Arq. Bras. Cardiol. Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia JKG6rYWFw5k3BW6YmWVmZ5m S0066-782X2014000400017 00017 10.5935/abc.20140047 Ponto de Vista Revascularização Miocárdica Guiada por Isquemia: o Reflexo Oculoisquêmico Correia Luis Cláudio Lemos Noya-Rabelo Márcia Barreto-Filho José Augusto Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Salvador BA Brasil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA; Hospital São Rafael; Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE - Brasil Universidade Federal de Sergipe Hospital São Rafael Aracaju SE Brasil Correspondência: Luis Cláudio Lemos Correia, Av. Princesa Leopoldina, 19/402, Graça. CEP 40150-080, Salvador, BA - Brasil. E-mail: lccorreia@cardiol.br, lccorreia@terra.com.br

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 04 2014 102 4 e40 19 10 2013 24 11 2013 26 11 2013 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Revascularização Miocárdica Isquemia Miocárdica Doença da Artéria Coronariana

Na doença coronariana estável, a indicação de procedimentos de revascularização a partir da detecção anatômica de lesões coronárias estenóticas, independentemente do quadro clínico, tem sido denominada reflexo oculoestenótico. Essa expressão foi cunhada de forma irônica por Topol E. e Nissen S., no intuito de alertar sobre o fato de que nem toda obstrução necessita ser abordada invasivamente1. Pelo menos do ponto de vista acadêmico, esse reflexo parece superado, sendo hoje considerado uma atitude médica exagerada (overtreatment)2. No entanto, permanece a crença de que a demonstração de isquemia miocárdica por métodos complementares é indicativa da necessidade de revascularização, ao que denominaremos reflexo oculoisquêmico.

Imaginemos um indivíduo assintomático, submetido a cintilografia miocárdica de rotina, a qual demonstra isquemia em dois territórios arteriais. Baseado nesse resultado, o paciente é submetido a coronariografia, que identifica estenoses de 75% em terço médio da descendente anterior e em terço proximal da coronária direta. Embora assintomático, com boa função ventricular, o médico indica implante de stent farmacológico em ambas as lesões. A justificativa é a presença de isquemia miocárdica identificada em ambos os territórios vasculares.

A hipótese do benefício da revascularização em casos desse tipo é embasada na associação entre presença/extensão da isquemia miocárdica e pior prognóstico, o que caracteriza isquemia como marcador de risco3,4. No entanto, a ideia de que intervir em um marcador de risco necessariamente garantirá benefício clínico é um exemplo de heurística de normalização5. Esse erro cognitivo ocorre quando o médico acredita que a simples correção de parâmetros (isquemia) necessariamente implicará benefício para o paciente. Nesse cenário, para que uma intervenção coronariana se faça indicada, seu benefício clínico precisa ser demonstrado por estudos que comprovem interação entre presença de isquemia e eficácia da revascularização miocárdica. No presente artigo, revisaremos as evidências científicas que testaram o reflexo oculoisquêmico pela análise de interação em ensaios clínicos randomizados.

Ensaios clínicos randomizados

Na doença coronariana estável, ensaios clínicos randomizados demonstram, via de regra, que revascularização miocárdica não previne eventos cardiovasculares maiores, tais como morte ou infarto do miocárdio6-8. Faz-se necessário avaliar o que dizem esses ensaios clínicos a respeito de pacientes com isquemia miocárdica. Ou seja, se submetidos à revascularização miocárdica, portadores de isquemia teriam benefício adicional no que tange a prevenção de eventos cardiovasculares maiores?

Ensaio clínico COURAGE

O mais citado ensaio clínico nesse cenário é o COURAGE7, o qual comparou de forma randomizada e por intenção de tratar a conduta inicial de intervenção coronariana com stent versus controle, e ambos os grupos foram submetidos a tratamento clínico otimizado. Esse estudo foi negativo quanto ao seu objetivo primário, evidenciando idêntica incidência de morte ou infarto do miocárdio nos dois grupos. Sendo assim, a única razão para realizar intervenção coronariana percutânea na doença estável é o controle de sintomas clinicamente relevantes.

Quanto ao paradigma de que devemos revascularizar se isquemia miocárdica for demonstrada, torna-se importante avaliar se a conclusão do estudo COURAGE possui validade para pacientes com isquemia em exames complementares. Dentre os pacientes submetidos a cintilografia miocárdica no COURAGE (61% da amostra do estudo), a maioria representada por 89% tinha isquemia, e em 67% a isquemia se fazia presente em múltiplos territórios coronarianos. Como a seleção de pacientes para realizar cintilografia não foi baseada em gravidade, com base nos dados desse subgrupo que realizou o exame é possível inferir que os critérios de inclusão do COURAGE foram suficientes para selecionar pacientes com carga isquêmica significativa.

Complementando essa análise, recente subestudo do COURAGE testou a interação estatística entre isquemia moderadaacentuada e o efeito da intervenção coronariana9. Isquemia moderada-severa foi definida como aquela presente em pelo menos três das seis paredes ventriculares (anterior, lateral, inferior, posterior, septal e apical). De acordo com essa classificação, 30% dos pacientes possuíam isquemia moderada-severa. Nessa análise, o tratamento intervencionista não beneficiou nem o grupo sem isquemia moderada-acentuada (19% versus 19% de morte/infarto, respectivamente), nem o grupo com isquemia moderada-acentuada (24% versus 21%, respectivamente). Estatisticamente, não houve interação (p = 0,65) entre a presença de isquemia e o efeito da revascularização miocárdica percutânea.

Vale salientar que esse mesmo subestudo foi publicado no Circulation em 200810. Naquela publicação, os autores demonstraram que a presença de isquemia residual é associada a pior prognóstico (marcador de risco). A partir desse dado, houve a sugestão de que esses pacientes deveriam ser revascularizados, representando mais um exemplo de heurística de normalização. Além disso, a associação entre isquemia e desfecho perdeu significância estatística na análise multivariada, dado que não foi valorizado na conclusão do artigo. Dessa forma, a atual publicação do subestudo nuclear do COURAGE9, citada no parágrafo acima, representa a correção daquela equivocada publicação10.

Ensaio clínico BARI-2D

O estudo BARI-2D comparou de forma randomizada a estratégia de revascularização versus não revascularização em pacientes diabéticos com tratamento clínico otimizado6. A revascularização poderia ser percutânea ou cirúrgica, adepender da decisão médica. À semelhança do COURAGE, o estudo BARI-2D não demonstrou redução de desfechos maiores (morte, infarto e acidente vascular cerebral) com a estratégia de revascularização.

Recentemente, foi publicado o subestudo do BARI 2D que testou interação entre isquemia e benefício da revascularização11. Nesse estudo, 1.505 pacientes (64% da amostra) foram submetidos a cintilografia miocárdica. Foi calculado o percentual de miocárdio isquêmico de acordo com análise de 17 segmentos. Não houve interação entre o percentual de miocárdio isquêmico e efeito do tratamento nos eventos cardiovasculares (p = 0,44). Ou seja, independentemente da carga isquêmica, não há redução de desfechos maiores com a revascularização.

Ensaio clínico STICH

O estudo STICH randomizou 1.212 pacientes com miocardiopatia isquêmica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 35% para revascularização cirúrgica ou tratamento clínico12. Sendo assim, o STICH testa a mesma hipótese do COURAGE e do BARI-2D, porém em uma população diferente, caracterizada por pacientes com grave disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Além disso, o tratamento de revascularização foi necessariamente cirúrgico, diferente dos demais trabalhos. O STICH não demonstrou redução de mortalidade com o tratamento cirúrgico, expandindo a validade externa do aprendizado proveniente do COURAGE e BARI-2D.

Em relação à interação com isquemia miocárdica, no presente ano foi publicado um subestudo com 399 pacientes do STICH que tinham teste isquêmico realizado (ecoestresse ou cintilografia). Esse trabalho demonstrou ausência de benefício da revascularização, independentemente da presença de isquemia (P da interação = 0,64)13.

Ensaio clínico FAME-II

O estudo FAME-II incluiu pacientes com lesões coronarianas associadas a Fractional Flow Reserve (FFR) < 0,80, ou seja, funcionalmente significativas. Esses pacientes foram randomizados para intervenção coronarianas versus controle, e todos os dois grupos receberam tratamento clínico otimizado8. A incidência de morte ou infarto foi idêntica nos dois grupos, resultado semelhante ao obtido pelo COURAGE5 ou BARI-2D4. Diferente dos ensaios clínico prévios, o FAME-II incluiu necessidade de revascularização como parte do desfecho composto primário, o que sozinho foi responsável pelo benefício obtido nesse desfecho. Sendo assim, essa é mais uma evidência de que a presença de isquemia em exame complementar (FFR) não garante redução de desfechos clínicos maiores.

Ensaio clínico ISCHEMIA (perspectiva futura)

Dentro de alguns anos, saberemos o resultado do estudo ISCHEMIA (http://clinicaltrials.gov/show/NCT01471522). Esse é um ensaio clínico nos moldes do COURAGE, com as diferenças de que (1) são incluídos apenas pacientes com isquemia moderada ou severa; (2) a revascularização pode ser cirúrgica ou percutânea, a critério clínico. Considerando a grande expectativa quanto ao resultado desse estudo, como exercício científico, podemos tentar predizer seu resultado. Seguindo um raciocínio bayesiano, considerando a consistente ausência de interação entre carga isquêmica e benefício do tratamento de revascularização, a probabilidade a priori de que esse estudo venha a demonstrar benefício em relação ao desfecho primário de morte ou infarto é pequena. Em outras palavras, se isquemia moderada-severa não é o determinante do benefício de acordo com a totalidade das evidências, não seria a seleção de pacientes com esse grau de isquemia que traria um resultado benéfico da intervenção.

Por outro lado, um resultado positivo se tornará mais provável caso o critério de inclusão do ISCHEMIA resulte em uma amostra com doença de gravidade extrema (triarteriais), aliada a uma predominância da estratégia cirúrgica de revascularização. Caso isso ocorra, estaremos em outro cenário: pacientes triarteriais, recebendo tratamento cirúrgico. Considerando o recente resultado do ensaio clínico FREEDOM14 e SYNTAX15, cirurgia é mais eficaz que o tratamento percutâneo em pacientes predominantemente triarteriais, em relação a desfechos clínicos maiores. Isso respalda a possibilidade de que uma predominância de tratamento cirúrgico possa trazer um resultado positivo a esse estudo.

Um resultado positivo do ISCHEMIA não deverá, no entanto, ser interpretado como evidência que valide o reflexo oculoisquêmico. Para que o ISCHEMIA testasse essa hipótese deveriam existir pacientes com e sem isquemia significativa, possibilitando a análise de interação.

Imagem de isquemia miocárdica: marcador ou fator de risco?

A expressão fator de risco denota uma variável que causa incremento no risco do paciente. Diferentemente, um marcador de risco se associa positivamente com risco, porém não é nessa variável que está a origem do risco. Não há dúvida de que isquemia miocárdica faz parte da fisiopatologia da doença coronariana e serve de mediador causal de desfechos clínicos, tais como arritmia ou disfunção ventricular. No entanto, o que devemos discutir é se a detecção de isquemia em exames complementares deve ser relacionada prioritariamente ao conceito de fator ou marcador de risco.

A ideia de que isquemia miocárdica crônica deve ser tratada com procedimentos invasivos decorre do erro cognitivo de concluir causalidade a partir de uma simples associação. A presença de causalidade depende de uma série de critérios científicos, organizados por Bredford Hill16. Analisaremos os três principais critérios, como forma de avaliar se isquemia é fator de risco cardiovascular: plausibilidade, associação independente e reversibilidade.

Eventos coronarianos agudos são causados por instabilidade da placa aterosclerótica. Sabe-se que isquemia miocárdica é determinada pelo grau de obstrução coronariana e não do quanto vulnerável à instabilidade é a placa. Estudos angiográficos demonstram que boa parte dos infartos decorrem de placas não obstrutivas, que não causariam isquemia17. Sendo assim, há uma dissociação fisiopatológica entre a presença de isquemia e risco de instabilização de placa, tornando pouco plausível que isquemia esteja diretamente associada a incidência de eventos coronarianos maiores. Consideremos um paciente com múltiplas placas não obstrutivas (< 50% de estenose) no leito coronariano, acompanhadas de uma única placa obstrutiva (> 70% de estenose) que cause isquemia. Um eventual implante de stent nessa placa obstrutiva reduzirá a isquemia, porém o paciente continuará vulnerável ao infarto decorrente das outras placas que não causam isquemia.

Um mais antigo subestudo do COURAGE demonstrou que a presença de isquemia residual na cintilografia guarda associação com risco de eventos cardiovasculares. No entanto, ao ajustar para variáveis de confusão, essa associação perdeu significância estatística (p = 0,26)10. A ausência de associação independente entre isquemia residual e risco cardiovascular sugere que essa relação é mediada por outras variáveis de risco que são simultaneamente associadas ao preditor e ao desfecho, ao que se chama de variáveis de confusão. Isso é mais uma sugestão de que isquemia não é o principal fator de risco da determinação do prognóstico.

Por fim, reversibilidade é o critério mais importante de causalidade. Esse ocorre quando o tratamento da condição promove redução de risco do paciente. Por exemplo, tratamento do LDL-colesterol promove redução de infarto; redução de pressão arterial promove redução de acidente vascular cerebral. Sendo assim, elevação de colesterol e pressão arterial são de fato fatores de risco para eventos cardiovasculares. Por outro lado, como vimos acima, o tratamento da isquemia com procedimentos invasivos não reduz risco de infarto ou morte cardiovascular.

As evidências até o momento apontam, portanto, que, na predição de evento aterotrombótico coronariano, isquemia miocárdica estável deva ser interpretada como marcador de risco e não como fator de risco a ser tratado com procedimentos de revascularização.

Mudança para o paradigma clínico

Diante do exposto, o verdadeiro norteador da necessidade de revascularização deve ser o quadro clínico. Mais do que exames que comprovem isquemia, o quadro clínico representa a verdadeira avaliação funcional do paciente. Se a isquemia está interferindo negativamente no cotidiano do indivíduo, devido à presença de sintomas, a revascularização pode trazer benefício. Esse benefício está comprovado pelo estudo COURAGE, que demonstrou melhor controle de sintomas quando o paciente é revascularizado7.

Estatísticas americanas mostram que apenas metade das intervenções coronarianas percutâneas eletivas são classificadas como apropriadas18, e a maioria dos casos inapropriados decorre da realização de procedimentos em pacientes assintomáticos. Isso parece ser mediado em grande parte pelo fenômeno que denominamos reflexo oculoisquêmico. Esse reflexo deve ser corrigido por uma prática médica centrada no paciente e embasada em evidências.

Ademais, em uma era que devemos evitar o desperdício de recursos com procedimentos fúteis, as melhores evidências disponíveis suportam a ideia de que para pacientes com isquemia assintomática, menos pode ser mais.

Contribuição dos autores

Redação do manuscrito: Correia LCL; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Correia LCL, Noya-Rabelo M, Barreto-Filho JA.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

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No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Myocardial Revascularization Myocardial Ischemia Coronary Artery Disease

In stable coronary artery disease, the indication for revascularization procedures based on the anatomical detection of stenotic coronary lesions, regardless of clinical findings, has been called 'oculostenotic reflex'. That expression was ironically created by Topol E. and Nissen S., and aimed at warning about the fact that not every obstruction has to be approached invasively1. At least from the academic viewpoint, that reflex seems to have been overcome, being currently considered an overtreatment2. However, the belief that the demonstration of myocardial ischemia by use of complementary methods indicates the need for revascularization still persists, and has been called 'oculo-ischemic reflex'.

Let us consider an asymptomatic individual, undergoing routine myocardial scintigraphy, which detects ischemia in two coronary artery territories. Based on that result, the patient is submitted to coronary angiography, which identifies 75% stenoses in the middle third of the anterior descending coronary artery and in the proximal third of the right coronary artery. Although the patient is asymptomatic and has good ventricular function, the physician indicates pharmacological stent implantation in both lesions, based on the presence of myocardial ischemia identified in both vascular territories.

The hypothesis that revascularization is beneficial in cases like that is grounded in the association between myocardial ischemia presence/extent and worse prognosis, which characterizes ischemia as a risk marker3,4. However, the idea that interfering with a risk marker necessarily ensures clinical benefit is an example of normalization heuristic5. That cognitive error occurs when a physician believes that the mere correction of parameters (ischemia) will necessarily imply a benefit to a patient. In that scenario, the indication of a coronary intervention requires the demonstration of its clinical benefit via studies evidencing interaction between the presence of ischemia and the efficacy of myocardial revascularization. The present study review the scientific evidence that tests the 'oculo-ischemic reflex' by use of interaction analysis in randomized clinical trials. Randomized clinical trials

In stable coronary artery disease, randomized clinical trials have shown that myocardial revascularization does not usually prevent major cardiovascular events, such as death and myocardial infarction6-8. What those clinical trials have reported on patients with myocardial ischemia should be assessed. That is, would myocardial revascularization provide an additional benefit regarding the prevention of major cardiovascular events to patients with ischemia?

The COURAGE trial

The most cited clinical trial in that scenario is the COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) trial7, which has compared randomly and by intention to treat the initial management of stent coronary intervention versus control, and both groups underwent optimized clinical treatment. That study was negative for its primary objective, evidencing identical incidence of death or myocardial infarction in both groups. Thus, the only reason to perform percutaneous coronary intervention in stable disease is to control clinically relevant symptoms.

Regarding the paradigm that revascularization should be performed in case of myocardial ischemia, it is important to assess if the conclusion of the COURAGE trial is valid for ischemia identified on complementary tests. Of the patients undergoing myocardial scintigraphy in the COURAGE trial (61% of that trial sample), 89% had ischemia, and 67% showed ischemia in multiple coronary territories. Because the election of patients to undergo scintigraphy has not been based on disease severity, their data allowed us to infer that the inclusion criteria of the COURAGE trial were sufficient to select patients with a significant ischemic load.

Complementing that analysis, a recent sub-study of the COURAGE trial has tested the statistical interaction between moderate-severe ischemia and the effect of the coronary intervention9. Moderate-severe ischemia has been defined as the one present in at least three of the six ventricular walls (anterior, lateral, inferior, posterior, septal and apical). According to that classification, 30% of the patients in that trial had moderate-severe ischemia. In addition, the interventional treatment has benefited neither the group without moderate-severe ischemia (19% versus 19% of death/infarction, respectively), nor that with moderate-severe ischemia (24% versus 21%, respectively). From the statistical viewpoint, there was no interaction (p = 0.65) between the presence of ischemia and the effect of percutaneous myocardial revascularization.

It is worth noting that, in 2008, that same sub-study was published in Circulation10, and the authors showed an association of the presence of residual ischemia with worse prognosis (risk marker). Based on that, revascularization has been suggested for those patients, representing another example of the normalization heuristic. In addition, the association between ischemia and outcome lost statistical significance on multivariate analysis, which was not valued in that article's conclusion. Thus, the current publication of the nuclear sub-study of the COURAGE trial9, cited in the previous paragraph, represents a correction of that mistaken publication10.

BARI-2D trial

The BARI-2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) trial has randomly compared the revascularization strategy versus the non-revascularization strategy in patients with type 2 diabetes on optimized clinical treatment6. The revascularization could be either percutaneous or surgical, depending on medical decision. Similarly to the COURAGE trial, the BARI-2D trial has shown no reduction in major outcomes (death, infarction and cerebrovascular accident) with the revascularization strategy.

A sub-study of the BARI-2D trial, testing the interaction between ischemia and the benefit of revascularization, has been recently published11. In that sub-study, 1,505 patients (64% of the sample) have undergone myocardial scintigraphy. The percentage of ischemic myocardium has been calculated according to the analysis of 17 segments. No interaction between the percentage of ischemic myocardium and the treatment effect on cardiovascular events has been identified (p = 0.44). That is, independently of the ischemic burden, no reduction in major outcomes has been observed with revascularization.

STICH trial

The STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) trial has randomized 1,202 patients with ischemic cardiomyopathy and left ventricular ejection fraction ≤ 35% for either surgical revascularization or clinical treatment12. The STICH trial, thus, has tested the same hypothesis of the COURAGE and BARI-2D trials, but in a different population, characterized by severe left ventricular systolic dysfunction. In addition, differently from the other studies, the revascularization treatment was necessarily surgical. The STICH trial has shown no reduction in mortality with surgical treatment, expanding the external validity of the learning originating from the COURAGE and BARI-2D trials.

Regarding the interaction with myocardial ischemia, a sub-study with 399 patients from the STICH trial who had undergone stress test imaging (radionuclide stress test or dobutamine stress echocardiography) was published in 2013. That study showed no benefit of revascularization, independently of the presence of ischemia (P of interaction = 0.64)13.

FAME-II trial

The FAME-II (Fractional Flow Reserve Versus Angiography in Multivessel Evaluation) trial has included patients with coronary artery lesions associated with fractional flow reserve (FFR) < 0.80, that is, functionally significant. Those patients have been randomized to coronary intervention versus control, and both groups have received optimized clinical treatment8. The incidence of death or infarction was identical in both groups, a result similar to that obtained in the COURAGE trial5 and BARI-2D trial4. Unlike previous clinical trials, the FAME-II trial has included the need for revascularization as part of the primary composite outcome, which alone accounted for the benefit obtained in that outcome. Thus, that is one more evidence that the presence of ischemia on a complementary test (FFR) does not ensure the reduction in major clinical outcomes.

ISCHEMIA trial (future perspective)

Within a few years, the result of the ISCHEMIA (International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches) trial (http://clinicaltrials.gov/show/NCT01471522) will be known. That is a clinical trial similar to the COURAGE trial, and with the following differences: (1) only patients with moderate or severe ischemia have been included; (2) revascularization can be either surgical or percutaneous, according to clinical criteria. Considering the large expectations regarding that study, one can try to predict its results as a scientific exercise. Following Bayesian reasoning, considering the consistent lack of interaction between ischemic burden and revascularization treatment benefit, the presumptive likelihood that that study will show benefit regarding the primary outcome of death or infarction is small. In other words, if moderate-severe ischemia has not proven to be the determinant of benefit according to all evidence, the selection of patients with that degree of ischemia would not result beneficial for the intervention.

On the other hand, a positive result will be more likely if the inclusion criterion of the ISCHEMIA trial originates from a sample with extremely severe disease (three-vessel disease), in addition to the predominance of the surgical revascularization approach. In that case, we will have another scenario: three-vessel patients receiving surgical treatment. Considering the recent results of the FREEDOM14 and SYNTAX15 trials, surgery is more effective than percutaneous treatment in predominantly three-vessel patients, regarding major clinical outcomes. This supports the possibility that the predominance of surgical treatment might result positive.

However, a positive result of the ISCHEMIA trial should not be interpreted as evidence that validates the 'oculo-ischemic reflex'. The ISCHEMIA trial could only test that hypothesis if it comprised patients with and without significant ischemia, which would enable the interaction analysis.

Myocardial ischemia imaging: marker or risk factor?

The expression 'risk factor' denotes a variable that increases the patient's risk. Differently, a 'risk marker' is positively associated with risk, but does not contain the origin of the risk. Myocardial ischemia is undoubtedly part of the pathophysiology of coronary artery disease and serves as a causal mediator of clinical outcomes, such as ventricular arrhythmia and dysfunction. However, what we should discuss is whether the detection of ischemia on complementary tests should be related mainly to the concept of risk factor or risk marker.

The idea that chronic myocardial ischemia should be treated invasively results from the cognitive error of concluding causality from a mere association. The presence of causality depends on several scientific criteria that have been organized by Bredford Hill16. We will analyze the following three major criteria to assess whether ischemia is a cardiovascular risk factor: plausibility, independent association, and reversibility.

Acute coronary events are caused by instability of the atherosclerotic plaque. Myocardial ischemia is known to be determined by the extent of coronary artery obstruction rather than by the plaque's vulnerability to instability. Angiographic studies have shown that a large amount of infarctions result from non-obstructive plaques, which would cause no ischemia17. Thus, there is a pathophysiological dissociation between the presence of ischemia and the risk of plaque destabilization, making the direct association between ischemia and incidence of major coronary events less likely. Let us consider a patient with multiple non-obstructive plaques (stenosis < 50%) on the coronary bed, in addition to one single obstructive plaque (stenosis > 70%) that causes ischemia. The implantation of one stent in that obstructive plaque will reduce ischemia, but the patient will remain vulnerable to infarction because of the other plaques that cause no ischemia.

An older COURAGE sub-study has shown the association between the presence of residual ischemia on scintigraphy and the risk of cardiovascular events. However, when adjusting to confounding variables, that association lost statistical significance (p = 0.26)10. The lack of independent association between residual ischemia and cardiovascular risk suggests that such relationship is mediated by other risk variables that are simultaneously associated with the predictor and outcome, called confounding variables. This is one more suggestion that ischemia is not the major risk factor determining the prognosis.

Finally, reversibility is the most important criterion of causality, occurring when the treatment of the condition causes a reduction in the patient's risk. For example, treating high LDL-cholesterol levels promotes a reduction in infarction rate, and reducing arterial blood pressure promotes a reduction in cerebrovascular accident. Thus, elevated cholesterol and arterial blood pressure levels are risk factors for cardiovascular events. On the other hand, treating ischemia with invasive procedures reduces the risk of neither infarction nor cardiovascular death.

So far, evidence has shown that, in predicting a coronary atherothrombotic event, stable myocardial ischemia should be interpreted as a risk marker and not as a risk factor to be approached with revascularization procedures.

Change to the clinical paradigm

The true guide for revascularization need should be clinical findings. More than the tests that confirm ischemia, the clinical findings represent the patient's actual functional assessment. If ischemia is interfering negatively with the patient's daily routine, because of the presence of symptoms, revascularization might be beneficial. That benefit has been confirmed by the COURAGE trial, which has shown better symptom control when patients undergo revascularization7.

North-American statistics have shown that only half of elective percutaneous coronary interventions are classified as appropriate18, and most of the inappropriate ones result from performing procedures in asymptomatic patients. This seems to be measured by the phenomenon that we call 'oculo-ischemic reflex'. Such reflex should be corrected via a patient-centered and evidence-based medical practice.

In addition, because resource wasting with futile procedures should be avoided, the best evidence available supports the idea that for patients with asymptomatic ischemia, less might be more.

Writing of the manuscript: Correia LCL; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Correia LCL, Noya-Rabelo M, Barreto-Filho JA.

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.