Arq. Bras. Cardiol.Arquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologiaq6ZwtfgmJ88XKrFv36x6DGmS0066-782X2014000500005S0066-782X20140050400560000510.5935/abc.20140056Artigos OriginaisProteína C-Reativa Incrementa o Valor Prognóstico do Escore
GRACE em Síndromes Coronarianas Agudas?CorreiaLuis Cláudio Lemos12VasconcelosIsis12GarciaGuilherme12KalilFelipe12FerreiraFelipe12SilvaAndré12OliveiraRuan12CarvalhalManuela12FreitasCaio12Noya-RabeloMárcia Maria12Escola Bahiana de Medicina e Saúde
PúblicaSalvadorBABrasilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública,
Salvador, BA - BrasilHospital São RafaelSalvadorBABrasilHospital São Rafael, Salvador, BA -
BrasilCorrespondência: Luis Cláudio Lemos Correia, Av. Princesa Leopoldina
19/402, Graça. CEP 40150-080, Salvador, BA - Brasil, E-mail:
lccorreia@terra.com.br;
lccorreia@cardiol.br.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
090520141006201410205449455300720133010201318122013This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
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non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the
original work is properly cited.Fundamento:
O valor prognóstico incremental da dosagem plasmática de Proteína C-reativa (PCR)
em relação ao Escore GRACE não está estabelecido em pacientes com síndromes
coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (SCA).
Objetivo:
Testar a hipótese de que a medida de PCR na admissão incrementa o valor
prognóstico do escore GRACE em pacientes com SCA.
Métodos:
Foram estudados 290 indivíduos, internados consecutivamente por SCA, os quais
tiveram material plasmático colhido na admissão para dosagem de PCR por método de
alta sensibilidade (nefelometria). Desfechos cardiovasculares durante
hospitalização foram definidos pela combinação de óbito, infarto não fatal ou
angina refratária não fatal.
Resultados:
A incidência de eventos cardiovasculares durante hospitalização foi 15% (18
óbitos, 11 infartos, 13 anginas), tendo a PCR apresentado estatística-C de 0,60
(95% IC = 0,51 - 0,70; p = 0,034) na predição desses desfechos. Após ajuste para o
Escore GRACE, PCR elevada (definida pelo melhor ponto de corte) apresentou
tendência a associação com eventos hospitalares (OR = 1,89; 95% IC = 0,92 - 3,88;
p = 0,08). No entanto, a adição da variável PCR elevada no modelo GRACE não
promoveu incremento significativo na estatística-C, a qual variou de 0,705 para
0,718 (p = 0,46). Da mesma forma, não houve reclassificação de risco significativa
com a adição da PCR no modelo preditor (reclassificação líquida = 5,7%; p = 0,15).
Conclusão
Embora PCR possua associação com desfechos hospitalares, esse marcador
inflamatório não incrementa o valor prognóstico do Escore GRACE.
Em pacientes acometidos por síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do
segmento ST (SCA), o fenômeno inflamatório dificulta a estabilização da placa
aterosclerótica, tornando-os vulneráveis a eventos coronarianos recorrentes1. Esse é o racional para o valor prognóstico de
marcadores inflamatórios em SCA. Dentre esses marcadores, a Proteína C-Reativa de alta
sensibilidade (PCR) é o mais bem estudado como preditor de risco na prática clínica2. De fato, são vários os estudos que demonstram
associação entre PCR e risco cardiovascular em pacientes com SCA3.
Associação prognóstica, no entanto, não é critério suficiente para definir utilidade
clínica. A utilidade de um novo biomarcador depende da demonstração de seu valor
incremental aos modelos prognósticos utilizados tradicionalmente na prática clínica4. Previamente, nosso grupo demonstrou que a PCR
incrementa modestamente o Escore de Risco TIMI5.
Nos últimos anos, o Escore GRACE se estabeleceu como modelo multivariado de melhor
acurácia6. No entanto, o valor incremental da
PCR em relação ao GRACE não está comprovado.
No intuito de testar a hipótese de que a medida de PCR incrementa o valor prognóstico do
Escore GRACE, esse marcador foi medido na admissão de pacientes com SCA sem
supradesnivelamento do segmento ST e eventos recorrentes foram registrados
prospectivamente. Como medidas de valor incremental, análises discriminatórias
(estatística-C) e de reclassificação líquida foram utilizadas.
MétodosSeleção da amostra
Indivíduos consecutivamente admitidos na Unidade Coronariana de dois hospitais
terciários entre agosto de 2007 e dezembro de 2011, com diagnóstico de angina
instável ou infarto sem supradesnivelamento do segmento ST, foram candidatos ao
Registro de Síndromes Coronarianas Agudas (RESCA). O critério de inclusão desse
Registro é definido por desconforto precordial típico e em repouso, nas últimas 48
horas, associado a pelo menos uma das seguintes características: 1) marcador de
necrose miocárdica positivo, definido por troponina T ≥ 0,01 ug/L ou troponina I >
0,034 g/L, o que correspondem a valores acima do percentil 997,8; 2)
alterações eletrocardiográficas isquêmicas, consistindo de inversão de onda T (≥ 0,1
mV) ou infradesnivelamento transitório do segmento ST (≥ 0,05 mV); 3) doença arterial
coronariana previamente documentada, definida por história de infarto do miocárdio ou
angiografia prévia demonstrando obstrução coronariana ≥ 50%. Foram excluídos
pacientes cujas amostras de plasma da admissão foram insuficientes para dosagem da
PCR ou que não concordassem em participar do estudo. O protocolo está em conformidade
com a Declaração de Helsinki, foi liberado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Instituição e todos os pacientes assinaram termo de consentimento livre e
esclarecido.
Dosagem de Proteína C-reativa de alta sensibilidade
A dosagem de PCR de alta sensibilidade foi realizada em amostra de sangue colhida
imediatamente após chegada do paciente ao hospital, visando mínimo atraso entre
início dos sintomas e coleta do material. O plasma foi congelado a -70 ºC para
dosagem simultânea das amostra. Utilizou-se o método de nefelometria (Dade-Behring,
Newark, Delaware, EUA)9. A equipe assistente
não teve conhecimento do valor da PCR durante o internamento do paciente.
Escore GRACE
Para os cálculos do Escore GRACE, foram utilizados dados clínicos da apresentação do
paciente no setor de emergência, registros eletrocardiográficos realizados nas
primeiras 6 horas de atendimento, dosagens de troponina T referentes às primeiras 12
horas de atendimento e o valor da primeira creatinina plasmática. Elevação de
marcador de necrose miocárdica como componente dos escores foi definido como
troponina acima do percentil 998. A
classificação de Killip foi também aplicada aos pacientes com angina instável a fim
de que o Escore GRACE fosse calculado. O Escore GRACE consiste de oito variáveis:
cinco delas computadas de forma semiquantitativa, ou seja, diferente peso para cada
estrato de idade, pressão arterial sistólica, frequência cardíaca, creatinina
plasmática e classe de Killip; três delas computadas de forma dicotômica
(infradesnivelamento do segmento ST, elevação de marcador de necrose
miocárdica, parada cardíaca na admissão). O escore final pode variar de 0
a 37210.
Desfechos cardiovasculares
O desfecho primário foi definido pela combinação de óbito cardiovascular, infarto não
fatal ou angina refratária não fatal durante a hospitalização. Infarto não fatal foi
registrado durante a hospitalização quando da elevação de troponina acima do
percentil 99, em pacientes cujos valores estavam negativos nas primeiras 24 horas.
Para pacientes com infarto na admissão, um novo pico de CK-MB (> 50% do valor
prévio e acima do valor normal) foi necessário para a definição de reinfarto.
Elevação de marcadores de necrose induzidos por procedimento coronariano percutâneo
ou cirurgia de revascularização não foi registrado como evento recorrente. Angina
refratária durante hospitalização foi definida por dor precordial recorrente, pelo
menos duas vezes, a despeito do uso de nitratos e duplo produto controlado.
Além disso, os pacientes foram contatados por telefone após 30 dias, 6 meses, e
anualmente para detecção do combinado de óbito cardiovascular, reinternamento por
infarto ou por angina instável. O reinternamento foi identificado no contato
telefônico e o motivo verificado em entrevista com paciente e dados do prontuário.
Morte cardiovascular foi definida como morte súbita ou internamento cardiovascular
seguido de morte.
Análise estatística
Inicialmente, foi construída uma curva Receiver Operating Characteristic (ROC) dos
valores de PCR como preditores de desfecho cardiovascular. Uma vez demonstrada
acurácia pela curva ROC, o melhor ponto de corte foi identificado. Esse ponto de
corte foi utilizado para definir PCR elevada, que entrou em modelo
de regressão logística juntamente com o Escore GRACE. Caso PCR
elevada alcançasse significância estatística no nível 10% (p < 0,10),
seria criado o novo Escore GRACE-PCR, a partir da adição de pontos quando a PCR
estivesse elevada. Os pontos adicionais foram determinados pela razão entre o
coeficiente de regressão da PCR elevada pelo coeficiente de
regressão do Escore GRACE.
Na análise discriminatória, as estatísticas-C dos modelos GRACE e GRACE-PCR foram
comparadas pelo teste de Hanley McNeil11. A
calibração dos modelos foi descrita pelo teste de Hosmer-Lemeshow. Além disso, foi
avaliada a capacidade do novo modelo (GRACE-PCR) em reclassificar corretamente a
informação do modelo GRACE tradicional (risco alto versus risco
baixo). Para definição de risco, foi utilizado o melhor ponto de corte de cada modelo
em nossa amostra. Na análise de reclassificação líquida foi utilizado o método de
Pencina (Net Reclassification Improvement - NRI)12 (Figura
1).
Fluxograma da análise dos dados. PCR: Proteína c-reativa; ROC:
Características de Operação do Receptor.
Os valores de PCR foram descritos em mediana e Intervalo Interquartil (IIQ) e
comparados entre grupos pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney. Valor de P
estatisticamente significante foi definido como < 0,05. Foi utilizado o
software SPSS Versão 21 (IBM North America, New York, NY).
Cálculo do tamanho amostral
A amostra foi dimensionada para oferecer poder estatístico para duas análises
predefinidas. Primeiro, a análise de regressão logística, na qual foi avaliado o
valor preditor da PCR, independentemente do Escore GRACE. Como essa análise requer
duas covariáveis (PCR elevada e GRACE), são necessários 20 desfechos para manter a
relação recomendada de 10 desfechos por covariável13. Segundo, a comparação das estatísticas-C do GRACE
versus GRACE-PCR: partindo do pressuposto de coeficiente de
correlação entre os valores dos dois modelos de 0,95, para obter um poder estatístico
de 80% (alfa unicaudal de 0,05) na detecção de 0,05 de superioridade da estatística-C
(por exemplo, 0,65 versus 0,70) do modelo mais completo (GRACE-PCR),
são necessários 42 desfechos11. Dessa forma,
foram incluídos sequencialmente o número de pacientes necessários para totalizar 42
desfechos hospitalares, o suficiente para as duas análises aqui descritas.
ResultadosAmostra selecionada
Foram estudados 290 pacientes, idade 68 ± 13 anos, 52% do sexo feminino, 53% com
diagnóstico de infarto sem supradesnivelamento do ST e o restante com angina
instável. o Escore GRACE apresentou mediana de 115 (IIQ = 94 - 140), sendo 43% baixo
risco, 32% médio risco e 25% alto risco. A mediana do tempo entre o início do sintoma
e a dosagem de PCR foi de 6,7 horas (IIQ = 3,3 - 24). A PCR apresentou mediana de 4,5
mg/L (IIQ = 1,4 - 13 mg/L), indicando atividade inflamatória exacerbada pelo quadro
clínico agudo. A incidência de desfechos cardiovasculares na fase hospitalar foi 15%
(18 óbitos cardiovasculares, 11 infartos não fatais, 13 anginas refratárias não
fatais). Após a alta hospitalar, 244 pacientes foram seguidos por 518 ± 446 dias,
apresentando incidência de desfechos cardiovasculares de 24% (11 óbitos
cardiovasculares, 18 internamentos por infarto e 28 internamentos por angina).
Valor prognóstico da proteína C-reativa
Os pacientes que evoluíram com desfecho hospitalar apresentaram mediana da PCR de 9,1
mg/L (IIQ = 2,1 - 22 mg/L), significativamente superior à mediana de 4,3 mg/L (IIQ =
1,3 - 11 mg/L) observada nos pacientes livre de desfechos (p = 0,034). A capacidade
preditora da PCR em relação a desfechos hospitalares ficou caracterizada por
estatística-C de 0,60 (95% IC = 0,51 - 0,70). Nessa análise, a definição de PCR
elevada que apresentou melhor acurácia correspondeu a ponto de corte de 8,83
mg/L.
Análise das características clínicas mostrou que o grupo com PCR elevada apresentou
média de idade modestamente maior, maior prevalência de troponina positiva e Killip
maior que 1, todas variáveis contempladas pelo Escore GRACE, não se fazendo
necessário que essas entrassem no modelo multivariado. Variáveis não contempladas
pelo GRACE, assim como variáveis do tratamento foram semelhantes entre os grupos
(Tabela 1). Quando a PCR foi ajustada para
o Escore GRACE, sua significância estatística foi reduzida para valor limítrofe (OR =
1,9; 95% IC = 0,92 = 3,9; p = 0,08). Nesse modelo, a relação entre o coeficiente de
regressão do GRACE pelo coeficiente da PCR foi 30. Sendo assim, na construção do
escore GRACE-PCR foram somados 30 pontos quando PCR se mostrou elevada.
Comparação das características clínicas entre pacientes com e sem proteína
C-reativa elevada
Diferentemente da fase hospitalar, os valores de PCR não apresentaram acurácia
preditora para desfechos cardiovasculares no seguimento tardio, com estatística-C de
0,51 (95% IC = 0,42 - 0,59; p = 0,90). O mesmo ocorreu quando apenas os desfechos
duros de óbito e infarto não fatal foram considerados (estatística-C = 0,59; 95% IC =
0,49 - 0,69; p = 0,11).
Valor incremental da proteína C-reativa na fase hospitalar
A adição da variável PCR elevada no modelo GRACE não promoveu incremento
significativo na estatística-C, a qual variou de 0,705 para 0,718 (p = 0,46) (Figura 2). O Escore GRACE apresentou calibração
satisfatória, com qui-quadrado pelo teste de Hosmer-Lemeshow de 7,5 (p = 0,48). Após
inclusão da PCR elevada no modelo, não houve melhora da calibração, que evoluiu para
qui-quadrado de 12,1 e valor de p = 0,15 (Tabela
2).
Comparação das curvas ROC entre GRACE e GRACE-PCR mostra semelhantes
estatística-C entre os dois escores (p = 0,46).
Modelo de regressão logística contendo GRACE e PCR na predição de desfechos
hospitalares
Variável
Coeficiente ®
Odds Ratio (95% IC)
Valor de p
PCR elevada (dicotômica)
0,638
1,89 (0,92
- 3,9)
0,08
Escore GRACE (numérica)
0,021
1,02 (1,01
- 1,03)
< 0,001
IC: intervalo de confiança; PCR: Proteína c-reativa.
Reclassificação do Escore GRACE pela proteína C-reativa
Dentre os 42 pacientes que apresentaram desfechos hospitalares, dois foram
reclassificados erradamente de alto para baixo risco, enquanto não houve
reclassificação correta. Isso resultou em índice de reclassificação líquida negativo
para os pacientes com desfechos (- 4,8%).
Dentre os 248 pacientes livres de desfecho hospitalar, 26 foram reclassificados
corretamente de alto para baixo risco, sem reclassificação incorreta. Isso resultou
em índice de reclassificação liquida positivo para pacientes sem desfechos
(10,5%).
Na análise final, quando todos os pacientes foram considerados, o índice de
reclassificação líquida foi 5,7% (p = 0,15), indicando que a PCR não tem valor como
variável reclassificadora do Escore GRACE (Tabela
3).
Análise de reclassificação líquida pelo escore GRACE-PCR em relação ao
Escore GRACE na definição de alto risco
N
Reclassificação para Mais
Reclassificação para Menos
NRI
Valor de p
Desfecho
42
0
2
- 4,8%
Sem Desfecho
248
0
26
10,5%
Total
290
0
28
5,7%
0,15
Discussão
O presente estudo de coorte prospectiva testou o valor prognóstico da PCR mensurada na
admissão de pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST. Consistente com
estudos prévios, a PCR se associou a desfechos cardiovasculares na fase hospitalar. No
entanto, a análise do valor incremental da PCR indicou ausência de utilidade desse
marcador na prática clínica. Essa aparente contradição entre associação com desfecho e a
ausência de valor incremental necessita ser interpretada.
A hipótese inflamatória como mecanismo da gênese e instabilização de placas
ateroscleróticas ganhou força na década de 1990 com base em estudos experimentais1, seguido de evidências da associação da PCR com
risco cardiovascular na população geral14. Na
década de 2000, vários estudos foram publicados em revistas de impacto, favoráveis ao
valor prognóstico da PCR em pacientes com SCA. Esses estudos foram analisados sob a
forma de revisão sistemática e meta-análise por nosso grupo, a qual foi publicada em
20103. Ao contrário da postura entusiástica de
alguns autores, concluímos naquela revisão que não havia evidências definitivas do valor
prognóstico incremental da PCR. Isso porque apenas dois trabalhos haviam feito avaliação
incremental (de caráter preliminar)5,15, tendo o restante se
limitado a comprovação de associação independente.
Devemos salientar que associação independente não é condição suficiente para afirmar a
utilidade de um biomarcador. Interromper a avaliação do preditor nessa etapa,
considerando-o validado para a utilização clínica, tem sido equívoco comum16. A questão mais importante é se o novo marcador
de risco tem utilidade incremental aos modelos aplicados na prática clínica. Essa
resposta deve ser obtida pela comparação do desempenho de um modelo preditor que utiliza
variáveis usuais com o desempenho de um modelo alternativo resultante da incorporação do
novo marcador ao modelo tradicional. Ou seja, ao inserir uma nova variável a um escore
de risco, o quanto melhora o desempenho desse escore? A forma mais comum de se avaliar
essa questão é a medida do incremento da estatística-C após incorporação do novo
biomarcador, o que não foi realizado pela maioria dos trabalhos daquela revisão. Além
disso, realizamos a análise de reclassificação líquida, a qual identifica as
reclassificações corretas (para cima em paciente que virá a ter desfecho, e para baixo
em pacientes livres de desfecho) e subtrai das incorretas. Esse método traz a noção da
proporção de pacientes em que o advento do novo biomarcador promoveu uma mudança correta
de ideia em relação ao seu risco.
Nos últimos três anos, dois novos trabalhos foram publicados. Um estudo espanhol, onde
Lopes-Cuenca e cols. não demonstraram incremento da PCR na estatística-C do GRACE17; e um estudo francês, em que He e cols.18 aparentam demonstrar dados positivos. No entanto,
analisando em detalhe, percebemos que os dados de He e cols.18 sugerem a mesma conclusão negativa de nosso estudo. Quanto ao
valor discriminatório, aqueles autores descrevem um modesto incremento na estatística-C,
de 0,795 para 0,823. Embora essa diferença tenha sido estatisticamente significante, sua
magnitude é de pequena relevância clínica. Em segundo lugar, os autores valorizam uma
reclassificação correta de 12%. No entanto, não é calculada a reclassificação líquida na
qual se subtraem as corretas pelas incorretas. Caso isso fosse feito, provavelmente
seria concluído por ausência de reclassificação. No presente estudo, realizamos análise
de estatística-C e aplicamos corretamente o método de reclassificação de Pencina,
concluindo de maneira realista pela ausência de utilidade clínica em se incorporar a PCR
na rotina de pacientes com SCA.
Dessa forma, a aparente contradição entre o entusiasmo dos estudos iniciais e as
evidências mais recentes se explica pela falta de análise criteriosa que os primeiros
estudos realizaram de seus próprios dados. Nos últimos anos, o amadurecimento da
comunidade científica quando ao conceito de utilidade de um novo biomarcador tornou mais
rigorosa a análise dos dados, que em última instância deve contemplar valor incremental.
A PCR não passa pelo crivo dessa análise e nosso trabalho é mais uma evidência nesse
sentido.
A principal limitação deste estudo é seu tamanho amostral, o que faz que nossos dados
não possam ser consideramos definitivos quanto à ausência de qualquer incremento
prognóstico com a PCR. Por outro lado, devemos salientar que o presente resultado se
alinha com os estudos prévios, que não demonstraram melhora substancial da
estatística-C17,18. Além disso, nosso número de desfechos tornou o
poder estatístico suficiente para identificar algum incremento clinicamente relevante da
estatística-C. Quanto ao seguimento tardio, houve perda de 16% da amostra, o que não é
desejado. Por outro lado, salientamos que esse seguimento representa um objetivo
secundário do estudo e seria pouco provável que houvesse tamanha diferença de
características nesses 46 pacientes sem seguimento, a ponto de modificar um resultado
antes totalmente negativo.
Devemos reconhecer que esses dados não afastam definitivamente a utilidade de outros
marcadores inflamatórios, tais como citocinas. Em trabalho prévio, nosso grupo
demonstrou potencial valor de um escore inflamatório composto de várias marcadores19 e neste ano um estudo espanhol mostrou incremento
e reclassificação bastante significativos com interleucina-6 em relação ao GRACE17.
Conclusão
O limitado valor incremental da PCR em relação ao Escore GRACE sugere não ser indicada a
incorporação desse novo biomarcador na prática clínica de pacientes com SCA sem
supradesnivelamento do segmento ST.
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Correia LCL, Silva A, Noya-Rabelo MM; Obtenção de
dados: Vasconcelos I, Garcia G, Kalil F, Silva A, Oliveira R, Carvalhal M, Freitas C,
Ferreira F; Análise e interpretação dos dados: Correia LCL, Carvalhal M, Noya-Rabelo
MM; Análise estatística: Correia LCL; Redação do manuscrito: Correia LCL, Noya-Rabelo
MM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Correia
LCL, Vasconcelos I, Garcia G, Kalil F, Silva A, Carvalhal M, Ferreira F, Noya-Rabelo
MM.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Não há vinculação deste estudo com dissertações e teses de pós-graduação.
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meta-analysisLancet2010375970913214015. Oltrona L, Ardissino D, Merlini PA, Spinola A, Chiodo F, Pezzano A.
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pectoris. Am J Cardiol. 1997;80(8):1002-6.OltronaLArdissinoDMerliniPASpinolaAChiodoFPezzanoAC-reactive protein elevation and early outcome in
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GRACE Score in non-ST-elevation acute coronary syndromes. Clin Chim Acta.
2010;411(7-8):540-5.CorreiaLCAndradeBBBorgesVMClarêncioJBittencourtAPFreitasRet alPrognostic value of cytokines and chemokines in addition
to the GRACE Score in non-ST-elevation acute coronary syndromesClin Chim Acta20104117-8540545Original ArticlesDoes C-reactive Protein Add Prognostic Value to GRACE Score
in Acute Coronary Syndromes?CorreiaLuis Cláudio Lemos12VasconcelosIsis12GarciaGuilherme12KalilFelipe12FerreiraFelipe12SilvaAndré12OliveiraRuan12CarvalhalManuela12FreitasCaio12Noya-RabeloMárcia Maria12Escola Bahiana de Medicina e Saúde
PúblicaSalvadorBABrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública,
Salvador, BA - BrazilHospital São RafaelSalvadorBABrazilHospital São Rafael, Salvador, BA -
BrazilMailing Address: Luis Cláudio Lemos Correia, Av. Princesa Leopoldina
19/402, Graça. Postal Code 40150-080, Salvador, BA - Brazil. E-mail:
lccorreia@terra.com.br;
lccorreia@cardiol.br.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Background:
The incremental prognostic value of plasma levels of C-reactive protein (CRP) in
relation to GRACE score has not been established in patients with acute coronary
syndrome (ACS) with non-ST segment elevation.
Objective:
To test the hypothesis that CRP measurements at admission increases the prognostic
value of GRACE score in patients with ACS.
Methods:
A total of 290 subjects, consecutively admitted for ACS, with plasma material
obtained upon admission CRP measurement using a high-sensitivity method
(nephelometry) were studied. Cardiovascular outcomes during hospitalization were
defined by the combination of death, nonfatal myocardial infarction or nonfatal
refractory angina.
Results:
The incidence of cardiovascular events during hospitalization was 15% (18 deaths,
11 myocardial infarctions, 13 angina episodes) with CRP showing C-statistics of
0.60 (95% CI = 0.51-0.70, p = 0.034) in predicting these outcomes. After
adjustment for the GRACE score, elevated CRP (defined as the best cutoff point)
tended to be associated with hospital events (OR = 1.89, 95% CI = 0.92 to 3.88, p
= 0.08). However, the addition of the variable elevated CRP in the GRACE model did
not result in significant increase in C-statistics, which ranged from 0.705 to
0.718 (p = 0.46). Similarly, there was no significant reclassification of risk
with the addition of CRP in the predictor model (net reclassification = 5.7 %, p =
0.15).
Conclusion:
Although CRP is associated with hospital outcomes, this inflammatory marker does
not increase the prognostic value of the GRACE score.
In patients with acute coronary syndrome (ACS) with non-ST-segment elevation, the
inflammatory phenomenon hinders the atherosclerotic plaque stabilization, making it
vulnerable to recurring coronary events1. This
is the rationale for the prognostic value of inflammatory markers in ACS. Among these
markers, High-Sensitivity C-Reactive Protein (hs-CRP) is the best studied as a risk
predictor in clinical practice2. Actually,
several studies have shown an association between CRP and cardiovascular risk in
patients with ACS3.
The prognostic association, however, is not a sufficient criterion to define the
clinical usefulness. A new biomarker usefulness depends on the demonstration of its
incremental value in prognostic models traditionally used in clinical practice4. Our group previously demonstrated that CRP
modestly increases the TIMI risk score5. In
recent years, the GRACE score has shown to be the multivariate model with the best
accuracy6. However, the incremental value
of CRP in relation to GRACE score is yet to be established.
To test the hypothesis that the measurement of CRP increases the prognostic value of
the GRACE score, this marker was measured at admission in patients with ACS with
non-ST segment elevation and recurrent events were recorded prospectively.
Discriminatory analysis (C-statistics) and net reclassification were used as measures
of incremental value.
MethodsSample Selection
Individuals consecutively admitted to the Coronary Care Unit of two tertiary
hospitals between August 2007 and December 2011, with a diagnosis of unstable
angina or myocardial infarction with non-ST segment elevation, were candidates for
the Acute Coronary Syndrome Registry (RESCA). The inclusion criteria for this
registry is defined by typical chest discomfort and at rest in the past 48 hours,
associated with at least one of the following: 1) positive myocardial necrosis
marker, defined by troponin T ≥ 0.01 ug/L or troponin I > 0.034 g/L, which
correspond to values above the 99th percentile7,8; 2)
ischemic electrocardiographic alterations, consisting of T-wave inversion (≥ 0.1
mV) or transient ST-segment depression (≥ 0.05 mV); 3) previously documented
coronary artery disease, defined as history of myocardial infarction or previous
angiography demonstrating coronary obstruction ≥ 50%. We excluded patients whose
admission plasma samples were insufficient for CRP measurement and those that
refused to participate in the study. The protocol complies with the Declaration of
Helsinki and was approved by the Research Ethics Committee of the institution and
all patients signed the free and informed consent form.
High-Sensitivity C-Reactive Protein measurement
The measurement of hs-CRP was carried out in a blood sample collected immediately
after hospital admission, aiming at attaining minimum delay between symptom onset
and material collection. The plasma was frozen at -70°C for simultaneous
measurement of the sample. The nephelometry method (Dade - Behring, Newark,
Delaware, USA) was used9. The assistant
team was blinded to the CRP values during patient hospitalization.
GRACE score
To calculate the GRACE score, patients' clinical data collected at the emergency
department, electrocardiograms performed within 6 hours of treatment, troponin T
measurements related to the first 12 hours of care and the value of the first
plasma creatinine were used. Elevation of myocardial necrosis marker as component
of the scores was defined as troponin > 99th percentile8. The Killip classification was also applied
to patients with unstable angina so that the GRACE score could be calculated. The
GRACE score consists of eight variables: five of them are computed
semiquantitatively, i.e., different weight for each stratum of age, systolic blood
pressure, heart rate, plasma creatinine and Killip class; three of them computed
dichotomously (ST-segment depression, myocardial necrosis marker elevation,
cardiac arrest on admission). The final score can range from 0 to 37210.
Cardiovascular outcomes
The primary outcome was defined by the combination of cardiovascular death,
nonfatal myocardial infarction or nonfatal refractory angina during
hospitalization. Nonfatal myocardial infarction was recorded during
hospitalization when there was elevation of troponin > the 99th
percentile in patients whose values were negative in the first 24 hours. For
patients with infarction on admission, a new CK-MB peak (>50% of the previous
value and above the normal value) was required for the definition of reinfarction.
Elevation of necrosis markers induced by percutaneous coronary procedure or CABG
was not recorded as a recurrent event. Refractory angina during hospitalization
was defined by recurrent chest pain at least twice, despite the use of nitrates
and controlled double product.
Additionally, patients were contacted by telephone after 30 days, 6 months, and
annually thereafter for the detection of combined cardiovascular death, myocardial
infarction or readmission for unstable angina. Readmission was identified by
telephone contact and the reason was checked through an interview with the patient
and medical record data. Cardiovascular death was defined as sudden death or
cardiovascular hospitalization followed by death.
Statistical Analysis
Initially, a Receiver Operating Characteristic (ROC) curve of CRP levels was
constructed to be used as predictors of cardiovascular outcome. Once the accuracy
by the ROC curve was demonstrated, the best cutoff point was identified.
This cutoff was used to define elevated CRP, which was entered
into a logistic regression model with the GRACE score. If elevated CRP reached
statistical significance at the 10% level (p < 0.10), a new GRACE-CRP score
would be created, by adding points when CRP was elevated. Additional points were
determined by the ratio between the regression coefficient of elevated CRP and the
regression coefficient of the GRACE score.
In the discriminant analysis, C-statistics of the GRACE and GRACE-CRP models were
compared by the Hanley - McNeil test11. The
calibration of the models was described by the Hosmer-Lemeshow test. Furthermore,
we evaluated the capacity of the new model (GRACE- CRP) to correctly reclassify
information from the traditional GRACE model (high risk versus
low risk). The best cutoff from each model in our sample was used for risk
definition. The Pencina method (Net Reclassification Improvement-NRI) was used in
the net reclassification analysis12 ( Figure 1).
Flowchart of data analysis. CRP: C-reactive protein; ROC: Receiver
operating characteristic.
CRP values were described as median and interquartile range (IQR) and compared
between groups by the non-parametric Mann-Whitney test. Statistically significant
p value was defined as < 0.05. SPSS software, version 21 (IBM North America,
New York, NY) was used.
Sample size calculation
The sample was sized to provide statistical power for two predefined statistical
analysis. First, the logistic regression analysis, in which we evaluated the
predictive value of CRP, regardless of the GRACE score. As this analysis requires
two covariates (elevated CRP and GRACE), 20 outcomes are necessary to maintain the
recommended ratio of 10 outcomes per covariable13. Second, comparison of the GRACE C-statistics
versus GRACE-CRP: assuming a correlation coefficient between
the values of two models of 0.95 for a statistical power of 80% (one-tailed alpha
of 0.05) in the detection of 0.05 superiority of C-statistics (e.g., 0.65
versus 0.70) of the most complete model (GRACE- CRP) a total
of 42 outcomes are required11. Thus, we
sequentially included the number of patients necessary to total 42 hospital
outcomes, which was enough for both analyses described herein.
ResultsSelected sample
A total of 290 patients aged 68 ± 13 years, 52 % females, 53% with a
diagnosis of myocardial infarction with non-ST segment elevation and the rest with
unstable angina were studied. The GRACE score showed a median of 115 (IQR =
94-140), with 43% being low risk, 32% medium risk and 25% high risk. The median
time between symptom onset and CRP measurement was 6.7 hours (IQR = 3.3 to 24).
CRP showed a median of 4.5 mg/L (IQR = 1.4 to 13 mg/L), showing increased
inflammatory activity exacerbated by the acute clinical picture. The incidence of
cardiovascular outcomes during hospitalization was 15% (18 cardiovascular deaths,
11 nonfatal AMIs, 13 cases of nonfatal refractory angina). After discharge, 244
patients were followed for 518 ± 446 days, with an incidence of
cardiovascular outcomes of 24% (11 cardiovascular deaths, 18 hospitalizations for
AMI and 28 hospitalizations for angina).
Prognostic value of C-reactive protein
Patients who developed hospital outcome showed median CRP of 9.1 mg/L (IQR = 2.1
to 22 mg/L), significantly higher than the median of 4.3 mg/L (IQR = 1.3 to 11 mg/
L) observed in patients free of outcomes (p = 0.034). The predictive capacity of
CRP in relation to hospital outcomes was characterized by C-statistics of 0.60
(95% CI = 0.51-0.70). In this analysis, the definition of elevated CRP that showed
the best accuracy corresponded to a cutoff of 8.83 mg/L.
Analysis of clinical characteristics showed that the group with elevated CRP had
modestly older mean age, higher prevalence of positive troponin and Killip > 1,
all variables found in the GRACE score, not requiring their entering the
multivariate model. Variables not covered by GRACE, as well as treatment
variables, were similar between groups (Table
1). When the CRP was adjusted for the GRACE score, statistical
significance was reduced to a borderline value (OR = 1.9, 95% CI = 0.92- 3.9, p =
0.08). In this model, the association between the GRACE regression coefficient and
the CRP coefficient was 30. Thus, at the construction of the GRACE-CRP score 30
points were added when CRP was elevated.
Comparison of clinical characteristics between patients with and without
elevated C-reactive protein
CRP ≥ 8.83 mg/L
CRP < 8.83 mg/L
p value
Sample
91
199
Age (years)
71 ± 13
67 ± 13
0.07
Male gender
48 (53%)
90 (45%)
0.23
Diabetes
38 (42%)
77 (39%)
0.62
Positive troponin
62 (68%)
93 (47%)
0.001
ST segment elevation
22 (24%)
35 (18%)
0.19
Killip > 1
29 (32%)
22 (11%)
< 0.001
Creatinine clearance (mL/min)
49 ± 25
57 ± 22
0.01
GRACE score
136 ± 39
113 ± 35
< 0.001
In-Hospital treatment
Aspirin
87 (97%)
197 (100%)
0.10
Clopidogrel /Ticagrelor
80 (89%)
184 (93%)
0.25
Subcutaneous enoxaparin
76 (84%)
167 (84%)
1.0
Intravenous unfractionated heparin
3 (88%)
4 (86%)
0.68
GP IIb / IIIa antagonist
6 (6.6%)
7 (3.5%)
0.36
Nitrate
69 (76%)
139 (70%)
0.33
Beta-blocker
67 (74%)
141 (72%)
0.77
Statin
85 (96%)
193 (98%)
0.38
Percutaneous coronary intervention
27 (30%)
60 (30%)
1.0
Coronary artery bypass grafting
10 (11%)
15 (8.0%)
0.30
CRP: C-reactive; GP: Platelet dycoprotein.
Different from the in-hospital phase, CRP values showed no predictive accuracy for
cardiovascular outcomes in the late follow-up, with C-statistics of 0.51 (95 % CI
= 0.42 to 0.59, p = 0.90). The same occurred when only the hard endpoints of death
and nonfatal myocardial infarction were considered (C -statistics = 0.59, 95% CI =
0.49-0.69, p = 0.11).
Incremental value of CRP during hospitalization
The addition of the variable elevated CRP to the GRACE model did not result in
significant increase in C-statistics, which ranged from 0.705 to 0.718 (p = 0.46)
(Figure 2). The GRACE score showed
satisfactory calibration with |2 using the
Hosmer - Lemeshow test of 7.5 (p = 0.48). After inclusion of elevated CRP in the
model, there was no improvement in calibration, which evolved into |2 of 12.1 and p value = 0.15 (Table 2).
Comparison of ROC curves between GRACE and GRACE-CRP shows similar
C-statistics between the two scores (p = 0.46).
Logistic regression model containing GRACE and CRP in predicting
hospital outcomes
Variable
Coefficient ®
Odds Ratio (95% CI)
p value
Elevated CRP (dichotomy)
0.638
1.89 (0.92
- 3.9)
0.08
GRACE score (numeri`cal)
0.021
1.02 (1.01
- 1.03)
< 0.001
CI: confidence interval
Reclassification of the GRACE score by C-reactive protein
Among the 42 patients who had hospital outcomes, two were wrongly reclassified
from high to low risk, whereas there was no correct reclassification. This
resulted in negative net reclassification index for patients with outcomes (-
4.8%).
Among the 248 patients free of hospital outcomes, 26 were correctly reclassified
from high to low risk, with no incorrect reclassifications. This resulted in a
positive net reclassification index for patients without outcomes (10.5 %).
In the final analysis, when all patients were considered, the net reclassification
index was 5.7 % (p = 0.15), indicating that CRP has no value as reclassifying
variable of the GRACE score (Table 3).
Analysis of net reclassification by CRP-GRACE score in relation to the
GRACE score for the definition of high risk
N
Reclassification for more
Reclassification for less
NRI
p value
Outcome
42
0
2
- 4.8%
No outcome
248
0
26
10.5%
Total
290
0
28
5.7%
0.15
CI: confidence interval
Discussion
This prospective cohort study tested the prognostic value of CRP measured at
admission of patients with ACS with non-ST segment elevation. Consistent with
previous studies, CRP was associated with cardiovascular outcomes during
hospitalization. However, CRP incremental analysis indicated the lack of usefulness
for this marker in clinical practice. This apparent contradiction between association
with outcome and the lack of incremental value needs to be interpreted.
The strength of the inflammatory hypothesis as a mechanism of genesis and
destabilization of atherosclerotic plaques increased in the 1990s, based on
experimental studies1, followed by evidence of
the association of CRP with cardiovascular risk in the general population14. In the 2000s, several studies were published
in journals of high impact, favorable to the prognostic value of CRP in patients with
ACS. These studies were analyzed as a systematic review and meta-analysis by our
group, which was published in 20103. Unlike
the enthusiastic attitude of some authors, our review concluded that there was no
conclusive evidence of the incremental prognostic value of CRP. Moreover, only two
studies had made incremental evaluation (preliminary studies)5,15, while the
remainder was limited to the assessment of independent association .
It is noteworthy that an independent association is not enough to establish the
usefulness of a biomarker. To interrupt the predictor evaluation at this stage,
considering it validated for clinical use, has been a common error16. The most important question is whether the
new risk marker has incremental usefulness in models applied in clinical practice.
This response should be obtained by comparing the performance of a predictive model
that uses the usual variables with the performance of an alternative model resulting
from the incorporation of the new marker into the traditional model. That is, after
inserting a new variable to a risk score, how much does the performance of this score
improve? The most common way to evaluate this question is to measure the increase in
C-statistics after incorporation of the new biomarker, which was not done by most of
the studies in that review. Furthermore, we analyzed the net reclassification, which
identifies the correct reclassifications (upwards in a patient that will have an
outcome and downwards in a patient without outcome) and subtract from the incorrect
ones. This method shows the proportion of patients in which the advent of the new
biomarker promoted a correct change in relation to the risk.
Over the past three years, two new studies have been published. A Spanish study where
Lopes-Cuenca et al. showed no increase in CRP in the C-statistics of GRACE17 and a French study, in which He et al18 seem to have demonstrated positive data.
However, when analyzing the details, one can see that the data of He et al18 suggest the same negative conclusion of our
study. As for the discriminatory value, those authors describe a modest increase in
C-statistics, from 0.795 to 0.823. Although this difference was statistically
significant, its magnitude is of little clinical relevance. Second, the authors take
into account a correct reclassification of 12%. However, the net reclassification in
which the incorrect are subtracted from the correct is not calculated. If this had
been done, absence of reclassification would have been the conclusion. In the present
study, we performed C-statistical analysis and correctly applied the Pencina method
of reclassification, concluding realistically for the absence of clinical usefulness
in incorporating CRP into the routine assessment of patients with ACS.
Thus, the apparent contradiction between the enthusiasm of initial studies and recent
evidence is explained by the lack of careful analysis that the first studies
performed in their own data. In recent years, the evolution of the scientific
community regarding the concept of usefulness of a new biomarker has become stricter
regarding data analysis, which ultimately should include incremental value. The CRP
is not approved according to this analysis and our study is further evidence in this
direction.
The main limitation of this study is its sample size, and thus, our data cannot be
considered definitive regarding the lack of any prognosis increment with CRP. On the
other hand, we must emphasize that this result is in line with previous studies,
which showed no significant improvement in C-statistics17,18. In
addition, our number of outcomes resulted in enough statistical power to identify any
clinically relevant increase in C-statistics. As for the late follow-up, there was a
loss of 16% in the sample, which is not desirable. Moreover, we emphasize that this
follow-up represents a secondary objective of the study and it is unlikely that there
would be such difference regarding the characteristics of 46 patients without
follow-up to the point of modifying a prior entirely negative result.
We must acknowledge that these data do not definitively rule out the usefulness of
other inflammatory markers such as cytokines. In a previous study, our group
demonstrated the potential value of a composite score with several inflammatory
markers19 and this year a Spanish study
showed very significant increase and reclassification with interleukin - 6 in
relation to GRACE17.
Conclusion
The limited incremental value of CRP in relation to GRACE score suggests that the
incorporation of this new biomarker in clinical practice for patients with ACS with
non-ST-segment elevation is not indicated.
Author contributions
Conception and design of the research: Correia LCL, Silva A, Noya-Rabelo MM;
Acquisition of data: Vasconcelos I, Garcia G, Kalil F, Silva A, Oliveira R,
Carvalhal M, Freitas C, Ferreira F; Analysis and interpretation of the data:
Correia LCL, Carvalhal M, Noya-Rabelo MM; Statistical analysis: Correia LCL;
Writing of the manuscript: Correia LCL, Noya-Rabelo MM; Critical revision of the
manuscript for intellectual content: Correia LCL, Vasconcelos I, Garcia G, Kalil
F, Silva A, Carvalhal M, Ferreira F, Noya-Rabelo MM.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.