Arq. Bras. Cardiol.Arquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaDjQ7fkbnysVpBgrbV9jskKNS0066-782X2014000500007S0066-782X20140050400550000710.5935/abc.20140055Artigos OriginaisImpacto do uso de psicotrópicos na dispersão do intervalo
QT em pacientes adultosClaudioBruno de Queiroz12CostaMarcelle Azevedo Nossar1PennaFilipe1KonderMariana Teixeira1CeloriaBruno Miguel Jorge1SouzaLuciana Lopes de1PozzanRoberto2SchneiderRoberta Siuffo2AlbuquerqueFelipe Neves2AlbuquerqueDenilson Campos12Hospital Copa D'Or/IDORRio de JaneiroRJBrasilHospital Copa D'Or/IDOR, Rio de Janeiro, RJ -
BrasilUniversidade do Estado do Rio de
JaneiroRio de JaneiroRJBrasilUniversidade do Estado do Rio de Janeiro - UERJ,
Rio de Janeiro, RJ - BrasilCorrespondência: Bruno de Queiroz Claudio, Rua Presidente João Pessoa,
95, apto. 801, bloco 1, Icaraí. CEP 24220-330, Niterói, RJ - Brasil, E-mail:
brunoqueiroz@cardiol.br, b_queiroz@terra.com.br
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
090520141006201410205465472120920130111201326112013This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
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non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the
original work is properly cited.Fundamento:
A dispersão do intervalo QT induzida por fármacos tem sido associada a arritmias
ventriculares potencialmente fatais. Pouco se conhece sobre o uso de
psicotrópicos, isolados ou em combinação com outros fármacos, na dispersão do
QT.
Objetivo:
Avaliar o impacto do uso psicotrópicos na dispersão do intervalo QT em pacientes
adultos.
Métodos:
Estudo de coorte observacional, envolvendo 161 pacientes hospitalizados em um
departamento de emergência de hospital terciário, estratificados em usuários e não
usuários de psicotrópicos. Dados demográficos, clínicos, laboratoriais e de
fármacos em uso foram coletados à admissão, bem como o eletrocardiograma de 12
derivações, com a mensuração do intervalo e da dispersão do QT.
Resultados:
A dispersão do intervalo QT foi significativamente maior no grupo de usuário de
psicotrópicos comparado ao grupo não usuário (69,25 ± 25,5 ms vs. 57,08 ± 23,4 ms;
p = 0,002). O intervalo QT corrigido pela fórmula de Bazzett também se mostrou
maior no grupo de usuário de psicotrópicos, com significância estatística (439,79
± 31,14 ms vs. 427,71 ± 28,42 ms; p = 0,011). A análise por regressão linear
mostrou associação positiva entre o número absoluto de psicotrópicos utilizados e
a dispersão do intervalo QT, com r = 0,341 e p < 0,001.
Conclusão:
Na população amostral estudada, o uso de psicotrópicos se mostrou associado ao
aumento da dispersão do intervalo QT, e esse incremento se acentuou em função do
maior número de psicotrópicos utilizados.
EletrocardiografiaDoenças cardiovascularesTorsades de PointesFibrilação ventricularMorte súbitaIntrodução
A percepção e o interesse pela morte inesperada são seculares. A morte súbita cardíaca
recebeu sua primeira definição científica em 1707 com Giovanni Lancisi1 em seu trabalho De subitaneis
mortibus. A causa mais prevalente de morte súbita é a doença arterial
coronária, seguida das cardiomiopatias e causas primariamente elétricas do coração,
destacando-se a síndrome do QT longo, congênita ou adquirida − essa última induzida por
fármacos, na maioria das vezes. Dados indicam que o prolongamento do intervalo QT é um
dos principais responsáveis na gênese da taquicardia ventricular polimórfica ou torsades
de pointes, mesmo em corações estruturalmente normais2. Esse prolongamento não é uma propriedade farmacológica atribuída apenas
aos antiarrítmicos. Recente coorte americana mostrou que 5 milhões de americanos estão
expostos a drogas que prolongam o intervalo QT, sendo os antibióticos e os
psicotrópicos, notadamente os antipsicóticos, os mais comuns2,3.
Entretanto, nem todos os fármacos que prolongam o intervalo QT aumentam o risco de
arritmias ventriculares4. É aceito atualmente que
a gênese do distúrbio elétrico está relacionada ao bloqueio das correntes iônicas dos
canais de potássio, notadamente nas células M do ventrículo humano, com o subsequente
prolongamento do intervalo e da Dispersão do Intervalo QT (DQT) ao eletrocardiograma
(ECG), intimamente relacionado ao surgimento do tipo torsades de pointes4-7.
O conceito de "dispersão do intervalo QT", definido como a diferença entre o maior e o
menor intervalo QT medidos ao ECG de 12 derivações, foi introduzido por Higham e
Campbell8 no início da década de 1990.
Inicialmente proposto como índice de instabilidade elétrica, representaria a expressão
da variação regional fisiológica da recuperação da excitabilidade miocárdica.
A partir de então, a análise da DQT foi aceita como método não invasivo para a detecção
da heterogeneidade da repolarização ventricular, sendo um marcador de arritmogênese,
especialmente diante de um substrato isquêmico e nas arritmias ventriculares induzidas
por droga. Além disso, há estudos relacionando-a como índice prognóstico na
insuficiência cardíaca e na cardiomiopatia hipertrófica8,9.
Pouco se conhece sobre o impacto na DQT com o uso específico dos antipsicóticos e suas
associações com outros fármacos de ação no Sistema Nervoso Central ou
cardiovascular.
MétodosCaracterização do estudo
Estudo de coorte prospectivo, multicêntrico, observacional, realizado em hospital da
rede particular de saúde do Rio de Janeiro, com emergência aberta, no período de
setembro de 2009 a janeiro de 2013. O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê
de Ética em Pesquisa (CEP) da instituição (número 148/09).
População estudada
Do total de pacientes admitidos na instituição, oriundos obrigatoriamente do serviço
de emergência, 194 preenchiam os critérios iniciais de elegibilidade ao estudo. Após
avaliação criteriosa, 33 pacientes foram excluídos, sendo a amostra populacional
composta por 161 pacientes.
Os sujeitos da investigação não sofreram intervenções decorrentes do estudo. Foi
preenchido, então, pelo investigador principal um termo de responsabilidade sobre o
uso das informações contidas em prontuário e banco de dados, ocorrendo assim a
dispensa do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pelo CEP da instituição.
Critérios de inclusão
Foram adotados os seguintes critérios de inclusão dos pacientes no estudo: idade >
40 anos; atendimento de emergência e subsequente admissão hospitalar por mais de 24
horas, independente do motivo da internação; realização de ECG de, no mínimo, 12
derivações na emergência; realização de exames complementares básicos (glicemia,
potássio e magnésio).
Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão adotados foram: pacientes portadores de estimulação cardíaca
artificial, provisória ou definitiva; portadores da síndrome do QT longo congênito;
pacientes com alterações do metabolismo do cálcio; pacientes portadores de fibrilação
atrial de qualquer etiologia e/ou arritmia ventricular frequente; pacientes em uso de
antieméticos, procinéticos e antimicrobianos que alteram a repolarização
ventricular.
Na concepção do estudo e na construção da metodologia, a utilização de drogas que
influenciassem concomitantemente o intervalo QT e sua dispersão foi motivo de análise
criteriosa. Assim, foram excluídos pacientes em uso contínuo de outros fármacos que
prolongassem o intervalo QT, notadamente domperidona, bromoprida e
metoclorpramida.
A população amostral foi estratificada em dois grupos, de acordo com a utilização ou
não de psicotrópicos. O Grupo 1 (G1) foi composto de pacientes que não faziam uso de
psicotrópicos, enquanto o Grupo 2 (G2) foi composto de pacientes usuários de
psicotrópicos.
Procedimentos de investigação
Foram coletados dados demográficos, história clínica presente e pregressa, uso
regular de fármacos e hipóteses diagnósticas na admissão. Foi definido como de uso
contínuo qualquer fármaco com mais de sete dias de uso ininterrupto antes da admissão
hospitalar. Todos os antipsicóticos, antidepressivos, anticonvulsivantes e fármacos
utilizados nas síndromes demenciais utilizados pela população amostral foram
considerados. Foram considerados antiarrítmicos todos os fármacos passíveis de
classificação segundo Vaughan Williams.
ECG de 12 derivações foi realizado no momento da admissão do paciente, ainda no
serviço de emergência, sendo uma rotina em qualquer paciente acima de 40 anos
sintomático ou não (protocolo do processo de acreditação do hospital pela Joint
Commission).
Avaliação laboratorial
A avaliação laboratorial consistiu nas dosagens de glicose, potássio e magnésio
plasmáticos, documentados também na admissão. As glicemias encontradas não
respeitaram nenhum critério de jejum. O cálcio iônico foi documentado quando
solicitado pela equipe da emergência. Para as dosagens bioquímicas de magnésio e
glicose, utilizou se o analisador Vitros 250 (Johnson & Johnson, New Brunswick,
Estados Unidos), pelo método de química seca. As dosagens de potássio e cálcio
iônico, foram realizadas pelo analisador Gem Premier 3000 (Instrumentation
Laboratory, Bedford, Estados Unidos) com o método de eletrodo seletivo. Consideraram
se os valores de normalidade desses exames aqueles determinados pelos protocolos da
instituição.
Medida da dispersão do QT
O ECG de cada paciente foi registrado por aparelho convencional de três canais (HP −
Hewlett Packard Company, Palo Alto, Estados Unidos), com velocidade de gravação de 25
mm/s e registro das 12 derivações consideradas convencionais (D1, D2, D3, aVR, aVL,
aVF, V1, V2, V3, V4, V5,V6). Foram excluídos ECG que não apresentaram um mínimo de
nove derivações com intervalo QT tecnicamente capazes de mensuração. O intervalo QT é
medido da primeira deflexão do complexo QRS até o final da onda T, definido como
ponto de encontro do ramo descendente de T à linha isoelétrica. Na presença de uma
onda U, o final da onda T é considerado como o nadir da deflexão formada pelas duas
ondas. A presença de bloqueio de ramo não excluiu os pacientes do estudo. Os ciclos
cardíacos sucedendo batimentos precoces (extrassístoles) foram abandonados10. Define-se "dispersão do intervalo QT" como a
diferença entre o maior e o menor intervalo QT medido nas 12 derivações (mínimo de
nove derivações).
Os ECG digitalizados foram analisados com o auxílio do software Preview® versão 5.5.2
(719.25) (Apple Inc®, Cupertino, Estados Unidos). Os traçados tiveram sua
magnificação de 300% e a medida do QT foi feita de forma digital. Todos os traçados
eletrocardiográficos foram digitalizados em uma resolução de 200 dpi, sendo salvos em
formato JPEG para permitir o uso da ferramenta de mensuração do programa Preview®. Os
ECG foram capturados pelo escâner Epson Stylus TX105 (Long Beach, Estados Unidos) e
ampliados durante a digitalização. No entanto, na prática médica diária, as medidas
do intervalo QT e da DQT podem ser realizadas simplesmente com o auxílio de uma lente
de aumento triplicado8,9. Foram realizadas duas medidas do intervalo e
da DQT por quatro examinadores que desconheciam o caso clínico dos pacientes, sendo
considerada para análise a média aritmética dos valores encontrados.
Diversas metodologias são descritas na mensuração do intervalo QT10,11. Neste estudo, foi utilizada como método de mensuração da DQT a
diferença entre o segundo maior e o segundo menor intervalo QT (mínimo de nove
derivações)10,11, metodologia esta também usada por Campbell e
cols.12. Encontram-se na literatura
estudos13,14 utilizando a medida da DQT padrão ou corrigida pela frequência
cardíaca. No presente estudo, utilizou-se a dispersão padrão do QT.
Análise estatística
Para análise estatística dos dados encontrados procedeu-se às análises univariada,
bivariada, de covariância e multivariada.
Análise univariada foi utilizada para a descrição das variáveis estudadas,
empregando-se tabelas de frequências simples e percentual para as variáveis discretas
e da média (mínimo máximo), e representação gráfica de histogramas e
box-plots para as variáveis contínuas. A análise bivariada foi
empregada para: variáveis discretas, sendo utilizadas tabelas de contingências e os
testes do qui-quadrado, exato de Fisher e ML qui-quadrado, quando indicados; e
variáveis contínuas, sendo utilizados o teste t de Student, pareado
ou não, e Mann-Whitney. O teste de Levene foi usado para testar se as amostras
estudadas apresentavam homocedasticidade, ou seja, se tinham a mesma variância. Uma
razão F significante, nesse teste, indica que as diferenças de média, ou efeitos,
provavelmente existem entre os grupos. No caso de amostras heterocedásticas, testes
não paramétricos foram utilizados, de acordo com as características da variável
estudada. Foram utilizados os testes de Welch e Brow Forsythe na avaliação da média
do magnésio entre os grupos.
A análise de covariância foi utilizada com modelos de regressão e Análise de
Variância (ANOVA), empregando-se o ETA parcial quadrado (partial ETA
squared − η2), que permite inferir que proporção da variância total é
atribuída à variável estudada (tamanho do efeito). Análise multivariada foi usada a
partir de um modelo log-linear para variáveis discretas visando resolver e detectar a
confusão de efeitos. Para evidenciar a correlação entre duas ou mais variáveis, foi
usado o teste de Pearson. O modelo ANOVA foi escolhido para a análise de variância
entre os grupos de estudo.
ResultadosPopulação amostral
De um total de 194 pacientes inicialmente selecionados, 161 preencheram os critérios
de inclusão estabelecidos e constituíram a população amostral deste estudo. A causa
mais prevalente de exclusão foi a presença de fibrilação atrial (11) no traçado
eletrocardiográfico, seguido de estimulação cardíaca artificial (7), reposição de
cálcio sem o nível sérico do íon mensurado (5), extrassístoles ventriculares
frequentes (4), impossibilidade técnica de análise do ECG (3), e hipercalcemia
documentada (3).
A população amostral (n = 161) foi estratificada em dois grupos, segundo o uso ou não
de psicotrópicos: G1 com pacientes que não usavam psicotrópicos (n = 85 pacientes) e
G2 com usuários de psicotrópicos (n = 76 pacientes).
Os motivos para a admissão hospitalar dos pacientes estão apresentados na Tabela 1, por grupos. Não houve significância
estatística entre os grupos.
Distribuição dos grupos estudados de acordo com os motivos de admissão
hospitalar
Motivos da internação
Total
Grupo 1 n (%)
Grupo 2 n (%)
Qui-quadrado
Internações ortopédicas cirúrgicas
96
51 (60)
45 (59,21)
p = 0,19
Internações para cirurgia geral e urológica
32
20 (23,53)
13 (17,11)
p = 0,065
Sepse pulmonar
21
8 (9,41)
12 (15,79)
p = 0,085
Sepse urinária
12
6 (7,06)
6 (7,89)
p = 0,32
Total
161
85 (100)
76 (100)
Fármacos utilizados pela população amostral
As Tabelas 2 e 3 apresentam respectivamente a frequência dos psicotrópicos e
antiarrítmicos utilizados pela população amostral. Esse uso pode ter sido isolado ou
em associações. Não houve pacientes em uso de digitálicos na população amostral
estudada.
Psicotrópicos utilizados pela população amostral
Nome do sal
Pacientes em uso
Nome do sal
Pacientes em uso
Haloperidol
1
Fenobarbital
1
Clorpromazina
1
Fenitoina
2
Levomepromazins
3
Lamotriguina
2
Risperidona
3
Carbamazepina
4
Clozapina
1
Oxcarbamazepina
2
Quetiapina
23
Gabapentina
6
Olanzapina
2
Ácido valproico
4
Ziprasidona
0
Topiramato
2
Aripiprazol
0
Venlafaxina
4
Prometazina
3
Memantina
7
Amitriptilina
3
Mirtazapina
4
Imipramina
1
Duloxetina
3
Clomipramina
2
Fluoxetina
3
Doxepina
1
Paroxetina
1
Desipramina
0
Sertralina
4
Nortriptilina
1
Citalopram
6
Trazodona
1
Escitalopram
3
Bupropiona
2
Donepezil
2
Maprotilina
1
Rivastigmina
4
Nefazodona
0
Galantamina
1
Antiarrítmicos utilizados pela população amostral
Vaughan-Williams
Classe I
Classe II
Classe III
Classe IV
Total
----
Betabloqueadores
Amiodarona
Sotalol
Diltiazen
Verapamil
Psicotrópicos + antiarritmicos
0
9
6
1
4
0
20
Antiarritmicos
0
7
4
1
2
1
15
Dados clínicos e epidemiológicos da população amostral
O sexo feminino foi mais prevalente no G2, com significância estatística (p = 0,04).
Procurou-se verificar se, no G2, a diferença por sexo teria impacto na DQT, não tendo
sido apresentada diferença entre homens e mulheres em uso de psicotrópicos (p =
0,642). Houve correlação positiva entre a idade e o uso de psicotrópicos.
A prevalência de hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito e doença arterial
coronária conhecida não apresentou diferença estatisticamente significativa entre G1
e G2.
Nas variáveis laboratoriais, todos os pacientes estudados (n = 161) tiveram o nível
sérico de potássio, magnésio e glicemia mensurados na admissão ao serviço de
emergência, não havendo diferença estatística entre os dois grupos. Foram excluídos
do estudo pacientes com hiper e hipocalcemia. Cabe ressaltar que as glicemias
plasmáticas não foram mensuradas em jejum. Para melhor compreender o comportamento da
variância dos dois grupos, foi utilizado o teste de Levene. Dessa forma, glicose e
potássio apresentaram uma distribuição homocedástica, enquanto o magnésio apresentou
uma distribuição heterocedástica, tendo sido empregado o teste estatístico apropriado
para cada situação.
Os resultados encontrados são demonstrados na Tabela
4.
Dados demográficos, clínicos e laboratoriais
Variável
G1 (n = 85)
G2 (n = 76)
Teste estatístico
Valor de p
Idade (anos), média ± desvio padrão
67,68 ± 12,68
74,43 ± 11,37
t = 3,540
0,001
Sexo masculino, %
50,60
34,20
X2 = 4,395
0,04
Sexo feminino, %
49,40
65,80
HAS, %
40
39,50
X2 = 0,005
1
DM, %
25,90
23,70
X2 = 0,104
0,885
DAC, %
21,20
13,20
X2 = 1,796
0,214
Potássio, média ± desvio padrão (mEq/L)
4,29 ± 0,55
4,31 ± 0,69
F = 0,493
0,852
Magnésio, média ± desvio padrão (mg/dL)
1,88 ± 0,21
1,95 ± 0,34
F = 6,444 *
0,109
Glicemia, média ± desvio padrão (mg/dL)
115 ± 40
123 ± 46
F = 1,194
0,191
Amostra heterocedástica. HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes
melito; DAC: doença arterial coronária; F: razão F de Levene.
Comportamento da dispersão do intervalo QT
DQT foi significativamente maior no grupo usuário de psicotrópicos comparado ao grupo
não usuário (p = 0,002). O intervalo QT corrigido pela fórmula de Bazzett também se
mostrou maior no grupo usuário de psicotrópicos, com significância estatística (p =
0,011), conforme demonstrado na Tabela 5.
Dados eletrocardiográficos e comportamento da dispersão do intervalo
QT
Variável
Grupo 1 (n = 85)
Grupo 2 (n = 76)
Teste t
Valor de p
Dispersão do intervalo QT, média ± desvio padrão (ms)
57,08 ± 23,4
69,25 ± 25,5
0,002
Intervalo QT corrigido, média ± desvio padrão (ms)
427,71 ± 28,42
439,79 ± 31,14
0,011
Frequência cardíaca, média ± desvio padrão (bpm)
79 ± 15
77 ± 18
0,379
A variância foi homogênea na DQT, no intervalo QT corrigido e na frequência cardíaca
entre os grupos.
Foi realizada a análise de covariância entre a idade e o uso de psicotrópicos com o
propósito de determinar a média ajustada da DQT. Como medida de análise de variância,
foi utilizado o η2. Após o ajuste da média (G2 = 68,38 ± 8,11 Milissegundos − ms e G1
= 57,85 ± 7,22 ms), a diferença entre os grupos permaneceu significativa (p =
0,009).
Análise do uso de múltiplos psicotrópicos na dispersão do QT
Na população amostral, 85 pacientes não faziam uso de psicotrópicos, 52 utilizavam um
fármaco, 16 pacientes usavam dois fármacos simultaneamente, três pacientes faziam uso
de três fármacos, quatro utilizavam quatro psicotrópicos e um paciente do estudo
utilizava cinco psicotrópicos simultaneamente.
Um modelo de regressão linear mostrou uma associação positiva entre o número de
psicotrópicos utilizados e a DQT, com r = 0,341. (Gráfico 1)
Correlação entre número de psicotrópicos e dispersão do intervalo QT. r =
0,341; valor de p < 0,001.
A intensidade da associação linear existente entre as variáveis foi quantificada. A
correlação linear de Pearson demonstrou existir correlação positiva entre o número de
psicotrópicos e a idade do paciente na DQT (Tabela
6). No modelo de regressão, quando são analisados os dados em conjunto,
obtém-se R = 0,329.
Correlação linear de Pearson entre as variáveis estudadas
Número de psicotrópicos
Idade
Frequência cardiaca
Potássio
Glicose
Magnésio
Pearson
0,341
0,177
-0,103
0,057
-0,054
0,095
Valor de p
< 0,001
0,024
0,195
0,471
0,495
0,232
Para melhor compreender a relação entre essas duas variáveis na DQT, propôs-se um
modelo de regressão, seguido de um modelo ANOVA, para possibilitar a mensuração do
Beta ajustado do número de psicotrópicos e idade, sendo a DQT a variável
dependente.
Quando os coeficientes são ajustados, somente o número de psicotrópicos utilizados
apresenta significância estatística frente à DQT (p < 0,001).
Da população amostral original, foi avaliado o impacto do uso simultâneo de
psicotrópicos e antiarrítmicos comparado ao uso isolado dos antiarrítmicos. A Tabela 3 pormenoriza o tipo de antiarrítmico
utilizado segundo a classificação de Vaughan Williams, não havendo diferença
estatística entre os subgrupos estudados. O uso combinado das duas classes de
fármacos aumenta de forma estatisticamente significativa o intervalo QT. Todavia, não
houve diferença estatística na DQT entre os dois subgrupos (Tabela 7).
Impacto do uso simultâneo de psicotrópicos e antiarrítmicos vs. o uso
isolado de antiarrítmicos
Análise de subgrupos
Amostra (n pacientes)
Intervalo QT
Valor de p
Dispersão QT
Valor de p
Psicotrópicos + antiarritmicos
20
445,1 ± 23,77
0,023
63,55 ± 21,11
0,715
Antiarritmicos
15
421,7 ± 24,01
66,60 ± 23,22
Discussão
Com o objetivo de avaliar o impacto do uso de psicotrópicos na DQT, foi necessário
estudar, separadamente, as variáveis clínicas e demográficas, identificando a ação
isolada e combinada desses fármacos com outras drogas de ação cardiovascular.
Nos últimos 25 anos, a DQT foi objeto de estudo de diversos autores, nos mais diversos
cenários clínicos, em indivíduos normais e cardiopatas. Tran e cols.15, em estudo que avaliou a influência da idade e do
sexo na DQT, concluíram que o estrogênio, embora não altere o intervalo QT, reduz de
forma significativa sua dispersão. Em uma população saudável, Alici e cols.16 também confirmaram esses achados. Na população
avaliada neste estudo, os dados encontrados foram semelhantes.
O uso de psicotrópicos é mais comum em mulheres idosas17,18 e, na casuística aqui
estudada, há um número significativamente maior de mulheres no G2. Nesse contexto, era
esperado encontrar maior número do sexo feminino no grupo de usuários de psicotrópicos.
Por essa razão, analisou se a DQT separadamente, nos homens e nas mulheres, no grupo
usuário de psicotrópicos, tendo sido maior nos homens (71,15 ± 26,91 ms) do que nas
mulheres (68,26 ± 24,96 ms), sem significância estatística. É conhecido que na faixa
etária da população feminina estudada, a proteção estrogênica não é mais tão presente.
Assim, outros mecanismos foram estudados para entender esse fenômeno. Ebert e cols.19 demonstraram em modelo animal que as correntes
iônicas em fêmeas, especificamente nos canais de potássio, são significativamente
menores que nos machos de uma mesma espécie de ratos. Esse efeito se acentua na presença
de antiarrítmicos classe III, aumentando a DQT. Dessa forma, mulheres idosas são
particularmente mais suscetíveis a alterações do QT, e esse fato deve ser considerado na
prescrição de psicotrópicos.
Em relação às comorbidades encontradas na população, não houve diferença estatística
entre o grupo de não usuário e o de usuário de psicotrópicos na prevalência de
hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito e doença arterial coronária. Nota-se
prevalência elevada dessas comorbidades na população, respectivamente 60,2%, 24,8% e
17,4%. Isso pode estar relacionado à faixa etária da amostra, bem como pela forma de
seleção dos pacientes, realizada em um serviço de emergência. O perfil de pacientes
atendidos na emergência e o alinhamento da instituição explicam o grande número de
pacientes cirúrgicos ortopédicos. Cabe ressaltar que nenhum paciente foi admitido por
síndrome coronária aguda, não sendo este, portanto, um viés.
Importante destacar também que as doses empregadas não foram consideradas, por não se
tratar de informação fidedigna, seja pela doença de base do paciente ou pela presença
frequente de acompanhantes pouco informados sobre os fármacos em uso. Esse fator,
associado ao grande número de usuários de domperidona, bromoprida e metoclorpramida em
regime contínuo, justifica o grande tempo de seleção dos pacientes, em prol de mitigar
um eventual viés de seleção.
Na presente pesquisa, observou-se correlação positiva entre uso de psicotrópicos e o
aumento da DQT no ECG. Houve também uma correlação positiva entre idade e DQT. A
população estudada tinha idade mínima de 40 anos, todavia, na prática, ambos os grupos
tinham média acima de 65 anos (G1 = 67,68 ± 12,68 anos e G2 = 74,43 ± 11,37 anos). O uso
de psicotrópicos aumenta com a idade, segundo dados levantados por Maia e cols.17, semelhantemente à casuística aqui estudada. Após
ajuste pela idade, bem como analisando separadamente a influência da idade e do uso de
psicotrópicos na DQT, observou-se que somente o uso de psicotrópicos permanecia com
diferença estatisticamente significativa. Outros autores também confirmam esses dados.
Mangoni e cols.20 demonstraram que a idade não
possui relação com a DQT. Na presente amostra, tanto o uso de psicotrópicos como o
número de psicotrópicos obtiveram correlação positiva com a DQT. Dos 76 pacientes do
grupo usuário de psicotrópicos, 24 usavam mais de um psicotrópico em associação,
correspondendo a 31,5% do grupo. Assim, 114 utilizações foram documentadas, sendo o
fármaco mais frequente a quetiapina (20%). Foram encontrados valores de dispersão no
grupo usuário de psicotrópicos acima de 60 ms, o que, na maioria dos estudos
desenvolvidos até então, associa-se com aumento da morte cardiovascular. O Rotterdam
Study21 avaliou uma coorte de 2.358 homens e
3.454 mulheres, durante período médio de quatro anos, e observou que a presença de DQT
> 60 ms esteve associada ao risco de morte cardíaca 2,5 vezes maior, risco de morte
súbita 1,9 vez maior e risco de morte total 40% maior que o grupo com DQT < 60 ms. Na
casuística estudada, após ajuste para idade, a dispersão média do intervalo QT foi 57,85
± 7,22 ms no grupo não usuário e 68,38 ± 8,11 ms no grupo usuário de psicotrópicos,
confirmando o risco envolvido no uso desses fármacos.
Cabe ainda ressaltar que a digitalização, seguida de ampliação dos registros
eletrocardiográficos, permitiu um alto nível de resolução, possibilitando uma aquisição
manual fácil, rápida e eficaz do intervalo QT e sua subsequente dispersão, com
desprezível variação interobservador.
Assim, o intervalo QTc e sua dispersão devem ser motivo de minuciosa investigação na
população geral, tanto em cenários ambulatoriais, como cirúrgicos e de emergência22,23. Os profissionais de saúde envolvidos na prescrição e no acompanhamento de
pacientes usuários de psicotrópicos, especialmente os idosos, devem incluir
rotineiramente o ECG na propedêutica dessa população, além de observar com cautela a
combinação de fármacos utilizados.
Conclusão
Na população amostral estudada, o uso de psicotrópicos, isolados ou utilizados com
outros fármacos, está associado ao aumento da dispersão do intervalo QT. Quanto maior o
número de psicotrópicos utilizados, maior é a dispersão do QT. Houve correlação positiva
entre o número de psicotrópicos usados por paciente e o aumento da dispersão do QT. A
utilização simultânea de psicotrópicos e antiarrítmicos está associada ao aumento do
intervalo QT corrigido, mas não à dispersão do QT, quando comparada ao subgrupo de
pacientes que utilizam apenas antiarrítmicos.
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Claudio BQ, Albuquerque DC; Obtenção de dados:
Claudio BQ, Penna F, Konder MT, Celoria BMJ, Souza LL; Análise e interpretação dos
dados: Claudio BQ, Costa MAN, Penna F, Celoria BMJ, Souza LL, Schneider RS,
Albuquerque DC; Análise estatística: Claudio BQ, Pozzan R, Albuquerque FN,
Albuquerque DC; Redação do manuscrito: Claudio BQ, Albuquerque DC; Revisão crítica do
manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Claudio BQ, Costa MAN,
Albuquerque DC.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Bruno de Queiroz Claudio pela
Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Referências1. Timerman S, Ramires JA. Morte súbita: aspectos epidemiológicos. Rev
Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;16(1):8-23.TimermanSRamiresJAMorte súbita: aspectos epidemiológicosRev Soc Cardiol Estado de São Paulo20061618232. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med.
2004;350(10):1013-22.RodenDMDrug-induced prolongation of the QT
intervalN Engl J Med200435010101310223. Curtis LH, Østbye T, Sendersky V, Hutchison S, Allen LaPointe NM,
Al-Khatib SM, et al. Prescription of QT-prolonging drugs in a cohort of about 5
million outpatients. Am J Med. 2003;114(2):135-41.CurtisLHØstbyeTSenderskyVHutchisonSAllen LaPointeNMAl-KhatibSMet alPrescription of QT-prolonging drugs in a cohort of about
5 million outpatientsAm J Med200311421351414. Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX, Sicouri S, Weissenburger J,
Nesterenko VV, et al. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and
abnormal electrical function of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol.
1999;10(8):1124-52.AntzelevitchCShimizuWYanGXSicouriSWeissenburgerJNesterenkoVVet alThe M cell: its contribution to the ECG and to normal
and abnormal electrical function of the heartJ Cardiovasc Electrophysiol1999108112411525. Antzelevitch C. The role of spatial dispersion of repolarization in
inherited and acquired sudden cardiac death syndromes. Am J Physiol Heart Circ
Physiol. 2007;293(4):H2024-38.AntzelevitchCThe role of spatial dispersion of repolarization in
inherited and acquired sudden cardiac death syndromesAm J Physiol Heart Circ Physiol20072934H2024H20386. Restivo M, Caref EB, Kozhevnikov DO, El-Sherif N. Spatial dispersion
of repolarization is a key factor in the arrythmogenicity of long QT syndrome. J
Cardiovasc Electrophysiol. 2004;15(3):323-31.RestivoMCarefEBKozhevnikovDOEl-SherifNSpatial dispersion of repolarization is a key factor in
the arrythmogenicity of long QT syndromeJ Cardiovasc Electrophysiol20041533233317. Antzelevitch C, Shimizu W. Cellular mechanisms underlying the long QT
syndrome. Curr Opin Cardiol. 2002;17(1):43-51.AntzelevitchCShimizuWCellular mechanisms underlying the long QT
syndromeCurr Opin Cardiol200217143518. Higham PD, Campbell RW. QT dispersion. Br Heart J.
1994;71(6):508-10.HighamPDCampbellRWQT dispersionBr Heart J19947165085109. Day CP, McComb JM, Campbell RW. QT dispersion: an indication of
arrhythmia risk in patients with long QT intervals. Br Heart J.
1990;63(6):342-4.DayCPMcCombJMCampbellRWQT dispersion: an indication of arrhythmia risk in
patients with long QT intervalsBr Heart J199063634234410. Day CP, McComb JM, Campbell RW. QT dispersion in sinus beats and
ventricular extrasystoles in normal hearts. Br Heart J.
1992;67(1):39-41.DayCPMcCombJMCampbellRWQT dispersion in sinus beats and ventricular
extrasystoles in normal heartsBr Heart J1992671394111. Murray A, McLaughlin NB, Campbell RW. Measuring QT dispersion: man
versus machine. Heart. 1997;77(6):539-42.MurrayAMcLaughlinNBCampbellRWMeasuring QT dispersion: man versus
machineHeart199777653954212. Campbell RW, Gardiner P, Amos PA, Chadwick D, Jordan RS. Measurement
of the QT interval. Eur Heart J. 1985;6 Suppl D:81-3.CampbellRWGardinerPAmosPAChadwickDJordanRSMeasurement of the QT intervalEur Heart J19856Suppl D818313. Murray A, McLaughlin NB, Bourke JP, Doig JC, Furniss SS, Campbell
RW. Errors in manual measurement of QT intervals. Br Heart J.
1994;71(4):386-90.MurrayAMcLaughlinNBBourkeJPDoigJCFurnissSSCampbellRWErrors in manual measurement of QT
intervalsBr Heart J199471438639014. McLaughin NB, Campbell RW, Murray A. Accuracy of four automatic QT
measurement techniques in cardiac patients and healthy subjects. Heart.
1996;76(5):422-6.McLaughinNBCampbellRWMurrayAAccuracy of four automatic QT measurement techniques in
cardiac patients and healthy subjectsHeart199676542242615. Tran H, White CM, Chow MS, Kluger J. An evaluation of the impact of
gender and age on QT dispersion in healthy subjects. Ann Noninvasive Electrocardiol.
2001;6(2):129-33.TranHWhiteCMChowMSKlugerJAn evaluation of the impact of gender and age on QT
dispersion in healthy subjectsAnn Noninvasive Electrocardiol20016212913316. Alici G, Sahin M, Ozkan B, Acar G, Acar RD, Yazicioglu MV, et al.
The comparison in reduction of QT dispersion after primary percutaneous coronary
intervention according to existence of thrombectomy in ST-segment elevation
myocardial infarction. Clin Cardiol. 2013;36(5):276-9.AliciGSahinMOzkanBAcarGAcarRDYaziciogluMVet alThe comparison in reduction of QT dispersion after
primary percutaneous coronary intervention according to existence of thrombectomy
in ST-segment elevation myocardial infarctionClin Cardiol201336527627917. Maia LC, Durante AM, Ramos LR. Prevalência de transtornos mentais em
área urbana no norte de Minas Gerais, Brasil. Rev Saúde Pública.
2004;38(5):650-6.MaiaLCDuranteAMRamosLRPrevalência de transtornos mentais em área urbana no
norte de Minas Gerais, BrasilRev Saúde Pública200438565065618. Gazalle FK, Hallal PC, Lima MS. Depressão na população idosa: os
médicos estão investigando? Rev Bras Psiquiatr. 2004;26(3):145-9.GazalleFKHallalPCLimaMSDepressão na população idosa: os médicos estão
investigando?Rev Bras Psiquiatr200426314514919. Ebert SN, Liu XK, Woosley RL. Female gender as a risk factor for
drug-induced cardiac arrhythmias: evaluation of clinical and experimental evidence. J
Womens Health. 1998;7(5):547-57.EbertSNLiuXKWoosleyRLFemale gender as a risk factor for drug-induced cardiac
arrhythmias: evaluation of clinical and experimental evidenceJ Womens Health19987554755720. Mangoni AA, Kinirons MT, Swift CG, Jackson SH. Impact of age on QT
interval and QT dispersion in healthy subjects: a regression analysis. Age Ageing.
2003;32(3):326-31.MangoniAAKinironsMTSwiftCGJacksonSHImpact of age on QT interval and QT dispersion in
healthy subjects: a regression analysisAge Ageing200332332633121. de Bruyne MC, Hoes AW, Kors JA, Hofman A, van Bemmel JH, Grobbee DE.
Prolonged QT interval predicts cardiac and all-cause mortality in the eldery. The
Rotterdam Study. Eur Heart J. 1999;20(4):278-84.de BruyneMCHoesAWKorsJAHofmanAvan BemmelJHGrobbeeDEProlonged QT interval predicts cardiac and all-cause
mortality in the eldery. The Rotterdam StudyEur Heart J199920427828422. Hanci V, Yurtlu S, Karabağ T, Okyay D, Hakimoğlu S, Kayhan G, et al.
Effects of esmolol, lidocaine and fentanyl on P wave dispersion,QT, QTc intervals and
hemodynamic responses to endotracheal intubation during propofol induction: a
comparative study. Rev Bras Anestesiol. 2013;63(3):235-44.HanciVYurtluSKarabağTOkyayDHakimoğluSKayhanGet alEffects of esmolol, lidocaine and fentanyl on P wave
dispersion,QT, QTc intervals and hemodynamic responses to endotracheal intubation
during propofol induction: a comparative studyRev Bras Anestesiol201363323524423. Hanci V, Yurtlu S, Aydin M, Bilir S, Erdoğan G, Okyay RD, et al.
Preoperative abnormal P and QTc dispersion intervals in patients with metabolic
syndrome. Anesth Analg. 2011;112(4):824-7.HanciVYurtluSAydinMBilirSErdoğanGOkyayRDet alPreoperative abnormal P and QTc dispersion intervals in
patients with metabolic syndromeAnesth Analg20111124824827Original ArticlesImpact of Psychotropic Drugs on QT Interval Dispersion in
Adult PatientsClaudioBruno de Queiroz12CostaMarcelle Azevedo Nossar1PennaFilipe1KonderMariana Teixeira1CeloriaBruno Miguel Jorge1SouzaLuciana Lopes de1PozzanRoberto2SchneiderRoberta Siuffo2AlbuquerqueFelipe Neves2AlbuquerqueDenilson Campos12Hospital Copa D'Or/IDORRio de JaneiroRJBrazilHospital Copa D'Or/IDOR, Rio de Janeiro, RJ -
BrazilUniversidade do Estado do Rio de
JaneiroRio de JaneiroRJBrazilUniversidade do Estado do Rio de Janeiro - UERJ,
Rio de Janeiro, RJ - BrazilMailing Address: Bruno de Queiroz Claudio, Rua Presidente João Pessoa,
95, apto. 801, bloco 1, Icaraí. Postal Code, 24220-330, Niterói, RJ - Brazil. E-mail:
brunoqueiroz@cardiol.br, b_queiroz@terra.com.br
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Background:
Drug-induced increase in QT dispersion has been associated with potentially fatal
ventricular arrhythmias. Little is known about the use of psychotropic substances,
alone or in combination with other drugs on QT dispersion.
Objectives:
To evaluate the impact of psychotropic drugs on QT interval dispersion in adults.
Methods:
An observational cohort study was designed involving 161 patients hospitalized
from an emergency department at a tertiary hospital, divided into psychotropic
users or non-users. Demographic, clinical, laboratory data and drugs used on a
regular basis were collected on admission, in addition to 12-lead
electrocardiogram with QT dispersion measurement.
Results:
QT dispersion was significantly higher in the psychotropic user group compared to
non-users (69.25 ± 25.5 ms vs. 57.08 ± 23.4 ms; p = 0.002). The QT interval
corrected by Bazzett formula was also higher in the psychotropic drugs user group,
with statistical significance. (439.79 ± 31.14 ms vs. 427.71 ± 28.42 ms; p =
0.011). A regression analysis model showed a positive association between the
number of psychotropic drugs used and QT interval dispersion, with r = 0.341 and p
< 0.001.
Conclusions:
The use of psychotropic drugs was associated with increased QT dispersion and this
increase was accentuated, as the number of psychotropic drugs used was higher.
ElectrocardiographyCardiovascular diseasesTorsades de PointesVentricular fibrillationDeath, SuddenIntroduction
The perception and interest in unexpected death are secular. Sudden cardiac death
received its first scientific definition in 1707 with Giovanni Lancisi1, in his work De mortibus
subitaneis. The most prevalent cause of sudden death is coronary artery
disease, followed by cardiomyopathies and primarily electrical cardiac causes,
especially the long QT syndrome, either congenital or acquired - the latter induced
by drugs, in most cases. Data indicate that QT prolongation is a major contributor to
the genesis of polymorphic ventricular tachycardia or torsades de pointes, even in
structurally normal hearts2. This prolongation
is not a pharmacological property attributed only to antiarrhythmic drugs. A recent
American cohort showed that 5 million Americans are exposed to drugs that prolong the
QT interval, with antibiotics and psychotropic drugs, especially antipsychotics,
being the most common2,3.
However, not all drugs that prolong the QT interval increase the risk of ventricular
arrhythmias4. It is currently accepted that
the electrical disturbance genesis is related to blockage of ionic currents of
potassium channels, notably in M cells of the human ventricle, with subsequent QT
interval prolongation and dispersion (QTD) on the electrocardiogram (ECG), closely
related to the onset of torsades de pointes4-7.
The concept of "QT interval dispersion", defined as the difference between the
maximum and minimum QT interval measured at the 12-lead ECG, was introduced by Higham
and Campbell8 in the early 1990s. Initially
proposed as an index of electrical instability, it represents the expression of
physiological regional variation of myocardial excitability recovery.
Since then, the analysis of QTD was accepted as a noninvasive method for the
detection of ventricular repolarization heterogeneity, being a marker of
arrhythmogenesis, especially in the presence of an ischemic substrate and
drug-induced ventricular arrhythmias. Additionally, there have been studies
associating it as a prognostic index in heart failure and hypertrophic
cardiomyopathy8,9.
Little is known about the impact on QTD with the specific use of antipsychotics and
its associations with other drugs acting on the central nervous or cardiovascular
system.
MethodsStudy characterization
The present was a prospective, multicenter, observational cohort study, carried
out in a private hospital in Rio de Janeiro, with an open emergency room, from
September 2009 to January 2013. The research protocol was approved by the
Institutional Research Ethics Committee (REC) (number 148/09).
Study population
Of the total number of patients admitted at the institution, necessarily admitted
through the emergency room, 194 met the initial eligibility criteria for the
study. After careful evaluation, 33 patients were excluded and population sample
comprised 161 patients.
The subjects of the investigation were not submitted to any interventions
resulting from the study. A liability form was completed by the main investigator
on the use of information contained in medical records and database, thus making
it unnecessary for patients to sign the Informed Consent form.
Inclusion criteria
The following inclusion criteria were used: age > 40 years; emergency care and
subsequent hospital admission for more than 24 hours, regardless of the reason for
admission; performance of ECG with at least 12 leads in the emergency room;
performance of basic complementary laboratory tests (glucose, potassium and
magnesium).
Exclusion criteria
The exclusion criteria were: patients with artificial cardiac pacing, either
temporary or permanent; patients with congenital long-QT syndrome; patients with
calcium metabolism alterations; patients with atrial fibrillation of any cause
and/or frequent ventricular arrhythmia; patients using antiemetics, prokinetics
and antibiotics that alter ventricular repolarization.
According to the study design and construction of methodology, the use of
concomitant drugs that would influence QT interval and its dispersion was cause
for careful analysis. Thus, we excluded patients on continuous use of other drugs
that prolong the QT interval, especially domperidone, bromopride and
metoclopramide.
The sample population was stratified into two groups according to the use or
nonuse of psychotropic drugs. Group 1 (G1) consisted of patients who were not
taking psychotropic drugs, while Group 2 (G2) consisted of patients taking
psychotropic drugs.
Investigation procedures
Demographic data, present and past medical history, information on regular use of
drugs and diagnostic hypotheses were collected on admission. Any drug that had
more than seven days of uninterrupted use before hospital admission was defined as
continuous use.
All antipsychotics, anticonvulsants, antidepressants and drugs used in dementia
syndromes used by the sample population were taken into account. All drugs subject
to classification according to Vaughan Williams were considered antiarrhythmic
drugs.
A 12-lead ECG was performed on patient admission, while still in the emergency
department, being a routine procedure for any patient older than 40 years of age,
symptomatic or not (hospital accreditation process protocol by the Joint
Commission).
Laboratory assessment
Laboratory evaluation consisted of measurements of plasma glucose, potassium and
magnesium, also assessed on admission. Glycemia levels did not take into account
any criterion of fasting. Calcium ion was measured when requested by the emergency
team. A Vitros 250 analyzer (Johnson & Johnson, New Brunswick, USA) was used
for biochemical measurement of magnesium and glucose, with the dry-chemical
method. The measurements of potassium and calcium ion were performed using a Gem
Premier 3000 analyzer (Instrumentation Laboratory, Bedford, USA) using the
selective electrode method. Normal values of these tests were determined according
to the institution protocols.
QT dispersion measurement
Each patient's ECG was recorded in three-channel conventional ECG equipment (HP -
Hewlett Packard Company, Palo Alto, United States) with recording speed of 25 mm/s
and recording of the 12 leads considered as conventional (D1, D2, D3, aVR , aVL,
aVF, V1, V2, V3, V4, V5, V6). ECGs that did not have at least nine leads with a QT
interval technically capable of being measured were excluded. The QT interval is
measured from the first deflection of the QRS complex to the end of the T wave,
defined as the meeting point of the descending branch of T to the isoelectric
line. In the presence of a U wave, the end of the T wave is considered as the base
of deflection formed by the two waves. The presence of bundle branch block did not
exclude patients from the study.
Cardiac cycles succeeding early beats (extrasystoles) were abandoned10. "QT interval dispersion" is defined as the
difference between the maximum and minimum QT interval measured on the 12-lead (at
least nine leads).
The digitized ECGs were analyzed with the help of Preview® software, version 5.5.2
(719.25) (Apple Inc ®, Cupertino, USA). Tracings were submitted to a 300%
magnification and QT measurement was made digitally. All ECG tracings were
digitalized with a 200 dpi resolution and saved in JPEG format to allow use of the
Preview® program measuring tool. ECGs were captured by an Epson Stylus TX105
scanner (Long Beach, United States) and amplified during digitalization.
However, in daily clinical practice, the measurements of QT interval and QTD can
be performed simply with the aid of a triplicate magnifying glass8,9. Two QT interval and QTD measures were performed by four examiners
blinded to the clinical characteristics of patients and the arithmetic mean of the
values were considered for the analysis.
Several methodologies have been described for the measurement of QT interval 10,11. In this study, we used the difference between the second largest
and the second smallest QT interval (minimum of nine leads)10,11 to
measure QTD, a methodology also used by Campbell et al12. Studies can be found in the literature13,14 that used the standard measure of QTD or that corrected by heart
rate. In the present study, we used the default QT dispersion.
Univariate, bivariate, covariance and multivariate analysis were used for the
statistical analysis of the data.
Statistical Analysis
Univariate analysis was used for the description of the studied variables, using
simple frequency and percentage tables for discrete variables and mean
(minimum-maximum), and graphical representation of histograms and box-plots for
continuous variables. Bivariate analysis was used for discrete variables, using
contingency tables and chi-square, Fisher exact and ML chi-square tests, when
indicated; the Student's t test, paired or not, and Mann-Whitney
test were used for continuous variables,.
Levene's test was used to test whether the studied samples had homoscedasticity,
that is, whether they had the same variance. A significant F ratio in this test
indicates that the differences in mean, or effects, probably exist between the
groups. In the case of heteroscedastic samples, non-parametric tests were used
according to the characteristics of the studied variable. Welch and Brown-Forsythe
tests were used in the assessment of the mean magnesium levels between groups.
Analysis of covariance was used with regression models and analysis of variance
(ANOVA), using the partial ETA squared (η2), which allows inferring what
proportion of the total variance is attributed to the studied variable (effect
size). Multivariate analysis was used from a log-linear model for discrete
variables aiming to detect and resolve the confusion effects. Pearson's
correlation coefficient was used to demonstrate the correlation between two or
more variables. The ANOVA model was chosen for the analysis of variance between
the studied groups.
ResultsSample population
Of a total of 194 initially selected patients, 161 met the inclusion criteria and
constituted the sample population of this study. The most prevalent cause of
exclusion was the presence of atrial fibrillation (11) in the electrocardiogram,
followed by artificial cardiac stimulation (7), calcium replacement without the
measured serum level of calcium ion (5), frequent ventricular extrasystoles (4),
incapacity of analyzing the ECG due to technical problems (3), and documented
hypercalcemia.
The sample population (n = 161) was stratified into two groups according to the
use or nonuse of psychotropic drugs: G1 consisting of patients who did not use
psychotropic drugs (n = 85 patients) and G2 consisting of users of psychotropic
drugs (n = 76 patients).
The reasons for hospital admission of patients are shown in Table 1, per group. There was no statistical significance
between the groups.
Distribution of groups according to the reasons for hospital
admission
Reasons for hospital admission
Total
Group 1 n (%)
Group 2 n (%)
Chi-square
Orthopedic surgical admissions
96
51 (60)
45 (59.21)
p = 0.19
Admissions for general and urological surgery
32
20 (23.53)
13 (17.11)
p = 0.065
Pulmonary sepsis
21
8 (9.41)
12 (15.79)
p = 0.085
Urinary sepsis
12
6 (7.06)
6 (7.89)
p = 0.32
Total
161
85 (100)
76 (100)
Drugs used by the sample population
Tables 2 and 3 show the frequency of psychotropic drugs and antiarrhythmic
drugs used by the sample population. This use may have been isolated or in
associations. None of the patients from the sample population used digitalis.
Psychotropics used by the sample population
Salt name
Patients using it
Salt name
Patients using it
Haloperidol
1
Phenobarbital
1
Chlorpromazine
1
Phenytoin
2
Levomepromazine
3
Lamotrigine
2
Risperidone
3
Carbamazepine
4
Clozapine
1
Oxcarbazepine
2
Quetiapine
23
Gabapentin
6
Olanzapine
2
Valproic acid
4
Ziprasidone
0
Topiramate
2
Aripiprazole
0
Venlafaxine
4
Promethazine
3
Memantine
7
Amitriptyline
3
Mirtazapine
4
Imipramine
1
Duloxetine
3
Clomipramine
2
Fluoxetine
3
Doxepin
1
Paroxetine
1
Desipramine
0
Sertraline
4
Nortriptyline
1
Citalopram
6
Trazodone
1
Citalopram
3
Bupropion
2
Donepezil
2
Maprotiline
1
Rivastigmine
4
Nefazodone
0
Galantamine
1
Antiarrhythmic drugs used by the sample population
Vaughan-Williams
Class I
Class II
Class III
Class IV
Total
----
Beta-blockers
Amiodarone
Sotalol
Diltiazen
Verapamil
Psychotropics + Antiarrhythmics
0
9
6
1
4
0
20
Antiarrhythmics
0
7
4
1
2
1
15
Clinical and epidemiologic characteristics of the sample population
Female gender were more prevalent in G2, with statistical significance (p = 0.04).
We sought to determine whether, in G2, the gender difference would have an impact
the QTD, as there was no difference between men and women regarding psychotropic
drug use (p = 0.642). There was a positive correlation between age and the use of
psychotropic drugs.
The prevalence of hypertension, diabetes mellitus and known coronary artery
disease showed no statistically significant difference between G1 and G2.
Regarding the laboratory variables, all patients (n = 161) had serum potassium,
magnesium and glucose levels measured on admission at the emergency service, with
no statistical difference between the two groups. The study excluded patients with
hyper- and hypocalcemia. It is noteworthy that plasma glucose levels were not
measured in fasting. Levene's test was used to better understand the behavior of
variance in the two groups.
Therefore, glucose and potassium showed a homoscedastic distribution, whereas
magnesium had a heteroscedastic distribution, after using the appropriate
statistical test for each situation. The results are shown in Table 4.
QTD was significantly higher in the group of psychotropic drug users compared to
non-users (p = 0.002). The QT interval corrected by the Bazett's formula was also
higher in the group using psychotropic drugs, with statistical significance (p =
0.011), as shown in Table 5. The variance
was homogeneous in QTD, in the corrected QT interval and heart rate between the
groups.
Electrocardiographic data and behavior of QT interval dispersion
Variable
Group 1 (n = 85)
Group 2 (n = 76)
t Test
p value
QT interval dispersion, mean ± standard deviation (ms)
57.08 ± 23.4
69.25 ± 25.5
0.002
Corrected QT interval, mean ± standard deviation (ms)
427.71 ± 28.42
439.79 ± 31.14
0.011
Heart rate, mean ± standard deviation (bpm)
79 ± 15
77 ± 18
0.379
The analysis of covariance between age and use of psychotropic drugs was performed
aiming to determine the adjusted mean of the QTD. As measure of analysis of
variance, η2 was used. After adjusting the mean (G2 = 68.38 ± 8.11 milliseconds -
ms and G1 = 57.85 ± 7.22 ms), the difference between the groups remained
significant (p = 0.009).
Analysis of use of multiple psychotropic drugs on QT dispersion
In the sample population, 85 patients were not taking any psychotropic drugs, 52
used one drug, 16 patients used two drugs simultaneously, three patients used
three drugs, four used four psychotropic drugs and one patient in the study used
five psychotropic drugs simultaneously.
A linear regression model showed a positive association between the number of
psychotropic drugs used and QTD, with r = 0.341. (Chart 1)
Correlation between number of psychotropic agents and QT interval
dispersion. r = 0.341, p value < 0.001.
The intensity of the linear association between variables was quantified.
Pearson's linear correlation showed a positive correlation between the number of
psychotropic drugs and patient age in QTD ( Table
6). In the regression model, when the data are analyzed together, R =
0.329.
Pearson's linear correlation between the studied variables
Number of psychotropic agents
Age
Heart rate
Potassium
Glucose
Magnesium
Pearson
0.341
0.177
-0.103
0.057
-0.054
0.095
p value
< 0.001
0.024
0.195
0.471
0.495
0.232
To better understand the association between these two variables in QTD, a
regression model was proposed, followed by an ANOVA model, to allow the
measurement of the adjusted Beta of the number of psychotropic drugs and age, with
QTD being the dependent variable.
When the coefficients are adjusted, only the number of psychotropic drugs shows
statistical significance with QTD (p <0.001).
Of the original sample population, the impact of concurrent use of psychotropic
and antiarrhythmic drugs was evaluated, compared to the isolated use of
antiarrhythmics. Table 3 details the type
of antiarrhythmic drug used according to the classification of Vaughan Williams,
with no statistical difference between the studied subgroups. The combined use of
both classes of drugs showed a statistically significant increase in the QT
interval. However, there was no statistical difference in QTD between the two
subgroups ( Table 7).
Impact of concurrent use of psychotropic agents and antiarrhythmic drugs
vs. isolated use of antiarrhythmic drugs
Analysis of subgroups
Sample (n. of patients)
QT Interval
p value
QT dispersion
p value
Psychotropic + antiarrhythmic drugs
20
445.1 ± 23.77
0.023
63.55 ± 21.11
0.715
Antiarrhythmics
15
421.7 ± 24.01
66.60 ± 23.22
Discussão
Aiming to assess the impact of psychotropic drug use on QTD, it was necessary to
study separately the clinical and demographic variables, identifying the isolated and
combined action of these drugs with other cardiovascular action drugs.
Over the past 25 years, the QTD has been studied by several authors in different
clinical scenarios, in normal subjects and patients with heart disease. Tran et
al15 in a study that evaluated the
influence of age and sex on QTD, concluded that estrogen, athoughit does not change
the QT interval, significantly reduces its dispersion. In a healthy population, Alici
et al16 also confirmed these findings. In the
population evaluated in this study, the results were similar.
The use of psychotropic drugs is more common in elderly women17,18 and this
population had a significantly higher number of women in G2.
In this context, we expected to find a higher number of females in the group of
psychotropic drug users. For this reason, the QTD was analyzed separately in men and
women in the group of psychotropic drug users and it was greater in men (71.15 ±
26.91 ms) than in women (68.26 ± 24.96 ms), with no statistical significance. It is
known that in the age range of the female population, estrogen protection is not as
present any more. Thus, other mechanisms were studied to understand this
phenomenon.
Ebert et al19 demonstrated in an animal model
that ionic currents in females, specifically in potassium channels, are significantly
smaller than in males of the same species of rats. This effect is accentuated in the
presence of class III antiarrhythmic drugs, increasing the QTD. Therefore, elderly
women are particularly susceptible to changes in the QT interval and this fact should
be considered when prescribing psychotropic drugs.
Regarding comorbidities found in the population, there was no statistical difference
between the groups of non-users and users of psychotropic drugs on the prevalence of
hypertension, diabetes mellitus and coronary artery disease. There was a high
prevalence of these comorbidities in this population, respectively 60.2%, 24.8% and
17.4%. This may be related to the age of the sample, as well as the patient selection
method, carried out in the emergency room. The profile of emergency patients and
institution alignment explain the high number of orthopedic surgical patients. It is
noteworthy that no patient was admitted for acute coronary syndrome, which is
therefore, not a bias.
It is also worth mentioning that the doses used were not considered, as it was not
considered reliable information, either due to the patient's underlying disease or
the frequent presence of caregivers with little information about the drugs being
used.
This factor, together with the large number of users of domperidone, bromopride and
metoclopramide in continuous use justifies the extended time of patient selection,
aiming at attenuating a possible selection bias.
In the present study, we observed a positive correlation between use of psychotropic
drugs and increased QTD at the ECG. There was also a positive correlation between age
and QTD. The population studied had a minimum age of 40 years; however, in practice,
both groups had mean age > 65 years (G1 = 67.68 ± 12.68 years and G2 = 74.43 ±
11.37 years). The use of psychotropic drugs increases with age, according to data
collected by Maia et al17, similarly to the
sample studied here. After adjusting for age, as well as analyzing separately the
influence of age and the use of psychotropic drugs on QTD, it was observed that only
the use of psychotropic drugs persisted with a statistically significant
difference.
Other authors also confirmed these findings. Mangoni et al20 demonstrated that age has no association with QTD. In the
present sample, both the use of psychotropic drugs and the number of psychotropic
drugs had a positive correlation with QTD. Of the 76 patients in the psychotropic
user group, 24 used a combination of more than one psychotropic drug, corresponding
to 31.5% of the group. Thus 114 uses were documented, with the most frequent drug
being Quetiapine (20%).
Dispersion values > 60 ms were found in the group using psychotropic drugs, which,
in most studies performed to date, are associated with increased cardiovascular
death. The Rotterdam Study21 evaluated a
cohort of 2,358 men and 3,454 women during a mean period of four years and observed
that the presence of QTD > 60 ms was associated with a 2.5-fold higher risk of
cardiac death, 1.9-fold higher risk of sudden death and a 40% higher risk of overall
death than in the group with QTD <60 ms.
In our study, after adjusting for age, the mean QT interval dispersion was 57.85 ±
7.22 ms in the group of non-users and 68.38 ± 8.11 ms in the group of psychotropic
drug users, confirming the risk involved in using these drugs.
It is noteworthy that digitalization, followed by enlargement of electrocardiographic
recordings, allowed a high level of resolution, enabling a manual, easy, quick and
effective acquisition of the QT interval and its subsequent dispersion, with
negligible interobserver variation.
Thus, the QTc interval and its dispersion should be thoroughly investigated in the
general population, in outpatient, as well as surgical and emergency settings22,23. Health professionals involved in drug prescription and monitoring of
patients taking psychotropic drugs, especially the elderly, should routinely include
the ECG in the diagnosis routine of this population, in addition to carefully assess
the combination of drugs used.
Conclusion
In the sample population studied, the use of psychotropic drugs, used alone or with
other drugs, is associated with increased QT interval dispersion. The greater the
number of psychotropic drugs used, the greater the QT dispersion. There was a
positive correlation between the number of psychotropic drugs used per patient and
increased QT dispersion. The simultaneous use of psychotropic and antiarrhythmic
drugs is associated with the increase in the corrected QT interval, but not QT
dispersion, when compared to the subgroup of patients that use only antiarrhythmic
drugs.
Author contributions
Conception and design of the research: Claudio BQ, Albuquerque DC; Acquisition of
data: Claudio BQ, Penna F, Konder MT, Celoria BMJ, Souza LL; Analysis and
interpretation of the data: Claudio BQ, Costa MAN, Penna F, Celoria BMJ, Souza LL,
Schneider RS, Albuquerque DC; Statistical analysis: Claudio BQ, Pozzan R,
Albuquerque FN, Albuquerque DC; Writing of the manuscript: Claudio BQ, Albuquerque
DC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Claudio BQ,
Costa MAN, Albuquerque DC.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Bruno de Queiroz Claudio
from Universidade do Estado do Rio de Janeiro.