Do ponto de vista clínico e epidemiológico, comparado aos pacientes que apresentam ICFER, aqueles que apresentam o fenótipo ICFEN são em geral uma população mais idosa, obesa, do sexo feminino e com histórico de hipertensão arterial e fibrilação atrial1 ^, 10 ^, 11.

Atualmente o diagnóstico de ICFEN é feito a partir da suspeita clínica -intolerância ao exercício - em associação com achados ecodopplercardiográficos, com o emprego do doppler tecidual na presença de fração de ejeção de VE ≥ 50% e volume diastólico final indexado do VE < 97ml/m² e anormalidades na função diastólica12 ^, 13.

Nos portadores de ICFEN, diferentes anormalidades subcelulares têm sido demonstradas, como alterações na matriz extracelular com o aumento do depósito de produtos finais de glicação avançada, alteração do perfil do colágeno, mudanças da isoforma e hipofosforilação da proteína sarcomérica titina, aumento da resposta inflamatória e diminuição da atividade da bomba SERCA214 ^, 15. No nível celular, as alterações observadas são apoptose, rigidez e hipertrofia do cardiomiócito, que pode ser responsável pelo remodelamento concêntrico, mesmo na ausência da hipertrofia do VE. Macroscopicamente, observa-se a hipertrofia do VE e aumento do volume do átrio esquerdo, que caracterizam as principais alterações estruturais observadas em pacientes com ICFEN. Finalmente, todas as alterações levarão ao desarranjo do sistema cardiovascular, que, integrado a diversos outros sistemas, provocarão ou agravarão anormalidades multissistêmicas conhecidas como comorbidades14 (Figura 1).

Em resumo, tais alterações estruturais e funcionais aumentam o risco de desenvolvimento de disfunção diastólica do VE. Pacientes com ICFEN, apesar de apresentarem valores considerados normais para a fração de ejeção do VE, apresentam alterações no desempenho sistólico, que pode ser avaliado através de diferentes índices de função sistólica, incluindo contratilidade do VE, volume sitólico, débito cardíaco e encurtamento da velocidade sistólica do eixo axial (S'). A anormalidade do relaxamento e o aumento da rigidez ventricular levam ao aumento das pressões de enchimento do VE, que são marcadores da presença de disfunção diastólica2.

Alterações na rigidez arterial e na função endotelial estão presentes em diferentes graus nos portadores de ICFEN, contribuindo para o agravamento da disfunção diastólica, com aumento da pós-carga e acarretando ou intensificando a isquemia miocárdica. Ao lado disso, anormalidades da microcirculação também podem contribuir para a intolerância ao exercício através do comprometimento da perfusão da musculatura esquelética e dos músculos respiratórios que vêm sendo também estudados nos portadores de ICFEN.

Uma discussão mais pormenorizada da fisiopatologia da ICFEN tem sido descrita por Mesquita e cols. e Matsubara em duas revisões recentes nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia3 ^, 4.

O modelo contemporâneo translacional, de desenvolvimento do conhecimento científico na área médica, tem permitido o emprego em larga escala de novos tratamentos efetivos para as doenças. Tal modelo, derivado do sistema osleriano, estabelece que a presença de uma determinada doença deva ser definida como alterações em um tecido (correlação anatomoclínica) e, a partir daí, busca-se compreender a fisiopatologia e desenvolver um alvo terapêutico específico16 ^, 17. Com base nos avanços da biologia molecular e empregando a visão osleriana, buscouse centrar na identificação de genes individuais, proteínas e células, assim como o estudo das suas funções, proporcionando informações limitadas sobre as doenças complexas.

A biologia de sistemas permite através da construção de modelos matemáticos, simulações e técnicas de processamento de dados, a integração de informações das ciências ômicas e dados clínico-epidemiológicos de forma que se consiga um maior entendimento das interações entre os componentes dos sistemas vivos e de seus processos biológicos18 ^- 20.

O campo da biologia de sistemas tem suas raízes na formulação do princípio de sistemas de controle do meio ambiente interno de Claude Bernard em 1865, ganhando formalismo quantitativo com a descrição matemática da biofísica do potencial de ação, primeiramente delineada por Hodgkin e Huxley em células nervosas, logo depois extendida por Denis Noble para o potencial de ação do coração21. A aplicação dessa abordagem à medicina data desde antes da revolução biológica molecular. No entanto, na era pré-genômica, a biologia de sistemas era, naturalmente, prejudicada pela ausência de tecnologias necessárias para se alcançar tal integração e pela inabilidade de interrogar detalhadamente tais sistemas21. No entanto, nas últimas décadas, avanços científicos nas áreas de biologia molecular, engenharia, bioinformática, e física em associação com as ciências ômicas (Quadro 1), tornaram possível a obtenção de informações mais completas e de uma maior capacidade para definir abordagens mais detalhadas.

Biologia de sistemas, cujas principais características estão descritas no Quadro 2, pode ser então entendida como a interação de diferentes sistemas biológicos ativados a níveis molecular, celular, tecidual e orgânico, que podem ser avaliadas através de ferramentas, muitas das quais disponíveis na prática clínica8 ^, 22.

A biologia de sistemas permite um novo entendimento do conceito de doença, que pode ser definida como a quebra da cooperação entre algumas das partes biológicas em um sistema orgânico, tendo como resultado o comprometimento de toda a função do organismo14.

Neste conceito de doença, podemos destacar duas vertentes de estudo, a abordagem bottom-up, que visa definir as especificidades que compõemuma estrutura, enumerando os elementos e identificando suas características individuais de forma a alcançar-se uma imagem do foco a ser estudado, e a abordagem top-down, em que não há a necessidade de fornecer dados detalhados dos componentes da rede, mas sim entender os princípios gerais que regem a mesma para melhor compreendê-la e nortear a identificação de elementos antes não previstos. Analogamente, poderíamos comparar a visão bottom-up como uma imagem de ligue os pontos, na qual só conseguimos identificar a real figura quando cada um dos pontos está devidamente conhecido e ligado aos demais, enquanto a visão top-down pode ser entendida como uma arte impressionista, a qual, quando vista muito de perto, não nos permite identificar o cenário como um todo, sendo necessário ter uma visão mais distanciada, desta forma, mais ampla, não se preocupando com detalhamento excessivo para então identificar a imagem completamente. Aliando ambas as características, amplifica-se o conhecimento acerca do sistema analisado e confere capacidade de encontrar novas propostas e caminhos no mesmo14 ^, 19.

A proposta do conceito de rede é proporcionar uma estrutura na qual os seus componentes formadores e funcionais interajam em uma rede biológica auto-organizada. São as redes, mais do que os próprios componentes, que criam o comportamento fisiológico e a doença. Cada nodo em uma rede representa um componente -um gene, uma proteína- e a interconexão destes descreve a arquitetura típica que é imposta pela seleção e pela evolução biológica21 (Figura 2).

O trabalho com redes simplifica sistemas complexos sintetizando os elementos como nodos e suas interações como arestas entre estes, além de identificar grupos funcionais como módulo. Muitas dessas redes biológicas dispõem de uma topologia descrita como livre de escala, nas quais há uma primazia de nodos que apresentam poucas conexões, mas com alguns nodos que detém um número elevado de conexões, estes são denominados hubs (Figura 2). Tal arquitetura confere uma vantagem evolutiva, exibindo uma robustez biológica, visto que há uma multiplicidade de vias alternativas para se passar de um nodo a outro. Essa "redundância" também possibilita que as redes se adaptem mais facilmente a mudanças no ambiente. Em cada nível, a rede obtém novas propriedades não previstas pelos níveis anteriores, demonstrando o conceito de propriedade emergente8 ^, 18. A falência de redes biológicas ou a incapacidade de obter a propriedade emergente no nível seguinte causa disrupções nos mecanismos fisiológicos, gerando fenótipos patológicos complexos.

A abordagem em rede pode possibilitar uma mudança de paradigma no tratamento da IC, pois, ao invés de tentar adequar os diferentes pacientes a um mesmo tratamento (reducionismo), visa direcionar o perfil do tratamento aos diferentes pacientes a partir de suas redes individuais (medicina personalizada)23.

De maneira geral, o desenvolvimento dessa abordagem é centrado em um alvo molecular. No entanto, em doenças humanas complexas, esse alvo não é facilmente identificável e também não costuma ser dirigido por apenas um fator23.

Análises recentes demonstram que grande parte dos medicamentos tradicionais não atingem as proteínas-alvo, mas somente proteínas de redes vizinhas, podendo ser um dos motivos para que obtenham efeitos modestos quando empregados em pacientes com ICFEN8.

Em contraste, uma nova farmacologia embasada em sistemas biológicos começa a se desenvolver objetivando a criação de novos medicamentos que possam estar direcionados para um ou mais alvos envolvidos no processo fisiopatológico das redes mais relevantes. Talabordagem começa a ser utilizada no câncer, HIV/AIDS e poderá ser, no futuro, útil também na ICFEN. O que torna críticauma nova visão da ICFEN sob a ótica da biologia de sistemas8.

A complexidade da síndrome de ICFEN é óbvia, e nosso conhecimento sobre a fisiopatologia e progressão desta condição permanece incompleto, o que torna a construção de um modelo de rede para ICFEN potencialmente útil e desafiador no estágio atual do conhecimento.

O coração envolve diferentes escalas hierárquicas estruturais e funcionais e, através de múltiplas interações de subsistemas, permite que o coração normal alcance a uniformidade apesar da sua complexidade estrutural e funcional observadas em diferentes níveis24 (Figura 3). Essa abordagem tem identificado diferentes anormalidades estruturais e funcionais no coração de animais e humanos7.

ICFEN pode ser definida como uma condição complexa do ponto de vista mecanicista e, portanto, necessita de uma abordagem que incorpore os conceitos atuais de biologia de sistemas. A análise de dados ômicos é, desta forma, cruciais para o entendimento dos fatores envolvidos na ICFEN e para identificar biomarcadores com propriedades diagnósticas e prognósticas para uso clínico5.

Utilizando a visão da biologia de sistemas e integrando as diferentes anormalidades observadas na ICFEN, propomos um modelo onde combinamos fatores ambientais, genéticos, alterações morfofuncionais presentes no coração e vasos, anormalidades em outros sistemas e interação com diferentes comorbidades, desenvolvendo uma visão holística para esta síndrome e integrando as metodologias bottom-up e top-down (Figura 4).

A ICFEN se desenvolve como consequência de doenças sistêmicas, como hipertensão, diabetes, obesidade e doença coronariana associada ao dimorfismo sexual feminino. O processo de envelhecimento também influencia em diferentes vias celulares e subcelulares e promove anormalidades funcionais e estruturais no coração e nos grandes vasos. Recentemente, anormalidades no dobramento de proteínas têm sido observadas durante envelhecimento anormal do coração, podendo contribuir para a ICFEN, fenômeno este denominado "Alzheimer do coração".

Além disso, evidências experimentais demonstram que o Fator de diferenciação do crescimento 11 (GDF11), uma substância que modula a atividade ligante-receptor em cardiomiócitos, quando se encontra reduzido em corações de ratos idosos, contribui para a hipertrofia cardíaca e para a diminuição da atividade funcional da SERCA 2, também promovendo elevação dos níveis de BNP. Por outro lado, quando restaurados os níveis de GDF11, foi demonstrada uma redução da hipertrofia cardíaca, aumento da atividade da bomba SERCA 2, ocorrendo, portanto, a restauração da função cardíaca diastólica25.

Finalmente, essas anormalidades acabam promovendo intolerância aos esforços, congestão sistêmica e/ou pulmonar, hipoperfusão tecidual e também arritmias cardíacas, como a fibrilação atrial, e, finalmente, levando aos sinais e sintomas de IC26.

Outro importante conceito que é influenciado pelo paradigma da biologia de sistemas é o de biomarcador, sendo considerado indicador de estado clínico que pode ser obtido a partir da integração de múltiplos níveis de atividade biológica em rede. Essa abordagem é responsável por guiar a identificação de biomarcador baseado no entendimento aprofundado de seu mecanismo biológico. Na ICFEN, a elevação do peptídeo natriurético tipo B (BNP) liberado frente o aumento da tensão intraventricular é utilizado para confirmação diagnóstica e marcador prognóstico, além de mais recentemente ter demonstrado ser útil na utilização terapêutica nos casos de ICFER18.

Outros biomarcadores que avaliam fibrose, inflamação e necrose vêm sendo estudados na ICFEN. Atualmente, estratégias utilizando micro RNA demonstraram ser promissoras para melhor caracterização dos pacientes com ICFEN. Além disso, o emprego de múltiplos biomarcadores na pesquisa clínica tem introduzido a visão da abordagem semelhante a um sistema e poderão, no futuro, trazer importantes contribuições na avaliação prognóstica e na resposta terapêutica na ICFEN27.

O entendimento das anormalidades fisiopatológicas em múltiplas vias na ICFEN tem levado ao desenvolvimento de novos fármacos com ações direcionadas a mais de uma das vias identificadas como críticas na fisiopatologia da ICFEN. O LCZ696 é o primeiro em sua classe de inibidor do receptor da neprilisina e do receptor da angiotensina que combina metade de uma prodroga inibidora de neprilisina, AHU 377, e metade da valsartana, um bloqueador do receptor da angiotensina, em um único composto. A neprilisina degrada os peptídeos natriuréticos biologicamente ativos incluindo o peptídeo natriurético atrial (ANP), o BNP e o peptídeo natriurético tipo C, mas não o Nt-proBNP, que é biologicamente inativo. Aumentando os peptídeos natriuréticosativos, o inibidor da neprilisina aumenta a geração guanosina cíclica miocárdica,a qual melhora o relaxamento miocárdico e reduz hipertrofia. Peptídeos natriuréticos também estimulam a natriurese, diurese e vasodilatação e podem ter efeito adicional antifibrótico e antissimpático. Além disso, a neprilisina também contribui para o colapso da angiotensina, que é o racional para a dupla ação do composto que tanto inibe esta enzima como bloqueia a ação ou geração da angiotensina28 (Figura 5).

O LCZ696 foi testado em pacientes com ICFEN (Estudo PARAMOUNT - fase 2) e mostrou uma redução mais acentuada do NT-proBNP do que o uso da valsartana isolada. Além disso, LCZ696 foi superior ao valsartana para promover o remodelamento reverso atrial esquerdo e também melhorar a classe funcional desses pacientes28.

Em resumo, a compreensão da IC sob o ponto de vista da biologia de sistemas é ainda limitada pela dificuldade que temos de integrar dados deste complexo sistema de informações em um modelo biopatológico, sobretudo em função das diversas variáveis que interferem nas relações existentes, como variações genéticas de cada indivíduo e a influência do ambiente sobre o organismo8.