Arq. Bras. Cardiol. Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia dYbX7bZfrQRRwJcGNT3phYD S0066-782X2014000500015 00015 10.5935/abc.20140061 Carta ao Editor Turnover da Matriz Extracelular: Um Equilíbrio entre as MMPs e seus Inibidores Yalcinkaya Emre 1 Celik Murat 2 Bugan Baris 3 Aksaz Military Hospital Departamento de Cardiologia Mugla Turquia Aksaz Military Hospital - Departamento de Cardiologia, Mugla, Turquia Gulhane Military Medical Faculty Departamento de Cardiologia Ankara Turquia Gulhane Military Medical Faculty - Departamento de Cardiologia, Ankara, Turquia Malatya Military Hospital Departamento de Cardiologia Malatya Turquia Malatya Military Hospital - Departamento de Cardiologia, Malatya, Turquia Correspondência: Emre Yalcinkaya, Aksaz Military Hospital Department of Cardiology; Aksaz Asker Hastanesi, KardiyolojiBolumu, 48750, Aksaz/Marmaris/Mugla, Turkey. Email: dremreyalcinkaya@gmail.com 05 2014 102 5 519 520 13 12 2013 07 01 2014 07 01 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Metaloproteinases 1 da matriz Inibidores de metaloproteinases de matriz Síndrome metabólica Matriz extracelular

Ao editor,

Lemos com muito interesse o artigo de Santos e cols.1, intitulado "Mudança Precoce da Matriz Extracelular e Parâmetros Diastólicos na Síndrome Metabólica", que foi publicado na edição de outubro dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia. Os autores1 tiveram como objetivo comparar a função diastólica, biomarcadores representando a atividade da matriz extracelular (MMP9 e TIMP1), inflamação e estresse hemodinâmico cardíaco em pacientes com síndrome metabólica e controles saudáveis. Agradecemos aos autores os seus excelentes dados e o valioso estudo, contudo, alguns comentários podem ser benéficos.

As metaloproteinases de matriz (MMPs) desempenham papéis importantes no desenvolvimento de tecidos, o turnover do colágeno de matriz, a reparação e a renovação2 - 5. Os TIMPs são normalmente secretados juntamente com quantidades variáveis de seus MMPs e regulam as atividades proteolíticas dos MMPs ligando-se firmemente aos seus pontos catalíticos2.

O turnover de matriz extracelular (ECM) é amplamente modulado pela interação entre MMPs e seus TIMPs2 - 5. Uma correlação e influências recíprocas entre MMP e seus TIMP determina o efeito combinado sobre o turnover do ECM4 , 5.

Padrões de expressão de MMP9 e TIMP1 (um inibidor específico de MMP9) estão estreitamente correlacionados com os processos fisiológicos, patológicos e micro-ambientais caracterizados pela degradação e acúmulo de ECm3. Um equilíbrio entre MMP9 e TIMP1 é um parâmetro importante na regulação tanto da ativação da enzima quanto da funcionalidade no tecido3 - 5. Por conseguinte, a relação MMP9/TIMP1 poderia ser vista como um marcador mais fiável, útil e determinante na avaliação da sua potencial capacidade prognóstica comparada com o MMP9 e o TIMP1 separadamente. Determinar as alterações no equilíbrio e atividade de ECM usando um método mais adequado poderia possibilitar a observação das influências sobre os resultados com maior precisão.

Referências 1. Santos AB, Junges M, Silvello D, Macari A, Araújo BS, Seligman BG, et al. Early change of extracellular matrix and diastolic parameters in metabolic syndrome. Arq Bras Cardiol. 2013;101(4):311-6. Santos AB Junges M Silvello D Macari A Araújo BS Seligman BG et al Early change of extracellular matrix and diastolic parameters in metabolic syndrome Arq Bras Cardiol 2013 101 4 311 316 2. Roderfeld M, Graf J, Giese B, Salguero-Palacios R, Tschuschner A, Müller-Newen G, et al. Latent MMP-9 is bound to TIMP-1 before secretion. Biol Chem. 2007;388(11):1227-34. Roderfeld M Graf J Giese B Salguero-Palacios R Tschuschner A Müller-Newen G et al Latent MMP-9 is bound to TIMP-1 before secretion Biol Chem 2007 388 11 1227 1234 3. Avadanei R, Caruntu ID, Amalinei C, Lozneanu L, Balan R, Grigoras A, et al. High variability in MMP2/TIMP2 and MMP9/TIMP1 expression in secondary liver tumors. Rom J Morphol Embryol. 2013;54(3):479-85. Avadanei R Caruntu ID Amalinei C Lozneanu L Balan R Grigoras A et al High variability in MMP2/TIMP2 and MMP9/TIMP1 expression in secondary liver tumors Rom J Morphol Embryol 2013 54 3 479 485 4. Cogni AL, Farah E, Minicucci MF, Azevedo PS, Okoshi K, Matsubara BB, et al. Metalloproteinases-2 and -9 predict left ventricular remodeling after myocardial infarction. Arq Bras Cardiol. 2013;100(4):315-21. Cogni AL Farah E Minicucci MF Azevedo PS Okoshi K Matsubara BB et al Metalloproteinases-2 and -9 predict left ventricular remodeling after myocardial infarction Arq Bras Cardiol 2013 100 4 315 321 5. Kim Y, Remacle AG, Chernov AV, Liu H, Shubayev I, Lai C, et al. The MMP-9/ TIMP-1 axis controls the status of differentiation and function of myelin-forming Schwann cells in nerve regeneration. PLoS One. 2012;7(3):e33664. Kim Y Remacle AG Chernov AV Liu H Shubayev I Lai C et al The MMP-9/ TIMP-1 axis controls the status of differentiation and function of myelin-forming Schwann cells in nerve regeneration PLoS One 2012 7 3 e33664 Carta-resposta

Agradecemos os comentários inteligentes e valiosos. Sabe-se que o equilíbrio entre a metaloproteinase (MMP) e seus inibidores de tecido (TIMP) regula parcialmente a homeostase da matriz extracelular do miocárdio. Os comentaristas sugeriram que a descrição da relação de MMP / TIMP poderia fornecer informações adicionais sobre a degradação e a modulação da síntese de colágeno. Isto poderia ser inferido a partir da nossa análise anterior, onde os pacientes com síndrome metabólica (SM) apresentaram níveis mais altos de MMP9 em comparação com controles saudáveis, apesar de terem níveis semelhantes de TIMP1. Optamos principalmente por mostrar estes biomarcadores individualmente fornecendo uma descrição mais detalhada do cenário, considerando a resposta individual e a interação entre estes biomarcadores.

Realizando a análise sugerida, a relação MMP9/TIMP1 foi maior no MS em relação aos controles ( 2,4 ± 1,1 vs 1,5 em MS ± 0,6 no grupo controle, p < 0,001) , refletindo os achados iniciais. Além disso, na análise multivariada, a MMP9/ TIMP1 mais elevado manteve-se associada ao MS (p = 0,006), independentemente das restantes co-variáveis relevantes. A relação MMP9/TIMP1 superior, reforça o conceito de que um aumento do turnover de colágeno está associado ao MS, mesmo nesta população jovem. Se as alterações do MMP9 individualmente ou na relação MMP9/TIMP1 tem valor prognóstico em MS continua a ser determinado. O fato das alterações do MMP9 individualmente ou na relação MMP9/ TIMP1 terem ou não valor prognóstico em MS continua por esclarecer.

 Letter to the Editor Extracellular Matrix Turnover: a Balance between MMPs and their Inhibitors Yalcinkaya Emre 1 Celik Murat 2 Bugan Baris 3 Aksaz Military Hospital Departamento de Cardiologia Mugla Turquia Aksaz Military Hospital - Departamento de Cardiologia, Mugla, Turquia Gulhane Military Medical Faculty Departamento de Cardiologia Ankara Turquia Gulhane Military Medical Faculty - Departamento de Cardiologia, Ankara, Turquia Malatya Military Hospital Departamento de Cardiologia Malatya Turquia Malatya Military Hospital - Departamento de Cardiologia, Malatya, Turkey Mailing Address: Emre Yalcinkaya, Aksaz Military Hospital Department of Cardiology; Aksaz Asker Hastanesi, Kardiyoloji Bolumu, 48750, Aksaz/Marmaris/Mugla, Turkey Email: dremreyalcinkaya@gmail.com Matrix Metalloproteinase 1 Matrix metalloproteinase inhibitors Metabolic X Syndrome Extracellular matrix

To the Editor,

We read with great interest the article by Santos et al1, entitled "Early Change of Extracellular Matrix and Diastolic Parameters in Metabolic Syndrome", which was published in october of Arquivos Brasileiros de Cardiologia. The authors1 aimed to compare diastolic function, biomarkers representing extracellular matrix activity (MMP9 and TIMP1), inflammation and cardiac hemodynamic stress in patients with the metabolic syndrome and healthy controls. We thank authors for their excellent data and valuable study but some comments may be of beneficial.

Matrix metalloproteinases (MMPs) play major roles in tissue development, matrix collagen turnover, repair and remodeling2 - 5. The TIMPs are usually secreted together with variable amounts of their MMPs and regulate MMPs' proteolytic activities by binding tightly to their catalytic sites2.

Extracellular matrix (ECM) turnover is largely modulated by the interaction between MMPs and their TIMPs.2 - 5A correlation and reciprocal influences between MMP and their TIMP determines the combined effect on ECM turnover4 , 5.

Expression patterns of MMP9 andTIMP1 (a specific inhibitor of MMP9), are closely correlated with physiological, pathological and micro-environmental processes characterized by the degradation and accumulation of the ECm3. A balance between MMP9 and TIMP1 is a major parameter in regulating both the enzyme activation and functionality in the tissue3 - 5. Consequently, MMP9/TIMP1 ratio could be viewed as a more reliable, useful and determinative marker in the evaluation of their potential prognostic capacities compared with MMP9 and TIMP1 separately. Determining the changes in the ECM balance and activity with a more appropriate method could give a chance to observe the influences on the results more precisely.

 Reply

We appreciate the thoughtful and valuable comments. It is currently known that the balance between metalloproteinase (MMP) and their tissue inhibitors (TIMP) partly regulates the myocardial extracellular matrix homeostasis. The commenters suggested that the description of the MMP/TIMP ratio would provide additional information about degradation and modulation of collagen synthesis.i,ii. This could be inferred from our previous analysis where patients with Metabolic Syndrome (MS) had higher levels of MMP9 compared to healthy controls, despite similar levels of TIMP1.iii We primarily opted to show these biomarkers individually providing a more comprehensive description of the scenario, considering the individual response and interplay between these biomarkers.

Performing the suggested analysis, the MMP9/TIMP1 ratio was higher in MS compared to controls (2.4 ± 1.1 in MS vs. 1.5 ± 0.6 in control group, p < 0.001), reflecting the original findings. Additionally, in multivariate analysis, higher MMP9/TIMP1 remained associated with MS (p = 0.006), independently of the remaining relevant covariates. The higher MMP9/TIMP1 ratio reinforces the concept that an increased turnover of collagen is associated with MS even in this young population. Whether changes in MMP9 individually or in MMP9/TIMP1 ratio have prognostic value in MS remains to be determined.