Arq Bras Cardiol Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia FCVmVH3vJprMfXhbrbvrqfD S0066-782X2014000600008 00008 Sabc.20140066 10.5935/abc.20140066 Original Articles Baroreflex Sensitivity and its Association with Arrhythmic Events in Chagas Disease Santos Astrid Meireles Scanavacca Mauricio Ibrahim Darrieux Francisco Ianni Bárbara Melo Sissy Lara de Pisani Cristiano Santos Francisco Neto Sosa Eduardo Hachul Denise Tessariol FMUSP HC Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração - HC - FMUSP, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Denise Tessariol Hachul, Rua Joaquim Cândido de Azevedo Marques, 1205, Morumbi. Postal Code: 05688-021, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: dhachul@cardiol.br; dhachul@uol.com.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 27 05 2014 04 07 2014 102 06 579 587 08 08 2013 13 01 2014 24 01 2014 Background:

Sudden death is the leading cause of death in Chagas disease (CD), even in patients with preserved ejection fraction (EF), suggesting that destabilizing factors of the arrhythmogenic substrate (autonomic modulation) contribute to its occurrence.

Objective:

To determine baroreflex sensitivity (BRS) in patients with undetermined CD (GI), arrhythmogenic CD with nonsustained ventricular tachycardia (NSVT) (GII) and CD with spontaneous sustained ventricular tachycardia (STV) (GIII), to evaluate its association with the occurrence and complexity of arrhythmias.

Method:

Forty-two patients with CD underwent ECG and continuous and noninvasive BP monitoring (TASK force monitor). The following were determined: BRS (phenylephrine method); heart rate variability (HRV) on 24-h Holter; and EF (echocardiogram).

Results:

GIII had lower BRS (6.09 ms/mm Hg) as compared to GII (11.84) and GI (15.23). The difference was significant between GI and GIII (p = 0.01). Correlating BRS with the density of ventricular extrasystoles (VE), low VE density (<10/h) was associated with preserved BRS. Only 59% of the patients with high VE density (> 10/h) had preserved BRS (p = 0.003). Patients with depressed BRS had higher VE density (p = 0.01), regardless of the EF. The BRS was the only variable related to the occurrence of SVT (p = 0.028).

Conclusion:

The BRS is preserved in undetermined CD. The BRS impairment increases as disease progresses, being more severe in patients with more complex ventricular arrhythmias. The degree of autonomic dysfunction did not correlate with EF, but with the density and complexity of ventricular arrhythmias.

 Chagas Disease Arrhythmias, Cardiac Death, Sudden Baroreflex / physiology Analysis of Variance Introduction

The arrhythmogenic form of chronic Chagas heart disease has a high ventricular arrhythmia density, which not only causes symptoms1, but is a frequent cause of sudden death (SD)2,3. It is worth noting the scarcity of symptoms and the normal cardiac size in contrast to the anatomicopathological changes found4. Determining the mechanism of SD in Chagas disease remains a challenge. However, evidence has shown that, because it is a fibrosing pathology5,6, the appearance of unidirectional block and slow conduction zones is common, which is the ideal scenario for reentrant ventricular arrhythmias, which can be confirmed during programmed ventricular stimulation7-10.

Of the factors that contribute to the occurrence of malignant ventricular arrhythmias, in addition to myocardial structural abnormalities, ventricular extrasystoles (VE), which initiate the reentrant process, stand out. However, not every patient with ventricular arrhythmia dies suddenly. Probably the model is only complete when functional factors appear, favoring the occurrence of arrhythmias (heart baroreflex control and autonomic dysfunction supposed to play an important role in the genesis of sudden death)11-14. The following tools of cardiovascular autonomic evaluation have been used: analysis of baroreflex sensitivity (BRS), which quantifies the incremental capacity of vagal activity; and heart rate variability (HRV), which assesses the tonic vagal activity on the heart. The BRS has been consolidated as an independent marker of mortality risk in ischemic patients, being used as a clinical and prognostic tool in a variety of cardiovascular diseases.

Special attention should be given to the asymptomatic subgroup, which, despite the lack of triggering factors or of structural myocardial changes, corresponds to a significant number of cases of SD15-17.

The autonomic dysfunction of Chagas disease can be detected prior to ventricular dysfunction, at all phases of the disease18,19. Thus, the detailed study of the autonomic function in several forms of Chagas disease is mainly aimed at determining possible elements that can identify individuals at risk for developing complex arrhythmias and/or SD.

 Objective

The primary objective of this study was to determine BRS in patients with the following forms of Chagas disease: undetermined (Group I); arrhythmogenic with nonsustained ventricular tachycardia (NSVT) (Group II); arrhythmogenic with spontaneous sustained ventricular tachycardia (SVT) (Group III). In addition, it was aimed at assessing the association between ventricular arrhythmia severity and the impairment degree of BRS.

The secondary objective was to assess the HRV by using 24-hour Holter monitoring, and, by using Doppler two-dimensional echocardiography, the left ventricular ejection fraction (LVEF) and the dimensions of cardiac left cavities.

 Case series and methods

This study selected 42 individuals with positive serology for Chagas disease, confirmed by the presence of at least two serologic reactions (indirect hemagglutination, indirect immunofluorescence or immunoenzymatic assay - ELISA), mainly originated from the outpatient clinic of the Instituto do Coração, of the Hospital das Clínicas of the Medical School of the Universidade de São Paulo (InCor-FMUSP) (Clinical Unit of Arrhythmia and Unit of Cardiomyopathies). The research protocol was approved by the Scientific Committee of the InCor-FMUSP and the Committee on Ethics and Research (CAPPesq) of the InCor-FMUSP.

The individuals were divided into three groups: Group I (GI), individuals with the undetermined form of Chagas disease; Group II (GII), patients with Chagas disease and complex ventricular arrhythmia, including NSVT; Group III (GIII), patients with Chagas disease and complex ventricular arrhythmia and at least one spontaneous SVT recording, after preliminary cardiological evaluation with 12-lead electrocardiogram, echocardiogram, 24-hour Holter monitoring and exercise testing. The undetermined form of the disease was defined according to the already established criteria: asymptomatic individuals with at least two positive serological tests for Chagas disease and normal results of electrocardiogram, chest X-ray and esophageal and colon contrast-medium tests20. The ventricular arrhythmia recordings for inclusion in G II and GIII came from previous tracings of 24-hour Holter and 12-lead electrocardiogram performed at emergency rooms or triggered during exercise testing.

Group I comprised 16 individuals [11 (68.75%) females and 5 (31.25%) males]. Group II comprised 19 patients [14 females (73.68%) and 5 males (26.32%)] as follows: 17 with NSVT recorded on 24-hour Holter and 2 recorded during exercise testing. Group III comprised 7 patients [4 (57.14%) females and 3 (42.86%) males] as follows: 5 with SVT recorded on 12-lead electrocardiogram and 2 recorded on 24-hour Holter.

All GI patients were asymptomatic, while 84.2% of GII and 43% of GIII patients had symptoms, the most frequent being palpitations, dyspnea and chest pain. Syncope was reported by two GII individuals. Of the 7 GIII individuals, 3 had unstable SVT, requiring electrical cardioversion.

The medicines, such as beta-blockers, calcium channel blockers, digoxin and aldosterone antagonists, were suspended for at least three half-lives before the procedure, and the patients were instructed to have a light caffeine-free breakfast, in addition to avoid alcoholic beverage in the 24 hours preceding the exam.

Noninvasive cardiovascular monitoring was performed with the Task Force® Monitor system (CNSysteSD Medizintechnik GmbH, version 2.2.12.0, Austria)21. The parameters assessed were HRV, systolic and diastolic blood pressure (SBP and DBP, respectively) and BRS, blood pressure (BP) being measured via digital photoplethysmography22,23 and electrocardiogram acquired by using three adhesive electrodes attached to the chest, to analyze the intervals between R waves (R-R intervals). A digital cuff with continuous pressure was positioned around the middle phalanx of the right third and fourth fingers, and another, on the left forearm. The oscillometric measures of BP were transformed into absolute values for each consecutive beat. The acquired signs were shown on screen, and, by the end of the procedure, they were printed or stored in a file under a format of easy conversion.

After a rest period, consecutive, continuous 15-minute recordings of SBP and HR were obtained for spontaneous BRS analysis, which was performed according to the sequence methodology24. That methodology involves a computer program and is based on the identification, on the time domain, of the spontaneous occurrence of sequences of at least three consecutive heartbeats, in which there is a progressive increase of SBP and consequent R-R interval prolongation or a progressive decrease of SBP and consequent R-R interval shortening. To be considered by the program, the modifications in SBP and R-R interval should be equal to or greater than 1 mm Hg and 5 ms, respectively. Linear regression was applied to all sequences, and the mean of the values obtained in all sequences was calculated for each patient, representing the measure of spontaneous BRS (in ms/mm Hg). Those values were automatically provided by the Task Force ® Monitor system.

After spontaneous BRS recording, the volunteers had their BP and HR continuously monitored, as previously described. Then, phenylephrine was infused rapidly (30 seconds) and intravenously, at the dose of 2-4 mcg/kg, in at least three bolus, at 10-minute intervals, to increase SBP by 15 to 40 mm Hg25. If SBP did not increase as expected (> 15 mm Hg), a new infusion was performed with 25-50 increments up to the maximum dose of 10 mcg/kg.

Consecutive SBP values and corresponding changes in R-R intervals (with beat delay) were plotted, resulting in the slope of a line of linear regression. The measures chosen for analysis were those with a strong linear correlation coefficient (coefficient r ≥ 0.7). The BRS measure considered (expressed as ms/mm Hg) was equivalent to the calculated mean of the values obtained in the infusions with the greatest reproducibility for each patient (semiautomatic method).

The following dimensions of the left cardiac cavities were assessed on echocardiography and expressed in millimeters (mm): end-systolic left ventricular diameter (ESLVD); end-diastolic left ventricular diameter (EDLVD); and left atrial diameter (LAD). Ejection fraction (EF) was calculated by using the Teichholz method26.

 Statistical analysis

Data were organized in tables, graphs and charts of descriptive measures. For inferential statistical analysis, the following tests were performed: Kolmogorov-Smirnov test, aimed at analyzing the normality of the BRS variable; and Levene's test to assess the equality of the variances for the three groups. The means of the groups were compared by use of analysis of variance (ANOVA), and multiple comparisons used Tukey test (equal variances) or Games-Howell test (unequal variances). Pair analysis was performed with Student t test.

The correlation between continuous variables was performed with Pearson linear correlation coefficient ®, and the association between categorical variables, by use of chi-square test or maximal likelihood ratio. The odds ratio (OR) and their confidence intervals (95%CI) for SVT and probable factors influencing its appearance were calculated. Backward stepwise logistic regression analysis was performed, and the final adjusted model was obtained with a 5% significance level. Analyses with p < 0.05 were considered statistically significant.

The SPSS software, version 14.0, was used for data processing.

 Results

Group I comprised 16 individuals, GII, 19 patients, and GIII, 7 patients. No significant difference was observed between the groups regarding sex distribution. The mean ages in the groups were as follows: GI, 49.5 years; GII, 50.26 years; and GIII, 41.86 years.Table 1 shows the clinical characteristics of the groups.

Clinical data of the sample studied (n = 42)
  Gl Gll Gll P
Age (years) 49.50 ± 6.70 50.26 ± 7.65 41.86 ± 7.66 0. 037
BMI (kg/m2) 25.70 ± 3.09 26.50 ± 4.09 23.67 ± 5.55 0. 293
Race (B/NB) (16/00) (18/01) (7/00) -
SBP (mm Hg) 115.94 ± 14.74 117.26 ± 14.74 117.14 ± 7.55 0. 943
DBP (mm Hg) 75.00 ± 8.16 76.58 ± 8.17 71.43 ± 12.15 0. 431
HR (beats/min) 70.99 ± 6.29 68.53 ± 9.31 58.43 ± 7.20 0.003
NYHAFC I 100% 94.7% 85.7% 0.286
Mean VE/24 h 6.8 255.39 49.5 -
LVEF (%) 68.63 ± 8.29 59.37 ± 13.08 44.86 ± 14.98 < 0. 0001
EDLVD (mm) 48.13 ± 4.09 52.95 ± 6.74 59.29 ± 7.45 0. 001
ESLVD (mm) 30.50 ± 3.46 36.79 ± 8.46 44.86 ± 8.74 < 0. 0001
LAD (mm) 33.94 ± 3.15 36.21 ± 5.77 36.14 ± 5.46 0.357
Amiodarone (200 mg/d) 0 (0%) 3 (15.8%) 3 (42.9%) 0. 016
Amiodarone (400 mg/d) 0 (0%) 0 (0%) 3 (42.9%) 0. 002

Values shown as mean ± SD; GI: group I; GII: group II; GIII: group III; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; NYHA FC: New York Heart Association functional class (%); ESLVD: end-systolic left ventricular diameter; EDLVD: end-diastolic left ventricular diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction (%); LAD: left atrial diameter.

Statistically significant differences were observed between GI and GIII regarding EDLVD (p = 0.001), and between the three groups regarding ESLVD.

Regarding LVEF, statistical difference was observed between GI and GIII (p = 0.000), and between GII and GIII (p = 0.02).

24-hour Holter

Graph 1 shows the distribution and density of VE observed on 24-hour Holter monitoring. The greatest ventricular ectopia density was found in GII.

Distribution of ventricular extrasystoles (VE) in the groups studied. Measures of spontaneous BRS

Table 2 shows the characteristics of the groups studied regarding spontaneous BRS.

Characterization of the groups studied regarding spontaneous baroreflex sensitivity (ms/mm Hg)
Descriptive measures
Group   n   Mean ± SD   Minimum   Maximum
GI   13   13.38 ± 5.08   6.34   23.32
GII   18   12.95 ± 4.29   5.93   21.04
GIII   5   9.54 ± 3.63   3.25   12.21

Note: values expressed as mean ± standard deviation; GI: group I; GII: group II; GIII: group III.

p = 0.265

 Measures of induced baroreflex sensitivity

Statistically significant difference was observed between the groups regarding the assessment of BRS in response to phenylephrine (Table 3).

Measures of baroreflex sensitivity (BRS) in the groups studied (ms/mm Hg)
Descriptive measures
Group   n   Mean ± SD   Minimum   Maximum
GI   16   15.23 ± 7.61   6.12   30.27
GII   19   11.84 ± 6.62   3.08   27.65
GIII   7   6.09 ± 3.38   2.78   10.84

Note: values expressed as mean ± standard deviation; GI: group I; GII: group II; GIII: group III.

p = 0,01

After comparing the groups, statistically significant difference was observed between GI and GIII (p = 0.01), but no difference was observed between GI and GII. Pearson's correlation coefficient r was used to assess the correlation between the variables. Correlating BRS and density of ventricular ectopias, a higher density of ventricular ectopias (p = 0.01) was observed in the subgroup with moderately depressed BRS (3.0 - 6.0 ms/mm Hg). A positive association between low ventricular ectopia density and preserved BRS was also observed (p = 0.003) (Graph 2).

Correlation between the measure of baroreflex sensitivity (BRS) and density of ventricular arrhythmias. Note: BRS: baroreflex sensitivity; LV ectopia >10/h: left ventricular ectopia greater than 10 per hour; LV ectopia > 10/h: left ventricular ectopia smaller than 10 per hour.

The variables BRS, LVEF, EDLVD and VE/h were tested in the logistic regression model. After multivariate analysis, BRS was the only variable related to SVT appearance (p = 0.028).

 Discussion

Sudden death is the major cause of death in Chagas disease, present in 55% to 65% of the cases27. It is worth noting that many of such SD affect patients with normal or close-to-normal left ventricular function. The risk of SD is known not to be the same for all patients with Chagas disease. Participation of the autonomic nervous system, mainly decreased parasympathetic activity, has been evidenced as a contributing factor in the genesis of ventricular arrhythmias and SD in ischemic heart disease28. Early identification of patients with chronic Chagas heart disease at risk of developing potentially lethal arrhythmic events is extremely important29, and autonomic function determination could be used as a noninvasive method for risk stratification in that population.

In this study, the three groups of patients did not differ regarding most of the clinical characteristics evaluated. However, the mean age of GIII patients (41.86 years) was lower than those of GI and GII patients (49.50 and 50.26 years, respectively). Vagal activity is known to decrease with age in healthy individuals. In our case series, GIII patients, although younger and probably with a shorter exposure to disease, showed a more impaired parasympathetic activity, in addition to higher arrhythmia complexity, which is in accordance with the findings of the ATRAMI study30. That study encompassed 1284 patients with recent myocardial infarction, whose HRV had been quantified as standard deviation of normal to normal RR intervals (SDNN) and BRS measurement with the phenylephrine method. The BRS measurement had no prognostic value in the subgroup of patients older than 65 years; however, it showed a strong statistical power in the younger subgroup. Thus, advanced age was an exclusion criterion in our population.

Our observations reveal a way to identify worse disease progression, since GIII patients had more severe clinical manifestations, although they were younger, most in functional class I and with relatively preserved ventricular function. Our data revealed that, although most patients studied had preserved EF, the means were lower in GIII as compared with those in GI and GII, the same occurring with EDLVD. The clinical progression of the disease is dynamic, involving both autonomic function deterioration and progressive structural myocardial impairment. It is still unknown to what extent those two factors develop concomitantly or in an independent way. Further more detailed studies assessing the interdependence between structural and autonomic injuries are required.

Phenylephrine-induced baroreflex sensitivity

In our study, phenylephrine-induced BRS was significantly reduced in the subgroup of patients with more complex arrhythmia (GIII), such as spontaneous SVT. It is worth noting that those changes in baroreflex were mainly shown in patients with NYHA functional class I. Over the past two decades, cardiac BRS has been recognized as a cardiovascular risk marker. The first clinical evidence has been identified in a study performed with 78 patients after myocardial infarction31, whose BRS was assessed in a 24-month follow-up. All 7 patients dead during follow-up had an extremely decreased BRS. However, that method has been consolidated as an independent marker of mortality risk in ischemic patients only after the multicenter ATRAMI study30. Since then, it has been largely used for risk stratification in several populations, such as those with hypertension, diabetes and dilated cardiomyopathies.

In chronic Chagas heart disease, the autonomic nervous system involvement, both sympathetic and parasympathetic, has been well demonstrated from the histopathological and functional viewpoints. However, only a few studies have used BRS as a marker of the autonomic function in that population, and, to our knowledge, it has not been used to stratify the risk of arrhythmic events. Autonomic dysfunction is more exuberant in the cardiodigestive and digestive forms of the disease32. However, in the undetermined form of Chagas disease, the autonomic function assessment has conflicting results, which have varied from the single sympathetic or mainly parasympathetic involvement33, to no impairment at all. Junqueira Júnior et al.32, in 1985, demonstrated that BRS was significantly lower in 14 chagasic patients as compared with a control group (healthy); however, when only patients with the undetermined and digestive forms of the disease were studied, BRS was normal. In 2004, Villar et al.34, studying 31 asymptomatic chagasic patients, one group with electrocardiographic changes and the other with no changes, concluded that cardiovagal dysfunction can be early documented by measuring BRS, even in those with no electrocardiographic changes. In addition, they showed that cardiac autonomic assessment could be useful to identify subclinical disease.

In 1998, Marin Neto et al.19, assessing 31 chagasic patients at the initial phase of the disease, studied cardiac autonomic control and biventricular function by using radionuclide angiography, Valsalva maneuver, tilt testing and BRS. Their results showed that cardiac autonomic dysfunction is prominent in patients with the digestive form, but not in those with the undetermined form of the disease. In our case series, patients with the undetermined form showed preserved BRS measures.

 Spontaneous baroreflex sensitivity

Our results showed greater impairment of spontaneous BRS in GIII patients. Despite being only a tendency, such difference should be valued. Considering GI, GII and GIII and based on spontaneous BRS determination, autonomic impairment increases as disease progresses.

In addition to being simple and easily obtained, an advantage of the method is that it is based on standardized, automated and computerized measures, which almost eliminate the intra- and interobserver variations. The sequence methodology used to determine spontaneous BRS was applied in this study. According to Parlow et al.24, the method reflects primarily the baroreflex control of cardiac vagal activity (because most sequences are smaller than six beats) and was proposed as a reliable alternative to determine BRS in healthy35 and in hypertensive patients36. However, despite the strong linear association, the agreement between spectral measures and phenylephrine in estimating BRS is weak. The baroreflex response to the sinus node is believed to be different under the influence of different methodologies37. Although provocation with vasoactive drugs has been considered the gold-standard method to assess BRS, the use of those drugs can cause mechanical changes in the arterial wall, where baroreceptors are located, and result in a more intense and less physiological stimulus of reflex HR adaptation in face of a BP change24. By using the vasoactive drug, relatively greater BP changes are observed, and can alter not only the linear portion of the stimulus-response curve, but can also reach the portions where baroreceptor activity approaches saturation, and where the BRS is lower24. Another contributing factor is the fact that BP changes in spontaneous measurements have smaller amplitudes, and, thus, the method cannot assess the baroreflex function in its entire extension24. Thus, both techniques are considered non-exclusionary, but complementary, in assessing baroreflex function.

 The correlations

Previewing the occurrence of sustained ventricular arrhythmias in individuals with preserved ventricular function is a great challenge in chagasic cardiomyopathy, because of the high risk of SD in that population. The high density of ventricular ectopias and the presence of NSVT are known predictive criteria of cardiovascular risk in ischemic patients. However, in chagasic patients with relatively preserved ventricular function, its significance remains controversial.

Rassi et al.38 have recently published a score to stratify the mortality risk of chagasic patients. In that cohort, the authors have found, after uni- and multivariate analyses, six clinical variables that predict poor prognosis, such as NSVT. In addition, they have reported that the combination of NSVT with left ventricular dysfunction was associated with a 15-time greater risk of death in the patients studied.

Our data revealed a direct correlation between the autonomic dysfunction degree and the density of ventricular ectopias on 24-hour Holter monitoring. In addition, 100% of the patients with preserved BRS (> 6.0 ms/mm Hg) had density of ventricular ectopias smaller than 10 per hour, being then considered at lower risk for events39. An inverse correlation between the SDNN index and the density of ventricular ectopias was also observed.

When assessing different noninvasive methods of risk stratification for a certain cardiovascular condition, data regarding ischemic cardiopathy are usually extrapolated from the literature. However, the pathophysiological peculiarities of chagasic cardiomyopathy are not necessarily comparable to those of coronary arterial disease or dilated disease of other etiologies.

Up to now, there is no method that alone can definitively predict the risk of ventricular arrhythmias and of SD in the most varied clinical situations, in the different populations studied. In addition, the cardiovascular risk has not evolved in a linear way, changing with disease progression and/or the treatment used. Therefore, the combination of various tests available is the best way to increase the risk stratification accuracy, and, consequently, to optimize the treatment and cost-effectiveness of therapeutic interventions.

 Conclusions

Baroreflex sensitivity is preserved in the undetermined form of Chagas disease. The BRS impairment is progressive and accompanies the disease evolution, being more intense in patients with more complex ventricular arrhythmias. The degree of autonomic dysfunction did not correlate with ventricular function, but with the density and complexity of spontaneous ventricular arrhythmias.

Clinical implications

We believe that BRS analysis, a simple low-cost methodology, can be clinically used to identify, among chagasic patients with the arrhythmogenic form and preserved ventricular function, those at higher risk to develop potentially malignant arrhythmias, and, thus, to guide earlier interventions.

 Study limitation

Because of the small sample size, prospective studies, involving a greater number of patients, should be conducted to confirm the results.

Author contributions

Conception and design of the research: Santos AM, Scanavacca MI, Darrieux F, Ianni B, Melo SL, Santos Neto F, Sosa E, Hachul DT; Acquisition of data: Santos AM, Ianni B, Santos Neto F, Hachul DT; Analysis and interpretation of the data: Santos AM, Scanavacca MI, Darrieux F, Melo SL, Pisani C, Hachul DT; Statistical analysis: Santos AM, Scanavacca MI, Pisani C, Hachul DT; Writing of the manuscript: Santos AM, Santos Neto F, Hachul DT; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Santos AM, Scanavacca MI, Darrieux F, Ianni B, Melo SL, Pisani C, Santos Neto F, Sosa E, Hachul DT.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Astrid Rocha Meireles Santos, from FMUSP-Incor.

 References 1. Rassi Jr A, Rassi AG, Rassi SG, Rassi Jr L, Rassi A. Relação entre sintomas, disfunção ventricular e arritmia ventricular na cardiopatia chagásica crônica. Arq Bras Cardiol. 1992;59(supl 2):182. Rassi Jr A Rassi AG Rassi SG Rassi Jr L Rassi A Relação entre sintomas, disfunção ventricular e arritmia ventricular na cardiopatia chagásica crônica Arq Bras Cardiol 1992 59 supl 2 182 182 2. Rassi A. Curva atuarial da taquicardia ventricular sustentada na cardiopatia chagásica crônica. Anais do IV Simpósio Brasileiro de Arritmias Cardíacas. Recife, 1987. Rassi A Curva atuarial da taquicardia ventricular sustentada na cardiopatia chagásica crônica Anais do IV Simpósio Brasileiro de Arritmias Cardíacas Recife 1987 3. Prata A. Clinical and epidemiological aspects of Chagas disease. Lancet Infec Dis. 2001;1(2):92-100. Prata A Clinical and epidemiological aspects of Chagas disease Lancet Infec Dis 2001 1 2 92 100 4. Lopes ER, Chapadeiro E. Morte súbita em área endêmica da doença de Chagas. Rev Soc Bras Med Trop. 1982;16(2):79-84. Lopes ER Chapadeiro E Morte súbita em área endêmica da doença de Chagas Rev Soc Bras Med Trop 1982 16 2 79 84 5. Dias E, Laranja FS, Miranda A Nobrega G. Chagas' disease: a clinical, epidemiologic and pathologic study. Circulation. 1956;14(6):1035-60. Dias E Laranja FS Miranda A Nobrega G Chagas' disease: a clinical, epidemiologic and pathologic study Circulation 1956 14 6 1035 1060 6. Barretto AC, Higuchi ML, da Luz PL, Lopes EA, Bellotti G, Mady C, et al. Comparação entre alterações histológicas da miocardiopatia da doença de Chagas e cardiomiopatia dilatada. Arq Bras Cardiol. 1989;52(2):79-83. Barretto AC Higuchi ML da Luz PL Lopes EA Bellotti G Mady C et al Comparação entre alterações histológicas da miocardiopatia da doença de Chagas e cardiomiopatia dilatada Arq Bras Cardiol 1989 52 2 79 83 7. Mendoza I, Camardo J, Moleiro F, Castellanos A, Medina V, Gomez J, et al. Sustained ventricular tachycardia in chronic myocarditis: electrophysiologic and pharmacologic characteristics. Am J Cardiol. 1986;57(6):423-7. Mendoza I Camardo J Moleiro F Castellanos A Medina V Gomez J et al Sustained ventricular tachycardia in chronic myocarditis: electrophysiologic and pharmacologic characteristics Am J Cardiol 1986 57 6 423 427 8. De Paola AA, Horowitz LN, Miyamoto MH, Pinheiro R, Ferreira DF, Terzian AB, et al. Angiographic and electrophysiologic substrates of ventricular tachycardia in chronic chagasic myocarditis. Am J Cardiol. 1990;65(5):360-3. De Paola AA Horowitz LN Miyamoto MH Pinheiro R Ferreira DF Terzian AB et al Angiographic and electrophysiologic substrates of ventricular tachycardia in chronic chagasic myocarditis Am J Cardiol 1990 65 5 360 363 9. Giniger AG, Retyk EO, Laiño RA, Sananes EG, Lapuente AR. Ventricular tachycardia in Chagas'disease. Am J Cardiol. 1992;70(4):459-62. Giniger AG Retyk EO Laiño RA Sananes EG Lapuente AR Ventricular tachycardia in Chagas'disease Am J Cardiol 1992 70 4 459 462 10. Sarabanda AV, Sosa E, Scanavacca M, Magalhães L, Kuniyoshi R, Darrieux F, et al. Características da indução da taquicardia ventricular sustentada durante a estimulação ventricular programada na cardiopatia chagásica crônica. Arq Bras Cardiol. 1994;63(supl 1):124. Sarabanda AV Sosa E Scanavacca M Magalhães L Kuniyoshi R Darrieux F et al Características da indução da taquicardia ventricular sustentada durante a estimulação ventricular programada na cardiopatia chagásica crônica Arq Bras Cardiol 1994 63 supl 1 124 124 11. Junqueira Junior LF. Sobre o possível papel da disfunção autonômica cardíaca na morte súbita associada à doença de Chagas. Arq Bras Cardiol. 1991;56(6):429-34. Junqueira Junior LF Sobre o possível papel da disfunção autonômica cardíaca na morte súbita associada à doença de Chagas Arq Bras Cardiol 1991 56 6 429 434 12. Ramos SG, Matturri L, Rossi L, Rossi MA. Lesions of mediastinal paraganglia in chronic chagasic cardiomyopathy: cause of sudden death? Am Heart J. 1996;131(2):417-20. Ramos SG Matturri L Rossi L Rossi MA Lesions of mediastinal paraganglia in chronic chagasic cardiomyopathy: cause of sudden death? Am Heart J 1996 131 2 417 420 13. Baroldi G, Oliveira SJ, Silver MD. Sudden and unexpected death in clinically silent" Chagas'disease: a hypothesis. Int J Cardiol. 1997;58(3):263-8. Baroldi G Oliveira SJ Silver MD Sudden and unexpected death in clinically silent" Chagas'disease: a hypothesis Int J Cardiol 1997 58 3 263 268 14. Junqueira LF Jr. A summary perspective on the clinical-functional significance of cardiac autonomic dysfunction in Chaga's disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2006;39 Suppl 3:64-9. Junqueira LF Jr A summary perspective on the clinical-functional significance of cardiac autonomic dysfunction in Chaga's disease Rev Soc Bras Med Trop 2006 39 Suppl 3 64 69 15. Porto CC. O eletrocardiograma no prognóstico e evolução da doença de Chagas. Arq Bras Cardiol. 1964;17:313-46. Porto CC O eletrocardiograma no prognóstico e evolução da doença de Chagas Arq Bras Cardiol 1964 17 313 346 16. Brasil A. Evolução e prognóstico da doença de Chagas. Arq Bras Cardiol. 1965;18(5):365-80. Brasil A Evolução e prognóstico da doença de Chagas Arq Bras Cardiol 1965 18 5 365 380 17. Acquatella H, Catalioti F, Gomez-Mancebo JR, Davalos V, Villalobos L. Long-term control of Chaga's disease in Venezuela: effects on serologic findings, electrocardiographic abnormalities, and clinical outcome. Circulation. 1987;76(3):556-62. Acquatella H Catalioti F Gomez-Mancebo JR Davalos V Villalobos L Long-term control of Chaga's disease in Venezuela: effects on serologic findings, electrocardiographic abnormalities, and clinical outcome Circulation 1987 76 3 556 562 18. Sousa AC, Marin-Neto JA, Maciel BC, Gallo L Jr, Amorim DS. Cardiac parasympathetic impairment in gastrointestinal Chagas' disease. Lancet. 1987;1(8539):985. Sousa AC Marin-Neto JA Maciel BC Gallo L Jr Amorim DS Cardiac parasympathetic impairment in gastrointestinal Chagas' disease Lancet 1987 1 8539 985 985 19. Marin-Neto JA, Bromberg-Marin G, Pazin Filho A, Simões MV, Maciel BC. Cardiac autonomic impairment and early myocardial damage involving the right ventricle are independent phenomena in Chagas' disease. Int J Cardiol. 1998;65(3):261-9. Marin-Neto JA Bromberg-Marin G Pazin Filho A Simões MV Maciel BC Cardiac autonomic impairment and early myocardial damage involving the right ventricle are independent phenomena in Chagas' disease Int J Cardiol 1998 65 3 261 269 20. Primeira reunião de pesquisa aplicada em Doença de Chagas. Validade do conceito de forma indeterminada de doença de Chagas. Rev Soc Bras Med Trop. 1985;18:46. Primeira reunião de pesquisa aplicada em Doença de Chagas. Validade do conceito de forma indeterminada de doença de Chagas Rev Soc Bras Med Trop 1985 18 46 46 21. Fortin J, Haitchi G, Bojiic A, Habenbacher W, Grullenberger R, Heller A, et al. Validation and verification of the Task Force Monitor. Results of Clinical Studies for FDA 510(k) No: K014063, August 2001. [Cited on 02 Jun 2008]. Available from: http://www.mendeley.com/catalog/validation-verification-task-force-monitor/ Fortin J Haitchi G Bojiic A Habenbacher W Grullenberger R Heller A et al Validation and verification of the Task Force Monitor. Results of Clinical Studies for FDA 510(k) No: K014063 August 2001 02 Jun 2008 Available from: http://www.mendeley.com/catalog/validation-verification-task-force-monitor/ 22. Penaz J, Voigt A, Teichmann W. Contribution to the continuous indirect blood pressure measurement. Z Gesamte Inn Med. 1976;31(24):1030-3. Penaz J Voigt A Teichmann W Contribution to the continuous indirect blood pressure measurement Z Gesamte Inn Med 1976 31 24 1030 1033 23. Wesseling KH. Finger arterial pressure measurement with Finapres. Z Kardiol. 1996;85 Suppl 3:38-44. Wesseling KH Finger arterial pressure measurement with Finapres Z Kardiol 1996 85 Suppl 3 38 44 24. Parlow J, Viale JP, Annat G, Hugson R, Quintin L. Spontaneous cardiac baroreflex in humans: comparasion with drugs - induced responses. Hypertension. 1995;25(5):1058-68. Parlow J Viale JP Annat G Hugson R Quintin L Spontaneous cardiac baroreflex in humans: comparasion with drugs - induced responses Hypertension 1995 25 5 1058 1068 25. La Rovere MT, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity. J Cardiovasc Electrophysiol. 1995;6(9):761-74. La Rovere MT Mortara A Schwartz PJ Baroreflex sensitivity J Cardiovasc Electrophysiol 1995 6 9 761 774 26. Teichholz LE, Kreuler T, Herman MV, Gorlin R. Problems in Echocardiographic volume determinations: echocardiographic-angiographic correlation in the presence or absence of assynergy. Am J Cardiol. 1976;37(1):7-11. Teichholz LE Kreuler T Herman MV Gorlin R Problems in Echocardiographic volume determinations: echocardiographic-angiographic correlation in the presence or absence of assynergy Am J Cardiol 1976 37 1 7 11 27. Rassi A Jr, Rassi SG, Rassi A. Sudden death in Chagas' disease. Arq Bras Cardiol. 2001;76(1):75-96. Rassi A Jr Rassi SG Rassi A Sudden death in Chagas' disease Arq Bras Cardiol 2001 76 1 75 96 28. Schwartz PJ, Stone HL. The role of the autonomic nervous system in sudden coronary death. Ann N Y Acad Sci. 1982;382:162-80. Schwartz PJ Stone HL The role of the autonomic nervous system in sudden coronary death Ann N Y Acad Sci 1982 382 162 180 29. Mendonza I, Moleiro F, Marques J. Morte súbita na doença de Chagas. Arq Bras Cardiol. 1992;59(1):3-4. Mendonza I Moleiro F Marques J Morte súbita na doença de Chagas Arq Bras Cardiol 1992 59 1 3 4 30. La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity and heart variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes after Myocardial Infarction). Investigators. Lancet. 1998;351(9101):478-84. La Rovere MT Bigger JT Jr Marcus FI Mortara A Schwartz PJ Baroreflex sensitivity and heart variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes after Myocardial Infarction). Investigators Lancet 1998 351 9101 478 484 31. La Rovere MT, Specchia G, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity, clinical correlates, and cardiovascular mortality among patients with a first myocardial infarction: a prospective study. Circulation. 1988;78(4):816-24. La Rovere MT Specchia G Mortara A Schwartz PJ Baroreflex sensitivity, clinical correlates, and cardiovascular mortality among patients with a first myocardial infarction: a prospective study Circulation 1988 78 4 816 824 32. Junqueira Júnior LF, Gallo Júnior L, Manço JC, Marin Neto JA, Amorim DS. Subtle cardiac autonomic impairment in Chaga's disease detected by baroreflex sensitivity testing. Braz J Med Biol Res. 1985;8(2):171-8. Junqueira Júnior LF Gallo Júnior L Manço JC Marin Neto JA Amorim DS Subtle cardiac autonomic impairment in Chaga's disease detected by baroreflex sensitivity testing Braz J Med Biol Res 1985 8 2 171 178 33. Jessus PC. Avaliação da função autonômica do coração utilizando a variabilidade da freqüência cardíaca, nos domínios do tempo e da freqüência, na forma indeterminada da doença de Chagas. [Tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; 2000. Jessus PC Avaliação da função autonômica do coração utilizando a variabilidade da freqüência cardíaca, nos domínios do tempo e da freqüência, na forma indeterminada da doença de Chagas. [Tese] São Paulo Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 2000 34. Villar JC, Léon H, Morillo CA. Cardiovascular autonomic function testing in asymptomatic T. cruzi carriers: a sensitive method to identify subclinical Chagas disease. Int J Cardiol. 2004;93(2-3):189-95. Villar JC Léon H Morillo CA Cardiovascular autonomic function testing in asymptomatic T. cruzi carriers: a sensitive method to identify subclinical Chagas disease Int J Cardiol 2004 93 2-3 189 195 35. Parati G, Di Rienzo M, Bertiniere G, Pomidossi G, Casadei R, Groppelli A, et al. Evaluation of the baroreceptor-heart rate reflex by 24-hour intra-arterial blood pressure monitoring in humans. Hypertension. 1988;12(2):214-22. Parati G Di Rienzo M Bertiniere G Pomidossi G Casadei R Groppelli A et al Evaluation of the baroreceptor-heart rate reflex by 24-hour intra-arterial blood pressure monitoring in humans Hypertension 1988 12 2 214 222 36. Robbe HW, Mulder LJ, Ruddel H, Langewitz WA, Veldman JB, Mulder G. Assessment of baroreceptor reflex sensitivity by means of spectral analysis. Hypertension. 1987;10(5):538-43. Robbe HW Mulder LJ Ruddel H Langewitz WA Veldman JB Mulder G Assessment of baroreceptor reflex sensitivity by means of spectral analysis Hypertension 1987 10 5 538 543 37. Lucini D, Guzzetti S, Casiraghi S, Pagani M. Correlation between baroreflex gain and 24-h indices of heart rate variability. J Hypertens. 2002;20(8):1625-31. Lucini D Guzzetti S Casiraghi S Pagani M Correlation between baroreflex gain and 24-h indices of heart rate variability J Hypertens 2002 20 8 1625 1631 38. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and validation of a risk score for predicting death in Chaga's heart disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. Rassi A Jr Rassi A Little WC Xavier SS Rassi SG Rassi AG et al Development and validation of a risk score for predicting death in Chaga's heart disease N Engl J Med 2006 355 8 799 808 39. The Cardiac Arrhythmia Pilot Study. The CAPS Investigators. Am J Cardiol. 1986;57(1):91-5. The Cardiac Arrhythmia Pilot Study. The CAPS Investigators Am J Cardiol 1986 57 1 91 95 Artigos Originais A Sensibilidade do Barorreflexo e sua Associação com Eventos Arrítmicos na Doença de Chagas Santos Astrid Meireles Scanavacca Mauricio Ibrahim Darrieux Francisco Ianni Bárbara Melo Sissy Lara de Pisani Cristiano Santos Francisco Neto Sosa Eduardo Hachul Denise Tessariol Instituto do Coração - HC - FMUSP, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Denise Tessariol Hachul, Rua Joaquim Cândido de Azevedo Marques, 1205, Morumbi. CEP 05688-021, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: dhachul@cardiol.br; dhachul@uol.com.br

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Fundamento:

Morte súbita é a principal causa de morte na doença de Chagas (DC), mesmo em pacientes com fração de ejeção (FE) preservada, sugerindo que fatores desestabilizadores do substrato arritmogênico (modulação autonômica) contribuam para a sua ocorrência.

Objetivo:

Determinar a sensibilidade do barorreflexo (SBR) em pacientes com DC na forma indeterminada (GI), arritmogênica com TVNS (GII) e com TVS (GIII) a fim de avaliar sua associação com a ocorrência e complexidade da arritmia.

Método:

Quarenta e dois pacientes chagásicos foram submetidos à monitorização do ECG e PA contínua e não invasiva (TASK force monitor). Foi determinada a SBR (método da fenilefrina), a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) ao Holter 24 h. e FE (ecocardiograma).

Resultados:

O GIII apresentou menor SBR (6,09 ms/mmHg) quando comparado aos GII (11,84) e GI (15,23). A diferença foi significativa entre os GI e GIII (p = 0,01). Correlacionando SBR com densidade de extrassístoles ventriculares (EV), observou-se que a baixa densidade de EV (< 10/h.) associou-se com SBR preservada. Nos pacientes com alta densidade de EV (> 10/h.), somente 59% tinham SBR preservada (p = 0,003). Os pacientes com SBR deprimida apresentavam maior densidade de EV (p = 0,01), independente da FE. A SBR foi a única variável relacionada à ocorrência de TVS (p = 0,028).

Conclusão:

A SBR está preservada na forma indeterminada da DC. O comprometimento da SBR é progressivo e acompanha a evolução da doença, sendo mais intenso nos pacientes com arritmias ventriculares mais complexas. O grau de disfunção autonômica não se correlacionou com a FE, mas sim com a densidade e complexidade da arritmia ventricular.

 Doença de Chagas Arritmias Cardíacas Morte Súbita Barorreflexo / fisiologia Análise de Variância Introdução

A cardiopatia chagásica crônica tem na sua forma arritmogênica, alta densidade de arritmia ventricular, que não só provoca sintomas1, mas é causa frequente de morte súbita (MS)2,3. É surpreendente a escassez de sintomas e a normalidade da área cardíaca contrastando com as lesões anatomopatológicas encontradas4. Determinar o mecanismo da MS na doença de Chagas permanece um desafio. Entretanto, evidências demonstram que, por ser uma patologia com caráter fibrosante5,6, é comum o aparecimento de bloqueio unidirecional e zonas de condução lenta, sendo este o cenário ideal para o aparecimento de arritmias ventriculares reentrantes, que podem ser comprovadas durante estimulação ventricular programada7-10.

Dentre os fatores que interagem para a ocorrência de arritmias ventriculares malignas, além das anormalidades estruturais miocárdicas, destacam-se as extrassístoles ventriculares (EV), que iniciam o processo reentrante. Entretanto, nem todo paciente portador de arritmia ventricular morre subitamente. O modelo provavelmente só se completa quando fatores funcionais aparecem, favorecendo a ocorrência de arritmias (controle barorreflexo do coração e a disfunção autonômica que se supõe tenham importante papel na gênese da morte súbita)11-14. Diversas ferramentas de avaliação autonômica cardiovascular têm sido empregadas como a análise da sensibilidade do barorreflexo (SBR), que quantifica a capacidade de incremento da atividade vagal, e a variabilidade da frequência cardíaca (VFC), que avalia a atividade vagal tônica sobre o coração. A SBR consolidou-se como marcador independente de risco de mortalidade em pacientes isquêmicos, sendo, desde então, empregado como ferramenta clínica e prognóstica em uma variedade de doenças cardiovasculares.

O subgrupo que merece especial atenção é o dos assintomáticos, os quais, apesar da ausência de fatores deflagradores ou de alterações miocárdicas estruturais, correspondem a uma parcela significativa de casos de MS15-17.

A disfunção autonômica da doença de Chagas pode ser detectada antes da disfunção ventricular, em todas as fases da doença18,19. Assim, o estudo pormenorizado da função autonômica nas diversas formas da doença de Chagas tem como principal finalidade identificar possíveis elementos que possam precocemente indicar quais os indivíduos em risco de desenvolver arritmias complexas e ou MS.

 Objetivo

O objetivo primário deste estudo foi determinar a sensibilidade do barorreflexo em pacientes com doença de Chagas, nas formas indeterminada (Grupo I), arritmogênica com taquicardia ventricular não sustentada (Grupo II), com taquicardia ventricular sustentada espontânea (Grupo III) e avaliar a associação entre a severidade da arritmia ventricular e o grau de comprometimento da sensibilidade do barorreflexo.

O objetivo secundário foi realizar a análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pelo Holter 24 horas e aferir, por meio da ecocardiografia bidimensional com Doppler, a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) e as dimensões das cavidades esquerdas do coração.

 Casuística e Métodos

Foram selecionados 42 indivíduos com sorologia positiva para doença de Chagas, confirmada pela presença de, pelo menos, duas reações sorológicas (hemaglutinação indireta, imunofluorescência indireta ou ensaio imunoenzimático - ELISA), procedentes na sua maioria do ambulatório do Instituto do Coração, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Unidade Clínica de Arritmia e Unidade de Miocardiopatias). O protocolo de pesquisa foi aprovado pela Comissão Científica do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-FMUSP) e pela Comissão de Ética em Pesquisa para análise de Projeto de Pesquisa (CAPPesq) do InCor-FMUSP.

Os indivíduos foram divididos em três grupos: Grupo I (GI), indivíduos portadores da forma indeterminada da Doença de Chagas; Grupo II (GII), pacientes chagásicos com arritmia ventricular complexa, inclusive taquicardia ventricular não sustentada (TVNS); Grupo III (GIII), pacientes chagásicos com arritmia ventricular complexa e pelo menos um registro de taquicardia ventricular sustentada (TVS) espontânea, após avaliação cardiológica preliminar com eletrocardiograma de 12 derivações, ecocardiograma, Holter de 24 horas e teste ergométrico. A forma indeterminada da doença foi definida segundo critérios já estabelecidos: indivíduos assintomáticos, com no mínimo dois testes sorológicos positivos para doença de Chagas e com eletrocardiograma, estudo radiológico de tórax e exames contrastados de esôfago e cólon normais20. Os registros da arritmia ventricular para inclusão nos grupos II e III eram provenientes de traçados prévios de Holter 24 h., eletrocardiograma de 12 derivações realizados em salas de emergência ou desencadeados no teste ergométrico.

O grupo I constituiu-se de 16 indivíduos, 11 (68,75 %) do sexo feminino e cinco (31,25 %) do sexo masculino. O grupo II incluiu 19 pacientes: 17 com registro de TVNS ao Holter de 24 horas e dois com registro no teste ergométrico, sendo 14 do sexo feminino (73,68 %) e cinco do sexo masculino (26,32 %). O grupo III incluiu sete pacientes, dos quais cinco apresentavam registro de TVS no eletrocardiograma de 12 derivações e dois no Holter de 24 horas. Desses, quatro (57,14 %) eram do sexo feminino e três (42,86 %) do sexo masculino.

Observamos que 100% dos pacientes do grupo I eram assintomáticos, enquanto 84,2% do grupo II e 43% do grupo III apresentavam sintomas, sendo os mais frequentes: palpitações, dispneia e dor torácica. O sintoma síncope foi referido por dois indivíduos do grupo II. Dos sete indivíduos que foram incluídos no grupo III, três haviam apresentado TVS instável, que necessitou de cardioversão elétrica.

Os medicamentos, como betabloqueador, bloqueadores dos canais de cálcio, digoxina e antagonistas da aldosterona, foram suspensos por, no mínimo, três meias-vidas antes do procedimento e os pacientes eram orientados a fazer leve desjejum, sem cafeína, além de absterem-se de bebida alcoólica por 24 horas.

A monitorização cardiovascular não invasiva foi realizada pelo sistema Task Force ® Monitor (CNSystems Medizintechnik GmbH, versão 2.2.12.0, Áustria)21. Os valores numéricos fornecidos foram referentes aos parâmetros de variabilidade da frequência cardíaca, de pressão arterial sistólica (PAs) e diastólica (PAd) e de sensibilidade barorreflexa (SBR), sendo a pressão arterial medida pela técnica de fotopletismografia digital22,23 e o eletrocardiograma adquirido por meio de três eletrodos adesivos torácicos, para análise dos intervalos entre as ondas R. Um manguito digital de pressão contínua era posicionado circundando a falange média do terceiro e quarto quirodáctilo direito e outro, ao nível do antebraço esquerdo. As medidas oscilométricas da pressão arterial foram transformadas em valores absolutos para cada batimento consecutivo. Os diversos sinais adquiridos eram dispostos na tela, e, ao final do procedimento, impressos ou armazenados em arquivo com formato de fácil conversão.

Após o período de repouso, eram obtidos 15 minutos consecutivos de registros contínuos de medidas PAs e FC para análise da SBR espontâneo. A análise da SBR espontânea foi realizada pelo método da sequência24, que se baseia na identificação por programa de computador, no domínio do tempo, da ocorrência espontânea de sequências de três ou mais batimentos cardíacos consecutivos, nos quais existiu um aumento progressivo da PAs com consequente prolongamento do intervalo RR ou uma diminuição progressiva da PAs com consequente encurtamento do intervalo RR. Para serem consideradas pelo programa, as modificações da PAs e do intervalo RR devem ser maiores ou iguais a 1 mmHg e 5 ms, respectivamente. A todas as sequências é aplicada uma regressão linear e uma média dos valores obtidos em todas as sequências é calculada para cada paciente, o que representa a medida da SBR espontânea (em ms/mmHg). Esses valores eram fornecidos automaticamente pelo sistema Task Force ® Monitor.

Após o registro da SBR espontânea, os voluntários eram mantidos sob monitorização contínua da pressão arterial (PA) e da FC, conforme descrito anteriormente. Então, era feita, por via endovenosa, a infusão rápida (em 30 segundos) da fenilefrina na dose de 2 a 4 mcg/Kg, em pelo menos três bolus -com intervalos de no mínimo 10 min. - a fim de provocar aumento na pressão arterial sistólica de 15 a 40 mmHg25. Caso a pressão arterial sistólica não aumentasse conforme o esperado (> 15 mmHg), nova infusão era feita com incrementos de 25-50, até a dose máxima de 10 mcg/kg.

Consecutivos valores de pressão arterial sistólica e correspondentes mudanças nos intervalos RR (com retardo de um batimento) foram plotados, tendo como resultado a inclinação de uma reta de regressão linear. As medidas escolhidas para análise eram aquelas que apresentavam forte coeficiente de correlação linear (coeficiente r > ou igual a 0,7). A medida da sensibilidade do barorreflexo considerada (expressa em ms/mmHg) equivaleu à média calculada dos valores obtidos nas infusões com maior reprodutibilidade para cada paciente (método semiautomático).

Por meio da ecocardiografia, foram aferidas as dimensões das cavidades esquerdas do coração, todas expressas em milímetros (mm): diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (DSVE), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE), o diâmetro do átrio esquerdo (DAE). A fração de ejeção (FE) foi calculada pelo método de Teichholz26.

 Análise estatística

Os dados foram organizados em tabelas, gráficos e quadros de medidas descritivas. Para a análise estatística inferencial, primeiramente foi realizado o teste de Kolmogorov-Smirnov, com o objetivo de analisar a normalidade da variável SBR, e o teste de Levene, para verificar a igualdade das variâncias dos três grupos. A comparação das médias dos grupos foi feita por meio do teste ANOVA e as comparações múltiplas pelo teste de Tukey (variâncias iguais) ou o de Games-Howell (variâncias desiguais). Já a análise de pares foi realizada por meio do teste t de Student.

A correlação entre variáveis contínuas foi realizada pelo coeficiente de correlação linear de Pearson ® e a associação entre as variáveis categóricas, pelo teste x2 ou de máxima verossimilhança. Calcularam-se as Odds Ratio (OR), seus intervalos de confiança (IC 95%) para TVS e prováveis fatores influenciadores de seu aparecimento. Foi aplicada análise de regressão logística. O modelo final ajustado foi obtido utilizando-se um método backword para um nível de significância de 5%. Foram consideradas estatisticamente significantes análises com p < 0,05.

Os dados foram processados no software SPSS versão 14.0.

 Resultados

O Grupo I foi constituído por 16 indivíduos; o Grupo II por 19 pacientes e o Grupo III incluiu sete pacientes. Não foi observada diferença significativa entre os grupos quanto à distribuição por sexo. O Grupo I apresentou uma média de 49,5 anos, o Grupo II de 50,26 anos e o Grupo III de 41,86 anos. As características clínicas dos grupos estão representadas naTabela 1.

Dados clínicos da amostra estudada (n = 42)
  GI GII GII P
Idade (anos) 49,50 ± 6,70 50,26 ± 7,65 41,86 ± 7,66 0, 037
IMC (kglm2) 25,70 ± 3,09 26,50 ± 4,09 23,67 ± 5,55 0, 293
Raça (B/NB) (16/00) (18/01) (7/00) -
PAS (mmHg) 115,94 ± 14,74 117,26 ± 14,74 117,14 ± 7,55 0, 943
PAD (mmHg) 75,00 ± 8,16 76,58 ± 8,17 71,43 ± 12,15 0, 431
FC (beats/min) 70,99 ± 6,29 68,53 ± 9,31 58,43 ± 7,20 0,003
CF I (NYHA) 100% 94,7% 85,7% 0,286
Média EV/24 h. 6,8 255,39 49,5 -
FEVE (%) 68,63 ± 8,29 59,37 ± 13,08 44,86 ± 14,98 < 0, 0001
DDVE (mm) 48,13 ± 4,09 52,95 ± 6,74 59,29 ± 7,45 0, 001
DSVE (mm) 30,50 ± 3,46 36,79 ± 8,46 44,86 ± 8,74 < 0, 0001
DAE (mm) 33,94 ± 3,15 36,21 ± 5,77 36,14 ± 5,46 0,357
Amiodarona (200 mg/d) 0 (0%) 3 (15,8%) 3 (42,9%) 0, 016
Amiodarona (400 mg/d) 0 (0%) 0 (0%) 3 (42,9%) 0, 002

Valores: Média ± DP; GI: grupoI; GII: grupoII; GIII: GrupoIII; IMC: índice de massa corpórea; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; CF(NYHA): classe funcional- New York Heart Association (%); DSVE: diâmetro sistólico final do VE; DDVE, diâmetro diastólico final do VE; FEVE: fração de ejeção (%); DAE: diâmetro do átrio esquerdo.

Observou-se diferença estatisticamente significativa entre os GI e GIII quanto ao diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) (p = 0,001) e entre os três grupos em relação ao diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (DSVE).

Em relação à fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE), foi observada a diferença estatística quando comparados os grupos I e III (p = 0, 000) e os grupos II e III (p = 0,02).

Holter de 24 h

OGráfico 1 mostra a distribuição e densidade das extrassístoles ventriculares (EV) observadas na análise do Holter de 24 horas. A maior densidade de ectopias ventriculares foi encontrada no Grupo II.

Distribuição das extrassístoles ventriculares (EV) nos grupos estudados. Medidas da sensibilidade do barorreflexo espontâneo

ATabela 2 mostra as características dos grupos estudados quanto às medidas da SBR espontânea.

Caracterização dos grupos estudados quanto à medida da sensibilidade do barorreflexo espontâneo (ms/mmHg)
Medidas descritivas
Grupo   n   Média ± DP   Mínimo   Máximo
GI   13   13,38 ± 5,08   6,34   23,32
GII   18   12,95 ± 4,29   5,93   21,04
GIII   5   9,54 ± 3,63   3,25   12,21

Nota: valores expressos em média ± desvio padrão; GI: Grupo I; GII: Grupo II, GIII: Grupo III.

 Medidas da sensibilidade do barorreflexo induzido

Observou-se diferença estatística significativa entre os grupos no que diz respeito à avaliação da sensibilidade do barorreflexo (SBR) em resposta à fenilefrina (Tabela 3).

Medidas da sensibilidade do barorreflexo (SBR) nos grupos estudados (ms/mm Hg)
Medidas descritivas
Grupo   n   Média ± DP   Mínimo   Máximo
GI   16   15,23 ± 7,61   6,12   30,27
GII   19   11,84 ± 6,62   3,08   27,65
GIII   7   6,09 ± 3,38   2,78   10,84

Nota: valores expressos em média ± desvio padrão; GI: Grupo I; GII: Grupo II, GIII: Grupo III.

p = 0,01

Após comparação entre os grupos, observou-se diferença estatística significativa entre os GI e GIII (p = 0,01). Porém não foi observada diferença entre os GI e GII. Foi utilizado o coeficiente de correlação r de Pearson para análise de correlação entre as variáveis. Quando correlacionamos a SBR e a densidade de ectopias ventriculares, observamos que no subgrupo com medida de sensibilidade do barorreflexo moderadamente deprimida (3,0 - 6,0 ms/mmHg) houve maior densidade de ectopias ventriculares (p = 0,01). Observamos também uma associação positiva entre baixa densidade de ectopia ventricular e SBR preservada (p = 0,003) (Gráfico 2).

Correlação entre medida da sensibilidade do barorreflexo (SBR) e densidade de arritmias ventriculares.

Nota: SBR: Sensibilidade barorreflexa; Ectopia VE > 10/h.: ectopia ventricular maior que 10 por hora; Ectopia VE < 10/h.: ectopia ventricular menor que 10 por hora.

As variáveis SBR, FEVE, DDVE e EV/h. foram testadas no modelo de regressão logística. Após análise multivariada, demonstrou-se que a SBR foi a única variável relacionada ao aparecimento da TVS (p = 0,028).

 Discussão

A morte súbita é a principal causa de morte na doença de Chagas, correspondendo de 55 a 65% dos casos27. É interessante observar que boa parcela destas mortes súbitas ocorre em pacientes com função ventricular esquerda normal ou próxima do normal. Sabemos que o risco de morte súbita não é o mesmo para todo o chagásico. Evidências demonstram a participação do SNA, principalmente a depressão da atividade parassimpática, como fator contribuinte na gênese de arritmias ventriculares e morte súbita na cardiopatia isquêmica28. Consideramos que a identificação precoce dos pacientes com cardiopatia chagásica crônica em risco para o desenvolvimento de eventos arrítmicos potencialmente letais é de extrema importância29 e a determinação da função autonômica poderia ser empregada como um dos métodos não invasivos de estratificação de risco nesta população.

Os dados apresentados neste estudo demonstram que os três grupos de pacientes não diferiam quanto à maioria das características clínicas avaliadas, no entanto, intrigantemente, observamos que a média de idade do GIII (41,86 anos) foi menor que a do GI (49,50 anos) e do GII (50,26 anos). É conhecido que, com o aumento da idade, a atividade vagal diminui em indivíduos normais. Em nossa casuística, os pacientes do grupo III, embora mais jovens e talvez com menor tempo de exposição à doença, apresentaram atividade parassimpática mais comprometida e também maior complexidade da arritmia, Corroborando nossos achados com a população do estudo ATRAMI30, que englobou 1284 pacientes com infarto do miocárdio recente, nos quais a VFC foi quantificada por meio do SDNN e a medida da SBR pelo método da fenilefrina. A medida da SBR não teve valor prognóstico no subgrupo com idade superior a 65 anos, no entanto, teve um forte poder estatístico no subgrupo de pacientes mais jovens. Por isso, a idade avançada foi critério de exclusão na nossa população.

Nossas observações revelam uma forma de identificar pior evolução da doença, já que os pacientes do grupo III apresentavam manifestação clínica mais grave, embora fossem mais jovens, classe funcional I na maioria e função ventricular relativamente preservada. Nossos dados revelaram que, apesar da FE estar preservada na grande maioria dos pacientes estudados, as médias foram menores no GIII quando comparadas ao GI e GII, o mesmo ocorrendo em relação ao DDVE. Certamente, a evolução clínica da doença é dinâmica e envolve tanto a deterioração da função autonômica, quanto o comprometimento progressivo estrutural do miocárdio. É desconhecido o quanto esses dois fatores desenvolvem-se em concomitância ou de forma independente. Para melhor esclarecimento, estudos que avaliam mais detalhadamente a interdependência entre o grau de injúria estrutural e autonômica necessitam ser realizados.

Sensibilidade do barorreflexo induzida por fenilefrina

Em nosso estudo, a sensibilidade do barorreflexo induzido por fenilefrina apresentou-se significativamente reduzida no subgrupo de pacientes com arritmia de maior complexidade, no caso, taquicardia ventricular sustentada espontânea (GIII). Ressaltamos que essas alterações do barorreflexo foram demonstradas nos pacientes, na sua grande maioria, em classe funcional I da NYHA. Nas últimas duas décadas, a sensibilidade barorreflexa cardíaca vem sendo reconhecida como marcador de risco cardiovascular. As primeiras evidências clínicas surgiram de um estudo realizado em 78 pacientes após infarto do miocárdio31, que foram avaliados quanto à SBR e seguidos por 24 meses. Dos sete óbitos que ocorreram no período de seguimento, todos tinham SBR bastante deprimido. Entretanto, somente após o estudo multicêntrico ATRAMI30, o método consolidou-se como marcador independente de risco de mortalidade em pacientes isquêmicos. Desde então, tem sido largamente empregado para estratificação de risco em diversas populações, tais como hipertensos, diabéticos e em miocardiopatias dilatadas.

Na cardiopatia chagásica crônica, o envolvimento do sistema nervoso autônomo, tanto simpático como parassimpático, já foi bem demonstrado histopatológica e funcionalmente. Porém, apenas alguns estudos empregaram a SBR como marcador da função autonômica nessa população e não se tem conhecimento da sua aplicação na estratificação de risco de eventos arrítmicos. Sabe-se que a disfunção autonômica é mais exuberante nas formas cardiodigestiva e digestiva32. Já na forma indeterminada da doença, o estudo da função autonômica tem resultados conflitantes e variam desde somente acometimento simpático, mas, sobretudo parassimpático33, até nenhum comprometimento. Junqueira Júnior e cols.32, em 1985, demonstraram que a SBR era significantemente mais baixa em 14 pacientes chagásicos em relação ao grupo controle (normais), mas, quando apenas pacientes com as formas indeterminada e digestiva da doença foram estudados, a SBR foi normal. Já em 2004, Villar e cols.34, estudando 31 pacientes chagásicos assintomáticos, sendo um grupo com alterações ao eletrocardiograma e o outro sem alterações, concluíram que a disfunção cardiovagal pode ser documentada precocemente pela medida da SBR, mesmo naqueles sem alteração do ECG. Demonstraram assim que a avaliação autonômica cardíaca pode ser útil na identificação de doença subclínica.

Marin Neto e cols.19, em 1998, em um estudo com 31 pacientes chagásicos em fase inicial da doença, estudou o controle autonômico cardíaco e a função biventricular por meio da angiografia por radionuclídeo, manobra de Valsalva, Tilt Test e SBR. Seus resultados demonstraram que a disfunção autonômica cardíaca é proeminente em pacientes com a forma digestiva, mas não na forma indeterminada da doença. Em nossa casuística, pacientes com a forma indeterminada apresentaram medida da SBR preservada.

 Sensibilidade do barorreflexo espontânea

Nossos dados revelaram um maior comprometimento da SBR espontânea nos pacientes do grupo GIII. Apesar de ser apenas uma tendência, acreditamos que tal diferença deva ser valorizada. Ainda, considerando-se os grupos I, II e III, podemos considerar, a partir da determinação da SBR espontânea, que uma progressão do comprometimento autonômico acompanha a progressão da doença.

Como vantagem do método, podemos citar que este advém de medidas padronizadas, automáticas e computadorizadas, o que praticamente elimina as variações de aferição intra e interobservador, além de ser um método simples e de fácil obtenção. O método da sequência utilizado para a determinação da SBR espontânea foi a metodologia aplicada nesse estudo. Segundo Parlow e cols.24, o método reflete primariamente o controle barorreflexo da atividade cardíaca vagal, porque a maioria das sequencias tem extensão menor do que seis batimentos, tendo sido proposto como uma alternativa confiável para determinar a SBR em normais35 e em pacientes hipertensos36. Entretanto, apesar de uma forte associação linear, a concordância entre medidas espectrais e fenilefrina na estimação da sensibilidade do barorreflexo é fraca. Acredita-se que a resposta barorreflexa sobre o nó sinusal seja diferente sob a influência das distintas metodologias37. Embora provocação por drogas vasoativas esteja consagrada como método padrão-ouro para avaliação da SBR, a utilização destas drogas pode provocar alterações mecânicas da parede da artéria onde se localizam os barorreceptores e resultar em um estímulo mais intenso e menos fisiológico da adaptação reflexa da FC frente a uma mudança da PA24. Com o uso da droga vasoativa, alterações relativamente maiores de PA são observadas, podendo alterar não somente a porção linear da curva estímulo-resposta, mas também atingir as porções onde a atividade do barorreceptor se aproxima da saturação, momento em que SBR é menor24. Outro fator contribuinte é o fato de que as mudanças de PA nas medidas espontâneas são de amplitudes menores, fazendo com que o método não consiga avaliar a função barorreflexa em toda a sua extensão24. Por este motivo, as duas técnicas são consideradas não excludentes, mas complementares na avaliação da função barorreflexa.

 As Correlações

A previsão de ocorrência de arritmias ventriculares sustentadas em indivíduos com função ventricular preservada é um grande desafio na cardiomiopatia chagásica, devido ao elevado risco de morte súbita nesta população. A alta densidade de ectopias ventriculares e a presença da taquicardia ventricular não sustentada são sabidamente critérios preditores de risco cardiovascular em pacientes isquêmicos, entretanto, em chagásicos com função ventricular relativamente preservada, seu significado permanece controverso.

Recentemente Rassi e cols.38 publicaram um escore para estratificação de risco de mortalidade para pacientes chagásicos. Nessa coorte, os autores encontraram, após análises uni e multivariada, seis variáveis clínicas preditoras de mau prognóstico, entre elas a taquicardia ventricular não sustentada. Ainda verificaram que a combinação de TVNS com disfunção ventricular esquerda associou-se a um risco 15 vezes maior de morte nos pacientes estudados.

Nossos dados revelaram correlação direta entre o grau de disfunção autonômica e densidade de ectopias ventriculares ao Holter de 24 h. Observamos que 100% dos pacientes com a SBR preservada (> 6,0 ms/mmHg) apresentavam densidade de ectopias ventriculares inferior a 10 por hora, sendo desta forma considerado sob menor risco de eventos39. Também observamos correlação inversa entre o índice SDNN e a densidade das ectopias ventriculares.

Quando se avalia os diversos métodos de estratificação de risco não invasivos para uma determinada condição cardiovascular, geralmente se extrapolam dados da literatura referentes à cardiopatia isquêmica. Mas as peculiaridades fisiopatológicas da miocardiopatia chagásica não são necessariamente equiparáveis à doença arterial coronariana ou dilatada de outras etiologias.

Até o momento, não há um método que, isoladamente, seja capaz de predizer de forma definitiva o risco de arritmias ventriculares e morte súbita nas mais variadas situações clínicas, nas diversas populações estudadas. Além disso, o risco cardiovascular não evolui de forma linear e muda com a progressão de uma doença e/ou tratamento empregado. Por isso, a combinação dos vários testes disponíveis é a melhor forma de aumentar a acurácia da estratificação de risco e, consequentemente, otimizar o tratamento e o custo efetividade das intervenções terapêuticas.

 Conclusões

A sensibilidade do barorreflexo está preservada na forma indeterminada da doença de Chagas. O comprometimento da SBR é progressivo e acompanha a evolução da doença, sendo mais intenso nos pacientes com arritmias ventriculares mais complexas. O grau disfunção autonômica não se correlacionou com a função ventricular, mas com a densidade e complexidade das arritmias ventriculares espontâneas.

Implicações clínicas

Acreditamos que a aplicação da análise da SBR, uma metodologia simples e de baixo custo, poderia ser utilizada clinicamente para identificar, entre os pacientes chagásicos com a forma arritmogênica e função ventricular preservada, aqueles com maior risco para o desenvolvimento de arritmias potencialmente malignas e assim orientar intervenções mais precoces.

 Limitação do estudo

Devido ao pequeno número da amostra, acreditamos que estudos prospectivos, envolvendo maior número de pacientes, devam ser realizados para confirmar tais resultados.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Santos AM, Scanavacca MI, Darrieux F, Ianni B, Melo SL, Santos Neto F, Sosa E, Hachul DT; Obtenção de dados: Santos AM, Ianni B, Santos Neto F, Hachul DT; Análise e interpretação dos dados: Santos AM, Scanavacca MI, Darrieux F, Melo SL, Pisani C, Hachul DT; Análise estatística: Santos AM, Scanavacca MI, Pisani C, Hachul DT; Redação do manuscrito: Santos AM, Santos Neto F, Hachul DT; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Santos AM, Scanavacca MI, Darrieux F, Ianni B, Melo SL, Pisani C, Santos Neto F, Sosa E, Hachul DT.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Astrid Rocha Meireles Santos pela FMUSP-Incor.