates of use were similar among patients with or
without ST-segment elevation.
Invasive strategy was performed in 85% of patients. CAD was considered significant
with luminal stenosis of ≥50% observed in at least one vessel in 83% of patients.
Percutaneous coronary intervention was performed in 54% patients undergoing
diagnostic angiography, with 77% receiving 1 coronary stent implant and 23% receiving
>1 stent implant; 91% stents were conventional (non-pharmacological) stents.
Coronary artery bypass surgery was performed in 15% patients, with 98.4% use of the
left internal thoracic artery.
Reperfusion strategies and adjuvant therapy
Among the 1219 patients with AMI and persistent ST-segment elevation, 69% received
some type of reperfusion therapy. The remaining did not receive the therapy due to
prolonged delay between the onset of symptoms and hospital admission (>12 h),
because they were referred from other hospitals in which fibrinolytic agents were not
administered, or because they were referred to the IDPC after this time interval. Of
the 845 patients treated using reperfusion therapy, 70% were submitted to mechanical
reperfusion with primary percutaneous transluminal coronary angioplasty (90% received
at least 1 stent implant) and the remaining 30% were treated using fibrinolysis in
other hospitals before being transferred.
With respect to patients with cardiogenic shock (Killip IV), 70% received mechanical
circulatory support with intra-aortic balloon along with the use of usual inotropic
medications, predominantly dobutamine.
Clinical follow-up and total mortality
Patients were followed since hospital admission during treatment at the CCU and until
the last evaluation in the institution to determine their vital status (or until
death, if applicable).
The maximum follow-up time was 6699 days; the average follow-up time was five years,
achieved in 99.6% patients. The primary outcome of total mortality was observed in
378 patients (i.e., 19.8% of 1906). The frequencies of death, according to the Killip
class, in total long-term clinical follow-up were as follows: Killip class I, 17.7%;
II, 27.3%; III, 30.4%; and IV, 48.8% (p < 0.0001). In the analysis according to
AMI type, we observed a similar pattern between the NSTEMI and STEMI groups. The same
was observed in the period up to 30 days (Figure
1).
Mortality (%) according to Killip class and AMI type (at 30-day and
long-term follow-up). **p<0.0001, *p<0.001; NSTEMI: With non-ST-segment
elevation MI; STEMI: With ST-segment elevation MI.
When separately analyzed, as a part of the pre-specified analysis, survival at 30
days was similar between those with and without ST-segment elevation; this
progressively increased across Killip classes (p < 0.0001 by log-rank test; Figures 2a and 2b). A similar pattern was observed in the total follow-up time (p <
0.0001 by log-rank test; Figures 3a and 3b).
Kaplan–Meier curves for accumulated survival according to Killip class in
patients diagnosed with STEMI (a) vs. those diagnosed with NSTEMI (b) at 30-day
follow-up.
Kaplan–Meier curves for accumulated survival according to Killip class in
patients diagnosed with STEMI (a) vs. those diagnosed with NSTEMI (b) at
long-term follow-up.
Cox proportional hazards model
The risk models included clinical characteristics such as age, gender, cardiovascular
risk factors, physical examination and hemodynamic findings, history, treatments and
procedures performed previously and during hospitalization, Killip-Kimball
classification, and AMI type. The variables that showed significant association with
mortality were selected. Four models were constructed to explore the association
between the Killip class, AMI type, and risk of death using clinical variables on
admission and in-hospital (Tables 2-5). Consistently, the Killip-Kimball
classification was an independent predictor of increased risk of mortality.
Cox model with initial data on hospital admission and predictors of
mortality in the total follow-up of patients with STEMI
B
SE
Wald
p
HR
IC 95%
Age
0.032
0.006
24.986
0.000
1.032
1.019
1.045
CABG surgery
0.390
0.173
5.088
0.024
1.477
1.052
2.073
History of HF
0.496
0.246
4.049
0.044
1.641
1.013
2.660
DM
0.315
0.146
4.686
0.030
1.370
1.030
1.822
HR
0.008
0.003
5.366
0.021
1.008
1.001
1.014
Weight
-0.012
0.006
4.251
0.039
0.988
0.977
0.999
Killip I
10.424
0.015
Killip II
0.386
0.200
3.728
0.054
1.472
0.994
2.178
Killip III
0.658
0.379
3.007
0.083
1.930
0.918
4.058
Killip IV
0.843
0.338
6.220
0.013
2.323
1.198
4.504
B: coefficient B; DM: diabetes mellitus; HR: heart rate; HR: hazard ratio;
HF: history of heart failure; CABG: Coronary artery bypass graft; SE:
standard error. *Age, HR, and weight are represented as increments of one
unit.
Cox model with initial data on hospital admission and predictors of
mortality in the total follow-up of patients with NSTEMI
B
SE
Wald
p
HR
IC 95%
Age
0.042
0.008
27.885
0.000
1.043
1.027
1.060
CABG surgery
0.120
0.241
0.248
0.619
1.127
0.703
1.808
History of HF
0.473
0.366
1.674
0.196
1.605
0.784
3.286
DM
0.219
0.192
1.302
0.254
1.244
0.855
1.811
HR
0.012
0.004
8.715
0.003
1.012
1.004
1.020
Weight
-0.010
0.008
1.733
0.188
0.990
0.975
1.005
Killip I
12.197
0.007
Killip II
0.163
0.259
0.398
0.528
1.177
0.709
1.956
Killip III
1.054
0.470
5.025
0.025
2.870
1.142
7.217
Killip IV
1.354
0.481
7.915
0.005
3.874
1.508
9.952
B: coefficient B; DM: diabetes mellitus; HR: heart rate; HR: hazard ratio;
HF: heart failure; CABG: Coronary artery bypass graft; SE: standard error.
*Age, HR, and weight are represented as increments of one unit.
Cox model with in-hospital data and predictors of mortality in the total
follow-up of patients with STEMI
B
SE
Wald
p
HR
IC 95%
Age
0.034
0.006
27.812
0.000
1.034
1.022
1.048
CABG surgery
0.498
0.174
8.159
0.004
1.646
1.169
2.317
HF
0.552
0.246
5.024
0.025
1.737
1.072
2.814
DM
0.254
0.149
2.914
0.088
1.289
.963
1.725
HR
0.008
0.003
5.866
0.015
1.008
1.001
1.014
Weight
-0.016
0.006
7.270
0.007
0.984
0.973
0.996
Killip I
11.939
0.008
Killip II
0.295
0.201
2.153
0.142
1.343
0.906
1.992
Killip III
0.622
0.380
2.676
0.102
1.863
0.884
3.928
Killip IV
1.046
0.342
9.362
0.002
2.847
1.457
5.566
Statin
0.335
0.150
4.996
0.025
1.398
1.042
1.876
CRA
0.852
0.351
5.888
0.015
2.344
1.178
4.663
Shock
1.025
0.207
24.444
0.000
2.787
1.856
4.184
ARF
0.922
0.232
15.792
0.000
2.514
1.596
3.962
ASA
-0.360
0.177
4.137
0.042
0.697
0.493
0.987
ASA: acetylsalicylic acid/aspirin; B: coefficient B; DM: diabetes mellitus;
HR: heart rate; HR: hazard ratio; HF: heart failure; ARF: acute renal
failure; CRA: cardiorespiratory arrest; CABG: Coronary artery bypass graft;
SE: standard error. *Age, HR, and weight are represented as increments of
one unit.
Cox model with in-hospital data and predictors of mortality in the total
follow-up of patients with NSTEMI
B
SE
Wald
p.
HR
IC 95%
Age
0.044
0.008
28.213
0.000
1.045
1.028
1.062
CABG surgery
0.095
0.244
0.151
0.697
1.100
0.681
1.774
HF
0.436
0.371
1.382
0.240
1.546
0.748
3.198
DM
0.196
0.193
1.033
0.309
1.216
0.834
1.775
HR
0.011
0.004
7.410
0.006
1.011
1.003
1.020
Weight
-0.008
0.008
1.029
0.310
0.992
0.977
1.007
Killip I
16.558
0.001
Killip II
0.147
0.261
0.315
0.574
1.158
0.694
1.932
Killip III
1.265
0.477
7.041
0.008
3.544
1.392
9.023
Killip IV
1.608
0.487
10.890
0.001
4.993
1.921
12.974
Statin
0.176
0.197
0.797
0.372
1.192
0.811
1.753
CRA
0.033
0.729
0.002
0.964
1.033
0.247
4.316
Shock
0.694
0.336
4.268
0.039
2.001
1.036
3.864
ARF
0.634
0.278
5.177
0.023
1.884
1.092
3.252
ASA
-0.545
0.259
4.427
0.035
0.580
0.349
0.963
ASA: acetylsalicylic acid/aspirin; B: coefficient B; DM: diabetes mellitus;
HR: heart rate; HR: hazard ratio; HF: heart failure; ARF: acute renal
failure; CRA: cardiorespiratory arrest; CABG: Coronary artery bypass graft;
SE: standard error. *Age, HR, and weight are represented as increments of
one unit.
Discussion
In this Brazilian cohort of patients hospitalized with AMI and in long-term clinical
follow-up post-AMI, determination of the presence and severity of HF on admission using
the Killip-Kimball classification was an independent prognostic factor for mortality,
with similar and significant impact on both NSTEMI and STEMI patients. To date and to
the best of our knowledge, this study introduces three important aspects: 1) the first
validation of the HF severity index proposed by Killip-Kimball in a Brazilian AMI
cohort, particularly in the era of reperfusion and modern antithrombotic therapy; 2) the
first validation of this index in Brazilian NSTEMI patients; and 3) the first
exploratory analysis of the prognostic impact of this classification in very late
follow-up post-AMI.
We emphasize that in this study, the Killip classification was an important independent
predictor of mortality, even after adjustment for important covariates such as clinical,
laboratory, electrocardiographic, and angiographic characteristics related with the risk
of mortality in patients with AMI, as well as of the occurrence of relevant
complications independently associated with the risk of death, including cardiac arrest
during hospitalization and acute renal failure9,10.
Moreover, this analysis highlights the clinical utility of physical examination as a
simple tool (easy to apply and without any sophisticated technological requirements) to
identify signs and symptoms of HF on admission. It provides relevant information on the
early risk stratification of mortality in patients with NSTEMI, similar to that in
patients with STEMI11-14. In association with age, the Killip-Kimball
classification accounted for approximately 67% and 80% of the total prognostic value on
admission for patients with STEMI and NSTEMI, respectively (data not shown). In all Cox
proportional hazards models, the variables independently associated with the risk of
mortality were consistently maintained at the end of the stepwise procedure,
particularly age, emphasizing that the Killip classification is a robust predictor of
mortality.
We detected a direct, significant, and independent association between the Killip
classification and risk of death during late follow-up post-AMI. In fact, there was
consistent risk stratification at 30-day, 5-year, and total follow-up time post-AMI.
Khot et al4 evaluated patients with unstable
angina and NSTEMI from the database of the randomized clinical trials GUSTO-IIb,
PURSUIT, PARAGON-A, and PARAGON-B in order to determine the prognostic value of the
Killip classification. Mortality was assessed at 30 days and at 6 months. They
identified an independent association with total mortality during these time periods;
however, they used only the variables on admission; they did not adjust for in-hospital
treatments, and the data were derived from those included in randomized clinical trials.
Our study, in contrast, has some important differences. We included patients recruited
from daily clinical practice; they were not randomized; therefore, they had
characteristics with higher severity, such as more comorbidities and older age, implying
a higher representativeness and applicability to "real world" settings. In contrast to a
previous study15, our Cox models were adjusted
for the use of pharmacological therapies and in-hospital procedures, with noticeable
impact on survival. This potential interaction was evaluated in the models, and despite
the possible attenuation of the association with risk for the reason described earlier,
the Killip classification significantly and independently remained associated with
mortality.
The distribution pattern of the survival curves at 30-day and long-term follow-up,
according to the Killip class, probably reflected the high intrinsic risk of acute
coronary event, particularly in those who developed cardiogenic shock, mainly in the
STEMI group, with distinct separation between the curves. In the NSTEMI group, Killip
classes III and IV curves showed a similar pattern. We emphasize that the
proportionately smaller numbers of patients with poor prognosis in these classes did not
allow the determination of whether the behavior is similar or different from a visual
perspective only. We also emphasize the pronounced decrease in survival in the first
days after AMI for the highest Killip classes. Furthermore, it is notable that the
differences in survival distributions at 30-day and long-term follow-up were
statistically significant; this observation was similar for the two AMI groups.
Moreover, as the cumulative number of deaths increases with long-term follow-up, the
Kaplan-Meier survival curves reflect the distributions according to the risk inherent to
the Killip class. Patients in Killip class I have an excellent prognosis, both in short-
and long-term, whereas those in class III or IV have larger areas of necrosis, left
ventricular remodeling and systolic dysfunction, and probably a greater extent of CAD.
Thus, STEMI patients with higher HF severity classes survived the initial stage possibly
because the AMI-related artery was treated using an artery reperfusion strategy;
moreover, they may have been at a lower risk of new events due to CAD, mostly
unilateral, or at a younger age. On the other hand, NSTEMI patients with more extensive
CAD, probably older, and having survived the initial stage may have been more
susceptible to new, recurrent thrombotic events, including AMI and ischemic
cardiomyopathy; this may explain the increased risk of death in this group.
In terms of biological plausibility and emphasizing the negative impact on survival, the
associations of the Killip-Kimball classification with increased risk of death were
consistent with physical examination variables. These are representative of the
hemodynamic status of patients on admission, i.e., SBP, DBP, and HR at rest, and
clinical characteristics related to higher fragility and attenuated capacity of organs
to respond to an acute myocardial ischemic event, i.e., older age, lower body weight,
and comorbidities such as diabetes and prior CABG, denoting advanced coronary
atherosclerosis. In fact, the Killip-Kimball classification maintained a significant
association with the risk of death even after adjusting for these variables, with
biological and statistical impact. Importantly, the results of this study identified the
impact of these aspects on prognosis, both in NSTEMI and STEMI patients.
The mortality rates at 6 months in the study by Khot et al4 were as follows: Killip class I, 5%; II, 14.7%; and III/IV, 23%.
We emphasize that these data refer only to the NSTEMI population, which was analyzed by
the authors, and only for 6 months of follow-up. Comparing this data with our data
(Killip class I, 17.7%; II, 27.3%; III, 30.4%; and IV, 48.8%) and also with the initial
data from Killip-Kimball, we observed that the implementation of pharmacoinvasive and
reperfusion therapies, available in the recent decades, according to the types of AMI
notably contributed to the reduction in the number of deaths and severe HF post-AMI.
There were some limitations of this study. The accuracy, concordance, and
inter/intra-observer variability for signs of HF detectable on physical examination on
admission could not be determined for obvious temporal and practical reasons. Moreover,
as the Killip-Kimball classification criteria were designed to be easily implemented and
the datasheets of the patients were reviewed for consistency (even with some
disagreement), the association with risk would have been reduced or nulled and the
hypothesis would not have been confirmed, which was not the case. Another aspect is the
non-comparison with other diagnostic tests for left ventricular dysfunction, such as
transthoracic echocardiography, in order to determine left ventricular ejection fraction
and measurement of the natriuretic peptide NT-pro-BNP. However, from the perspective of
clinical applicability and generalization of the results, the use of these additional
tests would result in additional costs and logistical difficulties to the objectives and
hypotheses of this research. Other limitations, as in other observational studies, could
include possible selection biases and not elucidating confounding factors, resulting in
a non-ideal fit in the Cox proportional hazards models. However, systematic efforts were
implemented to minimize these aspects, including standardized data collection of
patients with AMI, inclusion of clinical information in a prospective, standardized
manner and with blind evaluation of the outcome (mortality), as well as a follow-up of
approximately 100% patients and adjustment of the Cox models for important
covariates.
Conclusions
This study emphasizes the prognostic importance of determining the presence and severity
of HF in patients with AMI and specifically validates its relevance and applicability in
the setting of NSTEMI in a similar manner to STEMI. Moreover, in terms of scientific and
clinical relevance, this study adds evidence to the available information on the
Killip-Kimball classification in terms of prognostic value for mortality in very late
follow-up post-AMI. The Killip-Kimball classification demonstrates a discriminatory
capacity of the risk of total mortality, even after adjusting for clinical covariates
that are relevant in the contemporary era.
Acknowledgments
This study received statistical support from João Ítalo Dias França, the Laboratory
of Statistics and Epidemiology, IDPC.
Author contributions
Conception and design of the research: Oliveira GBF; Acquisition of data: Mello BHG,
Oliveira GBF, Ramos RF, Lopes BBC, Barros CBS, Carvalho EO, Teixeira FBP, Arruda GDS,
Revelo MSC, Piegas LS; Analysis and interpretation of the data and Critical revision
of the manuscript for intellectual content: Oliveira GBF, Ramos RF, Piegas LS;
Statistical analysis: Oliveira GBF, Arruda GDS, Revelo MSC; Writing of the
manuscript: Mello BHG, Oliveira GBF, Lopes BBC, Barros CBS, Carvalho EO, Teixeira
FBP, Arruda GDS, Revelo MSC.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association This study is not associated with any thesis or
dissertation work.
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Infarction and coronary care unitsJ Am Coll Cardiol199934718511853Artigos OriginaisValidação da Classificação de Killip e Kimball e
Mortalidade Tardia Após Infarto Agudo do MiocárdioMelloBruno Henrique Gallindo deOliveiraGustavo Bernardes F.RamosRui FernandoLopesBernardo Baptista C.BarrosCecília Bitarães S.CarvalhoErick de OliveiraTeixeiraFabio Bellini P.ArrudaGuilherme D'Andréa S.ReveloMaria Sol CaleroPiegasLeopoldo SoaresInstituto Dante Pazzanese de
CardiologiaSão PauloSPBrasilInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São
Paulo, SP - BrasilCorrespondência: Gustavo Bernardes de Figueiredo Oliveira, Rua Padre
Machado, 844, apt.º 72, Bosque da Saúde. CEP 04127-001, São Paulo, SP - Brasil.
E-mail: goliveira@cardiol.br
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fundamento:
A classificação ou índice de gravidade de insuficiência cardíaca em pacientes com
infarto agudo do miocárdio (IAM) foi proposta por Killip e Kimball com o objetivo
de avaliar o risco de mortalidade hospitalar e o potencial benefício do tratamento
especializado em unidades coronárias (UCO) na década de 1960.
Objetivos:
Validar a classificação de Killip para mortalidade total em longo prazo e comparar
o valor prognóstico em pacientes com IAM sem elevação do segmento ST (IAMSEST) em
relação àqueles com elevação do segmento ST (IAMCEST), na era pós-reperfusão e de
terapia antitrombótica moderna.
Métodos:
Foram avaliados 1906 pacientes com IAM confirmado, admitidos em UCO entre 1995 e
2011, com seguimento médio de cinco anos, para avaliação da mortalidade total.
Curvas de Kaplan-Meier foram construídas para comparação da sobrevida por classe
Killip e IAMSEST versus IAMCEST. Modelos de regressão de risco proporcional de Cox
foram construídos para determinar a associação independente entre a classe Killip
e a mortalidade, com análises de sensibilidade por tipo de IAM.
Resultados:
As proporções de óbitos e as distribuições das curvas de sobrevida foram
diferentes conforme a classe Killip >1 (p <0,001) e similares entre IAMSEST
e IAMCEST. Os modelos de risco identificaram a classificação de Killip como
preditor significante, sustentado, consistente e independente de covariáveis
relevantes (Wald χ2 16,5 [p = 0,001], IAMSEST) e (Wald χ2
11,9 [p = 0,008], IAMCEST).
Conclusão:
A classificação de Killip e Kimball desempenha papel prognóstico relevante na
mortalidade em seguimento médio de cinco anos pós-IAM e, de modo similar, entre
pacientes com IAMSEST e IAMCEST.
Índice de Gravidade de DoençasInsuficiência Cardíaca / mortalidadeInfarto do Miocárdio / mortalidadePrognósticoIntrodução
Classificação da gravidade da insuficiência cardíaca no infarto agudo do
miocárdio
A classificação proposta por Thomas Killip III e John T. Kimball1, em 1967, foi originalmente uma estratificação à beira do
leito, baseada no exame físico de pacientes com provável infarto agudo do miocárdio
(IAM), para identificar aqueles com maior risco de morte e potencial benefício com o
manejo especializado em unidades coronárias (UCO). O estudo clássico representou uma
série de 250 casos suspeitos de IAM, admitidos na UCO de um hospital universitário
dos Estados Unidos, com desfechos clínicos não objetivos, sem coleta sistemática ou
ajuste para fatores de confusão e não validado em uma série independente de
pacientes. Os casos foram estratificados em:
Killip I: 81 (33%) sem sinais de descompensação cardíaca;
Killip II: 96 (38%) com estertores crepitantes pulmonares, terceira bulha e
pressão venosa jugular elevada;
Killip III: 26 (10%) com edema pulmonar agudo (EAP);
Killip IV: 47 (19%) com choque cardiogênico ou hipotensão arterial (medida como
PAS < 90 mmHg) e evidência de vasoconstrição periférica (oligúria, cianose
ou diaforese), com mortalidade de 6%, 17%, 38% e 81%, respectivamente.
Apesar da proposta original na era pré-reperfusão, alguns estudos posteriores
avaliaram a classificação no IAM com elevação persistente do segmento ST (IAMCEST) na
era pós-reperfusão2,3. Em contrapartida, o valor prognóstico da
utilização dessa classificação no cenário do IAM sem elevação persistente do segmento
ST (IAMSEST) não é bem estabelecido, sobretudo pela não validação em pacientes do
mundo real, portanto não selecionados de bancos de dados de ensaios clínicos
randomizados4, além da ausência de dados no
seguimento tardio pós-IAM.
De fato, embora recomendada como parte da estratificação de risco inicial na IV
Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC)5 para o manuseio do IAMCEST, a classificação de Killip e Kimball não é
citada na última diretriz da SBC para o manuseio do IAMSEST6.
Portanto, este estudo teve os objetivos de validar a classificação de Killip e
Kimball para mortalidade total no seguimento clínico de longo prazo e comparar o
valor prognóstico em pacientes com IAMSEST em relação aos pacientes com IAMCEST, na
era pós-reperfusão e de terapêutica antitrombótica moderna.
MétodoDesenho do estudo
Este estudo apresenta duas formas de delineamento7,8: 1) estudo
transversal e analítico, para determinação das características clínicas, incluindo
a classificação de Killip e Kimball baseada no primeiro exame físico na admissão
hospitalar, história e tratamentos prévios, além dos procedimentos diagnósticos e
terapêuticos na fase hospitalar, em pacientes com diagnóstico confirmado de IAM,
com ou sem elevação persistente do segmento ST, admitidos em UCO do Instituto
Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC); 2) após a admissão hospitalar, os pacientes
foram seguidos e recrutados, prospectivamente, em um banco de dados entre 1995 e
2011, com coleta sistemática de informações por ficha eletrônica de dados,
incluindo eventos clínicos intra-hospitalares (coorte prospectiva).
Coleta de dados
As informações sobre a data da última evolução de cada paciente registrado como
vivo, os medicamentos usados previamente, nas 48 h da admissão e à alta, e sobre
os óbitos ocorridos na fase hospitalar ou no seguimento clínico de muito longo
prazo foram coletadas por busca ativa pelos seguintes meios: ficha eletrônica de
dados do paciente, sistema eletrônico de gestão de dados do instituto, contato
telefônico e prontuário médico.
Amostragem
Ressaltamos que, pela ausência de estudos que validam a classificação de Killip e
Kimball para estimativa do risco de mortalidade em pacientes com IAM na população
brasileira até o momento, utilizamos amostragem não probabilística, salientando o
tamanho amostral significativamente maior do que os 250 pacientes com suspeita
diagnóstica de IAM publicados em 1967.
Critérios de eligibilidade e variáveis analisadas
Foram incluídos pacientes com diagnóstico de IAM com ou sem elevação do segmento
ST de ambos os gêneros, idade >18 anos, com admissão na UCO do IDPC entre 1995
e 2011; portanto, o presente estudo exclui os pacientes com angina instável. Os
critérios utilizados para diagnóstico de IAM foram baseados nas recomendações das
diretrizes contempladas no período referido, que compreendeu os anos de 1995 a
2011. Além dos critérios clínicos clássicos, a presença de elevação persistente do
segmento ST ≥1,0 mm em derivações do plano frontal ou de V4 a V6, ou ≥2,0 mm nas
derivações V1 a V3, ou com bloqueio de ramo esquerdo novo ou presumivelmente novo,
recebeu o diagnóstico de IAM com elevação persistente do segmento ST, confirmado
pela elevação de biomarcadores de necrose miocárdica disponíveis à época do IAM:
1995 até 2000, atividade de CKMB e CK total, pelo menos duas vezes o limite
superior do normal; a partir de 2001, também com disponibilidade da dosagem da
massa da CKMB e da troponina cardíaca I (TnI), também seguindo as recomendações
para níveis de corte conforme valores de referência para cada kit
de biomarcador utilizado em cada instituição, baseado no percentil 99. Quando o
traçado do ECG demonstrava depressão do segmento ST, inversão de ondas T ou
achados inespecíficos em traçados seriados, na presença da elevação de
biomarcadores de necrose o diagnóstico de IAM sem elevação persistente do segmento
ST foi confirmado.
Neste estudo de mortalidade, analisamos as variáveis demográficas (idade, gênero,
etnia), fatores de risco cardiovascular e comorbidades, informações do exame
físico para classificação de Killip e Kimball, variáveis hemodinâmicas simples
(frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e pressão arterial diastólica),
procedimentos e tratamentos prévios, aspectos angiográficos (artéria acometida,
fluxo TIMI, extensão e gravidade da doença arterial coronária [DAC] naqueles
submetidos a angiografia coronária). Definimos como desfecho clínico de interesse
a mortalidade total, com Landmark analysis aos 30 dias e na data
final de seguimento do paciente. As distribuições das variáveis contínuas foram
expressas como média (± desvio-padrão) ou mediana (com intervalo interquartil -
IIQ), conforme apropriado, e as comparações entre os grupos calculadas por teste
t de Student ou não paramétrico (testes de Kruskall-Wallis
para significância e de Jonckheere-Terpstra para tendência), conforme apropriado.
As distribuições das variáveis discretas (ou categóricas) foram expressas como
frequências e porcentagens, e as comparações foram calculadas por teste do
qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. A análise do desfecho
clínico foi baseada no tempo para ocorrência de óbito segundo método de
Kaplan-Meier por meio de curvas de sobrevida acumulada de acordo com a classe
Killip. A análise de regressão univariada de Cox reuniu todas as variáveis
demográficas, clínicas e angiográficas, mas somente os preditores univariados com
p < 0,10 e variáveis com significado clínico foram incluídos em modelos de
regressão de risco proporcional de Cox para determinar se a classe Killip seria um
preditor de risco independente, tanto no grupo sem elevação do segmento ST quanto
no grupo com elevação do segmento ST. O processo Backward Stepwise
para os modelos possibilitou a identificação das variáveis independentes
de risco para ocorrência de óbito de acordo com o diagnóstico do tipo de IAM. Os
resultados foram expressos como razão de risco (Hazard Ratio) com
intervalos de confiança de 95% (IC 95%), e a capacidade discriminatória dos
modelos expressa pelo c-statistic (ou índice c).
Utilizamos testes bicaudais com nível de significância em α = 0,05. Os dados foram
analisados em conjunto com o Laboratório de Estatística e Epidemiologia do IDPC
pelo pacote estatístico IBM SPSS Statistics 19.0.
ResultadosCaracterísticas dos pacientes
As principais características gerais dos 1906 pacientes com IAM são descritas a
seguir e, conforme a classe Killip, mostradas na Tabela 1. No global, a mediana (IIQ) da idade foi 64 (55,73) anos,
variando de 19-94 anos, com 71,3% do gênero masculino, mediana de peso corporal de
71,5 kg e 81,4% de etnia caucasiana. A prevalência de fatores de risco
cardiovascular foi significante, com 70% de hipertensão arterial, 36,4% de
diabéticos, 78% com dislipidemia, 7,0% de AVE, 7,7% de doença arterial obstrutiva
periférica (DAOP) e 34% de tabagistas atuais. Com relação aos achados do ECG, 4,5%
apresentaram bloqueio de ramo à admissão, 61,9% com elevação persistente do
segmento ST, 13,8% com depressão do segmento ST, 3,8% com ondas Q, 8,4% com
inversão de ondas T, 3,5% com traçado considerado normal e 4,1% com achados
incaracterísticos. As proporções de pacientes avaliados e categorizados em cada
classe Killip I, II, III e IV foram, respectivamente: 84,3%, 11,0%, 2,4%, 2,3%. O
diagnóstico final definiu 64% com IAMCEST e 36% com IAMSEST.
Características clínicas de acordo com a classificação de
Killip-Kimball
Em relação aos pacientes em classe Killip I, aqueles em classes Killip ≥ 2
apresentaram maior mediana de idade, maiores proporções do gênero feminino, doença
arterial obstrutiva periférica, história de insuficiência cardíaca (IC), acidente
vascular encefálico (AVE), diabetes melito, ECG com desnivelamento do segmento ST
ou bloqueios de ramo, FC mais elevada e pressões arteriais sistólica e diastólica
menores.
Tratamento farmacológico e estratificação invasiva
Em relação ao uso de fármacos nas primeiras 48 h da fase hospitalar, destacamos
AAS em 96%, outro antiplaquetário em 68%, betabloqueadores em 61%, IECA em 60%,
estatinas em 40% e anticoagulação com antitrombínicos, isto é, heparina não
fracionada ou heparina de baixo peso molecular em 83% (dados não mostrados).
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa por via intravenosa foram utilizados em 7,3%
dos casos. Quanto ao uso de fármacos na fase hospitalar até a alta, destacamos AAS
em 98%, clopidogrel em 75%, betabloqueadores em 89,5%, IECA em 88,5% e estatinas
em 98,2%, com taxas de utilização similares entre os pacientes com ou sem elevação
do segmento ST.
Estratégia invasiva foi realizada em 85% dos pacientes. A DAC foi considerada
significativa com estenose luminal ≥50%, sendo documentada em pelo menos um vaso
em 83% dos pacientes. Houve realização de intervenção coronária percutânea em 54%
dos pacientes submetidos a angiografia diagnóstica, com 77% de implante de um
stent coronário e 23% com >1 stent, sendo 91% de stents convencionais (não
farmacológicos). Cirurgia de revascularização miocárdica foi empregada em 15% dos
casos, com 98,4% de utilização da artéria torácica interna esquerda.
Estratégias de reperfusão e suporte adjuvante
Dentre os 1219 pacientes com IAM e elevação persistente do segmento ST, 69%
receberam alguma terapia de reperfusão, sendo que os restantes não receberam
devido a retardo prolongado entre o início dos sintomas e a admissão hospitalar
(>12 h) ou por serem referidos de outros hospitais nos quais não se administrou
fibrinolítico, ou encaminhados para o IDPC após esse intervalo de tempo. Dos 845
pacientes tratados com terapia de reperfusão, 70% foram submetidos a reperfusão
mecânica com angioplastia coronária primária (90% com implante de pelo menos um
stent), sendo os 30% restantes tratados com fibrinólise em outros hospitais antes
da transferência.
Com relação aos pacientes em choque cardiogênico (Killip IV), 70% receberam
suporte circulatório mecânico através de balão intra-aórtico, além do uso de
fármacos inotrópicos habituais, predominantemente dobutamina.
Seguimento clínico e mortalidade total
Os pacientes foram seguidos desde a admissão hospitalar, durante o manuseio na
UCO, até a última data de evolução clínica na instituição para determinação do
estado vital e data da ocorrência do óbito, se aplicável. O seguimento máximo foi
de 6699 dias e o médio de cinco anos, completo em 99,6% dos pacientes. O desfecho
primário de mortalidade total foi observado em 378 pacientes (19,8% de 1.906). As
frequências de ocorrência de óbito por classe Killip no seguimento total de longo
prazo foram as seguintes: Killip I, 17,7%; Killip II, 27,3%; Killip III, 30,4%;
Killip IV, 48,8%, p <0,0001. Na análise de acordo com o tipo de IAM, observamos
um padrão consistente entre os grupos de IAMSEST e IAMCEST, assim como no período
até 30 dias (Figura 1).
Mortalidade (%) por tipo de IAM e classe Killip aos 30 dias e seguimento
clínico global. **p<0,0001; *p<0,001; IAMSEST: IAM sem elevação do
segmento ST; IAMCEST: IAM com elevação do segmento ST
Quando analisamos separadamente, como parte da análise pré-especificada, as
distribuições de sobrevida aos 30 dias foram similares entre os pacientes sem
elevação versus com elevação do segmento ST e com aumentos
progressivos conforme piora da classe Killip, p <0,0001 pelo teste de
log-rank (Figuras 2a e
2b). De modo consistente, no tempo total
de seguimento observamos um padrão similar entre os pacientes sem elevação
versus com elevação de ST e aumentos progressivos conforme a
classe Killip, p <0,0001 pelo teste de log-rank (Figuras 3a e 3b).
Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida acumulada a classe Killip em
pacientes com diagnóstico de IAMCEST (a) versus IAMSEST (b) até 30 dias de
seguimento.
Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida acumulada conforme a classe Killip
em pacientes com diagnóstico de IAMCEST (a) versus IAMSEST (b) no seguimento
de longo prazo.
Modelos de risco proporcional de Cox
Para a construção dos modelos de risco foram incluídas características clínicas
como idade, gênero, fatores de risco cardiovascular, dados hemodinâmicos de exame
físico, história prévia, tratamentos e procedimentos realizados previamente e
durante a hospitalização, classificação de Killip e Kimball, e tipo de IAM, e
selecionamos as variáveis que mostraram significância para a associação com o
desfecho mortalidade. Quatro modelos foram calculados para explorar a associação
entre a classe Killip, o tipo de IAM e o risco para óbito, utilizando variáveis
clínicas da admissão e da fase hospitalar, de modo pré-especificado (Tabelas 2-5). De modo consistente, a classificação de Killip e Kimball foi
preditor independente de risco elevado para mortalidade.
Modelo de Cox com dados iniciais à admissão hospitalar com preditores de
mortalidade no seguimento global em pacientes com IAMCEST
B
SE
Wald
p
HR
IC 95%
Idade
0,032
0,006
24,986
0,000
1,032
1,019
1,045
RM prévia
0,390
0,173
5,088
0,024
1,477
1,052
2,073
IC
0,496
0,246
4,049
0,044
1,641
1,013
2,660
DM
0,315
0,146
4,686
0,030
1,370
1,030
1,822
FC
0,008
0,003
5,366
0,021
1,008
1,001
1,014
Peso
-0,012
0,006
4,251
0,039
0,988
0,977
0,999
Killip I
10,424
0,015
Killip II
0,386
0,200
3,728
0,054
1,472
0,994
2,178
Killip III
0,658
0,379
3,007
0,083
1,930
0,918
4,058
Killip IV
0,843
0,338
6,220
0,013
2,323
1,198
4,504
B: coeficiente B; DM: diabetes melito; FC: freqüência cardíaca; HR:
Hazard Ratio; IC: insuficiência cardíaca prévia; RM: cirurgia de
revascularização do miocárdio; SE: Standard Error. * Idade, FC e peso em
incrementos de uma unidade.
Modelo de Cox com dados iniciais à admissão hospitalar com preditores de
mortalidade no seguimento global em pacientes com IAMSEST
B
SE
Wald
p
HR
IC 95%
Idade
0,042
0,008
27,885
0,000
1,043
1,027
1,060
RM
0,120
0,241
0,248
0,619
1,127
0,703
1,808
IC
0,473
0,366
1,674
0,196
1,605
0,784
3,286
DM
0,219
0,192
1,302
0,254
1,244
0,855
1,811
FC
0,012
0,004
8,715
0,003
1,012
1,004
1,020
Peso
-0,010
0,008
1,733
0,188
0,990
0,975
1,005
Killip I
12,197
0,007
Killip II
0,163
0,259
0,398
0,528
1,177
0,709
1,956
Killip III
1,054
0,470
5,025
0,025
2,870
1,142
7,217
Killip IV
1,354
0,481
7,915
0,005
3,874
1,508
9,952
B: coeficiente B; DM: diabetes melito; FC: frequência cardíaca; HR:
Hazard Ratio; IC: insuficiência cardíaca prévia; RM: cirurgia de
revascularização do miocárdio; SE: Standard Error. * Idade, FC e peso em
incrementos de uma unidade.
Modelo de Cox com dados da fase hospitalar com preditores de mortalidade
no seguimento global em pacientes com IAMCEST
B
SE
Wald
p
HR
IC 95%
Idade
0,034
0,006
27,812
0,000
1,034
1,022
1,048
RM
0,498
0,174
8,159
0,004
1,646
1,169
2,317
IC
0,552
0,246
5,024
0,025
1,737
1,072
2,814
DM
0,254
0,149
2,914
0,088
1,289
,963
1,725
FC
0,008
0,003
5,866
0,015
1,008
1,001
1,014
Peso
-0,016
0,006
7,270
0,007
0,984
0,973
0,996
Killip I
11,939
0,008
Killip II
0,295
0,201
2,153
0,142
1,343
0,906
1,992
Killip III
0,622
0,380
2,676
0,102
1,863
0,884
3,928
Killip IV
1,046
0,342
9,362
0,002
2,847
1,457
5,566
Estatina
0,335
0,150
4,996
0,025
1,398
1,042
1,876
PCR
0,852
0,351
5,888
0,015
2,344
1,178
4,663
Choque
1,025
0,207
24,444
0,000
2,787
1,856
4,184
IRA
0,922
0,232
15,792
0,000
2,514
1,596
3,962
AAS
-0,360
0,177
4,137
0,042
0,697
0,493
0,987
AAS: ácido acetilsalicílico; B: coeficiente B; DM: diabetes melito; FC:
frequência cardíaca; HR: Hazard Ratio; IC: insuficiência cardíaca prévia;
IRA: insuficiência renal aguda; PCR: parada cardiorrespiratória; RM:
cirurgia de revascularização do miocárdio; SE: Standard Error; * Idade,
FC e peso em incrementos de uma unidade.
Modelo de Cox com dados da fase hospitalar com preditores de mortalidade
no seguimento global em pacientes com IAMSEST
B
SE
Wald
p
HR
IC 95%
Idade
0,044
0,008
28,213
0,000
1,045
1,028
1,062
RM
0,095
0,244
0,151
0,697
1,100
0,681
1,774
IC
0,436
0,371
1,382
0,240
1,546
0,748
3,198
DM
0,196
0,193
1,033
0,309
1,216
0,834
1,775
FC
0,011
0,004
7,410
0,006
1,011
1,003
1,020
Peso
-0,008
0,008
1,029
0,310
0,992
0,977
1,007
Killip I
16,558
0,001
Killip II
0,147
0,261
0,315
0,574
1,158
0,694
1,932
Killip III
1,265
0,477
7,041
0,008
3,544
1,392
9,023
Killip IV
1,608
0,487
10,890
0,001
4,993
1,921
12,974
Estatina
0,176
0,197
0,797
0,372
1,192
0,811
1,753
PCR
0,033
0,729
0,002
0,964
1,033
0,247
4,316
Choque
0,694
0,336
4,268
0,039
2,001
1,036
3,864
IRA
0,634
0,278
5,177
0,023
1,884
1,092
3,252
AAS
-0,545
0,259
4,427
0,035
0,580
0,349
0,963
AAS: ácido acetilsalicílico; B: coeficiente B; DM: diabetes melito; FC:
frequência cardíaca; HR: Hazard Ratio; IC: insuficiência cardíaca prévia;
IRA: insuficiência renal aguda; PCR: parada cardiorrespiratória; RM:
cirurgia de revascularização do miocárdio; SE: Standard Error; * Idade,
FC e peso em incrementos de uma unidade.
Discussão
Nessa coorte brasileira de pacientes hospitalizados com IAM e seguimento em longo
prazo pós-IAM, a determinação da presença e da gravidade da IC à admissão hospitalar
pela classificação de Killip e Kimball foi fator prognóstico independente para a
mortalidade, com impacto significativo nos pacientes com IAMSEST de modo similar
àquele observado nos pacientes com IAMCEST. Até o presente momento, pelo nosso
conhecimento, esta investigação apresenta três aspectos relevantes: 1) primeira
validação do índice de gravidade de IC proposta por Killip e Kimball em uma coorte
brasileira de IAM, particularmente na era contemporânea de reperfusão e tratamento
antitrombótico adjunto; 2) primeira validação desse índice em pacientes com IAMSEST
na população brasileira; 3) primeira análise exploratória do impacto prognóstico
dessa classificação em seguimento muito tardio pós-IAM.
Ressaltamos que a classificação de Killip apresentou-se como importante preditor
independente para óbito, mesmo após ajuste para importantes covariáveis, como
características clínicas, laboratoriais, eletrocardiográficas e angiográficas
relacionadas com risco de mortalidade em pacientes com IAM, assim como para
ocorrência de complicações relevantes e associadas de modo independente ao risco de
óbito, incluindo parada cardiorrespiratória durante a hospitalização e insuficiência
renal aguda9,10.
De modo relevante, esta análise ressalta a utilidade clínica do exame físico como
ferramenta simples, de fácil aplicabilidade e sem requerimentos tecnológicos
sofisticados na identificação de sinais e sintomas de IC logo à admissão hospitalar,
fornecendo informações relevantes na estratificação precoce do risco de mortalidade
em pacientes com IAMSEST, de modo similar aos casos de IAMCEST11-14. Em
associação com a idade, a classificação de Killip e Kimball representou,
respectivamente, cerca de 67% e 80% do valor prognóstico total na admissão hospitalar
para os pacientes com IAMCEST e IAMSEST (dados não mostrados). Em todos os modelos de
risco proporcional de Cox, as variáveis e associações independentes com o risco de
mortalidade foram consistentemente mantidas ao final do processo
Stepwise, particularmente com a idade, o que ressalta a
classificação de Killip como robusto preditor de mortalidade.
Detectamos uma associação direta, significativa e independente entre a classificação
de Killip e o risco para ocorrência de óbito no tempo de seguimento muito tardio. De
fato, houve uma consistente estratificação de risco aos 30 dias, cinco anos e tempo
de seguimento total pós-IAM. Khot e cols.4
avaliaram pacientes com angina instável e IAMSEST de um banco de dados dos estudos
randomizados GUSTO IIb, PURSUIT, PARAGON-A e PARAGON-B para determinar o valor
prognóstico da classificação de Killip. A mortalidade foi avaliada aos 30 dias e aos
seis meses. Os autores identificaram associação independente com a mortalidade total
nesses intervalos de tempo, mas utilizaram somente as variáveis da admissão, não
ajustaram para tratamentos da fase hospitalar, e os dados foram derivados de
pacientes mais selecionados por terem sido incluídos em estudos clínicos
randomizados. Nosso estudo, entretanto, apresenta algumas diferenças importantes.
Incluímos pacientes recrutados da prática diária e não de estudos randomizados,
portanto com características de maior gravidade, como maior prevalência de
comorbidades e idade mais avançada, de mais provável representatividade e
aplicabilidade no mundo real. De modo contrário ao outro estudo, nossos modelos de
Cox foram ajustados para a utilização de terapias farmacológicas e procedimentos
intra-hospitalares notoriamente com impacto na sobrevida15. Essa potencial interação foi avaliada nos modelos e, apesar
da eventual atenuação da associação com o risco pelo motivo descrito, a classificação
de Killip permaneceu significativamente e de modo independente associada com
mortalidade.
O padrão de distribuição das curvas de sobrevida aos 30 dias e no seguimento de longo
prazo, de acordo com a classe Killip, provavelmente refletiu o elevado risco
intrínseco do evento coronário agudo, particularmente naqueles que desenvolveram
choque cardiogênico, principalmente no IAMCEST, com nítida separação entre as curvas.
No grupo de IAMSEST, as curvas referentes às classes Killip III e IV tiveram padrão
similar. Ressaltamos que os números proporcionalmente menores de pacientes nessas
classes de pior prognóstico não permitem afirmar que o comportamento realmente difere
ou é similar apenas pelo aspecto visual. Ressaltamos a queda na sobrevida de modo
bastante pronunciado nos primeiros dias após o IAM para as maiores classes Killip.
Enfatizamos também que há relevante significância estatística para as diferenças
entre as distribuições de sobrevida, tanto para 30 dias quanto para o seguimento de
longo prazo, e de modo similar para os dois grupos de IAM. Mais ainda, como o número
de óbitos cumulativo aumenta com o seguimento de longo prazo, as curvas de
Kaplan-Meier refletem as distribuições conforme o risco inerente à classe Killip. Os
pacientes em Killip I têm excelente prognóstico, tanto em curto quanto em longo
prazo, sendo que aqueles em Killip III ou IV denotam maiores áreas de necrose,
remodelamento e disfunção sistólica ventricular esquerda, além de provavelmente maior
extensão de DAC. Assim, os pacientes com IAMCEST que evoluem nessas classes mais
avançadas de gravidade de IC que sobreviveram à fase inicial, provavelmente por terem
a artéria relacionada ao IAM tratada com alguma estratégia de reperfusão, podem ter
apresentado menor risco de novos eventos devido à DAC mais frequentemente uniarterial
ou idade mais jovem. Por outro lado, os pacientes com IAMSEST, com DAC mais extensa e
idade talvez mais avançada, que sobreviveram à fase mais precoce, podem ter sido mais
suscetíveis a novos eventos trombóticos recorrentes, incluindo novos IAM e
miocardiopatia isquêmica com potencial letalidade, o que poderia explicar o maior
risco observado para esse grupo específico.
Em termos de plausibilidade biológica enfatizando o impacto negativo na sobrevida, as
associações da classificação de Killip e Kimball com o risco aumentado de óbito foram
consistentes com variáveis do exame físico à admissão hospitalar representativas do
estado hemodinâmico dos pacientes, isto é, com níveis de PAS, PAD e FC em repouso, e
características clínicas relacionadas a maior fragilidade orgânica e capacidade
atenuada de resposta ao evento agudo isquêmico miocárdico, isto é, maior faixa
etária, menor peso corporal, comorbidades como DM e cirurgia de RM prévia, denotando
aterosclerose coronariana avançada. De fato, a classificação de Killip e Kimball
manteve associação significativa com o risco de óbito, mesmo após ajuste para essas
variáveis de impacto biológico e estatístico. De modo relevante, os resultados deste
estudo identificaram esses aspectos da fisiologia cardiovascular no impacto
prognóstico, tanto nos pacientes com IAMSEST quanto naqueles com IAMCEST.
Como efeito de comparação com séries de casos ou dados retirados de estudos clínicos,
as taxas de mortalidade em seis meses no estudo de Khot e cols.4 foram: Killip I, 5%; Killip II, 14,7%; Killip III/IV, 23%.
Salientamos que esses dados referem-se somente à população de IAMSEST que foi
analisada pelos autores, e apenas por seis meses de seguimento. Confrontando os dados
da nossa coorte (Killip I, 17,7%; Killip II, 27,3%; Killip III, 30,4%; Killip IV,
48,8%) com os números anteriormente citados e também com os dados iniciais dos
próprios Killip e Kimball, observamos que a implementação de terapias
fármaco-invasivas e de reperfusão disponíveis nas últimas décadas, conforme os tipos
de IAM, notadamente contribuiu para a redução das proporções de óbitos e de
insuficiência cardíaca grave pós-IAM.
Algumas limitações podem ser mencionadas neste estudo. A acurácia, a concordância e a
variabilidade inter/intraobservador quanto aos sinais de IC detectáveis ao exame
físico da admissão não puderam ser determinadas por questões óbvias de temporalidade
e praticalidade. Por outro lado, como os critérios da classificação de Killip e
Kimball foram propostos para serem aplicados de modo simples, e as fichas de dados
dos pacientes foram revisadas para verificar coerência, mesmo que houvesse alguma
discordância, a associação com risco teria sido atenuada ou anulada, e a hipótese não
seria comprovada, fato que não observamos. Outro aspecto é a não comparação com
outros testes diagnósticos de disfunção ventricular esquerda (VE), como o
ecocardiograma transtorácico para determinação da fração de ejeção do VE e a dosagem
do peptídeo natriurético NT-pro-BNP. Entretanto, do ponto de vista de aplicabilidade
clínica e generalização dos resultados, a utilização desses exames complementares
acrescentaria custos adicionais e dificuldades logísticas aos objetivos e hipóteses
desta investigação clínica. Outras limitações são esperadas, como em outros estudos
observacionais, como possíveis vieses de seleção e fatores de confusão não
elucidados, portanto sem ajuste ideal nos modelos de risco proporcional de Cox.
Contudo, esforços sistemáticos foram implementados para minimizar esses aspectos,
incluindo a coleta padronizada de dados dos pacientes com diagnóstico de IAM, a
inserção dessas informações clínicas de modo prospectivo, padronizado e auditado sob
a condição cega ao desfecho mortalidade, e a contabilização por seguimento de
praticamente 100% dos pacientes, além do ajuste nos modelos de Cox para importantes
covariáveis.
Conclusões
Este estudo enfatiza a importância prognóstica da determinação da presença e
gravidade de insuficiência cardíaca em pacientes com IAM e, especificamente, valida
sua relevância e aplicabilidade no cenário de IAM sem elevação de ST de modo similar
ao do IAM com elevação de ST. De modo adicional, em termos de relevância científica e
clínica, o presente estudo agrega informação à evidência disponível sobre a
classificação de Killip e Kimball em termos do valor prognóstico para mortalidade no
seguimento muito tardio pós-IAM. A classificação de Killip e Kimball demonstra
capacidade discriminatória do risco de mortalidade total, mesmo após ajuste para
covariáveis clínicas relevantes na era contemporânea.
Agradecimentos
Este estudo recebeu suporte estatístico de João Ítalo Dias França, do Laboratório
de Estatística e Epidemiologia (IDPC).
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Oliveira GBF; Obtenção de dados: Mello BHG,
Oliveira GBF, Ramos RF, Lopes BBC, Barros CBS, Carvalho EO, Teixeira FBP, Arruda
GDS, Revelo MSC, Piegas LS; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do
manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Oliveira GBF, Ramos RF,
Piegas LS; Análise estatística: Oliveira GBF, Arruda GDS, Revelo MSC; Redação do
manuscrito: Mello BHG, Oliveira GBF, Lopes BBC, Barros CBS, Carvalho EO, Teixeira
FBP, Arruda GDS, Revelo MSC.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.