Arq. Bras. Cardiol.Arquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaLMJRF73j6MqNQYdgZw5fS5jS0066-782X2014000500006S0066-782X20140050000520000610.5935/abc.20140052Artigos OriginaisRelação entre Fibrose e Arritmias Ventriculares na
Cardiopatia Chagásica sem Disfunção VentricularTassiEduardo Marinho1ContinentinoMarcelo Abramoff2NascimentoEmília Matos do13PereiraBasílio de Bragança13PedrosaRoberto Coury1Universidade Federal do Rio de JaneiroInstituto de Cardiologia Edson SaadRio de JaneiroRJBrasilInstituto de Cardiologia Edson Saad - Universidade
Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ - BrasilHospital Frei GalvãoGuaratinguetáSPBrasilHospital Frei Galvão, Guaratinguetá, SP -
BrasilUFRJInstituto Alberto Luiz Coimbra de Pós-Graduação e
Pesquisa de EngenhariaRio de JaneiroRJBrasilCoppe - Instituto Alberto Luiz Coimbra de
Pós-Graduação e Pesquisa de Engenharia - UFRJ, Rio de Janeiro, RJ -
BrasilCorrespondência: Eduardo Marinho Tassi, Hospital Universitário Gaffrée e
Guinle, Ambulatório de Cardiologia. Rua Mariz e Barros 775, Tijuca. CEP: 20270-004,
Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: etassi@ibest.com.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Tassi EM, Pereira BB, Pedrosa RC; Obtenção de dados:
Tassi EM, Continentino MA; Análise e interpretação dos dados: Tassi EM, Continentino
MA, Nascimento EM, Pereira BB, Pedrosa RC; Análise estatística: Nascimento EM,
Pereira BB; Redação do manuscrito: Tassi EM, Continentino MA, Pedrosa RC; Revisão
crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Tassi EM, Pedrosa
RC.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
090520141006201410205456464220820130912201307012014This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
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non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the
original work is properly cited. Fundamento:
Pacientes com doença de Chagas com alteração segmentar apresentam pior
prognóstico independentemente da fração de ejeção ventricular esquerda. A
ressonância magnética cardíaca é atualmente o melhor método para detecção de
alteração segmentar e para avaliação de fibrose miocárdica.
Objetivo:
Quantificar a fibrose, por meio do realce tardio, pela ressonância magnética
cardíaca, em pacientes com doença de Chagas com fração de ejeção ventricular
esquerda preservada ou minimamente comprometida (> 45%) e detectar padrões de
dependência entre fibrose, alteração segmentar e fração de ejeção ventricular
esquerda na presença de arritmia ventricular.
Métodos:
Foram realizados eletrocardiograma, teste ergométrico, Holter e ressonância
magnética cardíaca em 61 pacientes, separados em três grupos: (1)
eletrocardiograma normal e ressonância magnética cardíaca sem alteração segmentar;
(2) eletrocardiograma alterado e ressonância magnética cardíaca sem alteração
segmentar; e (3) ressonância magnética cardíaca com alteração segmentar
independentemente de alteração no eletrocardiograma.
Resultados:
O número de pacientes com arritmia ventricular em relação ao número total de
pacientes em cada grupo, a porcentagem de fibrose e a fração de ejeção ventricular
esquerda foram, respectivamente: no primeiro grupo, 4/26, 0,74% e 74,34%; no
segundo grupo, 4/16, 3,96% e 68,5%; e no terceiro grupo, 11/19, 14,07% e 55,59%.
Arritmia ventricular foi encontrada em 31,1% dos pacientes. Aqueles com e sem
arritmia ventricular apresentaram fração de ejeção ventricular esquerda média de
59,87% e 70,18%, respectivamente, e fibrose de 11,03% e 3,01%, respectivamente.
Das variáveis alteração segmentar, grupos, idade, fração de ejeção ventricular
esquerda e fibrose, a última foi a única significativa para a presença de arritmia
ventricular, com ponto de corte de 11,78% para massa fibrosada (p < 0,001).
Conclusão:
Mesmo em pacientes com doença de Chagas com fração de ejeção ventricular esquerda
preservada ou minimamente comprometida, a instabilidade elétrica pode estar
presente. Fibrose é a variável mais importante para a presença de arritmia
ventricular, sendo sua quantidade proporcional à complexidade dos grupos.
A Doença de Chagas (DC) ainda apresenta marcada importância epidemiológica1, devido ao contingente de infectados com potencial
para desenvolvimento de formas graves. Estima-se que, no Brasil, haja de dois a três
milhões de pessoas acometidas, sendo um terço delas cardiopata, dos quais dois terços
minimamente comprometido2.
A taxa anual de morte em pacientes é aproximadamente de 24/1.000 pacientes-ano, sendo
que, em termos absolutos, a maioria dos pacientes possui Fração de Ejeção do Ventrículo
Esquerdo (FEVE) preservada ou minimamente comprometida3. A morte súbita é um dos principais modos de morte na DC e pode ocorrer em
qualquer fase da doença, sendo que 10% delas são decorrentes de um primeiro evento
arrítmico. Arritmias cardíacas complexas (Extrassístoles ventriculares > 10/hora e/ou
taquicardia ventricular) são marcadores de morte súbita na DC4.
Sabe-se que pacientes com DC com eletrocardiograma (ECG) normal possuem sobrevida
semelhante à da população geral, assim como estudos iniciais demonstram que pacientes
com DC com alteração segmentar com FEVE preservada possuem um pior prognóstico5,6.
A Ressonância Magnética Cardíaca (RMC) é o melhor método na atualidade para avaliação da
função ventricular7 e para a detecção de
alteração segmentar8,agregando também, por meio
da técnica do realce tardio9, a avaliação de
fibrose miocárdica, já sendo descrita10 sua
capacidade em se detectarem alterações na Cardiopatia Chagásica Crônica (CCC).
Pacientes com CCC e arritmias ventriculares possuem um pior prognóstico e não há
qualquer estudo que correlacione a fibrose miocárdica detectada na RMC com a gravidade
das arritmias em pacientes com DC, com função ventricular preservada ou minimamente
comprometida.
Métodos
Os pacientes foram recrutados entre março e dezembro de 2010 no Ambulatório de Doença de
Chagas de nosso hospital.
O termo de consentimento foi obtido de todos pacientes do estudo, sendo o protocolo de
pesquisa aprovado pelo comitê de ética de nosso hospital e de acordo com a Declaração de
Helsinki.
Os critérios de inclusão foram: pacientes assintomáticos com idade superior a 21 anos ou
que já estivessem fora de área endêmica para DC por mais de 20 anos com sorologia
positiva para DC, FEVE preservada ou minimamente reduzida (> 45%) ao ecocardiograma e
que possuíssem ECG, Teste Ergométrico (TE) e Holter de 24 horas realizados nos últimos
12 meses.
Foram excluídos pacientes que apresentassem: disfunção renal (clearance
estimado de creatinina < 30 mL/min), passado de ablação por estudo eletrofisiológico,
diabetes ou mais que dois fatores de risco para doença coronária, fibrilação atrial, TE
compatível com isquemia miocárdica, infarto do miocárdio prévio, qualquer procedimento
de revascularização miocárdica ou periférica ou contraindicação para a realização de RMC
(marca-passo definitivo, cardiodesfibrilador implantado, clipe neurocirúrgico ou
implante coclear).
Os pacientes foram classificados de acordo com o ECG e a RMC, sendo distribuídos em três
grupos da seguinte forma: (1) ECG normal e RMC sem alteração segmentar (Grupo 1), (2)
ECG alterado e RMC sem alteração segmentar (Grupo 2) e (3) RMC com alteração segmentar
independentemente do ECG (Grupo 3). O ECG foi considerado alterado caso houvesse
bloqueio incompleto ou completo de qualquer ramo, bloqueio atrioventricular de qualquer
tipo, ESV monomórficas ou polimórficas e Taquicardia Ventricular Não Sustentada (TVNS).
A RMC era alterada pela presença de qualquer alteração segmentar detectável.
Instabilidade elétrica foi considerada no Holter pela presença de extrassístoles
ventriculares > 30/hora, episódios de taquicardia ventricular monomórfica sustentada
(definida como ritmo ventricular com frequência cardíaca > 100 bpm e duração > 30
segundos) ou episódios de TVNS (definida como três ou mais batimentos consecutivos com
duração < 30 segundos).
No teste ergométrico, foram considerados, para análise, apenas os testes de esforço dos
pacientes que atingiram 7 MET, limite definido como nível submáximo de exercício (boa
correlação entre o limiar anaeróbio atingido e a carga atingida de 7 MET)11. Dois observadores analisaram e compararam os
registros eletrocardiográficos no repouso e durante exercício (ao redor de 7 MET),
identificando em ambas as situações o período de 30 segundos com maior número de
arritmias ventriculares e/ou episódios de TVNS. Arritmias induzidas por esforço foram
definidas como aparecimento ou aumento > 10% na incidência de arritmias ventriculares
no ECG durante exercício comparado com o repouso e/ou a presença de TVNS12.
A RMC foi realizada em um equipamento GE HDX de 1,5 Tesla (Wakeusha, Wisconsin), sendo
adquiridas duas sequências de pulso: a primeira foi cine-RMC (Steady-State Free
Precession − SSFP) em eixo longo e eixo curto para mensuração e cálculo de
massa, volumes e FEVE e Fração de Ejeção de Ventrículo Direito (FEVD). O corte mais
basal no eixo curto foi posicionado logo após o anel atrioventricular, e todas as
subsequentes pausas respiratórias em expiração máxima foram adquiridas com 8 mm de
espessura e com espaçamento de 2 mm entre os demais cortes, até o ápice de VE. Os
parâmetros utilizados foram FOV (sigla do inglês Field Of View) 400 mm,
matriz 224 × 224, 20-24 linhas/segmento, resolução temporal < 50 ms, TR (Tempo de
repetição) = 3,9 ms, TE (Tempo de eco) = 1,5 ms, flip angle de 50° e
NEX (número de excitações) de 1.
Após 3 minutos da injeção de 0,3 mmol/kg de gadolínio (Dotarem(r), Guerbet), uma segunda
sequência realizada foi gradiente eco com recuperação de inversão (técnica do realce
tardio) em eixo longo e eixo curto, para pesquisar fibrose miocárdica com os seguintes
parâmetros: FOV 360 mm, matriz 224 × 192, 24 linhas/segmento, TE = 2,9 ms, flip
angle de 20°, espessura de corte de 8 mm com espaçamento de 2 mm e NEX de
2.
Pós-processamento da ressonância magnética cardíaca
A mensuração e os cálculos de medidas de VE e VD foram realizados independentemente,
por dois investigadores cegos sobre a qual grupo os pacientes pertenciam, em estação
de trabalho dedicada para exames cardiológicos por RM, por meio de
software específico (Report CARD(r), versão 3.6, GE).
Imagens em diástole e sístole máximas foram escolhidas na visualização cinemática com
o máximo relaxamento e a máxima contração, respectivamente. Para cálculo da massa
ventricular, foram utilizadas as bordas endocárdicas e epicárdicas em sístole e
diástole finais sendo traçadas manualmente para cada corte, tanto para VE, quanto
para VD. Os músculos papilares foram excluídos das medidas volumétricas e
acrescentados no cálculo da massa ventricular. Essas áreas foram multiplicadas pela
espessura do corte (8 mm + 2 mm do espaçamento) e somadas aos diversos cortes para
obter os volumes sistólico final e diastólico final, respectivamente. A FE foi
calculada como volume diastólico final menos volume sistólico final dividido pelo
volume diastólico final. Cada um dos 17 segmentos de VE foi classificado em
normocinético, hipocinético, discinético ou acinético.
O cálculo da massa fibrosada, se presente, foi realizado por meio de aplicativo
específico do software por meio da detecção semiquantitativa de
áreas hiperintensas compatíveis com a fibrose nas sequências de realce tardio em eixo
curto, sendo que o investigador tinha a liberdade de editar os limites da área de
fibrose.
Análise estatística
A análise dos dados foi feita utilizando-se árvore de classificação não paramétrica e
curvas de sobrevida. Árvore de classificação não paramétrica é um método baseado em
regra de decisão e implementado em uma teoria de procedimentos de inferência
condicional com seleção de variáveis. O nó da árvore apresenta um valor de p que
corresponde ao teste log-rank. A árvore de classificação possui o objetivo de reduzir
o grau de impureza ao encontrar o ponto que forneça a maior homogeneidade (maior
probabilidade de pureza) dentro de um nó e maior heterogeneidade entre os nós.
Depois, um modelo log-linear foi utilizado para selecionar as variáveis mais
significativas e para confirmar os resultados obtidos por meio da árvore de
regressão. Para todo o estudo, foi utilizado o nível de significância de 5%.
A presença de arritmias ventriculares foi considerada uma variável categórica de
acordo com os achados do ECG, Holter e/ou TE.
A análise interobservador foi feita utilizando técnica analítica de sobrevida
proposta por Luiz e cols.13 para acessar a
fidedignidade das medidas quantitativas FE, massa de VE e gramatura de fibrose
miocárdica. Esse método implementa as curvas de Kaplan-Meier sem censurar dados nos
quais as falhas ocorrem na diferença absoluta entre os valores atribuídos dos
observadores. Outro método aperfeiçoado proposto por Llorcae Delgado-Rodriguez14 também foi utilizado. Esse método considera
dois grupos de valores reais diferentes ao invés das diferenças globais. A
equivalência das funções dos dois observadores obtidas pelo método de Llorca foi
avaliada usando-se o teste de Tarone-Ware, que é um test ranking
ponderado não paramétrico.
Depois, foi realizada a matriz de coeficiente de explicação, para medir a capacidade
preditiva de uma variável contínua prever outra sendo analisadas: idade, FEVE, FEVD,
fibrose e massa de VE. O software R foi utilizado para a análise dos
dados.
Resultados
Preencheram os critérios para participar do estudo 61 pacientes (23 masculinos). Duas
pacientes não realizaram a fase pós-contraste (realce tardio), uma por dificuldade de
acesso venoso e outra devido à história de atopia ao gadolínio; contudo elas realizaram
a fase sem contraste (cine-RMC). A média da idade foi 62,32 anos (± 10,43). O Índice de
Massa Corporal da população estudada foi de 26,02. Quatro pacientes apresentaram
alteração segmentar, com eletrocardiograma sem alterações, sendo, então, considerados do
Grupo 3. Os grupos e a presença de fibrose podem ser visualizados na Tabela 1.
Dados gerais
Idade média
62,32 anos
IMC
26,02 kg/m2
IMC Grupo 1
26,56 kg/m2
IMC Grupo 2
25,29 kg/m2
IMC Grupo 3
25,24 kg/m2
Número de pacientes com fibrose
27 (45,8%)
Grupo 1 (ECG normal e RMC sem AS)
26 (42,6%)
Grupo 2 (ECG alterado e RMC sem AS)
16 (26,2%)
Grupo 3 (RMC com AS)
19 (31,1%)
Arritmia ventricular (TE ou Holter)
19 (31,1%)
Pacientes com fibrose no Grupo 1
5 (19,2%)
Pacientes com fibrose no Grupo 2
7 (43,7%)
Pacientes com fibrose no Grupo 3
15 (78,9%)
Pacientes com fibrose e arritmia ventricular
13 (68,4%)
IMC: índice de massa corporal; ECG: eletrocardiograma; RMC: ressonância
magnética cardíaca; AS: alteração segmentar; TE: teste ergométrico.
Na Figura 1, evidenciam-se a frequência de
alteração segmentar e a presença de fibrose em cada uma das paredes de VE pela RMC.
Alteração segmentar foi detectada em 19 pacientes (31,1%). Houve 113 segmentos alterados
(10,89% do total de 1.037 segmentos possíveis), sendo as paredes inferior apical (9,7%),
ínfero-lateral medial (10,6%) e basal (7,9%) e ápex de VE as mais prevalentes
(9,7%).
(A) O número em cada segmento indica o número de pacientes com alteração
segmentar em cada um dos 17 segmentos de ventrículo esquerdo. Em cinza, os
segmentos com maior frequência de alteração segmentar. (B) Número de pacientes com
fibrose em cada um dos 17 segmentos. Em cinza, os segmentos com maior frequência
de fibrose.
Em 27 pacientes, detectou-se fibrose (45,8%) pela RMC (Figura 1). A média da gramatura de fibrose foi de 15,02 g. Observaram-se 87
segmentos com fibrose miocárdica detectável (8,67% do total de 1.003 segmentos
possíveis), sendo a parede ínfero-lateral basal de VE a mais prevalente (19,5%).
Foi detectada instabilidade elétrica ao Holter ou TE em 19 pacientes (32%) e a presença
de fibrose ou alteração segmentar detectável, nesse grupo de pacientes, é mais bem
demonstrada no Gráfico 1. Dos pacientes com
instabilidade elétrica, 78,9% tiveram alteração segmentar e/ou fibrose pela RMC. Dos 42
pacientes sem instabilidade elétrica, apenas 14 pacientes apresentavam fibrose
miocárdica e oito alteração segmentar.
Arritmia ventricular ao Holter ou teste ergométrico e presença de
fibrose.
A FEVE e a quantidade de fibrose em cada grupo podem ser visualizadas no Gráfico 2.
Fração de ejeção e quantidade de fibrose nos diversos grupos. FEVE: fração de
ejeção ventricular esquerda.
Quanto à presença de arritmia ventricular, foram identificados: quatro pacientes no
Grupo 1; quatro pacientes no Grupo 2; e o restante (11 pacientes) no Grupo 3.
Na concordância interobservador para detecção de arritmias ventriculares no repouso e no
esforço, obteve-se um valor Kappa de 0,87 (Intervalo de Confiança de 95% − IC95% =
0,72-0,92). A concordância intraobservador teve valor Kappa de 0,93 (IC95% =
0,74-0,99).
A discordância interobservador utilizando o método de Llorca evidenciou que as variáveis
FEVE, FEVD e massa não foram significativas (0,4 e 0,09 respectivamente; p = 0,5);
apenas a variável fibrose em porcentagem mostrou-se significativa, com p = 0,007 até
obtenção de 6% do valor absoluto da diferença do resultado obtido, − após isso não houve
diferença.
As análises categóricas da presença de alteração segmentar e da detecção de fibrose
interobservador apresentaram valor Kappa de 0,96 para ambas. As variáveis utilizadas na
primeira árvore de classificação (Figura 2) foram
alteração segmentar pela RM, grupos (1, 2 e 3), idade, FEVE, arritmia ventricular e
fibrose miocárdica. A fibrose miocárdica foi a única variável significativa na árvore de
classificação para a presença de arritmia ventricular com um ponto de corte de 11,78% de
massa fibrosada (p < 0,001). Na segunda árvore de classificação, além da alteração
segmentar pela RM e fibrose miocárdica, foram consideradas também as interações dessas
variáveis com os grupos (1, 2 e 3). O Grupo 3 separou a maioria dos pacientes com
arritmia ventricular (p < 0,001), como pode ser melhor observado na Figura 3.
Árvore de classificação demonstrando ser a fibrose a variável mais
significante para presença de arritmia ventricular com ponto de corte de
11,78%.
Árvore de classificação por grupos demonstrando que o grupo com alteração
segmentar (Grupo 3) engloba a maior parte de pacientes com arritmia
ventricular.
Por último, a matriz de coeficiente de explicação foi realizada (Figura 4), possibilitando calcular o R2 das variáveis
analisadas entre si sem o uso de uma variável resposta (no caso, a arritmia
ventricular), mostrando que a FEVE foi inversamente proporcional à fibrose
(R2 de -0,37) e a FEVE com FEVD foram proporcionais entre si
(R2 = 0,30).
Matriz de correlação (valores em R2). Quanto mais ovalado melhor é a
correlação. VE: ventrículo esquerdo.
O presente estudo evidencia e mostra objetivamente que, mesmo no paciente com DC com
função de VE preservada ou minimamente comprometida, a instabilidade elétrica pode estar
presente. Esta foi demonstrada pela presença de arritmias ventriculares induzida por
esforço ou espontâneas em um terço dos pacientes (32%) e, mais ainda, mostrou uma boa
correlação inversa entre a FEVE e a presença de fibrose (R2 de -0,37), visto
que, dos 19 pacientes com instabilidade elétrica, 15 (79%) apresentavam alteração
segmentar. Ademais, a fibrose miocárdica, por meio da regressão logística e da árvore de
classificação, demonstrou ser a variável mais significante para a presença de arritmia
ventricular. A vantagem da árvore de classificação é que, além de apontar a variável
mais relevante, ela calcula o ponto de corte (no caso, 11,78% de massa fibrosada). No
grupo com fibrose > 11,78%, houve apenas dois pacientes sem arritmia ventricular (p
< 0,001), podendo interpretar que pacientes com fibrose superior a essa porcentagem
possuem um risco aumentado de apresentar arritmia ventricular frequente.
Segundo Myerburg e cols.15, há necessidade de
três fatores para a morte súbita elétrica: o substrato arritmogênico, os eventos
deflagradores e as alterações funcionais. É no primeiro item que se contextualiza a
relevância do processo fibrótico. No paciente com DC, é possível identificar claramente
esses três fatores: o substrato arritmogênico seria representado pelas zonas fibróticas
e inflamatórias do miocárdio; os eventos deflagradores, pelas extrassístoles
ventriculares tão presentes; e as alterações funcionais, pelas mudanças fisiológicas do
sistema nervoso autônomo.
Arritmia ventricular na DC está associada à disfunção ventricular, e pacientes com
disfunção ventricular e arritmias ventriculares complexas possuem o pior prognóstico. A
presença de instabilidade elétrica ventricular em paciente com FEVE preservada e
alteração segmentar é pouco estudada.
É possível que os 19,2% dos pacientes do Grupo 1 (ECG normal e ausência de alteração
segmentar pela RM) que possuíam fibrose miocárdica detectável pela RMC pudessem estar em
uma fase inicial de CCC. Especialmente porque quatro deles apresentavam arritmia
ventricular. De acordo com estudos patológicos16,17, o processo inicial é
uma miocardite com fibrose que, em alguns casos, evolui para alteração segmentar e
disfunção ventricular.
Nossa população é considerada de baixo risco por qualquer escore prognóstico. Mesmo
assim, 45,7% deles apresentavam fibrose miocárdica detectável pela RMC. A presença e a
quantidade de fibrose foram maiores nos pacientes do Grupo 3 (alteração segmentar pela
RMC independentemente de alterações no ECG). Esse grupo também apresentou mais pacientes
com arritmia ventricular, podendo denotar, de forma subjetiva, um maior potencial
arritmogênico.
Há poucos estudos prospectivos de CCC com RMC. Recentemente, Regueiro e cols.18, em um estudo descritivo, mostraram associação de
ECG alterado, com alteração segmentar, com aumento da massa fibrosada e com disfunções
ventriculares esquerda e direita. Mello e cols.19avaliaram pacientes com CCC pela RMC e mostraram que a fibrose em mais de dois
segmentos miocárdicos de VE com padrão transmural estava mais associada com taquicardia
ventricular.
No presente estudo, os segmentos mais acometidos por fibrose também foram os que mais
tiveram alteração segmentar. Isso sugere uma relação topográfica entre denervação
simpática, fibrose e hipocinesia. A relação temporal entre essas variáveis pode ajudar a
entender o processo fisiopatológico e é objeto de estudos futuros.
Outro ponto interessante é a confiabilidade do exame de imagem. O ecocardiograma é
examinador-dependente e a variabilidade interobservador é conhecida como limitação do
exame. A RMC é conhecida por sua alta reprodutibilidade. Neste estudo, a variabilidade
interobservador foi < 5% para FEVE e FEVD, não sendo significante (p = 0,5 e 0,4,
respectivamente). A massa fibrosada, em porcentagem, teve uma diferença estatística de
6%; contudo, uma variabilidade dessa magnitude, ao relacionar a pouca quantidade média
de fibrose encontrada (15,02 g), pode ser considerada de pequena relevância clínica e
científica, pois se colocando em desvio padrão, ela estaria englobada entre 15,02g ± 0,9
g. Ademais, se considerada como variável categórica, esta possuiria uma correlação
excelente (Kappa = 0,96).
Limitações do estudo
Os pacientes neste estudo não se submeteram à cineangiocoronariografia para excluir
doença arterial coronária como causa da fibrose miocárdica. Entretanto, pacientes com
diabetes e dois ou mais fatores de risco para doença coronária foram excluídos,
reduzindo tal probabilidade. Além disso, não houve pacientes com anormalidades
sugestivas de doença arterial coronária no TE ou RMC. Recentemente, Carvalho e
cols.20mostraram uma baixa prevalência de
doença arterial coronária em pacientes com DC.
A maioria dos episódios de morte súbita ocorre entre as idades de 20 a 50 anos e em
homens. Isso difere da nossa população, que foi composta predominantemente por
mulheres com idade média de 63 anos, fato que pode subestimar eventos prognósticos.
Mas, mesmo assim, neste grupo de baixo risco, houve substrato significativo para a
presença de arritmias (alteração segmentar e presença de fibrose miocárdica).
A definição de arritmia ventricular incluiu a presença de extrassístole ventricular
frequente > 30/h, o que pode ser realmente considerado de pouca relevância
clínica. No entanto, a intenção de nosso trabalho foi avaliar o mecanismo da
deflagração da instabilidade ventricular precoce (fibrose e alteração segmentar), e
não o impacto clínico imediato.
Conclusões
Houve associação entre fibrose miocárdica e alteração segmentar pela ressonância
magnética cardíaca, com arritmia ventricular em pacientes com cardiopatia chagásica
crônica.
Mesmo em pacientes com cardiopatia chagásica crônica e função ventricular preservada ou
minimamente alterada, o substrato arritmogênico já pode estar presente. A fibrose
miocárdica detectada pela ressonância magnética cardíaca é a variável mais importante
associada à arritmia ventricular.
Agradecimentos
Agradecemos ao Dr. Marco Lauzi, da Guerbet, pelo fornecimento do gadolínio (Dotarem(r))
utilizado nesta pesquisa.
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Fontes de Financiamento
O presente estudo foi financiado parcialmente por FAPESP.
Vinculação Acadêmica
Este artigo é parte de tese de Mestrado de Eduardo Marinho Tassi pela Faculdade de
Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Original ArticlesRelationship between Fibrosis and Ventricular Arrhythmias
in Chagas Heart Disease Without Ventricular DysfunctionTassiEduardo Marinho1ContinentinoMarcelo Abramoff2NascimentoEmília Matos do13PereiraBasílio de Bragança13PedrosaRoberto Coury1Instituto de Cardiologia Edson Saad - Universidade
Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ - BrazilHospital Frei Galvão, Guaratinguetá, SP -
BrazilCoppe - Instituto Alberto Luiz Coimbra de
Pós-Graduação e Pesquisa de Engenharia - UFRJ, Rio de Janeiro, RJ -
BrazilMailing Address: Eduardo Marinho Tassi, Hospital Universitário Gaffrée e
Guinle, Ambulatório de Cardiologia. Rua Mariz e Barros 775, Tijuca. Postal Code:
20270-004, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: etassi@ibest.com.br
Author contributions
Conception and design of the research: Tassi EM, Pereira BB, Pedrosa RC;
Acquisition of data: Tassi EM, Continentino MA; Analysis and interpretation of the
data: Tassi EM, Continentino MA, Nascimento EM, Pereira BB, Pedrosa RC;
Statistical analysis: Nascimento EM, Pereira BB; Writing of the manuscript: Tassi
EM, Continentino MA, Pedrosa RC; Critical revision of the manuscript for
intellectual content: Tassi EM, Pedrosa RC.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Background:
Patients with Chagas disease and segmental wall motion abnormality (SWMA) have
worse prognosis independent of left ventricular ejection fraction (LVEF). Cardiac
magnetic resonance (CMR) is currently the best method to detect SWMA and to assess
fibrosis.
Objective:
To quantify fibrosis by using late gadolinium enhancement CMR in patients with
Chagas disease and preserved or minimally impaired ventricular function (>
45%), and to detect patterns of dependence between fibrosis, SWMA and LVEF in the
presence of ventricular arrhythmia.
Methods:
Electrocardiogram, treadmill exercise test, Holter and CMR were carried out in 61
patients, who were divided into three groups as follows: (1) normal
electrocardiogram and CMR without SWMA; (2) abnormal electrocardiogram and CMR
without SWMA; (3) CMR with SWMA independently of electrocardiogram.
Results:
The number of patients with ventricular arrhythmia in relation to the total of
patients, the percentage of fibrosis, and the LVEF were, respectively: Group 1,
4/26, 0.74% and 74.34%; Group 2, 4/16, 3.96% and 68.5%; and Group 3, 11/19, 14.07%
and 55.59%. Ventricular arrhythmia was found in 31.1% of the patients. Those with
and without ventricular arrhythmia had mean LVEF of 59.87% and 70.18%,
respectively, and fibrosis percentage of 11.03% and 3.01%, respectively. Of the
variables SWMA, groups, age, LVEF and fibrosis, only the latter was significant
for the presence of ventricular arrhythmia, with a cutoff point of 11.78% for
fibrosis mass (p < 0.001).
Conclusion:
Even in patients with Chagas disease and preserved or minimally impaired
ventricular function, electrical instability can be present. Regarding the
presence of ventricular arrhythmia, fibrosis is the most important variable, its
amount being proportional to the complexity of the groups.
Chagas disease (CD) remains epidemiologically important1, because of the high number of infected individuals who can
develop severe forms of the disease. In Brazil, two to three million people are
estimated to be affected, one third of whom have heart disease, of whom, two thirds
are minimally impaired2.
The annual death rate is approximately 24/1,000 patients-year, and most patients have
preserved or minimally impaired left ventricular (LV) ejection fraction (LVEF)3. Sudden death is common in CD, can occur in any
phase of that disease, and 10% result from a first arrhythmic event. Complex cardiac
arrhythmias (ventricular extrasystoles > 10/hour and/or ventricular tachycardia)
are markers of sudden death in CD4.
Patients with CD and normal electrocardiogram (ECG) are known to have survival rate
similar to that of the general population, and initial studies have shown that those
with CD, segmental wall motion abnormality and preserved LVEF have worse
prognosis5,6.
Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) is currently the best method to assess
ventricular function7 and to detect segmental
wall motion abnormalities8; by adding the
delayed enhancement technique9, it can assess
myocardial fibrosis. The ability of delayed enhancement CMR to detect abnormalities
in chronic Chagas heart disease (CCHD) has already been reported10.
Patients with CCHD and ventricular arrhythmia have a worse prognosis, and there is no
study correlating the myocardial fibrosis detected on CMR with the severity of
arrhythmias in patients with CD and preserved or minimally impaired ventricular
function.
Methods
Patients were recruited between March and December 2010 at the CD Outpatient Clinic
at our hospital.
All patients from this study provided written informed consent, and the research
protocol was approved by the Ethics Committee of our hospital, in accordance with the
Declaration of Helsinki.
The inclusion criteria were as follows: asymptomatic patients older than 21 years or
those outside an endemic area of CD for more than 20 years with positive serology for
CD, preserved or minimally reduced (> 45%) LVEF on echocardiogram, who had
undergone ECG, treadmill exercise test (TET) and 24-hour Holter in the previous 12
months.
Patients with the following characteristics were excluded: renal dysfunction
(estimated creatinine clearance < 30 mL/min); previous ablation via
electrophysiological study; diabetes or more than two risk factors for coronary
artery disease; atrial fibrillation; TET compatible with myocardial ischemia;
previous myocardial infarction; any myocardial or peripheral revascularization
procedure; contraindication to undergo CMR (permanent pacemaker, implanted cardiac
defibrillator, neurosurgical clips, or cochlear implants).
Patients were classified according to ECG and CMR findings, and distributed into
three groups as follows: 1) Group 1 - normal ECG and no segmental wall motion
abnormality on CMR; 2) Group 2 - altered ECG and no segmental wall motion abnormality
on CMR; and 3) Group 3 - segmental wall motion abnormality on CMR regardless of ECG.
The ECG was considered altered in the presence of any incomplete or complete
bundle-branch block, any type of atrioventricular block, mono- or polymorphic
ventricular extrasystole , and nonsustained ventricular tachycardia (NSVT). The CMR
was considered altered in the presence of any segmental wall motion abnormality.
On Holter, the following situations were considered electrical instability: presence
of ventricular extrasystoles > 30/hour; episodes of monomorphic sustained
ventricular tachycardia (defined as ventricular rhythm with heart rate > 100 bpm
and duration > 30 seconds); and episodes of NSVT (defined as three or more
consecutive beats with duration < 30 seconds).
Regarding the TET, only the tests of patients reaching 7 MET, limit defined as a
submaximal exercise level (good correlation between the anaerobic threshold achieved
and the 7-MET load achieved), were considered for analysis11. Two observers analyzed and compared the ECGs at rest and
during exercise (around 7 MET), identifying in both situations the 30-second period
with the greatest number of ventricular arrhythmias and/or NSVT episodes.
Exertion-induced arrhythmias were defined as the appearance of ventricular
arrhythmias on ECG during exercise as compared to rest, or an increase > 10% in
their incidence, and/or presence of NSVT12.
The CMR was performed in a 1.5-Tesla GE HDX scanner (Wakeusha, Wisconsin, USA), and
two pulse sequences were acquired: the first was a cine-CMR using Steady-State Free
Precession (SSFP) in long- and short-axis projections to measure and calculate mass,
volumes, LVEF and right ventricular ejection fraction (RVEF). The most basal slice in
the short axis was positioned right after the atrioventricular ring, and all
subsequent respiratory pauses at maximum exhalation were acquired with 8-mm slice
thickness and 2-mm slice spacing up to the LV apex. The parameters used were: field
of view (FOV) of 400 mm; matrix of 224 × 224; 20-24 lines/segment; temporal
resolution < 50 ms; repetition time (RT) = 3.9 ms, echo time (ET) = 1.5 ms; flip
angle of 50°; and NEX of 1.
Three minutes after injecting 0.3 mmol/kg of gadolinium (Dotarem(r), Guerbet), an
echo-gradient sequence was performed with inversion recovery (delayed enhancement) in
the long- and short-axis projections to investigate myocardial fibrosis with the
following parameters: FOV of 360 mm; matrix of 224 × 192; 24 lines/segment; ET = 2.9
ms; flip angle of 20°; 8-mm slice thickness; 2-mm slice spacing; and NEX of 2.
Cardiac magnetic resonance postprocessing
The LV and RV measurements and calculations were performed independently by two
researchers blinded to the patient's groups, at a workstation dedicated to CMR,
using specific software (Report CARD(r), 3.6 version, GE).
Maximum diastole and systole images were chosen on cinematic display at maximum
relaxation and maximum contraction, respectively. Ventricular mass was calculated
by using manual tracings of endocardial and epicardial borders at end-systole and
end-diastole for each slice for both LV and RV. Papillary muscles were excluded
from volume measurements and added to ventricular mass calculation. Such areas
were multiplied by slice thickness (8 mm + 2 mm of slice spacing) and added to
several slices to obtain end-systolic and end-diastolic volumes, respectively. The
EF was calculated as follows: end-systolic volume subtracted from end-diastolic
volume and divided by end-diastolic volume. Each of the 17 LV wall segments was
classified as normokinetic, hypokinetic, dyskinetic or akinetic.
The calculation of fibrosis mass was performed by using a specific applicative of
the software for semiquantitative detection of hyperintense areas compatible with
fibrosis on short-axis delayed enhancement sequences. The researcher was free to
edit the limits of the area of fibrosis.
Statistical analysis
The statistical analysis comprised a nonparametric classification tree and
survival curves. The nonparametric classification tree method is based on a
decision rule approach, implemented with a theory of conditional inference
procedures and selection of variables. The node of the classification tree has a p
value that corresponds to the log-rank test. The classification tree is aimed at
reducing the impurity degree by finding the point that provides greater
homogeneity (higher probability of purity) inside a node and greater heterogeneity
between nodes. Then, a log-linear model is used to select the most significant
variables and to confirm the results obtained by using a regression tree. The 5%
significance level was adopted for the entire study.
The presence of ventricular arrhythmias was considered a categorical variable
according to ECG, Holter and/or TET findings.
Interobserver analysis was performed using the survival analytical technique
proposed by Luiz et al13 to assess the
reliability of the quantitative measures of EF, LV mass and myocardial fibrosis.
That method uses Kaplan-Meier curves without data censoring, in which the failures
occur in the absolute difference between the values attributed to the observers.
Another improved method proposed by Llorca and Delgado-Rodriguez14 was also used. It considers two groups of
different real values rather than global differences. The equivalence of functions
of the two observers obtained through Llorca's method was evaluated by using
Tarone-Ware test, a nonparametric weighted log-rank statistic.
Then the explanation coefficient matrix was performed to measure the predictive
capacity of a continuous variable to predict another, and the following were
assessed: age; LVEF; RVEF; fibrosis; and LV mass. The R software was used for data
analysis.
Results
Sixty-one patients (23 men) participated in the study. Two women did not undergo the
post-contrast phase (delayed enhancement) as follows: one due to difficulty in the
venous access and another due to history of allergy to gadolinium; they, however,
underwent the noncontrast phase (cine-CMR). The patients' mean age was 62.32 ± 10.43
years. The body mass index of the population studied was 26.02. Four patients showed
segmental wall motion abnormality with no ECG abnormalities, being then considered
Group 3. Table 1 shows the number of patients
with fibrosis in the three groups.
General data
Mean age
62.32 years
BMI
26.02 kg/m2
Group 1 BMI
26.56 kg/m2
Group 2 BMI
25.29 kg/m2
Group 3 BMI
25.24 kg/m2
Number of patients with fibrosis
27 (45.8%)
Group 1 (normal ECG and no SWMA on CMR)
26 (42.6%)
Group 2 (abnormal ECG and no SWMA on CMR)
16 (26.2%)
Group 3 (SWMA on CMR)
19 (31.1%)
Ventricular arrhythmia (TET or Holter)
19 (31.1%)
Patients with fibrosis in Group 1
5 (19.2%)
Patients with fibrosis in Group 2
7 (43.7%)
Patients with fibrosis in Group 3
15 (78.9%)
Patients with fibrosis and ventricular arrhythmia
13 (68.4%)
BMI: body mass index; ECG: electrocardiogram; CMR: cardiac magnetic
resonance imaging; SWMA: segmental wall motion abnormality; TET treadmill
exercise test.
Figure 1 shows the number of patients with
segmental wall motion abnormality and fibrosis in each LV wall segment according to
the CMR findings. Segmental wall motion abnormality was detected in 19 patients
(31.1%). Abnormality was identified in 113 wall segments (10.89% of the 1,037
possible segments), and the segments most frequently affected were: infero-apical
(9.7%); infero-lateral-medial (10.6%); basal (7.9%); and LV apex (9.7%).
Representation of the 17 left ventricular wall segments. (A) The figure in
each segment indicates the number of patients with segmental wall motion
abnormality. The grey color represents the segments most frequently affected by
segmental wall motion abnormality. (B) Number of patients with fibrosis in each
left ventricular wall segment. The grey color represents the segments most
frequently affected by fibrosis.
On CMR, fibrosis was detected in 27 patients (45.8%) (Figure 1), the mean amount of fibrosis being 15.02 g. Detectable
myocardial fibrosis was observed in 87 segments (8.67% of the 1,003 possible
segments), the infero-lateral-basal LV wall segment being the most often affected
(19.5%).
Electrical instability was detected on Holter or TET in 19 patients (32%), and Graph 1 shows the presence of fibrosis or
segmental wall motion abnormality in that group of patients. Of the patients with
electrical instability, 78.9% had segmental wall motion abnormality and/or fibrosis
on CMR. Of the 42 patients without electrical instability, only 14 patients had
myocardial fibrosis and 8 had segmental wall motion abnormality.
Ventricular arrhythmia on Holter or treadmill exercise test and presence of
fibrosis.
Graph 2 shows the amount of fibrosis and the
LVEF in each group.
Ejection fraction and amount of fibrosis in the different groups. LVEF:
left ventricular ejection fraction.
The presence of ventricular arrhythmia in the groups was as follows: four patients in
Group 1; four patients in Group 2; and 11 patients in Group 3.
Regarding interobserver agreement to detect ventricular arrhythmias at rest and
during exertion, a kappa of 0.87 was obtained [95% confidence interval (95% CI):
0.72-0.92). Kappa for intraobserver agreement was 0.93 (95% CI: 0.74-0.99).
The interobserver disagreement by using Llorca's method showed that the variables
LVEF, RVEF and mass were not significant (0.4 and 0.09 respectively; p = 0.5). Only
the variable 'percentage of fibrosis' showed significance (p = 0.007) up to 6% of the
absolute value of the difference of the result, after which there was no
difference.
The categorical analyses of the presence of segmental wall motion abnormality and
detection of fibrosis had an interobserver kappa of 0.96. The variables used in the
first classification tree (Figure 2) were:
segmental wall motion abnormality on CMR; groups (1, 2 and 3); age; LVEF; ventricular
arrhythmia; and myocardial fibrosis. Myocardial fibrosis was the only significant
variable in the classification tree for the presence of ventricular arrhythmia, with
a cutoff point of 11.78% for fibrosis mass (p < 0.001). In addition to segmental
wall motion abnormality on CMR and myocardial fibrosis, the second classification
tree considered the interactions of those variables with the groups (1, 2 and 3).
Group 3 gathered the majority of patients with ventricular arrhythmia (p < 0.001)
(Figure 3).
Classification tree showing that fibrosis is the most significant variable
for the presence of ventricular arrhythmia, with a cutoff point of
11.78%.
Classification tree per group, showing that the group with segmental wall
motion abnormality (Group 3) had the majority of patients with ventricular
arrhythmia.
The explanation coefficient matrix was built (Figure
4), enabling R2calculation of the variables analyzed without
using a response variable (ventricular arrhythmia, in the case), and showing that
LVEF was inversely proportional to fibrosis (R2 = -0.37), while LVEF and
RVEF were proportional to each other (R2 = 0.30).
Correlation matrix (values as R2). The more oval the tracing, the better
the correlation. LV: left ventricular; LVEF: left ventricular ejection
fraction; RVEF: right ventricular ejection fraction.
Discussion
This study shows objectively that, even in patients with CD and preserved or
minimally impaired LV function, electrical instability can occur. It was demonstrated
by the presence of exertion-induced or spontaneous ventricular arrhythmias in one
third of the patients (32%). In addition, a good inverse correlation between LVEF and
fibrosis (R2 = -0.37) was identified, because of the 19 patients with
electrical instability, 15 (79%) had segmental wall motion abnormality. Moreover, by
using logistic regression and tree classification, myocardial fibrosis was identified
as the most significant variable for the presence of arrhythmia ventricular. The
advantage of the classification tree is that, in addition to identifying the most
relevant variable, it calculates the cutoff point (11.78% for fibrosis mass). In the
group with fibrosis > 11.78%, only two patients had no ventricular arrhythmia (p
< 0.001), which might mean that patients with a greater percentage of fibrosis
have an increased risk for frequent ventricular arrhythmia.
According to Myerburg et al15, three factors
are required for electrical sudden death: arrhythmogenic substrate; triggering
events; and functional changes. Fibrosis plays a relevant role in the first factor.
In patients with CD, those three factors can be clearly identified: the
arrhythmogenic substrate is represented by the myocardial fibrosis and inflammation;
the triggering events, by the frequent ventricular extrasystoles; and the functional
changes, by the autonomous nervous system physiological changes.
Ventricular arrhythmia in CD is associated with ventricular dysfunction, and patients
with ventricular dysfunction and complex ventricular arrhythmias have worse
prognosis. The presence of ventricular electrical instability in patients with
preserved LVEF and segmental wall motion abnormality is little studied.
It is possible that the 19.2% of Group 1 patients who had myocardial fibrosis
detectable on CMR could be in an initial phase of CCHD, especially because four of
them had ventricular arrhythmia. According to pathological studies16,17, the initial process is myocarditis with fibrosis, which can progress
to segmental wall motion abnormality and ventricular dysfunction.
Our population is considered of low risk according to any prognostic score.
Nevertheless, 45.7% of them have myocardial fibrosis detectable on CMR. The presence
and amount of fibrosis were higher in Group 3 patients. That group also had more
patients with ventricular arrhythmia, which could indirectly mean a higher
arrhythmogenic potential.
Prospective studies on CCHD using CMR are scarce. Recently, Regueiro et al18, in a descriptive study, have shown the
association of ECG changes (with segmental wall motion abnormality) with the increase
in fibrosis mass and right and left ventricular dysfunctions. Mello et al19, assessing patients with CCHD on CMR, have
shown that transmural fibrosis in more than two LV myocardial segments was more often
associated with ventricular tachycardia.
In the present study, the segments most often affected by fibrosis were also those
with more segmental wall motion abnormalities. This suggests a topographical
relationship between sympathetic denervation, fibrosis and hypokinesia. The temporal
relationship between those variables can help to understand the pathophysiological
process and should be the object of future studies.
It is worth noting the reliability of the imaging test. Echocardiography is
examiner-dependent and its interobserver variability is a well-known limitation. The
CMR is known for its high reproducibility. In this study, the interobserver
variability was < 5% for LVEF and RVEF, thus, not significant (p = 0.5 and 0.4,
respectively). The percentage of fibrosis mass showed a statistical difference of 6%;
however, a variability of such magnitude, regarding the small mean fibrosis amount
found (15.02 g), can be of little clinical and scientific relevance, because,
considering the standard deviation, it would be 15.02g ± 0.9 g. In addition, if
regarded as categorical variable, it would have an excellent correlation (kappa =
0.96).
Study limitations
The patients in this study have not undergone coronary cineangiography to exclude
coronary arterial disease as the cause of myocardial fibrosis. However, patients
with diabetes and two or more risk factors for coronary arterial disease were
excluded, thus reducing that probability. In addition, no patients with
abnormalities suggestive of coronary arterial disease on TET or CMR were
identified. Recently, Carvalho et al20 have
shown a small prevalence of coronary arterial disease in patients with CD.
Most episodes of sudden death occur between the ages of 20 and 50 years in men.
This differs from our population, mainly comprised by women with a mean age of 63
years, a fact that can underestimate prognostic events. Nevertheless, in that
low-risk group, there was significant substrate for the presence of arrhythmias
(segmental wall motion abnormality and presence of myocardial fibrosis).
The definition of ventricular arrhythmia includes the presence of frequent
ventricular extrasystoles > 30/h, which can be considered of little clinical
relevance. However, this study was aimed at assessing the triggering mechanism of
early ventricular instability (fibrosis and segmental wall motion abnormality),
rather than the immediate clinical impact.
Conclusions
On CMR, both myocardial fibrosis and segmental wall motion abnormality were
associated with ventricular arrhythmia in patients with CCHD.
Even in patients with CCHD and preserved or minimally impaired ventricular function,
the arrhythmogenic substrate can be present. Myocardial fibrosis detected on CMR is
the most important variable associated with ventricular arrhythmia.
Acknowledgements
We thank Dr. Marco Lauzi, from Guerbet, for providing the gadolinium (Dotarem(r))
used in this study.
Sources of Funding
This study was partially funded by FAPESP.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Eduardo Marinho Tassi
from Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro.