Arq. Bras. Cardiol. Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia tcPLdJhVLG8zZkYFffgt99S S0066-782X2014001900006 S0066-782X2014005040085 00006 10.5935/abc.20140085 Original Articles Evaluation of Sexual Dimorphism in the Efficacy and Safety of Simvastatin/Atorvastatin Therapy in a Southern Brazilian Cohort Smiderle Lisiane 1 Lima Luciana O. 2 Hutz Mara Helena 2 Sand Cézar Roberto Van der 3 Van der Sand Luiz Carlos 3 Ferreira Maria Elvira Wagner 3 Pires Renan Canibal 3 Almeida Silvana 1 Fiegenbaum Marilu 1 Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Porto Alegre RS Brazil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil Centro de Diagnóstico Cardiológico Porto Alegre RS Brazil Centro de Diagnóstico Cardiológico, Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Marilu Fiegenbaum, Rua Sarmento Leite 245/403, Centro Histórico. Postal Code: 90050-170, Porto Alegre, RS - Brazil. Email: mariluf@ufcspa.edu.br; marilu_fiegenbaum@yahoo.com.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 27 06 2014 07 2014 103 1 33 40 09 12 2013 02 04 2014 17 04 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Background:

Dyslipidemia is the primary risk factor for cardiovascular disease, and statins have been effective in controlling lipid levels. Sex differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of statins contribute to interindividual variations in drug efficacy and toxicity.

 Objective:

To evaluate the presence of sexual dimorphism in the efficacy and safety of simvastatin/atorvastatin treatment.

 Methods:

Lipid levels of 495 patients (331 women and 164 men) were measured at baseline and after 6 ± 3 months of simvastatin/atorvastatin treatment to assess the efficacy and safety profiles of both drugs.

 Results:

Women had higher baseline levels of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) compared with men (p < 0.0001). After treatment, women exhibited a greater decrease in plasma TC and LDL-C levels compared with men. After adjustment for covariates, baseline levels of TC and LDL-C influenced more than 30% of the efficacy of lipid-lowering therapy (p < 0.001), regardless of sex. Myalgia [with or without changes in creatine phosphokinase (CPK) levels] occurred more frequently in women (25.9%; p = 0.002), whereas an increase in CPK and/or abnormal liver function was more frequent in in men (17.9%; p = 0.017).

 Conclusions:

Our results show that baseline TC and LDL-C levels are the main predictors of simvastatin/atorvastatin therapy efficacy, regardless of sex. In addition, they suggest the presence of sexual dimorphism in the safety of simvastatin/atorvastatin. The effect of sex differences on receptors, transporter proteins, and gene expression pathways needs to be better evaluated and characterized to confirm these observations.

 Simvastatin Atorvastatin Sexual Dimorphism Lipids Introduction

Dyslipidemia has been established as the primary risk factor for cardiovascular disease (CVD)1. Statins are a class of lipid-lowering drugs that inhibit 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, a key enzyme in the intracellular synthesis of cholesterol. Statins promote an increase in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) receptors in hepatocytes, an increase in the removal of LDL-C particles from blood, and a decrease in total cholesterol (TC) and LDL-C levels2.

In addition to their cardioprotective effects, statins also exhibit many pleiotropic effects, including anti-inflammatory and antioxidant properties3. Although statins are well tolerated by patients and have a good safety profile, some patients develop adverse drug reactions (ADRs) or do not show the desired pharmacological efficacy4. Simultaneous drug use with statins may increase the risk of ADRs due to drug-drug interactions5.

Drug response may vary according to sexual dimorphism6. Differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics between sexes contribute to interindividual variations in drug efficacy and toxicity7. Endogenous hormonal factors differ between men and women, and the hormonal effects and quantities change with age6 , 8. The incidence of CVD is lower in women during their reproductive period than in men of the same age9. The sex hormone estrogen (17β-estradiol) may contribute to the decreased incidence of cardiac diseases in females10. However, women in their postmenopausal period are more likely to develop CVD compared with men8.

A recently published meta-analysis shows that the benefits of statins in primary and secondary CVD prevention did not differ between sexes11. However, of the 18 studies analyzed, only seven were related to the use of simvastatin/atorvastatin. Moreover, this study did not provide data on sex differences in the safety and efficacy of statins12. Therefore, we highlight the importance of studies providing efficacy and safety data for lipid-lowering therapies, with focus on the role of sexual dimorphism and interaction with co-medications.

This study aimed to determine the effects of sexual dimorphism and interaction with co-medications on the efficacy and safety of simvastatin/atorvastatin therapy in a southern Brazilian cohort of European descent.

 Methods Patients

This open prospective cohort study included patients with hypercholesterolemia who were receiving lipid-lowering therapy with simvastatin/atorvastatin. The patients were of European descent, as ascertained by skin color and morphological characteristics, lived in Porto Alegre, Brazil, and were collected for convenience. The sample size was estimated by the standard deviation in LDL-C levels and the expected difference between men and women after considering the following values: power of 80%, significance level of 5%, difference between men and women of 5 percentage points, and a standard deviation of 18 mg/dL. Considering these data, the estimated sample size initially comprised 205 men and 205 women. Our initial screening included 658 patients. The exclusion criteria for this study were as follows: age < 20 years, triglyceride concentration ≥ 400 mg/dL, altered thyroid stimulating hormone levels, impaired hepatic or renal function, unstable or uncontrolled disease that influences lipid metabolism, and previous therapy with other lipid-lowering drugs. After application of these exclusion criteria, 495 patients were considered eligible (simvastatin/atorvastatin therapy use). Physical examination, clinical data, and clinical laboratory data were obtained by the physician. Biochemical evaluation was performed prior to statin (simvastatin/atorvastatin) therapy initiation and after 6 months of treatment for the evaluation of therapeutic efficacy. Statin therapy and dose administered were determined by the physician on the basis of clinical characteristics. The patients received other medications, including calcium channel blockers, diuretics, and antithrombotic agents, and did not alter their medication regimens throughout the study.

To assess the lipid-lowering efficacy, lipid levels were measured at baseline and after 6 ± 3 months of treatment. Totally, 162 patients who received treatment for at least a year (35 ± 22 months) without developing ADRs were designated as a control group. Patients who exhibited an ADR, regardless of the duration of statin treatment, were designated as the case group. ADRs were diagnosed by the physician when patients presented one or more events of myalgia with or without an increase in creatine phosphokinase (CPK) levels and impairment in liver function concomitant with statin therapy. Myalgia was defined as muscle pain with normal or increased serum CPK levels and changes in liver enzyme levels as confirmed by increased serum levels of alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase. The presence of ADRs was evaluated on an average of every 3 months. Patients were not included in the ADR group when other unrelated conditions caused muscle pain, such as exercise-induced myalgia, arthritis, and viral myalgia.

This study was approved by the Federal University of Health Sciences of Porto Alegre Ethics Committee. All subjects who agreed to participate in this study gave their informed consent. Previous studies have already analyzed part of this sample13 - 17. Financial support was provided by Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq - Brazil), REUNI/UFCSPA scholarship program, PROAP-CAPES, PRONEX-FAPERGS/CNPq, and PRONEN-FAPERGS/CNPq.

 Biochemical analyses and benchmarks

Serum levels of TC), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and triglycerides (TGs) were determined from peripheral blood obtained after 12 h of fasting using standard methods with commercial kits. LDL-C levels were assessed by Friedewald et al18. The percentage of patients with normalized lipid levels after therapy was assessed according to the following National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) guidelines19 for primary prevention of CVD: TC < 200 mg/dL, LDL-C < 100 mg/dL, HDL-C > 60 mg/dL, and TG < 150 mg/dL.

 Statistical analysis

Statistical analyses were performed using SPSS® software version 18.0 (Chicago, IL, USA). TG levels were ln-transformed to eliminate skewness in data, and untransformed values are shown. Analyses were conducted using the whole sample and stratified by sex. We created a standardized statin dosage variable to avoid differences in lipid-lowering efficacy. According to the findings of Kivistö et al20, the daily doses of simvastatin were transformed to equivalent doses of atorvastatin at a ratio of 2:1. The mean percentage change in plasma lipid levels was obtained from the difference in pre-and post-treatment lipid levels, multiplied by 100, and divided by the pre-treatment level for each parameter. To analyze the association between sexual dimorphism and lipid-lowering treatment, the mean percentage change in plasma lipid levels was compared using the general linear model Type III sum of squares. Models were adjusted for age, smoking status, baseline lipid levels, prior CVD, controlled hypothyroidism, and antithrombotic use. Linear regression analysis was performed to assess differences in the dependence of variables on lipid-lowering efficacy. Continuous variables are presented as means ± standard deviations. A p-value of <0.05 was considered statistically significant. Student's t-test was performed to assess differences between continuous variables. Categorical variables were compared using chi-square tests (a two-sided p-value of < 0.05 was considered statistically significant) with Yates's correction. When appropriate, adjusted residual values (cell-by-cell analyses) and the power of the tests were assessed by WINPEPI 21.

 Results Clinical characteristics of patients

We investigated 495 European descendants from southern Brazil who used simvastatin/atorvastatin lipid-lowering therapy. This population-based study comprised 331 (66.9%) women and 164 (33.1%) men; 85.1% participants were simvastatin users and 14.9% participants were atorvastatin users. The average treatment duration for women and men was approximately 6.4 ± 3.4 months and 6.1 ± 2.9 months (p = 0.357), respectively, with no difference between sexes. The standard dose of statins did not differ between women (10.3 ± 4.7 mg) and men (10.2 ± 4.3 mg; p = 0.840). Patients were aged between 25 and 82 years (61 ± 11 years). The mean age of the female patients (62.3 ± 10.7 years) was higher than that of the male patients (59.9 ± 11.1 years; p = 0.021). The number of smokers was greater among men than among women (p = 0.008), while hypothyroidism was more frequent in women (p < 0.0001). The clinical and demographic characteristics of the sample are described in Table 1. In our study, women had higher mean baseline levels of TC, LDL-C, and HDL-C compared with men (p < 0.0001; Table 2).

Patient characteristics
Characteristics All Women Men pa
Number 495 331 (66.9%) 164 (33.1%)  
Age (years) 61.5 ± 10.9 62.3 ± 10.7 59.9 ± 11.1 0.021
Statin Use (%)       0.229
Simvastatin 85.1 86.8 81.8  
Atorvastatin 14.9 13.2 18.2  
Treatment time (months) 6.3 ± 3.2 6.4 ± 3.4 6.1 ± 2.9 0.357
Standard dose (mg) 10.2 ± 4.6 10.3 ± 4.7 10.2 ± 4.3 0.840
Postmenopausal (%)   76.0    
Hormone therapy use (%)   14.1    
Smoking (%)       0.020
Past 12.1 8.9 18.2  
Current 8.7 8.1 9.8  
Never 78.5 82.8 71.2  
Prior CVD (%) 32.5 28.8 40.0 0.014
CVD Family history (%) 17.7 16.7 19.7 0.578
Glucose (mg/dL) 100.2 ± 23.9 99.8 ± 26.1 100.9 ± 19.3 0.658
Diabetes (%) 18.7 17.4 21.2 0.465
Hypertension (%) 71.3 71.3 71.2 1.000
Controlled hypothyroidism (%) 15.1 20.5 4.5 <0.001
Concomitant therapy use (%)
calcium channel blockers 17.9 16.3 21.3 0.165
Diuretics 39.5 42.0 34.7 0.126
Antithrombotic 26.6 23.8 32.3 0.039
CYP3A4 substrates 17.6 16.6 19.5 0.362
CYP3A4 inducers 1.6 1.5 1.8 0.719
CYP3A4 inhibitors 21.6 20.2 24.4 0.228

Values for age, treatment duration, standard dose, and glucose levels are expressed as means ± standard deviations

p-values represent differences between women and men; CVD: Cardiovascular disease.

 Pretreatment lipid levels according to sex
  All (n = 495) Women (n = 331) Men (n = 164) pa
TC (mg/dL) 247.3 ± 39.9 254.1 ± 39.5 234.2 ± 37.5 < 0.0001
LDL-C(mg/dL) 164.4 ± 35.6 169.1 ± 34.9 154.9 ± 36.3 < 0.0001
HDL-C (mg/dL) 51.1 ± 12.8 54.0 ± 13.0 46.2 ± 11.0 < 0.0001
TG (mg/dL)b 157.7 ± 78.6 154.2 ± 68.3 164.8 ± 96.3 0.384

Values are means ± standard deviations; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TG: triglycerides

Student's t-test for differences between woman and men

TG values were ln-transformed for comparisons.

 Efficacy and safety of the lipid-lowering therapy and sexual dimorphism

During treatment, 96.5% patients achieved standard LDL-C levels, while 73.8% and 72.6% patients achieved the desired TC and TG levels, respectively. Analysis of HDL-C levels revealed that 85.5% men and 51.9% women achieved the recommended levels. A similar percentage of men and women exhibited normalized TC and LDL-C levels: 88.9% and 86.8%, respectively, for men and 88.5% and 87.2%, respectively, for women. Table 3 describes the mean percentage change in lipid levels with respect to sex. After 6 months of follow-up, women exhibited a greater decrease in plasma TC (−27.32 ± 12.51 vs. −24.57 ± 12.08; p = 0.028) and LDL-C (−37.61 ± 1 8.34 vs. −33.49 ± 7.38; p = 0.014) levels compared with men. After adjusting for covariates, baseline TC and LDL-C levels were the primary predictors of simvastatin/atorvastatin efficacy. After adjustment for covariates, baseline levels of TC and LDL-C influenced 35.8% and 36.3% of the efficacy of lipid-lowering therapy (p < 0.001), regardless of sex (Table 4).

Mean percentage changes in lipid levels according to sex
  All (n = 495) Women (n = 331) Men (n = 164) pa pb
TC (%) -26.40 ± 12.42 -27.32 ± 12.51 -24.57 ± 12.08 0.028 0.406
LDL-C (%) -36.41 ± 17.93 -37.90 ± 17.82 -33.41 ± 17.84 0.014 0.179
HDL-C (%) 3.68 ± 21.95 2.90 ± 21.11 5.25 ± 23.55 0.291 0.713
TGs (%) -11.95 ± 32.14 -12.56 ± 31.56 -10.72 ± 33.36 0.572 0.328

Values are means ± standard deviations;TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TGs: triglycerides

Student's t-test for comparison between woman and men

covariates included in the model: age, smoking status, baseline lipid levels, prior CVD, controlled hypothyroidism, and antithrombotic use.

 Linear regression analysis: factors associated with percentage change in TC and LDL-C levels
Covariates Regression coefficient ± standard error Partial R2 x 100 p
TC
Constant 1.742 ± 5.594   0.756
Age 0.009 ± 0.057 0.8 0.868
Gender 1.073 ± 1.290 3.8 0.406
Smoking 0.697 ± 0.817 3.9 0.394
Previous CVD -0.276 ± 1.318 -0.9 0.834
Baseline TC levels -0.117 ± 0.015 -35.8 < 0.001
Controlled hypothyroidism 1.324 ± 1.648 3.6 0.422
Antitrombothic use -1.305 ± 1.393 -4.2 0.350
LDL-C
Constant 0.988 ± 7.164   0.890
Age -0.100 ± 0.083 -5.5 0.228
Sex 2.521 ± 1.872 6.2 0.179
Smoking 0.833 ± 1.209 3.2 0.491
Previous CVD -1.729 ± 1.930 -4.1 0.371
Baseline LDL-C -0.192 ± 0.024 -36.3 < 0.001
Controlled hypothyroidism 1.380 ± 2.411 2.6 0.567
Antitrombothic use -1.433 ± 2.029 -3.2 0.481

TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; CVD: cardiovascular disease.

When assessing the safety of simvastatin/atorvastatin therapy, we observed that 74 (14.9%) patients in the total sample developed ADRs. Myalgia (with or without an increase in CPK levels) occurred more frequently in women (25.9%; p = 0.002) than in men, whereas increased CPK levels and/or abnormal liver function developed more frequently in men (17.9%) than in women (p = 0.017; Table 5).

Adverse Drug Reactions (ADRs) according to sex
  All (n = 236) Women (n = 158) Men (n = 78) p
Control 162 (68.6%) 105 (66.5%) 57a (73.1%)  
Myalgia (regardless of changes in CPK levels) 48 (20.3%) 41 (25.9%) 7b (9.0%) 0.002
Increased CPK and/or abnormal liver function 26 (11.1%) 12 (7.6%) 14c (17.9%)  

CPK creatine phosphokinase

Adjusted residual = 1.03, p = 0.302

Adjusted residual = -3.05, p = 0.002

Adjusted residual = 2.39, p = 0.017.

 Interactions with co-medications

We analyzed the effects of the lipid-lowering therapies in the presence of other medications, including beta-blockers, antithrombotic agents, levothyroxines, diuretics, angiotensin enzyme converting inhibitors, calcium-channel blockers, vasodilators, nitrates, benzodiazepines, cytochrome (CYP) inhibitors, CYP substrates, and CYP inducers. Women who used calcium-channel blockers, diuretics, and antithrombotic agents exhibited a greater frequency of ADRs (p = 0.014, p = 0.014, p = 0.002; respectively).

The concomitant use of drugs affecting the lipid-lowering metabolic pathway, such as CYP3A4 inducers, substrates, and inhibitors, was assessed and showed no influence on the safety and efficacy of simvastatin/atorvastatin therapy. Likewise, analysis of other co-medications showed no influence on the simvastatin/atorvastatin therapy endpoint in this patient group.

 Discussion

The objective of this study was to determine the effects of sexual dimorphism and interactions with co-medications on the efficacy and safety of simvastatin/atorvastatin therapy. High levels of TC, LDL-C, and TGs and low levels of HDL-C are significant predictors of atherosclerosis and CVD in all populations22.

Analysis of the baseline lipid profile revealed that women had higher mean levels of TC and LDL-C compared with men. In addition, the average age was greater in women than in men in our study. The majority of women studied were post-menopausal and hormone-deficient. This condition leads to a worse lipid profile due to a decrease in estrogen production, resulting in downregulation of LDL receptors in the liver and, subsequently, decreased clearance of LDL-C from the serum23.

During statin therapy, there is a decrease in LDL-C levels due to the hepatic inhibition of cholesterol synthesis, which leads to upregulation of LDL receptors and a clearance of LDL from the circulatory system2. Previous studies have shown that the percentage of men who achieve normal TC and LDL-C levels during statin therapy is significantly higher than that of women24 - 25. However, in our study, a similar percentage of men and women exhibited normalized TC and LDL-C levels.

3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzime A reductase is primarily expressed in hepatocytes, and the efficacy of statins is dependent on the local concentration of these drugs in the liver. In addition, individual differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics contribute to interindividual variations that characterize drug responses7. An efficacy analysis of statin therapy revealed that the decrease in plasma TC and LDL-C levels was greater in females than in males. After adjustment for covariates, we observed that baseline TC and LDL-C levels were statistically significant covariates. Although several studies in the literature have shown differences in drug response between men and women, approximately 35%-40% of the efficacy of simvastatin/atorvastatin therapy was related to baseline lipid levels in each patient, regardless of sex. Statin therapy is more effective in subjects with higher TC and LDL-C levels. Sexual dimorphism is defined as differences in characteristics between men and women. Sexual dimorphism in humans is also associated with the prevalence, severity, and development of many common diseases such as autoimmune diseases26, asthma27, and cardiovascular disease28, which may be due to differences in gene regulation between men and women. Previous studies have shown that sexual dimorphism affects mRNA expression29 - 30. Pilote et al22 suggested the possibility that the evolution of sex differences in risk profiles can be partially attributed to sex hormones or their receptors. Previous studies have identified controversial data on differences in statin-induced responses between women and men6 , 11 - 12 , 31 - 32. Kostis et al11 performed a meta-analysis to evaluate the effectiveness of statins in decreasing cardiovascular events in men and women. This study evaluated 18 randomized clinical trials of statin involving 141,235 participants in order to analyze sex-specific differences. They observed that the benefits of statins were similar between sexes, regardless of the type of control, baseline risk, or type of endpoint in primary and secondary prevention. Mosca12 evaluated that study and stated that Kostis et al11 did not provide data on statin efficacy with regard to sex-specific differences and safety. In addition, of the 18 trials evaluated by Kostis et al11, only seven involved the use of simvastatin/atorvastatin. Therefore, we emphasize the importance of conducting cohort studies with a follow-up analysis to assess the efficacy of simvastatin/atorvastatin therapy.

Statin use can be associated with ADRs. In this study, we observed that myalgia (with or without an increase in CPK levels) occurred more frequently in women (25.9%; p = 0.002) than in men, whereas increased CPK levels and/or abnormal liver function was more commonly observed in men than in women (17.9%; p = 0.017). Studies have shown a difference in pharmacokinetics of up to 40% between men and women in terms of pharmacological response; furthermore, women have been shown to be at risk of clinically relevant ADRs33. Females have a higher percentage body fat compared with males, which can affect the drug distribution volume. A larger distribution volume will decrease the maximum concentration of the drug and increase its half-life and efficacy33. Genetic, physiological, and environmental effects can affect enzyme activity. Previous studies have shown that genetic polymorphisms promote variations in the expression of metabolizing enzymes, such as genes in the CYP 450 family, and are related to the efficacy and toxicity of statin therapy34.

We also observed that women consuming calcium channel blockers, diuretics, and antithrombotic co-medications had a higher prevalence of ADRs compared with men. Although the pathogenesis of statin-related toxicity has been explained by multiple hypotheses, there is no clear consensus and uniform theory that can explain these effects35.

Simvastatin and atorvastatin are metabolized by CYP 450 3A4 (simvastatin acid is also metabolized by CYP2C8). Exposure to CYP3A4 inhibitor drugs concomitantly with statins can lead to ADRs. Calcium channel blockers are potent CYP3A4 inhibitors at clinically relevant doses36. Kornstein et al37 observed that the tolerability of antidepressant therapies is also sex-dependent. Other co-medications that were analyzed showed no influence on the simvastatin/atorvastatin therapy endpoint in this group of patients. However, an interaction between age and sex has also been demonstrated for a variety of CYP3A4 substrates33. The risk of ADR occurrence is 1.5-1.7-fold greater in women than in men38. Female sex, advanced age, presence of comorbidities, and use of concomitant medications were described as risk factors for statin-induced ADRs39. The Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators40 published a systematic review of statin trials, suggesting strong evidence that the benefits of statin outweigh any possible serious ADRs. However, ADRs occurred in 14.9% patients in this study. Assessment of the cause of ADRs is important for optimizing the management of these subjects and the efficacy of lipid-lowering therapy.

The main strength of our study is that it is focused on the characteristics of patients receiving simvastatin/atorvastatin therapy as well as efficacy and safety profiles in a southern Brazilian cohort.

This study also has some limitations. It was an observational study with no placebo control. The sample was not equally distributed in terms of the baseline lipid profile, proportion of men and women, and age, and there was no age and sex matching. Some patients had incomplete data on hormonal status (women), hormone therapy use, genetic dyslipidemia, and lifestyle (diet and physical exercise). All patients were advised to begin physical activity and diet control, but monitoring and evaluation of these changes were not part of this work. Simvastatin/atorvastatin-induced ADRs were determined according to the physician's criteria and do not represent the incidence of ADRs in this population. In order to increase the power of the analysis, we collected patients who developed ADRs at some point during lipid-lowering therapy. Although the final sample size was different from the initially calculated sample size, our investigation displayed a power of 82% to detect differences of a five-percentage point decrease in LDL-C levels between men and women. We minimized the possibility of type II errors by using adjustment variables with covariates that could influence the final response.

 Conclusions

In summary, we observed that simvastatin/atorvastatin therapy use was more effective in patients with higher TC and LDL-C levels, regardless of sex, and that ADRs were more frequent in women than in men. In the literature, we found a wide range of pharmacogenetic, pharmacokinetic, and pharmacodynamic statin-related studies. However, the role of sex differences in receptors, transporters proteins, and gene expression pathways needs to be better evaluated and characterized.

Author contributions

Conception and design of the research: Smiderle L, Almeida S, Hutz MH, Van der Sand CR, Van der Sand LC, Ferreira MEW, Pires RC, Fiegenbaum M; Acquisition of data: Smiderle L, Lima LO, Van der Sand CR, Van der Sand LC, Ferreira MEW, Pires RC; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Smiderle L, Almeida S, Fiegenbaum M; Obtaining financing: Almeida S, Fiegenbaum M; Writing of the manuscript: Smiderle L; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Almeida S, Hutz MH, Fiegenbaum M.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq, PROAP-CAPES, PRONEX-FAPERGS/CNPq, Bolsa REUNI USCSPA, DECIT/SCTIE-MS.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Lisiane Smiderle, from Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.

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CEP: 90050-170, Porto Alegre, RS - Brasil. Email: mariluf@ufcspa.edu.br; marilu_fiegenbaum@yahoo.com.br

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

A dislipidemia é o principal fator de risco para doenças cardiovasculares e as estatinas são efetivas no controle do perfil lipídico. Diferenças sexuais na farmacocinética e farmacodinâmica contribuem para a variação interindividual na eficácia e toxicidade de fármacos.

 Objetivo:

Avaliar a existência de dimorfismo sexual na eficácia e segurança do tratamento com sinvastatina/atorvastatina.

 Métodos:

495 sujeitos (331 mulheres e 164 homens) tiveram seus níveis lipídicos mensurados antes e após 6±3 meses de tratamento com sinvastatina/atorvastatina para avaliação dos perfis de eficácia e segurança.

 Resultados:

As mulheres apresentaram maiores níveis basais de colesterol total, LDL-C e HDL-C quando comparadas aos homens (p < 0,0001). Após o tratamento, mulheres tiveram uma maior redução dos níveis de colesterol total e de LDL-C que homens. Após ajuste para covariáveis, foi observado que os níveis basais de colesterol total e de LDL-C são responsáveis por cerca de 30% da eficácia (p < 0,001), independentemente do sexo. Mialgia (com ou sem alteração de creatina fosfoquinase - CPK) ocorreu mais frequentemente em mulheres (25,9%) (p = 0,002), enquanto o aumento isolado de CPK e alterações de função hepática foram mais frequentemente observados em homens (17,9%) (p = 0,017).

 Conclusões:

Nossos resultados demonstram que os níveis basais de colesterol total e LDL-C são os maiores preditores da eficácia do tratamento, independente do sexo. Adicionalmente, sugerimos que existe dimorfismo sexual na segurança do tratamento com sinvastatina/atorvastatina. O efeito das diferenças sexuais em receptores, proteínas transportadoras e rotas de expressão gênica devem ser avaliados e caracterizados para confirmar estas observações.

 Sinvastatina Atorvastatina Dimorfismo Sexual Lipídeos Introdução

A dislipidemia é o principal fator de risco para doenças cardiovasculares (DCV)1. As estatinas são uma classe de medicamentos hipolipemiantes que inibem a 3 hidroxi 3 metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma enzima chave na síntese intracelular de colesterol. As estatinas promovem ainda aumento no número de receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) em hepatócitos, aumento na remoção de partículas de LDL-C do sangue e redução dos níveis de colesterol total e LDL-C2.

Além de seus efeitos cardioprotetores, as estatinas também apresentam efeitos pleiotrópicos, incluindo propriedades anti inflamatórias e antioxidantes3. Embora as estatinas sejam bem toleradas no organismo e sejam seguras, alguns indivíduos desenvolvem reações adversas a medicamentos (RAM) ou os medicamentos não tem a eficácia farmacológica desejada4. O uso de outros fármacos juntamente com as estatinas pode aumentar o risco de RAM devido à ocorrência de interações medicamentosas5.

A resposta aos medicamentos pode variar em decorrência do dimorfismo sexual6. Variações na farmacocinética e farmacodinâmica entre os sexos contribuem para diferenças interindividuais na eficácia e toxicidade das drogas7. Fatores hormonais endógenos diferem entre homens e mulheres, e os efeitos e quantidade dos hormônios mudam com a idade6 , 8. A incidência de DCV é menor em mulheres durante o período reprodutivo do que em homens da mesma idade9. O hormônio sexual estrogênio (17β-estradiol) pode contribuir para a diminuição da incidência de DCVs em mulheres10. No entanto, as mulheres após a menopausa são mais suscetíveis ao desenvolvimento de DCVs do que os homens8.

Uma meta-análise publicada recentemente mostrou que os benefícios das estatinas na prevenção primária e secundária de DCV não diferiram entre os sexos11. No entanto, dos 18 estudos analisados, apenas 7 estavam relacionados à terapia com sinvastatina ou atorvastatina. Além disso, este estudo não forneceu dados da eficácia e segurança de estatinas em relação aos sexos12. Assim, destacamos a importância dos estudos que forneçam dados de eficácia e segurança de terapias hipolipemiantes, e que estudem o papel do dimorfismo sexual e de interações medicamentosas.

O objetivo do presente estudo foi determinar o papel do dimorfismo sexual e de interações medicamentosas sobre a eficácia e segurança da terapia com sinvastatina ou atorvastatina em uma coorte do sul do Brasil, de descendentes de europeus.

 Métodos Grupo de estudo

Este estudo de coorte aberto e prospectivo foi realizado com indivíduos hipercolesterolêmicos submetidos à terapia hipolipemiante com sinvastatina ou atorvastatina. Os participantes do estudo eram descendentes de europeus, classificados pela cor da pele e por características morfológicas, residentes de Porto Alegre, Brasil, e coletados por conveniência. O tamanho da amostra foi estimado pelo desvio padrão de LDL-C e pela diferença esperada entre homens e mulheres, considerando-se os seguintes valores: poder de 80%, nível de significância de 5%, diferença entre homens e mulheres de 5 pontos percentuais e um desvio padrão de 18 mg/dL. Considerando esses parâmetros, o tamanho da amostra estimado inicialmente foi de 205 homens e 205 mulheres. A triagem inicial incluiu 658 indivíduos. Após a aplicação dos critérios de exclusão (idade inferior a 20 anos, concentração de triglicérides ≥400 mg/dL, níveis alterados de hormônio estimulante da tireoide, comprometimento de funções hepáticas ou renais, doença instável ou descontrolada que pudesse exercer influência sobre o metabolismo lipídico, e indivíduos anteriormente submetidos a tratamentos utilizando medicamentos hipolipemiantes), 495 pacientes preencheram os critérios de inclusão para a realização do tratamento com sinvastatina ou atorvastatina, e foram incluídos no estudo. O exame físico, os dados clínicos e os dados da avaliação laboratorial foram coletados pelo médico. Determinações bioquímicas foram realizadas antes do início do tratamento com estatinas, e após 6 meses de tratamento, para avaliação da eficácia terapêutica. A terapia com estatinas e a dose administrada foram determinadas pelo médico de acordo com as características clínicas de cada paciente. Os participantes receberam outros medicamentos, incluindo bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos, antitrombóticos e não mudaram os seus regimes de medicação durante o período do estudo.

Para avaliar a eficácia do efeito hipolipemiante, as concentrações lipídicas foram quantificadas no início do estudo e após 6 ± 3 meses de tratamento. Cento e sessenta e dois indivíduos que permaneceram em tratamento por pelo menos um ano (35 ± 22 meses) e não apresentaram RAM foram designados como o grupo controle. Os indivíduos que apresentaram RAM, independentemente da duração do tratamento com estatinas, foram designados como o grupo caso. RAM foi considerada pelo médico quando os participantes apresentaram um ou mais casos de mialgia, com ou sem aumento de creatina fosfoquinase (CPK) e concomitante comprometimento de funções hepáticas durante o tratamento com estatinas. Mialgia foi definida como dor muscular com níveis séricos de CPK normais ou aumentados, e alterações nos níveis séricos das enzimas hepáticas alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST). A avaliação da presença de RAM foi realizada a cada 3 meses, em média. Os participantes não foram incluídos no grupo RAM quando outras condições não relacionadas pudessem ter causado dor muscular, tais como mialgia induzida pelo exercício físico, artrite e mialgia viral.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Todos os indivíduos que concordaram em participar deste estudo forneceram o seu consentimento informado. Estudos anteriores haviam avaliado parte desta amostra13 - 17. O apoio financeiro foi fornecido pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq Brasil), e pelo programa de bolsas REUNI/UFCSPA, PROAP-CAPES, PRONEX-FAPERGS/CNPq e PRONEN-FAPERGS/CNPq.

 Análises bioquímicas

Os níveis séricos de colesterol total (CT), lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e triglicérides (TG) foram determinados a partir do sangue periférico obtido após 12 horas de jejum por métodos padrão, utilizando kits comerciais. Os níveis de LDL-C foram calculados de acordo com o método proposto por Friedewald e cols.18. A percentagem de indivíduos que apresentaram níveis lipídicos normais após o tratamento foi avaliada de acordo com as seguintes normas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III)19 para a prevenção primária de doenças cardiovasculares: CT <200 mg/dL, LDL-C <100 mg/dL, HDL-C >60 mg/dL, e TG <150 mg/dL.

 Análises estatísticas

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa SPSS® versão 18.0 (Chicago, IL, EUA). Os níveis de TG foram transformados em logaritmo natural para remover a assimetria dos dados, e os valores não transformadas são mostrados. As análises foram realizadas utilizando a amostra total e estratificada por sexo. Nós padronizamos a variável relacionada à dose de estatina para evitar diferenças na eficácia dos agentes hipolipemiantes. Com base no método proposto por Kivistö e cols.20, as doses diárias de sinvastatina foram transformadas em doses equivalentes de atorvastatina numa proporção de 2:1. A percentagem média de alteração nos níveis lipídicos plasmáticos foi obtida a partir da diferença dos níveis lipídicos pré- e pós-tratamento, multiplicado por 100 e dividido pelo nível do pré-tratamento para cada parâmetro. Para analisar a associação entre o dimorfismo sexual e o efeito hipolipemiante, a porcentagem média de alteração nos níveis lipídicos plasmáticos foi comparada pela soma dos quadrados do Modelo Linear Geral tipo III. Os modelos foram ajustados para idade, tabagismo, níveis lipídicos basais, DCV prévia, hipotireoidismo controlado e uso de antitrombóticos. A análise de regressão linear foi realizada para avaliar o efeito das variáveis sobre a eficácia do efeito hipolipemiante. As variáveis contínuas são apresentadas como a média ± desvio padrão. Um valor de p<0,05 foi considerado significante. O teste-t de Student foi realizado para avaliar as diferenças entre variáveis contínuas. As variáveis categóricas foram comparadas por meio do teste de qui-quadrado [um valor de p<0,05 com duas caudas de distribuição foi considerado significante] com correção de Yates. Os valores residuais ajustados [análises realizadas célula por célula] e o poder dos testes foram avaliadas utilizando WINPEPI21, quando apropriado.

 Resultados Perfil clínico da coorte

Nós investigamos 495 descendentes de europeus residentes no sul do Brasil que realizaram tratamento hipolipemiante com sinvastatina ou atorvastatina. Este estudo de base populacional incluiu 331 (66,9%) mulheres e 164 (33,1%) homens, dos quais 85,1 % eram usuários de sinvastatina e 14,9 % dos participantes eram usuários de atorvastatina. O tempo médio de tratamento não diferiu entre os sexos, e foi de 6,4 ± 3,4 e 6,1 ± 2,9 meses (p = 0,357) para mulheres e homens, respectivamente. A dose padrão de estatinas não diferiu entre as mulheres (10,3 ± 4,7 mg) e os homens (10,2 ± 4,3 mg) (p = 0,840). A idade dos participantes variou entre 25 e 82 anos (61 ± 11 anos). A idade média dos participantes do sexo feminino (62,3 ± 10,7 anos) foi superior à idade dos indivíduos do sexo masculino (59,9 ± 11,1 anos) (p = 0,021). Observou-se um maior número de fumantes entre os homens (p = 0,008), enquanto o hipotireoidismo foi mais comum em mulheres (p < 0,0001). As características clínicas e demográficas da amostra estão descritas na Tabela 1. No presente estudo, as mulheres apresentaram níveis médios basais de CT, LDL- C e HDL-C maiores que os níveis obtidos em homens (p < 0,0001) (Tabela 2).

Características basais da amostra
Características Ambos os sexos Mulheres Homens pa
Número de indivíduos 495 331 (66,9%) 164 (33,1%)  
Idade (anos) 61,5 ± 10,9 62,3 ± 10,7 59,9 ± 11,1 0,021
Uso de estatinas (%)       0,229
Sinvastatina 85,1 86,8 81,8  
Atorvastatina 14,9 13,2 18,2  
Tempo de tratamento (meses) 6,3 ± 3,2 6,4 ± 3,4 6,1 ± 2,9 0,357
Dose padronizada (mg) 10,2 ± 4,6 10,3 ± 4,7 10,2 ± 4,3 0,840
Mulheres pós-menopausa (%)   76,0    
Use de terapia hormonal (%)   14,1    
Tabagismo (%)       0,020
Passado 12,1 8,9 18,2  
Presente 8,7 8,1 9,8  
Não fumantes 78,5 82,8 71,2  
DCV anterior (%) 32,5 28,8 40,0 0,014
Histórico familiar de DCV (%) 17,7 16,7 19,7 0,578
Glicose (mg/dL) 100,2 ± 23,9 99,8 ± 26,1 100,9 ± 19,3 0,658
Diabetes (%) 18,7 17,4 21,2 0,465
Hipertensão (%) 71,3 71,3 71,2 1,000
Hipotireoidismo controlado (%) 15,1 20,5 4,5 <0,001
Uso de co-medicações (%)
Bloqueadores de canal de cálcio 17,9 16,3 21,3 0,165
Diuréticos 39,5 42,0 34,7 0,126
Antitrombóticos 26,6 23,8 32,3 0,039
Substratos do CYP3A4 17,6 16,6 19,5 0,362
Indutores do CYP3A4 1,6 1,5 1,8 0,719
Inibidores do CYP3A4 21,6 20,2 24,4 0,228

Idade, tempo de tratamento, dose padronizada e níveis de glicose foram expressos como média ± desvio-padrão

p indica comparações entre homens e mulheres; DCV: Doenças cardiovasculares.

 Níveis lipídicos basais antes do tratamento de acordo com o sexo
  Ambos os sexos (n = 495) Mulheres (n = 331) Homens (n = 164) pa
CT (mg/dL) 247,3 ± 39,9 254,1 ± 39,5 234,2 ± 37,5 < 0,0001
LDL-C(mg/dL) 164,4 ± 35,6 169,1 ± 34,9 154,9 ± 36,3 < 0,0001
HDL-C (mg/dL) 51,1 ± 12,8 54,0 ± 13,0 46,2 ± 11,0 < 0,0001
TG (mg/dL)b 157,7 ± 78,6 154,2 ± 68,3 164,8 ± 96,3 0,384

Os valores representam média ± desvio padrão; CT: colesterol total; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade; HDL-C: lipoproteína de alta densidade; TG: triglicérides

Comparações entre homens e mulheres usando o test t de Student

Os valores de TG foram transformados em logaritmo natural para a realização de comparações.

 Eficácia e segurança da terapia hipolipemiante e papel do dimorfismo sexual

Durante o tratamento, 96,5% dos indivíduos atingiram níveis normais de LDL-C e 73,8% e 72,6% deles atingiram os níveis lipídicos desejados de CT e TG, respectivamente. A análise dos níveis de HDL-C revelou que 85,5% dos homens e 51,9% das mulheres alcançaram os níveis recomendados. A porcentagem de homens e mulheres que apresentou níveis normalizados de CT e LDL-C foi muito semelhante: 88,9% para CT e 86,8% para LDL-C em mulheres, e 88,5% para CT e 87,2% para LDL-C em homens. A Tabela 3 mostra a porcentagem média de alteração nos níveis lipídicos em relação ao sexo. As mulheres apresentaram uma maior redução nos níveis plasmáticos de CT (-27,32 ± 12,51 versus -24,57 ± 12,08, p = 0,028) e de LDL-C (-37,61 ± 18,34 versus -33,49 ± 7,38, p = 0,014) comparado com indivíduos do sexo masculino, respectivamente, após seis meses de acompanhamento. Depois do ajuste para covariáveis, observou-se que os níveis basais de CT e LDL-C foram o principal fator preditor da eficácia da sinvastatina e atorvastatina. O modelo de regressão linear indica que os níveis basais de CT influenciam em 35,8% (p < 0,001) e LDL-C em 36,3% (p < 0,001) na redução desses parâmetros em resposta à terapia hipolipemiante nesta coorte (Tabela 4).

Porcentagem média de mudança nos níveis lipídicos de acordo com o sexo
  Ambos os sexos (n = 495) Mulheres (n = 331) Homens (n = 164) pa pb
CT (%) -26,40 ± 12,42 -27,32 ± 12,51 -24,57 ± 12,08 0,028 0,406
LDL-C (%) -36,41 ± 17,93 -37,90 ± 17,82 -33,41 ± 17,84 0,014 0,179
HDL-C (%) 3,68 ± 21,95 2,90 ± 21,11 5,25 ± 23,55 0,291 0,713
TG (%) -11,95 ± 32,14 -12,56 ± 31,56 -10,72 ± 33,36 0,572 0,328

Os valores representam média ± desvio padrão; CT: colesterol total; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade; HDL-C: lipoproteína de alta densidade; TG: triglicérides

Comparações entre homens e mulheres usando o test t de Student

covariáveis incluídas no modelo: idade, tabagismo, níveis lipídicos basais, DCV anterior, hipotireoidismo controlado e uso de antitrombóticos.

 Análise de regressão linear: fatores associados a alterações na porcentagem dos níveis de CT e LDL-C
Covariáveis Coeficiente de regressão ± erro padrão R2 parcial x 100 p
CT
Constante 1,742 ± 5,594   0,756
Idade 0,009 ± 0,057 0,8 0,868
Sexo 1,073 ± 1,290 3,8 0,406
Tabagismo 0,697 ± 0,817 3,9 0,394
DCV anterior -0,276 ± 1,318 -0,9 0,834
CT basal -0,117 ± 0,015 -35,8 < 0,001
Hipotireoidismo controlado 1,324 ± 1,648 3,6 0,422
Uso de antitrombóticos -1,305 ± 1,393 -4,2 0,350
LDL-C
Constante 0,988 ± 7,164   0,890
Idade -0,100 ± 0,083 -5,5 0,228
Sexo 2,521 ± 1,872 6,2 0,179
Tabagismo 0,833 ± 1,209 3,2 0,491
DCV anterior -1,729 ± 1,930 -4,1 0,371
LDL-C basal -0,192 ± 0,024 -36,3 < 0,001
Hipotireoidismo controlado 1,380 ± 2,411 2,6 0,567
Uso de antitrombóticos -1,433 ± 2,029 -3,2 0,481

CT: colesterol total; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade; DCV: doenças cardiovasculares.

Ao avaliar a segurança dos tratamentos com sinvastatina ou atorvastatina, observou-se que 74 (14,9%) participantes relataram RAM. Mialgia (com ou sem alterações da CPK) ocorreu mais frequentemente em mulheres (25,9%) (p = 0,002) do que nos homens, ao passo que o aumento da CPK e/ou alteração de funções hepáticas ocorreram mais frequentemente em homens (17,9%) (p = 0,017) do que em mulheres (Tabela 5).

Reações adversas a medicamentos (RAM) de acordo com o sexo
  Ambos os sexos (n = 236) Mulheres (n = 158) Homens (n = 78) p
Controle 162 (68,6%) 105 (66,5%) 57a (73,1%)  
Mialgia (independente de alterações na CPK) 48 (20,3%) 41 (25,9%) 7b (9,0%) 0,002
Aumento nos níveis de CPK e/ou alterações nas funções hepáticas 26 (11,1%) 12 (7,6%) 14c (17,9%)  

Residual ajustado = 1,03, p = 0,302

Residualajustado = -3,05, p = 0,002

Residual ajustado = 2,39, p = 0,017; CPK: Creatina fosfoquinase.

 Interações medicamentosas

Os efeitos da terapia hipolipemiante também foram avaliados com co-medicações, incluindo: beta-bloqueadores, antitrombóticos, levotiroxinas, diuréticos, inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores dos canais de cálcio, vasodilatadores, nitratos, benzodiazepínicos, bem como inibidores, substratos e indutores do citocromo P450 (CYP). Mulheres que usavam bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e antitrombóticos apresentaram uma maior frequência de RAM (p = 0,014, p = 0,014 e p = 0,002, respectivamente).

O uso concomitante de fármacos que afetam as vias metabólicas associadas ao efeito hipolipemiante, tais como indutores, substratos e inibidores do CYP3A4, foi avaliado, e não mostrou nenhuma influência sobre a segurança e eficácia do tratamento com sinvastatina ou atorvastatina. Da mesma forma, a análise de outras interações medicamentosas não indicou qualquer influência sobre o efeito deste tratamento nesta coorte.

 Discussão

O objetivo deste estudo foi determinar o papel do dimorfismo sexual e o envolvimento de interações medicamentosas na eficácia e segurança do tratamento com sinvastatina e atorvastatina. Altos níveis de CT, LDL-C e TG e baixos níveis de HDL-C são preditores significativos de aterosclerose e DCV em todos os grupos populacionais previamente investigados22.

A análise do perfil lipídico basal revelou que as mulheres apresentam níveis médios mais elevados de CT e LDL-C do que os homens. Além disso, as mulheres foram, em média, mais velhas do que os indivíduos do sexo masculino. A maioria das mulheres estudadas encontrava-se no período de pós-menopausa e apresentaram deficiência hormonal. Esta condição pode levar ao agravamento do perfil lipídico, devido à diminuição da produção de estrógeno, o que resulta em uma diminuição nos níveis de expressão dos receptores de LDL no fígado e, subsequentemente, uma diminuição da depuração de LDL-C sérico23.

Durante o tratamento com estatinas, há uma redução do LDL-C devido à inibição da síntese hepática de colesterol, o que leva ao aumento nos níveis de expressão de receptores de LDL e uma depuração do colesterol circulante2. Estudos anteriores demonstraram que a porcentagem de homens que atingiu níveis normais de CT e LDL-C após o tratamento com estatinas é significativamente maior em comparação com as mulheres24 , 25. No entanto, observou-se que a porcentagem de homens e mulheres que exibiu níveis normais de CT e LDL-C foi muito semelhante.

HMG-CoA redutase é expressa principalmente nos hepatócitos e a eficácia das estatinas é dependente da concentração local desta enzima no fígado. Além disso, as diferenças individuais na farmacocinética e farmacodinâmica contribuem para variações interindividuais na resposta aos fármacos7. A análise da eficácia do tratamento com estatinas revelou uma maior redução dos níveis plasmáticos de CT e LDL-C em mulheres do que em homens. Após o ajuste para as covariáveis, observou se que o nível basal de CT e LDL-C constituiu uma covariável estatisticamente significante. Apesar de outros estudos na literatura mostrarem a existência de diferenças entre homens e mulheres em resposta aos fármacos, nesta coorte, cerca de 35-40% da eficácia do tratamento com sinvastatina e atorvastatina está relacionada aos níveis individuais basais de lipídios, independentemente do sexo. Indivíduos que apresentam níveis mais altos de CT e LDL-C exibem uma maior eficácia terapêutica com estatinas. As diferentes características observadas entre homens e mulheres podem ser definidas com base no dimorfismo sexual. Em humanos, o dimorfismo sexual também está associado à prevalência, gravidade e desenvolvimento de muitas doenças comuns, tais como doenças auto-imunes26, asma27, e doenças cardiovasculares28, talvez devido à diferenças na regulação gênica entre homens e mulheres. Estudos anteriores demonstraram que o dimorfismo sexual influencia na expressão de mRNA29 , 30. Pilote e cols.22 indicaram a possibilidade de que a evolução das diferenças sexuais considerando diferentes perfis de risco é parcialmente atribuída aos hormônios sexuais ou seus receptores. Estudos anteriores indicaram controvérsias nos dados a respeito da resposta à estatinas entre homens e mulheres6 , 11 , 12 , 31 , 32. Kostis e cols.11 realizaram uma meta-análise para avaliar o efeito das estatinas na redução de eventos cardiovasculares em homens e mulheres. Este estudo avaliou 18 ensaios clínicos randomizados com estatinas, envolvendo 141.235 participantes, para analisar as diferenças específicas de cada sexo. Os autores observaram que os benefícios das estatinas foram semelhantes entre os sexos, independentemente do tipo de controle, risco basal ou resultados da prevenção primária e secundária. Mosca12 avaliou este estudo e afirmou que Kostis e cols.11 não forneceram resultados de eficácia do uso de estatinas em relação ao dimorfismo sexual e à segurança. Além disso, dos 18 estudos avaliados por Kostis e cols.11, apenas 7 estavam relacionados com o uso de sinvastatina ou atorvastatina. Por isso, enfatizamos a importância da realização de estudos de coorte com acompanhamento dos casos para avaliar a eficácia de tratamentos com estas estatinas.

O uso de estatinas pode estar associado à RAM. No presente estudo, observou-se que mialgia (com ou sem alterações na CPK) ocorreu mais frequentemente em mulheres (25,9%) (p = 0,002), enquanto que o aumento da CPK e/ou alterações nas funções hepáticas foram mais comumente observadas em homens (17,9%) (p = 0,017). Estudos anteriores indicaram uma diferença de até 40% na farmacocinética entre homens e mulheres, com respeito à resposta farmacológica, e que o sexo feminino constitui um fator de risco para reações adversas clinicamente relevantes33. Mulheres têm uma percentagem maior de gordura no corpo em relação aos homens, o que pode afetar o volume de distribuição de drogas. Um maior volume de distribuição de fármacos irá diminuir a concentração máxima, aumentar a meia-vida e aumentar o tempo do efeito do fármaco33. Além disso, fatores genéticos, fisiológicos e ambientais podem afetar as atividades enzimáticas. Estudos anteriores demonstraram que polimorfismos genéticos são capazes de promover variações na expressão de genes que codificam enzimas metabolizadoras, tais como os genes da família CYP450, e estão relacionados com a eficácia e toxicidade do tratamento com estatinas34.

Também foi observado que as mulheres que receberam co medicações com bloqueadores de canais de cálcio, diuréticos e antitrombóticos apresentaram maior prevalência de RAM do que os homens. Embora a patogênese da toxicidade de estatinas tenha sido explicada por várias hipóteses, não há consenso e teorias claras que possam explicar esses efeitos35.

Sinvastatina e atorvastatina são metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 (o ácido de sinvastatina é também metabolizado pela CYP2C8). A exposição à drogas inibidoras de CYP3A4 concomitantemente com estatinas pode levar ao desenvolvimento de RAM. Bloqueadores dos canais de cálcio são inibidores potentes do CYP3A4 em doses clinicamente relevantes36. Além disso, Kornstein e cols.37 observaram que a tolerabilidade do tratamento com antidepressivos é dependente do sexo. Outras co-medicações analisadas mostraram que não houve nenhuma influência sobre os resultados do tratamento com sinvastatina e atorvastatina nesta coorte. No entanto, a interação entre a idade e o sexo também foi demonstrada para uma variedade de substratos do CYP3A433. Mulheres têm um risco 1,5 a 1,7 vezes maior de desenvolver RAM do que indivíduos do sexo masculino38. Sexo feminino, idade avançada, existência de outras doenças, e co-medicações foram descritos como fatores de risco para reações adversas as estatinas39. Os colaboradores do Cholesterol Treatment Trialists (CTT)40 publicaram uma revisão sistemática de ensaios com estatinas, e indicaram uma forte evidência de que os benefícios de estatinas superam eventuais reações adversas graves. No entanto, observou-se que RAM ocorreu em 14,9% da amostra. Sendo assim, a determinação das causas de RAM é importante para otimizar o tratamento hipolipemiante e o acompanhamento destes indivíduos.

O principal ponto positivo do presente estudo é que ele focou nas características da coorte submetida ao tratamento com sinvastatina ou atorvastatina, bem como no perfil de eficácia e segurança destas estatinas.

Como uma das limitações do presente estudo, indicamos que foi realizado um estudo observacional, não randomizado e não controlado com placebo. A amostra diferiu em parte no que diz respeito ao perfil lipídico basal, porcentagem e idade entre homens e mulheres, e os grupos não foram pareados por idade e sexo. Alguns indivíduos apresentaram dados incompletos, tais como o status hormonal (nas mulheres), o uso de terapia hormonal e dislipidemia genética. Além disso, os dados sobre estilo de vida (dieta e exercício físico) não foram considerados. Todos os indivíduos receberam orientação médica para iniciar atividades físicas e controle da dieta, mas tais atividades não foram monitoradas. RAM a sinvastatina e atorvastatina foi determinada de acordo com critérios médicos e não representou a incidência de RAM nesta população. A fim de aumentar o poder da análise, em um momento do estudo, apenas indivíduos que apresentaram RAM foram convidados a participar do estudo. Embora a amostra final tenha um tamanho diferente da amostra inicialmente calculada, nossa investigação apresentou um poder de 82% para detectar diferenças de cinco pontos percentuais nos níveis de LDL-C entre homens e mulheres. Nós minimizamos a possibilidade de erros do tipo II, que poderiam influenciar a resposta final, utilizando ajuste com covariáveis.

 Conclusões

Observamos que o tratamento com sinvastatina e atorvastatina foi mais eficaz em indivíduos que apresentam níveis mais altos de CT e LDL-C, independentemente do sexo, conforme previamente descrito, e RAM é mais frequente nas mulheres. Na literatura, encontramos uma grande variedade de estudos de farmacogenética, farmacocinética e farmacodinâmica relacionados às estatinas, no entanto, o papel do dimorfismo sexual nos receptores, proteínas transportadoras, e vias de expressão gênica precisa ser melhor explorado.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Smiderle L, Almeida S, Hutz MH, Van der Sand CR, Van der Sand LC, Ferreira MEW, Pires RC, Fiegenbaum M; Obtenção de dados: Smiderle L, Lima LO, Van der Sand CR, Van der Sand LC, Ferreira MEW, Pires RC; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Smiderle L, Almeida S, Fiegenbaum M; Obtenção de financiamento: Almeida S, Fiegenbaum M; Redação do manuscrito: Smiderle L; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Almeida S, Hutz MH, Fiegenbaum M.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela CNPq, PROAP-CAPES, PRONEX-FAPERGS/CNPq, Bolsa REUNI USCSPA, DECIT/SCTIE-MS.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Lisiane Smiderle pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.