Arq. Bras. Cardiol. Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia tV8W3CK6jbbtzXJYwS7WZXF S0066-782X2014001900008 S0066-782X2014005040089 00008 10.5935/abc.20140089 Original Articles Functional Vascular Study in Hypertensive Subjects with Type 2 Diabetes Using Losartan or Amlodipine Pozzobon Cesar Romaro Gismondi Ronaldo A. O. C. Bedirian Ricardo Ladeira Marcia Cristina Neves Mario Fritsch Oigman Wille Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brazil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Cesar Romaro Pozzobon, Rua Oman, 61 apt.º 102, Barra da Tijuca. Postal Code 22620-190, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: crpozzobon@hotmail.com; crpozzobon@me.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 09 07 2014 07 2014 103 1 51 59 18 09 2013 13 01 2014 14 03 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Antihypertensive drugs are used to control blood pressure (BP) and reduce macro- and microvascular complications in hypertensive patients with diabetes.

 Objectives:

The present study aimed to compare the functional vascular changes in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus after 6 weeks of treatment with amlodipine or losartan.

 Methods:

Patients with a previous diagnosis of hypertension and type 2 diabetes mellitus were randomly divided into 2 groups and evaluated after 6 weeks of treatment with amlodipine (5 mg/day) or losartan (100 mg/day). Patient evaluation included BP measurement, ambulatory BP monitoring, and assessment of vascular parameters using applanation tonometry, pulse wave velocity (PWV), and flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery.

 Results:

A total of 42 patients were evaluated (21 in each group), with a predominance of women (71%) in both groups. The mean age of the patients in both groups was similar (amlodipine group: 54.9 ± 4.5 years; losartan group: 54.0 ± 6.9 years), with no significant difference in the mean BP [amlodipine group: 145 ± 14 mmHg (systolic) and 84 ± 8 mmHg (diastolic); losartan group: 153 ± 19 mmHg (systolic) and 90 ± 9 mmHg (diastolic)]. The augmentation index (30% ± 9% and 36% ± 8%, p = 0.025) and augmentation pressure (16 ± 6 mmHg and 20 ± 8 mmHg, p = 0.045) were lower in the amlodipine group when compared with the losartan group. PWV and FMD were similar in both groups.

 Conclusions:

Hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus treated with amlodipine exhibited an improved pattern of pulse wave reflection in comparison with those treated with losartan. However, the use of losartan may be associated with independent vascular reactivity to the pressor effect.

 Hypertension / complications Diabetes Mellitus, Type 2 / complications Atherosclerosis Endothelium / physiopathology Losartan / therapeutic, use Amlodipine / therapeutic, use Introduction

Systemic arterial hypertension (SAH) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) are often associated1. SAH induces vascular damage by promoting endothelial dysfunction and atherosclerosis. Early treatment of hypertension is particularly important in patients with diabetes to prevent cardiovascular disease (CVD) and to minimize the progression of kidney disease and diabetic retinopathy2.

Arterial stiffness has been recognized as a cardiovascular risk marker3. Patients with both SAH and T2DM exhibit increased arterial stiffness compared with those with either diabetes or hypertension4. Increased arterial stiffness is an important and independent risk factor associated with early mortality and assumes greater importance in clinical prognosis when compared with other known cardiovascular risk factors such as age, gender, smoking history, and dyslipidemia5. The gold standard for assessment of arterial stiffness is pulse wave velocity (PWV)6. An important parameter used to estimate arterial compliance is the augmentation index (AIx), which can be obtained using applanation tonometry7.

SAH, when associated with atherosclerosis and endothelial dysfunction, constitutes a risk factor that significantly increases cardiovascular morbidity and mortality8. Flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery is a noninvasive method used to assess endothelial function. Using FMD, previous studies have indicated improved endothelial function in patients with hypertension, coronary artery disease, and heart failure who were treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs)9,10 and in patients with diabetes treated with losartan11. The effects of amlodipine on endothelial function were evaluated in subjects with risk factors for coronary artery disease. Although, the subjects showed improvement in the parameters evaluated with FMD, this improvement was not significant when compared with the placebo group12.

The present study aimed to compare the functional vascular changes in hypertensive patients with T2DM after 6 weeks of use of a calcium channel antagonist (CCA; amlodipine) or an angiotensin receptor blocker (ARB; losartan).

 Methods Study sample

Patients with SAH and T2DM were selected for this study during clinical follow-up at the Pedro Ernesto University Hospital [Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE)], State University of Rio de Janeiro. Patients of both sexes aged between 40 and 70 years who were diagnosed with SAH and T2DM, without changes in dietary treatment or oral medication usage in the last 4 weeks, were included in the study. The main exclusion criteria were signs of secondary hypertension, decompensated diabetes mellitus [fasting glucose levels of > 300 mg/dL or glycated hemoglobin (HbA1c) levels of > 7%], need for insulin therapy, and chronic renal disease with an estimated glomerular filtration rate (GFR) of < 30 mL/min. The study was approved by the Research Ethics Committee of HUPE (protocol No. 20406/2012), and all participants read and signed the informed consent form.

After initial clinical and laboratory evaluation, the patients were randomized into 2 groups for treatment with either amlodipine (5 mg/day) or losartan (100 mg/day). After 6 weeks, a cross-sectional study involving analysis of clinical and laboratory data and performance of vascular tests was conducted.

 Clinical evaluation

To determine blood pressure (BP), the patients remained seated for 30 min and refrained from using tobacco or caffeine. BP was evaluated using a semi-automatic calibrated device, model HEM-705CP (Omron Healthcare Inc., Illinois, USA), with the cuff adjusted for arm circumference. Three measurements were obtained in each upper limb, and the respective mean value was calculated. The highest mean value was used in data analysis.

With regard to anthropometric measurements, a precision scale (Filizola) with a maximum capacity of 180 kg was used to determine weight, and a stadiometer was used to measure height. The body mass index (BMI) was calculated by dividing the weight (in kilograms) by the squared height (in meters). Waist circumference was measured at the midpoint between the last rib and the iliac crest, and hip circumference was measured at the point of largest circumference in the gluteal region. The waist-hip ratio (WHR) was determined by dividing the values obtained for the respective circumferences.

 Laboratory tests

For performance of biochemical tests and quantification of HbA1c levels using turbidimetry (BioSystems), venous blood samples were collected after fasting period of 10-12 h. GFR was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula: GFRMDRD = 186 (serum creatinine)1.154 × (age)0.203 × [0.742 (if female) or 1.212 (if black)]13.

Serum lipids were analyzed using a colorimetric method (Bioclin). When the triglyceride level was 400 mg/dL, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol was calculated using the Friedewald formula: LDL cholesterol = [total cholesterol − high-density lipoprotein (HDL) cholesterol] − (triglycerides/5). For quantitation of C-reactive protein (CRP), turbidimetry (BioSystems) was used, and the possibility of evaluating patients with acute infectious or inflammatory processes developed in recent weeks was excluded.

For evaluation of microalbuminuria, the urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) was obtained from urine samples collected in the morning. Urine creatinine was quantitated using a colorimetric method, and albuminuria was determined using a nephelometric method.

 Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM)

ABPM was performed using the SpaceLabs 90207 device (SpaceLabs Inc., Redmond, WA, USA) scheduled to start between 8 and 9 am, with a minimum duration of 24 h. BP was measured every 20 min during the waking period (6 am-11 pm) and every 30 min during the sleeping period (11 pm-6 am). The test was considered satisfactory when at least 70% of the BP readings were valid, with a minimum of 16 readings during the waking period, 8 readings in the sleeping period, and a period < 2 h without BP measurements.

 Vascular tests Determination of the central aortic pressure

Pulse waves of the radial artery were obtained using an applanation tonometer (model SPC-301-Millar Instruments, Houston, Texas, USA), calibrated according to the brachial artery pressure. Pulse wave analysis was performed to obtain central arterial pressures and other hemodynamic parameters using the SphygmoCor system (Atcor, United States)14. Aortic pressure waves were subjected to several analyses to identify the time between the beginning and the first and second peaks of the arterial pulse wave during systole. The pressure difference between the first component and the maximum pressure at systole [pressure increase (PI)] was identified as the reflected pressure wave during systole. AIx was defined as the ratio between PI and central pulse pressure (PP); it was expressed as a percentage [AIx = (PI/PP) × 100] and was subsequently adjusted for a heart rate of 75 bpm (AIx@75).

 Pulse wave velocity

Pulse waves were obtained via the transcutaneous route using a COMPLIOR SP device (Artech Medical), with transducers placed in the regions of the right carotid artery, right radial artery (peripheral PWV), and right femoral artery (central PWV)15. Two measurements were made during the same consultation, and when differences were > 10%, a third measurement was made. The mean of the 2 measurements was used for analysis. The measure was corrected for the mean arterial pressure (MAP) by using the formula PWV-N = (PWV/MAP) × 100.

 Flow-mediated dilation of the brachial artery

This technique was performed using a 2-dimensional ultrasound device with color and spectral Doppler (Vivid-3, GE, United States) and a linear transducer with a frequency of 10 MHz. The patients were placed in supine position with the right arm slightly stretched. After the brachial artery was located, the transducer was placed on the anteromedial side of the right upper limb, perpendicular to the arm axis and 5-10 cm above the antecubital fold in the region of the brachial artery. The basal brachial artery diameter (BBAD) and post-occlusion brachial artery diameter (POBAD) were measured manually between the lumen-intima interfaces at end-diastole. After BBAD measurement, the site of contact of the probe on the skin was marked to allow POBAD measurement at the same site. Flow occlusion was maintained for 5 min using an arm cuff, allowing the recording of a BP of 60 mmHg above the systolic arterial pressure. POBAD was measured at 30, 60, and 90 s after blood flow release16. The tests were performed by the same examiner who was unaware of the data recorded. FMD was calculated as the percentage increase in POBAD compared with baseline values using the following formula: FMD (%) = (POBAD − BBAD/BBAD) × 100.

 Statistical Analysis

To calculate the sample size, the Sample Power module of the SPSS® software version 18.0 was used. By adopting a significance criterion (alpha) of 0.05, a minimum sample size of 16 patients was proposed for each group. After analyzing the changes in FMD of the brachial artery and based on the results of other clinical studies, the statistical significance power was determined as 80.7% and the accuracy was ± 1.44 points, using a 95% confidence interval11,12.

Statistical analyses were performed using SPSS® software version 18.0. The results were expressed as the mean ± standard deviation or as absolute and percentage values. The continuous variables of each group were compared using unpaired Student's t test between groups with a 95% confidence interval. A p-value of < 0.05 was considered significant.

 Results

Initially, 120 hypertensive patients with diabetes who met the inclusion criteria were selected. Among these, 73 (61%) met the exclusion criteria and were withdrawn from the study. Accordingly, 47 subjects were included in the study and were randomly divided into the losartan or amlodipine group. Because of 5 follow-up interruptions during the evaluation period, only 42 patients completed the study (21 in each group) (Figure 1).

Patient selection flowchart. ANL: amlodipine; T2DM: type 2 diabetes mellitus; PMH: past medical history; CRF: chronic renal failure; LOS: losartan; DBP: diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure.

The groups were evaluated and compared according to their clinical and epidemiological profiles, presence of cardiovascular risk factors, and prior use of medications. All patients were sedentary. A comparison between the 2 groups indicated no significant difference between the variables analyzed (Table 1).

Profile of each group evaluated and comparison between the variables analyzed
Variables Losartan group (n = 21) Amlodipine group (n = 21) p-value
Age (years) 54.0 ± 6.9 54.9 ± 4.5 0.619
Female, n (%) 15 (71.4) 15 (71.4) 1.000
Black, n (%) 4 (19.0) 3 (14.3) 0.679
BMI, kg/m2 30.4 ± 3.5 29.8 ± 4.0 0.636
Smoking, n (%) 5 (23.8) 6 (28.6) 0.939
Dyslipidemia, n (%) 13 (61.9) 12 (57.1) 0.753
Statin use, n (%) 8 (38.1) 6 (28.6) 0.513
ASA use, n (%) 7 (33.3) 7 (33.3) 1.000
Metformin use, n (%) 18 (85.7) 18 (85.7) 1.000
Sulfonylurea use, n (%) 5 (23.8) 6 (28.6) 0.726

Data are expressed as mean ± standard deviation or as percentages, as indicated. ASA: acetylsalicylic acid; BMI: body mass index. The p-values were calculated using Student's t test for continuous variables and the chi-square test for categorical variables.

The initial BP values were calculated in each group for the determination of systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP). Mean SBP and DBP were 147 ± 11 mmHg and 85 ± 9 mmHg, respectively, in the losartan group and 147 ± 21 mmHg and 84 ± 8 mmHg, respectively, in the amlodipine group.

Table 2 shows the laboratory profiles, estimated GFRs using MDRD, and UACR. Mean microalbuminuria was lower in the amlodipine group when compared with the losartan group; however, the difference was not significant. In the losartan group, 33% of patients presented with microalbuminuria, with a mean value of 81.3 mg/g creatinine; in the amlodipine group, 24% of patients presented with microalbuminuria, with a mean value of 57.3 mg/g creatinine.

Laboratory profile of the study population
Variables Losartan group (n = 21) Amlodipine group (n = 21) p-value
Creatinine, mg/dL 0.7 ± 0.2 0.7 ± 0.2 0.577
Potassium, mEq/L 4.3 ± 0.4 4.3 ± 0.5 0.684
Blood glucose, mg/dL 111.7 ± 43.0 122.0 ± 47.8 0.467
HbA1c, % total Hb 6.2 ± 0.5 6.4 ± 0.5 0.270
Total cholesterol, mg/dL 196.4 ± 35.6 191.9 ± 30.0 0.662
HDL cholesterol, mg/dL 55.1 ± 19.5 55.0 ± 12.1 0.985
LDL cholesterol, mg/dL 115.9 ± 40.1 111.6 ± 27.1 0.585
Triglycerides, mg/dL 127.3 ± 48.0 127.0 ± 56.4 0.984
CRP, mg/dL 0.3 ± 0.3 0.5 ± 0.5 0.393
GRFMDRD, mL/min/1, 73 m2 91.9 ± 21.4 100.0 ± 34.6 0.368
UACR, mg/g creatinine 34.6 ± 40.1 24.8 ± 25.9 0.352

Data are expressed as mean ± standard deviation. Hb: hemoglobin; HbA1c: glycated hemoglobin; HDL: high-density lipoprotein; LDL: low-density lipoprotein; CRP: C-reactive protein; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; UACR: urinary albumin-to-creatinine ratio; GFR: glomerular filtration rate. The p-values were calculated using Student's t test.

After 6 weeks of treatment, the losartan and amlodipine groups no significant differences in SBP (153 ± 19 mmHg and 145 ± 14 mmHg, respectively, p = 0.127), and DBP (90 ± 9 mmHg and 84 ± 8 mmHg, respectively, p = 0.063), although the values were slightly lower in the amlodipine group. The data obtained with ABPM after treatment with losartan or amlodipine revealed no significant differences between the 2 groups, and similar results were obtained during the waking and sleeping periods (Table 3).

Data obtained with ambulatory blood pressure monitoring
Variables Losartan group (n = 21) Amlodipine group (n = 21) p-value
SBP in 24 h, mmHg 136 ± 14 137 ± 14 0.947
DBP in 24 h, mmHg 81 ± 11 82 ± 9 0.892
MAP in 24 h, mmHg 100 ± 12 101 ± 10 0.888
SBP during the waking period, mmHg 139 ± 15 139 ± 14 0.888
DBP during the waking period, mmHg 84 ± 12 85 ± 10 0.787
MAP during the waking period, mmHg 103 ± 12 104 ± 10 0.836
SBP during the sleeping period, mmHg 132 ± 15 131 ± 16 0.846
DBP during the sleeping period, mmHg 75 ± 12 75 ± 9 0.942
MAP during the sleeping period, mmHg 95 ± 13 94 ± 10 0.893

Data are expressed as mean ± standard deviation. DBP: diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure; MAP: mean arterial pressure. The p-values were calculated using Student's t test.

The PWV results revealed no significant differences between the 2 treatment groups. In contrast, applanation tonometry data indicated that the mean augmentation pressure was significantly higher in the losartan group in comparison with the amlodipine group (20 ± 8 mmHg and 16 ± 6 mmHg, respectively, p = 0.045). Similarly, a significantly higher mean AIx was observed in the losartan group when compared with the amlodipine group (36% ± 8% and 30% ± 9%, respectively, p = 0.025, Table 4). Increased endothelial function was observed in the losartan group using FMD (8.4% ± 4.6% and 7.5% ± 3.0%, respectively p = 0.431); however, the difference was not significant between the 2 groups (Figure 2).

Values obtained with pulse wave velocity and applanation tonometry
Variables Losartan group (n = 21) Amlodipine group (n = 21) p-value
CR-PWV, m/s 9.9 ± 1.1 9.5 ± 1.4 0.347
CF-PWV, m/s 10.4 ± 2.2 10.6 ± 2.7 0.880
NCF-PWV, m/s 9.5 ± 1.8 9.8 ± 2.5 0.595
ASBP, mmHg 144 ± 19 136 ± 12 0.108
ADBP, mmHg 90 ± 10 84 ± 10 0.100
PI, mmHg 20 ± 8 16 ± 6 0.045
AIx, % 36 ± 8 30 ± 9 0.025
APP, mmHg 53 ± 16 49 ± 11 0.386
AIx@75, % 32 ± 7 28 ± 7 0.050

Data are expressed as mean ± standard deviation. AIx: augmentation index; AP: augmentation pressure; AIx@75: augmentation index corrected for a heart rate of 75 bpm; ADBP: aortic diastolic blood pressure; ASBP: aortic systolic blood pressure; APP: aortic pulse pressure; CF-PWV: carotid-femoral pulse wave velocity; NCF-PWV: normalized carotid-femoral pulse wave velocity; CR-PWV: carotid-radial pulse wave velocity. The p-values were calculated using Student's t test.

 Distribution of values of flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery in the amlodipine (ANL) and losartan (LOS) group; p = 0.431 using Student's t test. Discussion

This cross-sectional study aimed to evaluate cardiovascular risk markers, including arterial stiffness and endothelial dysfunction, in a group of hypertensive patients with T2DM after 6 weeks of treatment with an ARB or a CCA, which are important antihypertensive drugs currently used in the treatment of such patients. Diabetes mellitus increases the risk of cardiovascular morbidity and mortality in patients with hypertension by 2- to 3-fold, and a decline in BP can decrease the rate of cardiovascular events and renal impairment in these patients17. However, it is unclear whether all classes of antihypertensive drugs play a similar role in the treatment of hypertensive patients with diabetes and can lead to alterations in cardiovascular risk markers.

A comparison between the 2 groups at the beginning of the study indicated similarities in their clinical and epidemiological profiles, presence of cardiovascular risk factors, and previous use of medications. Furthermore, the initial antihypertensive treatment performed was similar between the 2 groups, eliminating the difference in treatment as a confounding factor in the interpretation of the results.

Glucose and lipid metabolism, serum potassium levels, and microalbuminuria were also evaluated, although assessment of these parameters was not the primary aim of this study. In the study by Otero et al18, improved glycaemia and HbA1c levels were reported in patients treated with manidipine when compared with those treated with enalapril. In contrast, Derosa et al19 found no difference in blood glucose levels between patients who received telmisartan or nifedipine, whereas Nishida et al20 observed better HbA1c levels in patients who received ARBs when compared with those who received CCAs. In another study, Giordano et al21 obtained similar results for blood glucose and HbA1c levels in patients on captopril or nifedipine. In the present study, the mean blood glucose levels were higher in the amlodipine group than in the losartan group; however, the difference was not significant. In contrast, HbA1c levels were similar between the 2 groups. Moreover, no difference was found between the 2 groups regarding the use of hypoglycemic agents. In view of these findings, little can be inferred about the influence of ARBs or CCAs on glycemic control.

In the present study, we found no significant difference in mean serum potassium levels between the losartan and amlodipine groups. These results are in contrast with those obtained by Nishida et al20, who reported higher levels in patients using ARBs than in those using CCAs. With regard to lipid metabolism, the levels of total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, and triglycerides were similar between the 2 groups. In the study conducted by Derosa et al19, lower values of total cholesterol and LDL cholesterol were found in patients treated with telmisartan compared with those treated with nifedipine. These results are similar to those obtained by Nishida et al20, who compared patients using ARBs and those using CCAs, thereby suggesting that ARBs may have improved benefits on lipid metabolism in comparison with CCAs.

Microalbuminuria was determined by calculating UACR. Mean microalbuminuria was lower in the amlodipine group in comparison with the losartan group; however, the difference was not significant. The profile of the evaluated study group indicated a decreased risk of nephropathy. Because of its cross-sectional nature, the present study did not evaluate the effects of each drug on the variables analyzed, including microalbuminuria. In contrast, Yasuda et al22 conducted a prospective study comparing patients on losartan or amlodipine and found lower microalbuminuria in the losartan group. The authors of the IDNT study23 evaluated patients with SAH and nephropathy secondary to T2DM; as primary outcomes, they observed a lower risk of renal function impairment in patients who received irbesartan when compared with those who received amlodipine or placebo. However, there was no significant difference in the risk of all-cause death, even in subjects with renal function impairment. Moreover, the RENAAL study24 evaluated the effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with T2DM and nephropathy compared with the placebo group and found a decrease in the progression of renal disease in the losartan group. However, no decrease in nephropathy- and CVD-related mortality was observed. In contrast, Yilmaz et al25 compared the use of valsartan, amlodipine, or a combination of these drugs in patients with hypertension and T2DM and observed decreased microalbuminuria in the 3 patient groups. These findings suggest that although CCAs do not have the same effects as ARBs on kidney hemodynamics, CCAs may have an important role in reducing microalbuminuria in patients with hypertension and diabetes, which can be explained by their antihypertensive efficacy.

After 6 weeks of treatment with losartan or amlodipine, lower mean BP levels were observed in the amlodipine group in comparison with the losartan group, although the differences were not significant. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial26 compared patients with hypertension who were treated with valsartan or amlodipine and revealed an increased control of BP in patients treated with amlodipine. Two years later, Zanchetti et al27 performed further analysis of the VALUE trial data according to subgroups and indicated improved BP control in the group treated with amlodipine compared with the group treated with valsartan; furthermore, this reduction was more pronounced in women. Phillips et al28 compared patients with hypertension who were treated with amlodipine or losartan and found a decrease in BP in both groups; however, this decrease was greater in the group receiving amlodipine.

Previous studies have evaluated patients with hypertension and diabetes treated using CCAs and compared them with those using ARBs or ACEIs. Derosa et al19 compared the use of telmisartan or amlodipine, revealing similarities between the 2 drugs in the ability to decrease BP; no significant difference was found between the treatment groups. Yasuda et al22 studied the effects of losartan and amlodipine on BP in patients with hypertension and diabetes and reported that both drugs were capable of reducing BP levels; no significant difference was found between these 2 groups. Similarly, Miyashita et al29 compared the effects of olmesartan and amlodipine on BP and found similar results between the 2 drugs.

In the present study, the mean BP values ​obtained with ABPM were similar in both groups, consistent with the results reported by Yasuda et al22 when comparing the effects of losartan and amlodipine on BP. Ishimitsu et al30 studied the effects of losartan in hypertensive patients without diabetes in comparison with patients receiving amlodipine and reported that both drugs were able to decrease BP over 24 h; however, the effects of amlodipine were greater than those of losartan. Otero et al18 used ABPM to evaluate BP in patients with hypertension and diabetes treated with manidipine or enalapril and found no differences between these 2 drug classes.

SAH is associated with the pathogenesis of arterial stiffness and is a manifestation of decreased arterial compliance31. Decrease in mean BP levels, and consequently in the pressure distension on blood vessels, is the greatest beneficial effect common to all classes of antihypertensive drugs31. In this context, growing evidence indicates the beneficial effects of CCAs and other drugs that interfere with the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) for the management of important hemodynamic parameters31. After conducting a meta-analysis comparing ACEIs and ARBs with CCAs, diuretics, and beta blockers, Boutouyrie et al32 reported the improved ability of ACEIs and ARBs in decreasing PWV and AIx. Kim et al33 evaluated 98 patients with hypertension and T2DM after 12 weeks of use of valsartan and found a decrease in aortic pulse pressure (APP), AIx, and PWV. Similarly, Asmar et al34 studied a group of 28 patients with hypertension and T2DM who were treated with telmisartan and found a decrease in PWV and AIx in these patients compared with the placebo group.

Kita et al35 evaluated 29 patients hypertension treated with benidipine for 1 year and found a decrease in PWV in these patients. Previous studies have compared the effects of drugs that affect RAAS with CCAs. Rajzer et al36 evaluated 180 patients with hypertension who were randomized into 3 groups according to the drug administered [quinapril (20 mg/day), amlodipine (10 mg/day), and losartan (100 mg/day)] and reported that all 3 drugs were able to decrease BP. However, only the quinapril group exhibited a significant decrease in PWV. Moreover, Ichihara et al37 compared the effects of amlodipine with those of valsartan on PWV. The study monitored 100 patients with hypertension for 1 year and indicated a similar decrease in PWV in the 2 groups.

In the present study, applanation tonometry results revealed lower mean values of systolic and diastolic central aortic pressure, AIx, PI, and APP in the amlodipine group when compared with the losartan group. These findings suggest an improved pattern of pulse wave reflection in the amlodipine group. The results​ obtained with ABPM indicated no differences in the final BP in both groups, which corroborates these important hemodynamic findings. The average BP values over 24 h indicate an improved control of BP in hypertensive subjects. The lowest casual BP observed in the amlodipine group appears to reflect a more pronounced acute effect of the CCA in comparison with the ARB. With regard to PWV, the results were similar in both groups and indicated no significant differences in arterial stiffness.

In the present, FMD was used to assess endothelial dysfunction. Some previous studies have also reported the effect of antihypertensive drugs on FMD. Cheetham et al11 compared the efficacy of losartan (50 mg/day) for 4 weeks with that of placebo in 12 hypertensive patients with T2DM. The results indicated a significant increase in FMD in the losartan group. Clarkson et al12 compared the efficacy of amlodipine (5 mg/day) with that of placebo in 91 patients with hypertensive. A significant increase in FMD was observed in both groups. However, no significant differences between the groups could indicate the superiority of one intervention over the other. Another study conducted by Anderson et al38 evaluated the effects of 3 classes of drugs on FMD in 80 patients who were randomized into 4 groups according to the treatment received: enalapril (10 mg/day), quinapril (20 mg/day), losartan (50 mg/day), and amlodipine (5 mg/day). After 8 weeks, only quinapril resulted in a significant increase in FMD. Yilmaz et al25 compared the effect of amlodipine (10 mg/day), valsartan (160 mg/day), or a combination of these 2 drugs on FMD. They observed that all treatment regimens effectively increased FMD, and the largest increase was observed in the group treated with the drug combination. In the present study, the mean percentage increase in FMD was higher in the losartan group compared with the amlodipine group. However, this difference was not significant, thereby preventing further conclusions in the evaluation of this method.

 Conclusions

In hypertensive patients with T2DM with no evidence of advanced nephropathy, treatment with amlodipine at an average dose resulted in similar BP levels in a 24-h period when compared with treatment with losartan at the maximum dose. Assessment of functional vascular alterations revealed a more favorable pattern of pulse wave reflection in the amlodipine group when compared with the losartan group. The decreased casual BP levels in patients treated with amlodipine, although not significant, may have clinical importance. However, the other functional vascular parameters evaluated were similar in both groups, which may indicate the occurrence of vascular effects associated with the use of losartan, regardless of its antihypertensive effect.

Author contributions

Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Pozzobon CR, Neves MF, Oigman W; Acquisition of data: Pozzobon CR, Gismondi RAOC, Bedirian R, Ladeira MC, Neves MF; Statistical analysis: Pozzobon CR, Neves MF; Writing of the manuscript: Pozzobon CR; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pozzobon CR, Gismondi RAOC, Bedirian R, Neves MF, Oigman W.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association This article is part of the thesis of master submitted by Cesar Romaro Pozzobon, from Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

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Bedirian Ricardo Ladeira Marcia Cristina Neves Mario Fritsch Oigman Wille Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Cesar Romaro Pozzobon, Rua Oman, 61 apt.º 102, Barra da Tijuca. CEP 22620-190, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: crpozzobon@hotmail.com; crpozzobon@me.com

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

A escolha dos fármacos anti-hipertensivos no tratamento de hipertensos diabéticos tem como objetivos o controle da pressão arterial (PA) e a redução das complicações macro/microvasculares.

 Objetivos:

O objetivo deste estudo foi comparar as alterações vasculares funcionais em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2 após seis semanas de anlodipina ou losartana.

 Métodos:

Pacientes com diagnóstico prévio de hipertensão arterial e diabetes melito tipo 2 foram randomizados e divididos em dois grupos, sendo avaliados na sexta semana de uso de losartana 100 mg/dia ou anlodipina 5 mg/dia, com medida da PA, realização de monitoração ambulatorial da pressão arterial e testes para avaliação de parâmetros vasculares, como tonometria de aplanação, velocidade de onda de pulso (VOP) e dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial.

 Resultados:

Foram incluídos 42 pacientes, 21 em cada grupo, com predominância do sexo feminino (71%) nos dois grupos. Os grupos anlodipina e losartana apresentaram média de idade semelhante (54,9 ± 4,5 e 54,0 ± 6,9 anos, respectivamente) e sem diferença estatística na média da PA (145 ± 14/84 ± 8 e 153 ± 19/90 ± 9 mmHg). O augmentation index (30 ± 9% × 36 ± 8%, p = 0,025), assim como a augmentation pressure (16 ± 6 mmHg × 20 ± 8 mmHg, p = 0,045) foram menores no grupo anlodipina que no grupo losartana. Os valores obtidos para VOP e DMF foram semelhantes nos dois grupos.

 Conclusões:

Em hipertensos e diabéticos tipo 2, o uso de anlodipina demonstrou um padrão de reflexão da onda de pulso mais favorável nesse grupo, mas o uso de losartana pode estar associado com ações vasculares independentes do efeito pressórico.

 Hipertensão / complicações Diabetes Melito tipo 2 / complicações Aterosclerose Endotélio / fisiopatologia Losartana / uso terapêutico Anlodipina / uso terapêutico Introdução

Notoriamente, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o diabetes melito tipo 2 (DM2) são doenças frequentemente associadas1. A HAS causa dano vascular por gerar disfunção endotelial e promover aterosclerose. O tratamento precoce da hipertensão é particularmente importante em pacientes diabéticos, tanto para prevenção de doença cardiovascular (DCV) quanto para minimizar a progressão da doença renal e a retinopatia diabética2.

A rigidez arterial tem sido reconhecida como um marcador de risco cardiovascular3. Pacientes com DM2 e HAS possuem maior rigidez arterial quando comparados a hipertensos ou diabéticos isoladamente4. A rigidez arterial aumentada se torna um fator de risco importante e independente relacionado à mortalidade precoce, e apresenta maior valor clínico prognóstico quando comparada a fatores de risco cardiovasculares já conhecidos, como idade, sexo, tabagismo e dislipidemia5. O método padrão-ouro para avaliação da rigidez arterial é a medida da velocidade da onda de pulso (VOP)6. Um parâmetro utilizado para estimar a complacência arterial é a medida do augmentation index (AIx), obtida por tonometria de aplanação7.

A HAS, em associação com a aterosclerose e a disfunção endotelial, constitui um fator de risco que eleva consideravelmente a morbidade e a mortalidade cardiovascular8. A dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial é um dos métodos não invasivos utilizados para avaliação da função endotelial. Alguns estudos demonstraram melhora da função endotelial, avaliada pela DMF, em pacientes com hipertensão, coronariopatia e insuficiência cardíaca que utilizaram inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA)9,10 e, da mesma forma, em pacientes diabéticos que fizeram uso de losartana11. Os efeitos da anlodipina sobre a função endotelial foram avaliados em indivíduos com fatores de risco para doença arterial coronariana e, apesar da melhora dos parâmetros obtidos com a DMF, não houve diferença na comparação com o grupo placebo12.

O objetivo deste estudo foi comparar as alterações vasculares funcionais em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2 após seis semanas de uso de antagonista de canal de cálcio (anlodipina) ou bloqueador do receptor de angiotensina (losartana).

 Métodos Amostra do estudo

Pacientes com HAS e DM2, em acompanhamento ambulatorial no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE), da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, foram selecionados para o projeto. Foram incluídos indivíduos de ambos os sexos com idade entre 40 e 70 anos, com diagnóstico prévio de hipertensão essencial e DM2, sem alterações no tratamento dietético e em uso de medicações orais nas últimas quatro semanas. Os principais critérios de exclusão foram sinais de hipertensão secundária, diabetes melito descompensado (glicemia de jejum > 300 mg/dL ou hemoglobina glicada > 7%), necessidade de insulinoterapia e doença renal crônica com taxa de filtração glomerular estimada < 30 ml/min. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (nº 20406/2012) do HUPE e todos os participantes leram e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Após avaliação clínica e laboratorial inicial, os pacientes foram randomizados em dois grupos para o tratamento com losartana 100 mg por dia ou anlodipina 5 mg por dia. Após seis semanas, um estudo transversal foi realizado com análise de dados clínicos e laboratoriais, e de testes vasculares descritos a seguir.

 Avaliação clínica

Para a medida da pressão arterial (PA) em consultório, os pacientes ficaram sentados por 30 minutos, sem uso de fumo nem cafeína. Foi utilizado um aparelho semiautomático, modelo HEM-705CP, Omron Healthcare Inc. (Illinois, Estados Unidos), calibrado, com manguito ajustado pela circunferência do braço. Foram obtidas três medidas em cada um dos membros superiores e calculadas suas respectivas médias. A média de maior valor foi utilizada para análise dos dados.

Para avaliação antropométrica, foi utilizada balança de precisão (Filizola), com capacidade máxima de 180 kg, para medida do peso corporal e da estatura por meio do estadiômetro. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado dividindo o peso (em quilos) pela altura (em metros) ao quadrado. A circunferência abdominal foi determinada no ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca, e a do quadril no ponto de maior circunferência sobre a região glútea. A relação cintura−quadril (RCQ) foi estabelecida dividindo-se os valores encontrados para as referidas circunferências.

 Exames laboratoriais

Uma amostra de sangue venoso foi coletada após jejum de 10-12 h para exames bioquímicos e dosagem da hemoglobina glicada (turbidimetria/BioSystems). A taxa de filtração glomerular (TGF) foi estimada pela fórmula Modification of Diet in Renal Disease(MDRD): TFGMDRD= 186 × (creatinina sérica)−1,154 (idade)−0,203 × (0,742 se mulher) × (1,212 se negro)13.

Os lipídeos séricos foram analisados pelo método colorimétrico/Bioclin. Quando o valor de triglicerídeo foi < 400 mg/dl, a fração LDL-colesterol foi calculada a partir da fórmula de Friedewald: LDL-colesterol = (colesterol total - HDL-colesterol) - (triglicerídeo/5). Para dosagem da proteína C reativa (PCR), o método utilizado foi o de turbidimetria (BioSystems), sendo excluída a possibilidade de o paciente ter apresentado ou estar em vigência de processos infecciosos ou inflamatórios agudos nas últimas semanas.

Para determinação da microalbuminúria foi utilizada a relação albumina-creatinina urinária (RACU) obtida em amostra de urina coletada no período da manhã. A creatinina urinária foi dosada pelo método colorimétrico, e a albuminúria, por meio de nefelometria.

 Monitoração ambulatorial da pressão arterial

A monitoração ambulatorial da pressão arterial (MAPA) utilizou o aparelho SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc., Redmond, WA, Estados Unidos) programado para iniciar entre 8-9 h da manhã, com duração mínima de 24 h, e medir a PA a cada 20 minutos no período da vigília (entre 6 e 23 h), e a cada 30 minutos no período noturno (entre 23 e 6 h). O exame foi considerado satisfatório quando houve, no mínimo, 70% das leituras pressóricas válidas, um mínimo de 16 medidas na vigília e oito no sono, e nenhum período superior a duas horas sem medida da PA.

 Testes vasculares Determinação da pressão aórtica central

Ondas de pulso da artéria radial foram obtidas por meio de um tonômetro (SPC-301 - Millar Instruments, Houston, Texas, Estados Unidos), calibrado de acordo com a pressão na artéria braquial. A análise da onda de pulso da artéria radial por tonometria de aplanação foi realizada para derivar pressões arteriais centrais e outros parâmetros hemodinâmicos utilizando o sistema SphygmoCor (Atcor, Estados Unidos)14. As ondas de pressão aórtica foram submetidas a análises diversas para identificar o tempo entre o início e o primeiro e o segundo picos da onda de pulso arterial durante a sístole. A diferença de pressão entre o primeiro componente e a pressão máxima durante a sístole (aumento de pressão, AP) foi identificada como a onda de pressão refletida no período da sístole. O índice de incremento (augmentation index, AIx) foi definido como a relação do AP com a pressão de pulso (PP) central, sendo expresso em porcentagem (AIx = [AP/PP] × 100) e posteriormente ajustado para uma frequência cardíaca de 75 bpm (AIx@75).

 Velocidade da onda de pulso

As ondas de pulso foram obtidas por via transcutânea pelo aparelho COMPLIOR SP (Artech Medical), por meio de transdutores colocados na topografia da artéria carótida direita e, ao mesmo tempo, das artérias radial direita (VOP periférica) e femoral direita (VOP central)15. Duas medidas foram realizadas na mesma consulta e, caso houvesse diferença superior a 10%, uma terceira medida seria realizada. A média das duas medidas representou a VOP do paciente considerada para análise. A medida foi corrigida pela pressão arterial média (PAM) por meio da fórmula: VOP-N = (VOP/PAM) × 100.

 Dilatação mediada por fluxo da artéria braquial

Exame realizado com aparelho de ultrassonografia bidimensional com Doppler colorido e espectral (Vivid-3, General Electris, Estados Unidos) e transdutor linear com frequência de 10 MHz. O paciente foi colocado em decúbito dorsal com o membro superior direito ligeiramente abduzido. Depois de localizada a artéria braquial, o transdutor foi colocado na face anteromedial do membro superior direito, perpendicularmente ao eixo do braço, 5-10 cm acima da prega antecubital, na topografia da artéria braquial. O diâmetro basal da artéria braquial (DBAB) e o diâmetro pós-oclusão da artéria braquial (DPOAB) foram medidos manualmente entre as interfaces íntima-luz ao final da diástole. Após a medida do DBAB, o local de contato do transdutor na pele foi marcado, a fim de que a medida do DPOAB ocorresse no mesmo sítio. A oclusão foi mantida durante cinco minutos, por meio de manguito posicionado no braço, o qual imprimiu pressão de 60 mmHg acima da pressão arterial sistólica. O DPOAB foi medido aos 30, 60 e 90 segundos após a liberação do fluxo16. Os testes foram realizados sempre pelo mesmo avaliador, que não teve conhecimento dos valores observados no ato de sua realização. A DMF foi calculada como o percentual de aumento do diâmetro da artéria braquial pós-oclusão em relação aos seus valores basais, ou seja, DMF (%) = (DPOAB - DBAB/DBAB) × 100.

 Análise estatística

Para o cálculo do tamanho da amostra foi utilizado o módulo Sample Power do software SPSS® versão 18.0. Adotando como critério de significância (alfa) 0,05, o tamanho amostral mínimo proposto foi de 16 pacientes para cada grupo. O poder de significância estatística foi de 80,7%, e a precisão foi de mais ou menos 1,44 ponto, com 95% de confiança, utilizando a análise das alterações da DMF da artéria braquial como objetivo primário, tendo como base resultados de outros estudos clínicos11,12.

As análises estatísticas foram realizadas pelo software SPSS® versão 18.0. Os resultados foram expressos em média ± desvio-padrão ou em números absolutos e percentuais. As variáveis contínuas de cada grupo foram comparadas pelo teste t de Student não pareado na análise intergrupos, com intervalo de confiança de 95%, sendo o valor de p < 0,05 considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Inicialmente foram selecionados 120 pacientes hipertensos diabéticos que atingiram os critérios de inclusão. Entre os pacientes avaliados, 73 (61%) apresentavam critérios de exclusão, sendo retirados do estudo. Assim, 47 indivíduos foram incluídos e randomizados de acordo com uma tabela de randomização nos grupos losartana e anlodipina. Após cinco perdas de seguimento durante o período de realização de exames, 42 pacientes completaram o estudo, sendo 21 em cada grupo (Figura 1).

Fluxograma de seleção dos pacientes. ANL: anlodipina; DM2: diabetes melito tipo 2; HPP: história patológica pregressa; IRC; insuficiência renal crônica; LOS: losartana; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica.

Os grupos foram avaliados e comparados de acordo com suas características clínicas, epidemiológicas, presença de fatores de risco cardiovasculares e medicações de uso prévio. Todos os pacientes eram sedentários. A comparação entre os dois grupos mostrou não haver, estatisticamente, diferença significativa entre as diversas variáveis analisadas, revelando semelhança entre os dois grupos (Tabela 1).

Características gerais de cada grupo estudado e comparação entre as variáveis analisadas
Variáveis Grupo losartana (n = 21) Grupo anlodipina (n = 21) Valor p
Idade, anos 54,0 ± 6,9 54,9 ± 4,5 0,619
Sexo feminino, n (%) 15 (71,4) 15 (71,4) 1,000
Negros, n (%) 4 (19,0) 3 (14,3) 0,679
IMC, kg/m2 30,4 ± 3,5 29,8 ± 4,0 0,636
Tabagismo, n (%) 5 (23,8) 6 (28,6) 0,939
Dislipidemia, n (%) 13 (61,9) 12 (57,1) 0,753
Uso de estatina, n (%) 8 (38,1) 6 (28,6) 0,513
Uso de AAS, n (%) 7 (33,3) 7 (33,3) 1,000
Uso de metformina, n (%) 18 (85,7) 18 (85,7) 1,000
Uso de sulfonilureia, n (%) 5 (23,8) 6 (28,6) 0,726

Dados expressos em média e desvio-padrão ou em proporções quando indicado. AAS: ácido acetilsalicílico; IMC: índice de massa corporal. Valor p calculado por teste t de Student para variáveis contínuas e teste do qui-quadrado para variáveis categóricas.

Os valores iniciais de PA foram avaliados em cada grupo com determinação das pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD). No grupo losartana, as médias foram 147 ± 11 mmHg e 85 ± 9 mmHg; no grupo anlodipina, foram 147 ± 21 mmHg e 84 ± 8 mmHg, respectivamente.

A análise laboratorial é demonstrada na Tabela 2, assim como a estimativa da taxa de filtração glomerular pelo MDRD e a relação albumina-creatinina urinária. Os valores médios de microalbuminúria foram menores no grupo anlodipina do que no grupo losartana, entretanto sem valor estatístico. No grupo losartana, 33% dos pacientes apresentavam microalbuminúria com valor médio de 81,3 mg/g de creatinina, enquanto no grupo anlodipina 24% dos pacientes apresentavam microalbuminúria com valor médio de 57,3 mg/g de creatinina.

Características laboratoriais da população estudada
Variáveis Grupo losartana (n = 21) Grupo anlodipina (n = 21) Valor p
Creatinina, mg/dL 0,7 ± 0,2 0,7 ± 0,2 0,577
Potássio, mEq/L 4,3 ± 0,4 4,3 ± 0,5 0,684
Glicemia, mg/dL 111,7 ± 43,0 122,0 ± 47,8 0,467
HbA1c, % Hb total 6,2 ± 0,5 6,4 ± 0,5 0,270
Colesterol total, mg/dL 196,4 ± 35,6 191,9 ± 30,0 0,662
HDL-colesterol, mg/dL 55,1 ± 19,5 55,0 ± 12,1 0,985
LDL-colesterol, mg/dL 115,9 ± 40,1 111,6 ± 27,1 0,585
Triglicerídeos, mg/dL 127,3 ± 48,0 127,0 ± 56,4 0,984
PCR, mg/dL 0,3 ± 0,3 0,5 ± 0,5 0,393
TFGMDRD, ml/min/1,73m2 91,9 ± 21,4 100,0 ± 34,6 0,368
RACU, mg/g de creatinina 34,6 ± 40,1 24,8 ± 25,9 0,352

Dados expressos em média e desvio-padrão. Hb: hemoglobina; HbA1c: hemoglobina glicada; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; PCR: proteína C reativa; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; RACU: relação albumina-creatinina urinaria; TFG: taxa de filtração glomerular. Valor p calculado por teste t de Student.

Ao final de seis semanas, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os valores da PAS (153 ± 19 × 145 ± 14 mmHg, p = 0,127) e PAD (90 ± 9 × 84 ± 8 mmHg, p = 0,063), embora pouco menores no grupo anlodipina. Os dados obtidos com a MAPA na sexta semana de uso de losartana ou anlodipina não revelaram diferenças entre os dois grupos, com resultados semelhantes na vigília e durante o sono (Tabela 3).

Dados obtidos com a monitoração ambulatorial da pressão arterial
Variáveis Grupo losartana (n = 21) Grupo anlodipina (n = 21) Valor p
PAS 24 h, mmHg 136 ± 14 137 ± 14 0,947
PAD 24 h, mmHg 81 ± 11 82 ± 9 0,892
PAM 24 h, mmHg 100 ± 12 101 ± 10 0,888
PAS dia, mmHg 139 ± 15 139 ± 14 0,888
PAD dia, mmHg 84 ± 12 85 ± 10 0,787
PAM dia, mmHg 103 ± 12 104 ± 10 0,836
PAS noite, mmHg 132 ± 15 131 ± 16 0,846
PAD noite, mmHg 75 ± 12 75 ± 9 0,942
PAM noite, mmHg 95 ± 13 94 ± 10 0,893

Valores expressos em média e desvio-padrão. PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; PAM: pressão arterial média. Valor p calculado por teste t de Student.

A determinação das velocidades de onda de pulso não revelou diferença com significado estatístico entre os grupos losartana e anlodipina. Por outro lado, na avaliação por tonometria de aplanação, a média da augmentation pressure foi significativamente mais elevada no grupo losartana quando comparada ao grupo anlodipina (20 ± 8 × 16 ± 6 mmHg, p = 0,045). Da mesma forma, observou-se no grupo losartana um valor médio significativamente maior de augmentation index do que no grupo anlodipina (36 ± 8 × 30 ± 9 %, p = 0,025; Tabela 4). Em relação à avaliação da função endotelial pela DMF, não houve diferença significativa entre os grupos, apesar dos maiores valores obtidos no grupo losartana (8,4 ± 4,6 × 7,5 ± 3,0%, p = 0,431), como demonstrado na Figura 2.

Valores obtidos para velocidade de onda de pulso e tonometria de aplanação
Variáveis Grupo losartana (n = 21) Grupo anlodipina (n = 21) Valor p
VOP-CR, m/s 9,9 ± 1,1 9,5 ± 1,4 0,347
VOP-CF, m/s 10,4 ± 2,2 10,6 ± 2,7 0,880
VOP-CF-N, m/s 9,5 ± 1,8 9,8 ± 2,5 0,595
PAS-AO, mmHg 144 ± 19 136 ± 12 0,108
PAD-AO, mmHg 90 ± 10 84 ± 10 0,100
AP, mmHg 20 ± 8 16 ± 6 0,045
AIx, % 36 ± 8 30 ± 9 0,025
PP-AO, mmHg 53 ± 16 49 ± 11 0,386
AIx@75, % 32 ± 7 28 ± 7 0,050

Os valores estão expressos em média e desvio-padrão. AIx: augmentation index; AP: augmentation pressure; AIx@75: augmentation index corrigido para frequência cardíaca de 75 bpm; PAD-AO: pressão arterial diastólica aórtica; PAS-AO: pressão arterial sistólica aórtica; PP-AO: pressão de pulso aórtica; VOP-CF: velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral; VOP-CF-N: velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral normalizada; VOP-CR: velocidade de onda de pulso carotídeo-radial. Valor p calculado por teste t de Student.

 Distribuição dos valores da dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial nos grupos anlodipina (ANL) e losartana (LOS). Valor de p = 0,431 (teste t de Student). Discussão

Este foi um estudo transversal que se propôs avaliar os marcadores de risco cardiovasculares, como rigidez arterial e disfunção endotelial, em um grupo de pacientes hipertensos e diabéticos do tipo 2 na sexta semana de uso de bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) ou antagonista de canais de cálcio (ACC), importantes drogas anti-hipertensivas atualmente utilizadas no tratamento desses pacientes. O diabetes melito aumenta em duas a três vezes o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes hipertensos, e a redução da PA diminui a taxa de eventos cardiovasculares e de deterioração renal nesses pacientes17. Entretanto, não está claro se todas as classes de drogas anti-hipertensivas possuem papel semelhante no tratamento e na modificação de marcadores de risco cardiovascular em pacientes hipertensos diabéticos.

A comparação entre os dois grupos, no início do estudo, demonstrou semelhança em suas características clínicas, epidemiológicas, presença de fatores de risco cardiovasculares e medicações de uso prévio. O tratamento anti-hipertensivo realizado previamente ao início do estudo também foi semelhante entre os dois grupos avaliados, eliminando esse fator como confundidor na interpretação dos resultados.

Apesar de não ser o objetivo primário deste trabalho, foram avaliados parâmetros de metabolismo glicídico, lipídico, níveis séricos de potássio e microalbuminúria. No estudo de Otero e cols.18, foram relatados melhores valores de glicemia e hemoglobina glicada (HbA1c) em pacientes que fizeram uso de manidipina em comparação com enalapril. Já Derosa e cols.19 não acharam diferença para os valores glicêmicos entre pacientes que utilizaram telmisartana ou nifedipina, enquanto Nishida e cols.20 apresentaram melhores valores de HbA1c para o grupo de pacientes que utilizaram BRA em comparação com ACC. Em outro estudo sobre o tema, Giordano e cols.21 obtiveram resultados semelhantes para os valores de glicemia e HbA1c em pacientes que utilizaram captopril ou nifedipina. No presente estudo, os parâmetros de metabolismo glicídico demonstraram que os valores médios obtidos para glicemia foram maiores no grupo anlodipina, porém sem significado estatístico. A média encontrada para os valores da HbA1c foi semelhante entre os dois grupos. Não houve diferença em relação ao uso de hipoglicemiantes nos dois grupos. Diante desses achados, pouco se pode afirmar sobre a influência dos BRA ou ACC sobre o controle glicêmico.

Na avaliação dos valores médios encontrados para o potássio sérico também não houve diferença entre os grupos losartana e anlodipina, neste estudo, diferentemente do que demonstraram Nishida e cols.20, havendo valores maiores nos pacientes que utilizaram BRA em vez de ACC. Os parâmetros relacionados ao metabolismo lipídico, no presente estudo, mostraram valores semelhantes de colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol e triglicerídeos entre os dois grupos. No estudo de Derosa e cols.19, foram encontrados valores menores de colesterol total e LDL-colesterol em pacientes que utilizaram telmisartana em comparação com nifedipina, assim como no estudo de Nishida e cols.20, em pacientes que utilizaram BRA em comparação com ACC, sugerindo dessa forma que a utilização de BRA pode ter melhores benefícios sobre o metabolismo lipídico em relação aos ACC.

A presença de microalbuminúria foi determinada pelo cálculo da RACU. Os valores médios encontrados foram menores no grupo anlodipina do que no grupo losartana, entretanto sem valor estatístico. O perfil da população estudada revelou baixo risco para nefropatia. Por apresentar um desenho transversal, o presente estudo não se propôs avaliar os efeitos de cada droga em relação às variáveis analisadas, incluindo a microalbuminúria. Por outro lado, Yasuda e cols.22, em um estudo prospectivo, compararam pacientes em uso de losartana ou anlodipina e determinaram menores valores de microalbuminúria no grupo em uso de losartana. Outro trabalho importante, o estudo IDNT23, avaliou pacientes com HAS e nefropatia secundária ao DM2. Como desfecho primário, observou menor risco de deterioração da função renal em pacientes que utilizaram irbesartana em comparação com anlodipina ou placebo, entretanto não demonstrou diferença no risco de morte relacionada a qualquer causa ou até mesmo naqueles que apresentaram piora da função renal. O estudo RENAAL24 avaliou os efeitos da losartana sobre os desfechos renais e cardiovasculares em pacientes com DM2 e nefropatia em comparação ao placebo. Para os que receberam losartana houve redução da progressão da doença renal, porém sem haver redução na mortalidade relacionada à nefropatia, assim como a mortalidade relacionada a causas cardiovasculares. De outra forma, Yilmaz e cols.25 compararam a utilização de valsartana, anlodipina ou a combinação das duas drogas em pacientes hipertensos e diabéticos do tipo 2. Os resultados revelaram redução da microalbuminúria nos três grupos de pacientes. Esses achados podem sugerir que, apesar de não possuírem as propriedades que os BRA possuem sobre a hemodinâmica renal, os ACC podem também ter papel benéfico na redução da microalbuminúria em pacientes hipertensos e diabéticos, e isso pode ser explicado pela sua eficácia anti-hipertensiva.

Os níveis pressóricos obtidos com a medida da PA casual, na sexta semana de uso de losartana ou anlodipina, revelaram médias menores no grupo anlodipina do que no grupo losartana, entretanto sem valor estatístico. Na literatura, um grande estudo, o Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE trial)26 comparou pacientes hipertensos em uso de valsartana ou anlodipina e demonstrou maior controle da PA no grupo de pacientes que utilizaram anlodipina. Dois anos depois, Zanchetti e cols.27 fizeram nova análise do Value trial, de acordo com subgrupos, e também demonstraram superioridade no controle pressórico do grupo que usou anlodipina em relação ao grupo que utilizou valsartana, sendo essa redução ainda maior no subgrupo de mulheres. Phillips e cols.28 também compararam pacientes hipertensos em uso de anlodipina ou losartana, encontrando reduções pressóricas em ambos os grupos, porém com maior redução no grupo que utilizou anlodipina.

Em pacientes hipertensos e diabéticos, população avaliada no presente estudo, alguns trabalhos compararam o uso de ACC com o uso de BRA ou IECA. Derosa e cols.19 compararam a utilização de telmisartana ou anlodipina e revelaram semelhança entre as duas drogas na redução da PA sem diferença entre os grupos. Yasuda e cols.22 estudaram os efeitos da losartana ou anlodipina sobre a PA de pacientes hipertensos e diabéticos, e demonstraram que ambas as drogas foram capazes de reduzir a PA, não havendo diferença entre as duas classes de anti-hipertensivos. Da mesma forma, Miyashita e cols.29 avaliaram os efeitos da olmesartana em comparação à anlodipina e obtiveram resultados semelhantes entre as duas drogas no que diz respeito aos efeitos sobre a PA.

Os valores obtidos com a realização da MAPA, no presente estudo, revelaram médias pressóricas semelhantes nos dois grupos. Resultados semelhantes foram obtidos por Yasuda e cols.22 ao compararem os efeitos da losartana com a anlodipina, mostrando médias pressóricas equivalentes com as duas drogas. Ishimitsu e cols.30 também estudaram os efeitos da losartana em comparação à anlodipina, entretanto com pacientes hipertensos não diabéticos. As duas drogas foram capazes de reduzir a PA ao longo das 24 h, porém os efeitos da anlodipina foram superiores aos da losartana. Otero e cols.18, ao utilizarem a MAPA para avaliação dos níveis pressóricos em hipertensos e diabéticos em uso de manidipina ou enalapril, também não demonstraram diferenças entre as duas classes de fármacos.

A HAS está relacionada à patogênese da rigidez arterial e também é uma manifestação de complacência arterial reduzida31. Diminuições nas médias pressóricas e, por conseguinte, nas médias das pressões de distensão sobre os vasos sanguíneos são o maior efeito benéfico comum a todas as classes de anti-hipertensivos31. Nesse contexto, evidências crescentes exaltam os efeitos benéficos dos ACC e das drogas que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) para o manejo dos parâmetros hemodinâmicos centrais31. Boutouyrie e cols.32 demonstraram superioridade dos IECA e BRA em diminuir a VOP e o AIx, após a realização de uma metanálise que comparou essas drogas com ACC, diuréticos e betabloqueadores. Kim e cols.33 avaliaram 98 pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2, após 12 semanas do uso de valsartana, e obtiveram redução nos valores da pressão aórtica de pulso (PP-AO), do AIx e da VOP. Da mesma forma, Asmar e cols.34 demonstraram reduções da VOP e AIx, ao compararem os efeitos da telmisartana em relação ao placebo em um grupo de 28 pacientes hipertensos e diabéticos do tipo 2.

Kita e cols.35 observaram 29 pacientes hipertensos ao longo de um ano em uso de benidipina e evidenciaram diminuição na VOP encontrada nesses pacientes. Alguns trabalhos compararam as drogas que atuam no SRAA com os ACC, assim como no presente estudo. Rajzer e cols.36 avaliaram 180 pacientes hipertensos randomizados em três grupos de acordo com o fármaco utilizado: quinapril (20 mg/dia), anlodipina (10 mg/dia) e losartana (100 mg/dia). As três drogas foram capazes de reduzir a PA, entretanto apenas o grupo que utilizou quinapril apresentou reduções significativas na VOP ao final do estudo. Por outro lado, Ichihara e cols.37 compararam os efeitos da anlodipina em relação à valsartana sobre a VOP. O trabalhou acompanhou 100 pacientes hipertensos pelo período de um ano e evidenciou reduções semelhantes da VOP nos dois grupos comparados.

No atual estudo, a tonometria de aplanação revelou menores médias de pressões aórticas centrais sistólica e diastólica, de AIx, AP e de PP-AO no grupo anlodipina do que no grupo losartana. Esses achados sugerem um padrão de reflexão da onda de pulso mais favorável no grupo anlodipina. Os valores obtidos com a MAPA não mostraram diferenças entre as pressões finais nos dois grupos, o que reforçaria esses achados hemodinâmicos centrais. A média de 24 h da PA representa melhor o controle pressórico nos indivíduos hipertensos. A menor pressão arterial casual observada no grupo anlodipina parece refletir um efeito agudo mais acentuado do antagonista de canal de cálcio em relação ao bloqueador do receptor da angiotensina. No que diz respeito à VOP, os resultados encontrados foram semelhantes nos dois grupos e não permitiram observar diferenças referentes à rigidez arterial.

O método utilizado para avaliação da disfunção endotelial no presente estudo foi a DMF. Alguns estudos já foram publicados com o objetivo de avaliar o efeito dos anti-hipertensivos sobre a DMF. Cheetham e cols.11 compararam a eficácia da losartana, na dose de 50 mg/dia, durante quatro semanas, com placebo em 12 pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2. Os resultados revelaram importante aumento da DMF no grupo que utilizou losartana. Clarkson e cols.12, por sua vez, avaliaram a eficácia da anlodipina (5 mg/dia) em relação ao placebo em 91 pacientes hipertensos. Em ambos os grupos houve aumento significativo da DMF, porém na comparação entre os grupos não houve diferenças estatisticamente relevantes que pudessem mostrar a superioridade de uma intervenção em relação à outra. Em outro estudo, Anderson e cols.38 avaliaram três classes de fármacos e seus efeitos sobre a DMF. O estudo envolveu 80 pacientes que foram randomizados em quatro grupos para utilização de enalapril 10 mg/dia, quinapril 20 mg/dia, losartana 50 mg/dia ou anlodipina 5 mg/dia. Após oito semanas, apenas o quinapril foi associado a aumentos significativos da DMF. Yilmaz e cols.25 compararam a utilização de anlodipina 10 mg/dia, valsartana 160 mg/dia ou a combinação das duas drogas e avaliaram seus efeitos sobre a DMF. Ao final do estudo, todos os regimes de tratamento efetivamente aumentaram a DMF, com o maior aumento sendo observado no grupo que utilizou a combinação dos dois fármacos. No presente estudo, a média do percentual de aumento da DMF foi maior no grupo losartana em comparação ao grupo anlodipina. Apesar da relevância clínica, não atingiu significância estatística, impedindo maiores conclusões na avaliação desse método.

 Conclusões

Nos pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2, sem evidências de nefropatia avançada, o tratamento com anlodipina em dose média comparado com losartana em dose máxima esteve associado a níveis semelhantes de PA nas 24 h. A avaliação das alterações vasculares funcionais revelou um padrão de reflexão da onda de pulso mais favorável no grupo anlodipina quando comparado ao grupo losartana. Os menores níveis pressóricos casuais obtidos com anlodipina, mesmo sem significância estatística, podem ter valor clinicamente relevante sobre esse resultado. Por outro lado, os demais parâmetros vasculares funcionais avaliados foram semelhantes nos dois grupos, o que pode indicar a existência de propriedades vasculares associadas com o uso da losartana, independentemente do seu efeito anti-hipertensivo.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Pozzobon CR, Neves MF, Oigman W; Obtenção de dados: Pozzobon CR, Gismondi RAOC, Bedirian R, Ladeira MC, Neves MF; Análise estatística: Pozzobon CR, Neves MF; Redação do manuscrito: Pozzobon CR; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Pozzobon CR, Gismondi RAOC, Bedirian R, Neves MF, Oigman W.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Cesar Romaro Pozzobon pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.