Arq. Bras. Cardiol. Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia sdGqTYfcSgsWp8TRfsK53kF S0066-782X2014000400006 00006 S0066-782X2014005000005 10.5935/abc.20140034 Artigos Originais Denervação Renal com Cateter Irrigado em Hipertensos Resistentes: Uma Estratégia Promissora? Armaganijan Luciana Staico Rodolfo Moraes Aline Abizaid Alexandre Moreira Dalmo Amodeo Celso Sousa Márcio Borelli Flávio Armaganijan Dikran Sousa J. Eduardo Sousa Amanda Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Luciana Armaganijan. Avenida Dr. Dante Pazzanese, 500, Ibirapuera. CEP 04012-180, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: luciana_va@hotmail.com

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes

 17 02 2014 29 04 2014 102 4 355 363 13 08 2013 04 10 2013 18 10 2013 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Fundamento:

A hipertensão arterial sistêmica constitui importante problema de saúde pública e significativa causa de mortalidade cardiovascular. A elevada prevalência e as reduzidas taxas de controle tensional despertaram o interesse por estratégias terapêuticas alternativas. A denervação simpática renal percutânea surgiu como perspectiva no tratamento de hipertensos resistentes.

Objetivo:

Avaliar a factibilidade e a segurança da denervação renal com cateter irrigado.

Métodos:

Dez hipertensos resistentes foram submetidos ao procedimento. O desfecho primário foi a segurança, avaliada por eventos adversos periprocedimento, função renal e anormalidade vascular renal aos 6 meses. Os desfechos secundários constituíram mudanças na pressão arterial (consultório e monitorização ambulatorial) e no número de anti-hipertensivos aos 6 meses.

Resultados:

A média de idade foi de 47,3 (± 12) anos, 90% eram mulheres. No primeiro caso, houve dissecção de artéria renal causada por trauma da bainha, fato que não se repetiu após ajuste técnico, demonstrando efeito da curva de aprendizado. Nenhum caso de trombose/infarto renal ou óbito foi reportado. Não se observou elevação dos níveis séricos de creatinina durante o seguimento. Aos 6 meses, diagnosticou-se um caso de estenose significativa de artéria renal, sem repercussão clínica. A denervação renal reduziu a pressão arterial de consultório, em média, em 14,6/6,6 mmHg (p = 0,4 tanto para pressão arterial sistólica como para a diastólica). A redução média da pressão arterial pela monitorização ambulatorial foi de 28/17,6 mmHg (p = 0,02 e p = 0,07 para pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente). Houve redução média de 2,1 anti-hipertensivos.

Conclusão:

A denervação renal é factível e segura no tratamento da hipertensão arterial sistêmica resistente. Estudos maiores são necessários para confirmar nossos resultados.

 Ablação por cateter Rim / inervação Simpatectomia / métodos Procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos Introdução

A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) constitui importante problema de saúde pública e significativa causa de morbimortalidade cardiovascular. Aproximadamente 1 bilhão de adultos são portadores de HAS e estima-se que, em 2025, essas cifras atingirão 1,5 bilhão1. Além disso, cerca de 12,8% dos pacientes são portadores de HAS resistente2.

Dados provenientes de estudos clínicos mostram que a terapia anti-hipertensiva reduz a incidência de acidente vascular encefálico em 35% a 40%, infarto do miocárdio em 20% a 25% e insuficiência cardíaca em mais de 50%3. A despeito da comprovada eficácia do tratamento farmacológico, o controle da HAS permanece inadequado na maioria dos pacientes: aproximadamente 65% dos pacientes hipertensos não são tratados ou recebem tratamentos inadequados; estudos estimam que 34% a 52% dos pacientes tratados não atingem os alvos pressóricos desejados4.

A elevada prevalência e as reduzidas taxas de controle dos níveis pressóricos obtidos com o tratamento convencional despertaram o interesse por estratégias terapêuticas alternativas. Com o objetivo de promover a inibição ou o bloqueio da atividade do Sistema Nervoso Simpático (SNS), a Denervação Simpática Renal (DSR) percutânea surgiu com perspectivas de elevada eficácia e segurança no tratamento de pacientes portadores de HAS resistente5. No Brasil, entretanto, ainda não há disponibilidade de cateteres dedicados para a DSR. Esse fato, aliado às potenciais vantagens do cateter irrigado nas ablações cardíacas (lesões mais profundas e menor risco de formação de trombos na ponta do cateter com consequente embolização), fomentou a hipótese de que cateteres com ponta irrigada também podem ser benéficos no contexto de DSR.

O objetivo desta investigação foi avaliar a factibilidade e a segurança da DSR com cateter irrigado em pacientes com HAS resistente.

Métodos

Foram avaliados para inclusão pacientes com HAS resistente em acompanhamento regular no Ambulatório de Hipertensão Arterial e Nefrologia do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Os critérios do consenso americano sobre hipertensão arterial resistente4 serviram de base para a definição de resistência, de maneira que os pacientes deveriam apresentar Pressão Arterial Sistólica (PAS) aferida em consultório > 140 mmHg a despeito do uso de três ou mais fármacos anti-hipertensivos, ou pressão arterial controlada com quatro ou mais anti-hipertensivos com ação sinérgica. O diagnóstico de HAS resistente deveria ter sido confirmado por ao menos uma Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) ao longo do acompanhamento.

A má adesão ao tratamento medicamentoso foi excluída por meio de internação durante, ao menos, 5 dias antes da intervenção. O período de hospitalização se prestou também para completar e atualizar a investigação de causas secundárias para a HAS. Excluíram-se pacientes com taxa de filtração glomerular < 45 mL/min; hepatopatia grave; distúrbios de coagulação; insuficiência cardíaca classe funcional III ou IV (NYHA); disfunção ventricular grave (FE < 0,30); valvopatias moderadas ou graves; arritmias graves; infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular encefálico nos últimos 6 meses; angina e/ou isquemia miocárdica não esclarecidas; anomalias de artéria renal (estenose > 50%, presença de stent ou angioplastia prévia, rim único); diâmetro da artéria renal < 4 mm; antecedentes cirúrgicos nos últimos 2 meses; hipersensibilidade ao meio de contraste; suspeita de gravidez; antecedentes de etilismo num período inferior a 1 ano; doença psíquica que comprometesse o acompanhamento; e expectativa de vida inferior a 1 ano.

O protocolo deste projeto de pesquisa, assim como o formulário de consentimento informado, foi devidamente aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia em consoante à Declaração de Helsinki. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Desfechos clínicos

O desfecho primário do estudo foi a segurança do procedimento, avaliada por meio da quantificação da taxa de eventos adversos periprocedimento (complicações vasculares no sítio de punção e na artéria renal), análise da função renal (comparação entre o estado basal e 6 meses após a intervenção) e ocorrência de estenose/aneurisma na artéria renal aos 6 meses após a intervenção, conforme avaliado pela arteriografia.

Os desfechos secundários constituíram as mudanças da PA aferida em consultório após 6 meses do procedimento, bem como a análise do efeito do procedimento sobre o número de fármacos anti-hipertensivos. Pacientes que possuíam MAPA prévia em até 1 mês ao procedimento tiveram as mudanças da PA avaliadas também por esse método ao longo do estudo.

Todas as aferições de PA foram realizadas com esfigmomanômetro braquial automático e estiveram de acordo com as normas da VI Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial6. A escolha do tratamento medicamentoso para o controle dos níveis tensionais ficou a critério do médico assistente, de acordo com o perfil de tolerância e das comorbidades associadas. A adesão ao tratamento foi encorajada em todas as consultas médicas.

Descrição do procedimento

Dois acessos vasculares foram obtidos, de acordo com método padronizado pela equipe, sendo um em artéria femoral direita e outro em artéria femoral esquerda. A artéria femoral esquerda foi utilizada para inserção de cateter com a finalidade de injeções de meio de contraste para realização da arteriografia renal. A artéria femoral direita foi utilizada para a inserção de uma bainha, através da qual o cateter de ablação (Therapy Cool Path®, St Jude Medical®, Minneapolis, Minesota, USA, ou Celsius Thermocool®, Biosense-Webster Inc®, Diamond Bar, California, USA) foi introduzido e posicionado na artéria renal. Após a obtenção do acesso vascular, heparina não fracionada foi administrada na dose de 100 u/kg para anticoagulação. Aortografia junto às artérias renais, seguida de cateterização e arteriografia renal seletiva para avaliação da anatomia e posicionamento do cateter de ablação distalmente na artéria renal, foi realizada após a administração de nitroglicerina intravascular (200 mcg). Quatro a seis aplicações sequenciais de radiofrequência foram realizadas ao longo de ambas as artérias renais, com a finalidade de promover a denervação renal. O cateter foi tracionado 5 mm e girado após cada aplicação, configurando uma disposição espiral das ablações (Figura 1).

Lesões sequenciais de radiofrequência em artéria renal direita. Aplicações iniciadas no segmento distal da artéria renal; o cateter foi tracionado e girado após cada aplicação para promover lesões sequenciais com configuração espiral.

Devido à intensa dor visceral gerada pela ablação, sedação e analgesia com narcóticos e opioides foram Administradas em todos os casos. Ao final do procedimento, arteriografia renal de controle foi realizada para avaliação da integridade vascular, também após administração de nitroglicerina intravascular (200 mcg).

 Avaliação pós-procedimento e seguimento clínico

Os introdutores foram removidos quando o tempo de coagulação ativado atingiu valores < 200 segundos. Compressão hemostática manual foi realizada por pelo menos 20 minutos, seguida de curativo compressivo. A deambulação foi permitida após 4 horas de repouso, na ausência de sangramento no sítio de punção. Após o procedimento, foi dada atenção à ocorrência de complicações vasculares no acesso femoral, tais como hematomas e pseudoaneurismas. As medicações foram ajustadas e os pacientes orientados quanto à necessidade de acompanhamento periódico.

O primeiro retorno foi realizado 7 ± 2 dias após o procedimento e teve por finalidade avaliar complicações no sítio de punção, função renal, hemoglobina/hematócrito e reajustar a dose dos anti-hipertensivos. Os retornos seguintes foram realizados em 30 ± 7, 90 ± 10, e 180 ± 10 dias (Figura 2). A aferição da PA foi a mesma descrita para a avaliação pré-procedimento. Exames laboratoriais e MAPA foram solicitados em todas as visitas. Angiografia de artérias renais foi repetida aos 6 meses de seguimento.

Fluxograma do estudo. PAS: pressão arterial sistólica; PA: pressão arterial. Análise estatística

Variáveis contínuas foram expressas como média e desvio padrão e comparadas utilizando-se o teste t de Student, considerando-se a distribuição normal dos dados. Variáveis categóricas foram apresentadas como frequências absolutas e relativas e comparadas utilizando-se o teste qui-quadrado. Para todos os parâmetros comparados, valores de p ≤ 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Os dados foram analisados utilizando-se o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS)®, versão 16 (software for Windows®, SPSS Inc®, Chicago, Illinois, USA).

Resultados Características basais

Dez pacientes (nove mulheres) foram submetidos à DSR. A média de idade foi de 47,3 (±12) anos. O tempo médio de HAS foi de 18,3 ± 10,7 anos. As médias de PAS e da Pressão Arterial Diastólica (PAD) verificadas no consultório foram de 187,1 ± 35,7 e 104,1 ± 18,5, respectivamente. Oito pacientes haviam realizado MAPA dentro de 30 dias antes do procedimento. As médias de PA aferidas pela MAPA foram de 179,2 ± 23,2 e 109,4 ± 22,7 para PAS e PAD, respectivamente. O número médio de anti-hipertensivos antes do procedimento foi de 7,6 ± 1,3. As características basais dos pacientes encontram-se resumidas na Tabela 1.

Características basais
Variável
Sexo feminino, n (%) 9 (90)
Idade, média (DP) 47,3 (12)
Índice de massa corporal, média em kg/m2 (DP) 29,6 (3,8)
Diabetes mellitus, n (%) 3 (30)
Dislipidemia, n (%) 7 (70)
Tabagismo, n (%) 0 (0)
Etilismo, n (%) 0 (0)
Infarto do miocárdio prévio, n (%) 0 (0)
Acidente vascular cerebral prévio, n (%) 0 (0)
Doença vascular periférica, n (%) 0 (0)
Antecedente familiar de HAS, n (%) 9 (90)
Creatinina basal, média em mg/dL (DP) 0,94 (0,29)

DP: desvio padrão; HAS: hipertensão arterial sistêmica.

 Características angiográficas

Os diâmetros médios das artérias renais direita e esquerda foram de 4,9 ± 0,4 mm e 5,0 ± 0,7 mm, respectivamente. As extensões médias das artérias renais direita e esquerda foram de 35,3 ± 8,4 mm e 27,6 ± 10,5 mm, respectivamente. As medidas individuais estão representadas na Tabela 2.

Características angiográficas e técnicas do procedimento
Paciente Diâmetro ARD (mm) Diâmetro ARE (mm) Comprimento ARD (mm) Comprimento ARE (mm) AplicaçõesARD (n) AplicaçõesARE (n)
1 4,2 4,3 24,0 10,9 5,0 0
2 5,1 5,0 40,3 30,0 5,0 5,0
3 5,5 6,0 41,0 30,0 6,0 5,0
4 5,5 4,5 35,0 17,5 6,0 4,0
5 4,8 4,3 30,0 36,0 5,0 5,0
6 5,2 6,1 27,0 27,0 4,0 6,0
7 5,2 4,3 26,0 13,0 5,0 5,0
8 4,4 5,5 50,0 39,0 4,0 4,0
9 4,8 5,2 40,0 33,0 5,0 4,0
10 4,8 5,0 40,0 40,0 6,0 5,0
Média (DP) 4,9 (0,4) 5,0 (0,7) 35,3 (8,4) 27,6 (10,5) 5,1 (0,7) 4,3 (1,6)

DP: desvio padrão; ARD: artéria renal direita; ARE: artéria renal esquerda.

Em um caso, observou-se a presença de uma artéria polar à esquerda e, em outro caso, notou-se a presença de três artérias polares, sendo duas à esquerda e uma à direita. Duas pacientes apresentaram estenose discreta proximal em artéria renal.

Características técnicas do procedimento

Todos os procedimentos foram realizados por via transfemoral conforme o protocolo acima descrito. Em média, foram utilizados 79 mL de meio de contraste e 19,7 ± 5,8 minutos de fluoroscopia. O número médio de aplicações de radiofrequência foi de 5,1 ± 0,7 na artéria renal direita e 4,3 ± 1,6 na artéria renal esquerda (Tabela 2).

 Segurança do procedimento

O procedimento foi realizado sem complicações em 90% dos casos. No primeiro caso dessa série, foi detectada dissecção de artéria renal após a realização da ablação por trauma mecânico causado pela bainha. A mesma foi tratada com implante de stent, sem complicações subsequentes ou aumento no tempo de hospitalização. Aos 6 meses, arteriografia renal de controle revelou stent pérvio e sem hiperplasia significativa intra-stent.

Irregularidades parietais focais foram observadas em alguns casos imediatamente após a aplicação de radiofrequência e foram atribuídas a espasmo e/ou edema. Nenhuma foi considerada limitante ao fluxo sanguíneo ao final do procedimento.

Não houve complicações relacionadas à punção femoral durante o período periprocedimento. Não houve elevação dos níveis séricos de creatinina, denotando manutenção da taxa de filtração glomerular durante o seguimento (Figura 3).

Efeitos da denervação simpática renal (DSR) sobre a creatinina sérica. DSR: denervação simpática renal. Segurança vascular renal

Arteriografia renal foi realizada em todos os pacientes aos 6 meses de seguimento. Em um caso, houve evidência de estenose de artéria renal esquerda de grau significativo (70%). Embora sem repercussão clínica, a mesma foi tratada com implante de stent, sem intercorrências.

 Efeitos sobre a pressão arterial e número de anti-hipertensivos

Após 6 meses de seguimento, a DSR reduziu a PA aferida em consultório em média de 14,6/6,6 mmHg (p = 0,4 para PAS e PAD). Observou-se progressiva redução dos níveis tensionais ao longo do seguimento, com discreto maior benefício no 3º mês em relação ao 6º mês (Figura 4). A redução média da PA aferida pela MAPA (n = 8) foi de 28/17,6 mmHg (p = 0,02 e 0,07 para PAS e PAD, respectivamente) (Figura 5). Houve redução média de 2,1 de medicações anti-hipertensivas prescritas aos 6 meses (Figura 6).

À esquerda: média do efeito da denervação simpática renal (DSR) sobre a pressão arterial (PA) aferida em consultório. À direita: efeito da DSR sobre a pressão arterial sistólica (PAS) aferida em consultório em cada um dos 10 pacientes submetidos ao procedimento. MAPA: Monitorização ambulatorial da pressão arterial; PAD: Pressão arterial diastólica. À esquerda: média do efeito da DSR sobre a PA aferida na MAPA. À direita: efeito da DSR sobre a PAS aferida na MAPA em oito pacientes submetidos ao procedimento. DSR: Denervação simpática renal; PA: Pressão arterial; PAS: Pressão arterial sistólica; MAPA: Monitorização ambulatorial da pressão arterial À esquerda: efeito da DSR sobre a média do número de anti-hipertensivos. À direita: efeito da DSR sobre o número de anti-hipertensivos em cada em cada um dos 10 pacientes submetidos ao procedimento. DSR: Denervação simpática renal.

Observou-se importante variação de resposta anti-hipertensiva entre os pacientes. Enquanto nenhum efeito anti-hipertensivo ou sobre a redução de fármacos foi observado em três pacientes, outros três apresentaram importante benefício, com redução de até 62 mmHg na PAS e de até seis fármacos anti-hipertensivos aos 6 meses de seguimento.

Discussão

Este foi um estudo brasileiro, realizado em um centro terciário, que utilizou cateter irrigado para aplicação de radiofrequência no contexto de DSR em hipertensos resistentes. Os resultados demonstraram que a ablação da atividade simpática renal utilizando cateter irrigado é factível e segura.

O procedimento reduziu a PAS e a PAD aferidas em consultório em média de 14,6 mmHg e 6,6 mmHg, respectivamente. Houve redução média de 2,1 fármacos anti-hipertensivos. Notou-se redução de até seis anti-hipertensivos e de até 62 mmHg na PAS durante o seguimento. Os resultados da MAPA, em oito pacientes, foram ainda melhores, com redução significativa de 28 mmHg e 17,6 mmHg na PAS e PAD, respectivamente. A diferença na redução da PA aferida pela MAPA e aquela do consultório denota o efeito do jaleco branco em nossa população. Vale ressaltar que, em dois pacientes, as mudanças nos níveis pressóricos avaliadas pela MAPA não foram reportadas: em um paciente, por má qualidade da MAPA pré-procedimento e, em outro, por equimose/hematoma decorrente da plaquetopenia durante a realização da MAPA basal, motivo pelo qual decidiu-se não repetir o exame no seguimento.

De maneira geral, a redução da PA aferida pela MAPA do nosso estudo se assemelha àquela aferida em consultório obtida pelo cateter Symplicity. No estudo Symplicity HTN 2, a denervação renal reduziu a PAS e a PAD aferidas em consultório em 32 mmHg e 12 mmHg, respectivamente, após 6 meses de acompanhamento. Algumas diferenças, entretanto, existem entre os dois ensaios. Primeiro, nossos pacientes necessitavam de maior número de fármacos anti-hipertensivos no início (7,6 versus 5,2). Segundo, em decorrência do menor número de pacientes, foi possível confirmar a HAS resistente com base na internação hospitalar, enquanto que o Symplicity HTN-2 definiu o diagnóstico em consultas ambulatoriais, fato que pode ter superestimado os dados. Terceiro, no Symplicity HTN-2, alterações nas doses dos fármacos anti-hipertensivos só eram permitidas caso o paciente apresentasse sintomas relacionados à hipotensão. No presente estudo, a dose dos fármacos foi alterada almejando o controle preconizado pela VI Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial. Quarto, a taxa de não respondedores, definida como redução da PAS < 10 mmHg, foi superior à do Symplicity. Esse achado pode ser consequente à maior complexidade, ao menor número de pacientes avaliados no presente estudo e, principalmente, pelo fato de que, em alguns pacientes, a PA basal estava controlada com quatro ou mais anti-hipertensivos e, nesses casos, não houve redução significativa da PA, e sim do número de fármacos no seguimento. Ainda assim, o percentual de não respondedores à DSR desteo estudo é compatível com dados da literatura, cujas taxas atingem valores de até 37%5 , 7. Finalmente, utilizou-se um cateter não dedicado para DSR, o cateter de ponta irrigada designado para ablação cardíaca.

Recentemente, foram publicados os efeitos de três diferentes cateteres, usualmente utilizados para ablação cardíaca, num experimento in vitro com artérias renais porcinas8. Quando se utiliza o cateter 5F de ponta sólida e energia de 8W (cateter com características semelhantes e mesma energia utilizada no Simplicity HTN-2), lesões neurais renais mais significativas foram observadas quando a aplicação foi estendida até 120 segundos (duração da aplicação também utilizada no Simplicity HTN-2). O cateter 7F de ponta sólida (usualmente utilizado para ablações cardíacas) causou lesões neurais significativas, independentemente da energia (8W ou 15W) ou da duração da aplicação de radiofrequência (30, 60 ou 120 segundos). Além disso, o cateter 7F irrigado (usualmente indicado para ablações de câmaras cardíacas localizadas à esquerda, tais como fibrilação atrial e taquicardia ventricular) a partir de 60 segundos de aplicação de radiofrequência causou destruição completa dos nervos e do comprometimento da camada média quando foram aplicados 15W. Essas observações traduzem o racional de que cateteres 5F de ponta sólida causam lesões neurais, porém, aplicações de radiofrequência com cateteres 7F, principalmente o irrigado, resultam em lesões mais profundas e intensas. Com base nesses dados, conclui-se que, nos casos em que cateteres de eletrofisiologia sejam utilizados como instrumental para a DSR, as diferenças entre eles devem ser respeitadas, assim como uma padronização de aplicação de radiofrequência para cada tipo de cateter, visando à entrega adequada de energia ao tecido em termos de eficácia e segurança do procedimento. Pouca energia pode ser insuficiente na ablação apropriada dos nervos e energia demasiada pode causar efeitos colaterais agudamente e/ou a médio/longo prazo, como estenose ou aneurisma de artéria renal8.

A formação da lesão pela radiofrequência depende de diversos fatores, dentre os quais se destacam o contato eletrodo-tecido adequado, a potência empregada, a duração da aplicação e o tipo de cateter. Em situações clínicas como taquicardia ventricular, é fundamental que a lesão seja profunda o suficiente para penetrar no tecido miocárdico. Entretanto, a temperatura excessiva na ponta do cateter pode resultar na formação de coágulo o que, por sua vez, limita a liberação de energia e reduz a amplitude da lesão. Com base nesses fatos, esforços vêm sendo realizados a fim de otimizar a entrega de energia para o tecido sem que haja aumento substancial na temperatura na ponta do cateter. Atualmente, cateteres com sistemas de irrigação contínua são frequentemente utilizados no tratamento de arritmias cardíacas, com a finalidade de aumentar a profundidade de penetração da radiofrequência tecidual. Considerando-se a localização dos nervos renais na adventícia do vaso, por vezes a mais de 4 mm além da camada íntima, postula-se que os cateteres irrigados podem apresentar benefícios também no cenário de DSR. Os resultados deste foram consistentes com os publicados por Ahmed e cols.9, no qual dez pacientes com HAS resistente foram submetidos à DSR com cateter irrigado. Os autores demonstraram reduções na PAS e PAD de 21 e 11 mmHg, respectivamente, aos 6 meses de seguimento, e ausência de complicações graves9. Dissecção da artéria renal, causada por trauma da bainha, ocorreu no nosso primeiro caso. Após ajustes técnicos, nenhum outro evento subsequente foi observado, sugerindo o efeito da curva de aprendizado. Complicações como infarto, insuficiência ou trombose renal e edema pulmonar não foram reportados. Um caso de estenose foi diagnosticado aos 6 meses de seguimento em paciente assintomático. Nesse caso, stent foi implantado com sucesso e sem complicações. Vale ressaltar que esse paciente fazia uso de oito fármacos anti hipertensivos antes da DSR e que ele manteve aos 6 meses de acompanhamento, níveis pressóricos controlados com o uso de apenas três anti hipertensivos.

Dentre as principais limitações deste estudo, destacam se o desenho não randomizado, a pequena amostra e a ausência de um grupo controle. Apesar dessas limitações, os resultados parecem promissores e são concordantes com dados da literatura. Estudos randomizados são necessários para confirmar os presentes resultados.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Armaganijan L, Staico R, Moraes A, Abizaid A, Moreira D, Amodeo C, Sousa M, Armaganijan D, Sousa JE; Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados: Armaganijan L, Staico R, Moraes A; Análise estatística: Armaganijan L, Staico R; Redação do manuscrito: Armaganijan L; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Staico R, Moraes A, Abizaid A, Moreira D, Amodeo C, Sousa M, Armaganijan D, Sousa JE, Sousa A.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Luciana Armaganijan pela Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Universidade de São Paulo.

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Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Background:

Systemic hypertension is an important public health problem and a significant cause of cardiovascular mortality. Its high prevalence and the low rates of blood pressure control have resulted in the search for alternative therapeutic strategies. Percutaneous renal sympathetic denervation emerged as a perspective in the treatment of patients with resistant hypertension.

Objective:

To evaluate the feasibility and safety of renal denervation using an irrigated catheter.

Methods:

Ten patients with resistant hypertension underwent the procedure. The primary endpoint was safety, as assessed by periprocedural adverse events, renal function and renal vascular abnormalities at 6 months. The secondary endpoints were changes in blood pressure levels (office and ambulatory monitoring) and in the number of antihypertensive drugs at 6 months.

Results:

The mean age was 47.3 (± 12) years, and 90% of patients were women. In the first case, renal artery dissection occurred as a result of trauma due to the long sheath; no further cases were observed after technical adjustments, thus showing an effect of the learning curve. No cases of thrombosis/renal infarction or death were reported. Elevation of serum creatinine levels was not observed during follow-up. At 6 months, one case of significant renal artery stenosis with no clinical consequences was diagnosed. Renal denervation reduced office blood pressure levels by 14.6/6.6 mmHg, on average (p = 0.4 both for systolic and diastolic blood pressure). Blood pressure levels on ambulatory monitoring decreased by 28/17.6 mmHg (p = 0.02 and p = 0.07 for systolic and diastolic blood pressure, respectively). A mean reduction of 2.1 antihypertensive drugs was observed.

Conclusion:

Renal denervation is feasible and safe in the treatment of resistant systemic arterial hypertension. Larger studies are required to confirm our findings.

 Hypertension Catheter ablation Kidney / innervation Sympatectomy / methods Surgical procedures, minimally invasive Introduction

Systemic hypertension (SH) is an important public health problem and a significant cause of cardiovascular mortality. Approximately 1 billion adults have SH and this figure is estimated to reach 1.5 billion in 20251. In addition, approximately 12.8% of patients have resistant SH2.

Data from clinical studies have demonstrated that antihypertensive therapy reduces the incidence of stroke by 35% to 40%, of myocardial infarction by 20% to 25%, and of heart failure by more than 50%3. Despite the proved efficacy of pharmacological treatment, control of SH remains inadequate in most of patients: approximately 65% of hypertensive patients are not treated or receive inadequate treatments; studies estimate that 34% to 52% of treated patients do not reach the desired target blood pressure levels4.

The high prevalence of resistant SH and low rates of blood pressure control obtained with conventional treatment have resulted in the interest for alternative therapeutic strategies. With the AIM of promoting inhibition or blockade of the sympathetic nervous system (SNS) activity, percutaneous renal sympathetic denervation (RSD) emerged with perspectives of high efficacy and safety in the treatment of patients with resistant SH5. However, catheters dedicated to RSD are still unavailable in Brazil. This fact, plus the potential advantages of irrigated catheters in cardiac ablations (ability to reach deeper lesions and lower risk of thrombus formation in the catheter tip, with consequent embolization), corroborated the hypothesis that irrigated-tip catheters can also be beneficial in the context of RSD.

The objective of this investigation was to evaluate the feasibility and safety of RSD with irrigated catheter in patients with resistant SH.

Methods Case series

Patients with resistant SH being regularly followed up in the Outpatient Clinic of Arterial Hypertension and Nephrology of the Dante Pazzanese Institute of Cardiology were evaluated for inclusion. The American Heart Association scientific statement for resistant hypertension4 criteria were used for the definition of resistance, so that patients either should have systolic blood pressure (SBP) > 140 mmHg, as measured in the office, despite the use of three or more antihypertensive drugs, or controlled blood pressure using four or more synergistic antihypertensive drugs. Diagnosis of resistant SH should have been confirmed by at least one ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) performed throughout the follow-up period.

Poor adherence to pharmacological treatment was ruled out by hospitalizing the patients for at least five days prior to the intervention. During the hospital stay, investigation of secondary causes for SH was completed and updated. Patients with a glomerular filtration rate < 45 mL/min; severe liver disease; coagulation disorders; NYHA functional class III or IV heart failure; severe ventricular dysfunction (EF < 0,30); moderate or severe heart valve diseases; severe arrhythmias; acute myocardial infarction or stroke in the past 6 months; unexplained angina and/or myocardial ischemia; renal artery abnormalities (stenosis > 50%, presence of stent or previous angioplasty, solitary kidney); renal artery diameter < 4 mm; history of surgical procedures in the past 2 months; hypersensitivity to the DYE; suspected pregnancy; history of alcohol consumption within less than 1 year; mental disorder that could affect the follow up; and life expectancy shorter than 1 year were excluded from the study.

The research protocol and the written informed consent form were duly approved by the Research Ethics Committee of the Dante Pazzanese Institute of Cardiology in accordance with the Declaration of Helsinki. All patients gave written informed consent.

 Clinical endpoints

The primary endpoint of the study was the procedure safety, as assessed by the quantification of the rate of periprocedural adverse events (vascular complications in the puncture site and in the renal artery); analysis of the renal function (comparison between baseline and 6 months after the intervention); and occurrence of renal arterystenosis/aneurysm at 6 months after the intervention, as assessed by arteriography.

The secondary endpoints comprised the changes in office BP levels at 6 months after the procedure, and the analysis of the effect of the procedure on the number of antihypertensive drugs used. The changes in BP of patients who had ABPM recorded within up to 1 month prior to the procedure were also analyzed by this method throughout the study.

All BP measurements were taken using an automated brachial sphygmomanometer, in accordance with the recommendations of the VI Brazilian Guidelines of Arterial Hyperension6. The choice of the pharmacological treatment for the control of blood pressure levels was left to the discretion of the attending physician, according to the patient's tolerance profile and associated comorbidities. Adherence to treatment was encouraged in all medical visits.

 Description of the procedure

Two arterial lines were placed, according to the method standardized by the team; one was in the right femoral artery, and the other, in the left femoral artery. A catheter was inserted in the left renal artery for injection of DYE to perform renal arteriography. The right femoral artery was used for insertion of a sheath, through which the ablation catheter (Therapy Cool Path®, St Jude Medical®, Minneapolis, Minesota, USA, or Celsius Thermocool®, Biosense-Webster Inc®, Diamond Bar, California, USA) was introduced and positioned in the renal artery. After vascular line placement, unfractionated heparin was administered at a dose of 100 u/kg for anticoagulation. Aortography at the level of the renal arteries was performed after administration of intravenous nitroglycerin (200 mcg), and followed by catheterization and selective renal arteriography for the evaluation of the anatomy and positioning of the ablation catheter distally in the renal artery. Four to six sequential deliveries of radiofrequency were made along both renal arteries, with the purpose of promoting renal denervation. The catheter was pulled 5 mm and rotated after each delivery, thus producing a spiral configuration of the ablations (Figure 1).

Sequential radiofrequency lesions in right renal artery. Deliveries started at the distal segment of the renal artery; the catheter was pulled and rotated after each delivery to promote sequential lesions with a spiral configuration.

Due to the severe visceral pain generated by ablation, sedation and analgesia with narcotic and opioid drugs were performed in all cases. At the end of the procedure, a control renal arteriography was performed to evaluate the vascular integrity, also after administration of intravenous nitroglycerin (200 mcg).

 Post-procedural assessment and clinical follow-up

The introducers were removed when the activated clotting time reached values < 200 seconds. Manual compression hemostasis was performed for at least 20 minutes, followed by a compressive dressing. The patient was allowed to walk 4 hours after resting, provided there was no bleeding in the puncture site. After the procedure, attention was focused on the occurrence of vascular complications such as hematomas and pseudoaneurysms in the site of femoral lines. Medications were adjusted and the patients were instructed on the need for a periodic follow-up.

The first follow-up visit occurred 7 ± 2 days after the procedure and its purpose was to evaluate complications in the puncture site, renal function, hemoglobin/hematocrit, and to readjust the dosage of the antihypertensive drugs. Further follow-up visits occurred at 30 ± 7, 90 ± 10, and 180 ± 10 days (Figure 2). BP was measured as described for the preprocedural assessment. Laboratory tests and ABPM were requested in all visits. Angiography of the renal arteries was repeated at 6 months of follow-up.

Study flowchart. SBP: systolic blood pressure; BP: blood pressure. Statistical analysis

Continuous variables were expressed as mean and standard deviation and compared using the Student's t test, considering the normal data distribution. Categorical variables were expressed as absolute and relative frequencies and compared using the chi square test. For all parameters compared, p values ≤ 0.05 were considered statistically significant. Data were analyzed using the Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS) version 16 program (software for Windows®, SPSS Inc®, Chicago, Illinois, USA).

 Results Baseline characteristics

Ten patients (nine women) underwent RSD. Their mean age was 47.3 (± 12) years. The mean time of SH was 18.3 ± 10.7 years. The mean office SBP and diastolic blood pressure (DBP) were 187.1 ± 35.7 and 104.1 ± 18.5, respectively. Eight patients had undergone ABPM within 30 days prior to the procedure. The mean BP levels measured by ABPM were 179.2 ± 23.2 and 109.4 ± 22.7 for SBP and DBP, respectively. The mean number of antihypertensive drugs used before the procedure was 7.6 ± 1.3. The patients' baseline characteristics are summarized in Table 1.

Baseline characteristics
Variable
Female gender, n (%) 9 (90)
Age, mean (SD) 47.3 (12)
Body mass index, mean in kg/m2 (SD) 29.6 (3.8)
Diabetes mellitus, n (%) 3 (30)
Dyslipidemia, n (%) 7 (70)
Cigarette smoking, n (%) 0 (0)
Alcohol consumption, n (%) 0 (0)
Previous myocardial infarction, n (%) 0 (0)
Previous stroke, n (%) 0 (0)
Peripheral vascular disease, n (%) 0 (0)
Family history of SH, n (%) 9 (90)
Baseline creatinine, mean in mg/dL (SD) 0.94 (0.29)

SD: standard deviation; SH: systemic hypertension.

 Angiographic characteristics

The mean diameters of the right and left renal arteries were 4.9 ± 0.4 mm and 5.0 ± 0.7 mm, respectively. The mean length of the right and left renal arteries were 35.3 ± 8.4 mm and 27.6 ± 10.5 mm, respectively. The individual measurements are shown in Table 2.

Angiographic and technical characteristics of the procedure
Patient Diameter RRA (mm) Diameter LRA (mm) Length RRA (mm) Length LRA (mm) Deliveries RRA (n) Deliveries LRA (n)
1 4,2 4,3 24,0 10,9 5,0 0
2 5,1 5,0 40,3 30,0 5,0 5,0
3 5,5 6,0 41,0 30,0 6,0 5,0
4 5,5 4,5 35,0 17,5 6,0 4,0
5 4,8 4,3 30,0 36,0 5,0 5,0
6 5,2 6,1 27,0 27,0 4,0 6,0
7 5,2 4,3 26,0 13,0 5,0 5,0
8 4,4 5,5 50,0 39,0 4,0 4,0
9 4,8 5,2 40,0 33,0 5,0 4,0
10 4,8 5,0 40,0 40,0 6,0 5,0
Media (DP) 4,9 (0,4) 5,0 (0,7) 35,3 (8,4) 27,6 (10,5) 5,1 (0,7) 4,3 (1,6)

SD: standard deviation; RRA: right renal artery; LRA: left renal artery.

In one case, the presence of a polar artery was observed on the left side; in another case, the presence of three polar arteries was observed, two of them on the left and one on the right. Two patients had mild proximal renal artery stenosis.

 Technical characteristics of the procedure

All procedures were performed via the transfemoral approach according to the protocol described here. On average, 79 mL of DYE were used and 19.7 ± 5.8 minutes of fluoroscopy were spent. The mean number of radiofrequency deliveries was 5.1 ± 0.7 on the right renal artery and 4.3 ± 1.6 on the left renal artery (Table 2).

 Procedure safety

The procedure was performed uneventfully in 90% of cases. In the first case of this series, dissection of the renal artery was detected after ablation due to mechanical damage caused by the sheath. This was treated with stent implantation, with no subsequent complications or increase in the length of hospital stay. At 6 months, a control renal arteriography showed a patent stent with no significant intrastent hyperplasia.

Focal parietal irregularities were observed in some cases immediately after radiofrequency delivery; they were attributed to spasm and/or edema. None was considered to limit the blood flow at the end of the procedure.

No complications related to the femoral puncture were observed during the periprocedural period. There was no elevation in serum creatinine levels, thus denoting preserved glomerular filtration rate during the follow-up (Figure 3).

Effects of renal sympathetic denervation (RSD) on serum creatinine levels. BP: blood pressure; SBP: systolic blood pressure. Renal vascular safety

Renal arteriography was performed in all patients at 6 months of follow-up. In one case, there was evidence of left renal artery stenosis of significant magnitude (70%). Although with no clinical implication, it was treated with stent implantation, uneventfully.

 Effects on blood pressure and on the number of antihypertensive drugs

After six months of follow-up, RSD reduced office BP measurement by a mean of 14.6/6.6 mmHg (p = 0.4 for both SBP and DBP). A progressive reduction in blood pressure levels was observed throughout the follow-up, with a slightly greater benefit on the 3rd month in relation to the 6th month (Figure 4). The mean ABPM BP reduction (n = 8) was 28/17.6 mmHg (p = 0.02 and 0.07 for SBP and DBP, respectively) (Figure 5). A mean reduction by 2.1 antihypertensive medications prescribed was observed at 6 months (Figure 6).

Left: mean effect of renal sympathetic denervation (RSD) on blood pressure (BP) measured by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Right: effect of RSD on systolic blood pressure (SBP) measured by ABPM in 10 patients undergoing the procedure. Left: mean effect of renal sympathetic denervation (RSD) on blood pressure (BP) measured by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Right: effect of RSD on systolic blood pressure (SBP) measured by ABPM in 8 patients undergoing the procedure. À esquerda: efeito da DSR sobre a média do número de anti-hipertensivos. À direita: efeito da DSR sobre o número de anti-hipertensivos em cada em cada um dos 10 pacientes submetidos ao procedimento. DSR: Denervação simpática renal.

A significant variation in the antihypertensive response was observed among the patients. While no antihypertensive effect or reduction in the number of medications was observed in three patients, other three significantly benefited from the procedure, with reductions of up to 62 mmHg in SBP and of up to six antihypertensive drugs at 6 months of follow-up.

This was a Brazilian study conducted in a tertiary-care center, in which an irrigated catheter was used for radiofrequency delivery in the context of RSD in patients with resistant hypertension. The results showed that renal sympathetic activity ablation using an irrigated catheter is feasible and safe.

The procedure reduced office SBP and DBP by 14.6 mmHg and 6.6 mmHg, respectively, on average. There was a mean reduction by 2.1 antihypertensive drugs used. A reduction of up to six antihypertensive drugs and up to 62 mmHg in SBP was observed during follow-up. Results of ABPM in eight patients were even better, with a significant reduction by 28 mmHg and 17.6 mmHg in SBP and DBP, respectively. The difference between ABPM and office BP reductions shows the white-coat effect in our population. We should point out that changes in blood pressure levels as assessed by ABPM were not reported in two patients. In one patient, due to the poor quality of the preprocedural ABPM, and, in another, due to bruise/hematoma resulting from low platelet count during the performance of the baseline ABPM; for this reason, it was decided not to repeat the test during the follow-up.

Overall, the reduction in BP as measured by ABPM in our study is similar to that measured in the office by the Symplicity catheter. In the Symplicity HTN-2 study, renal denervation reduced office SBP and DBP by 32 mmHg and 12 mmHg, respectively, after 6 months of follow-up. However, there are some differences between the two studies. First, our patients required a greater number of antihypertensive drugs at baseline (7.6 versus 5.2). Second, because of our smaller number of patients, we could confirm resistant SH by means of hospitalization, whereas in the Symplicity HTN-2 study, this diagnosis was defined in outpatient visits, and this may have led to overestimated findings. Third, in Symplicity HTN-2, changes in the dosage of the antihypertensive drugs were only allowed if the patient showed symptoms related to hypotension. In the present study, drug dosage was changed with the aim of achieving control, as recommended by the VI Brazilian Guideline of Arterial Hypertension. Fourth, the non-responders rate, defined as a SBP reduction < 10 mmHg, was greater than that of Symplicity. This finding may have resulted from a higher complexity, smaller number of patients assessed in the present study, and, mainly, from the fact that, in some patients, baseline BP was controlled with four or more antihypertensive drugs and, in these cases, no significant reduction was observed in BP, but rather in the number of drugs used during follow-up. Still, the percentage of non-responders to RSD in this study is consistent to data of the literature, whose rates reach values of up to 37%5 , 7. Finally, the irrigated-tip catheter designed for cardiac ablation - a non-dedicated catheter for RSD, was used.

Recently, the effects of three different catheters generally used for cardiac ablation in an in vitro study with porcine renal arteries were published8. When a 5F catheter with solid tip and 8W energy is used (a catheter with similar characteristics and same energy as used in Simplicity HTN 2), more significant neural renal lesions were observed when delivery was extended to up to 120 seconds (same delivery duration as used in Simplicity HTN-2). The 7F solid-tip catheter (generally used for cardiac ablations) caused significant neural lesions, regardless of the energy (8W or 15W) or duration of radiofrequency delivery (30, 60, or 120 seconds). Additionally, the 7F irrigated catheter (generally indicated for ablations of the left cardiac chambers, such as in atrial fibrillation and ventricular tachycardia) caused complete destruction of the nerves and mid-layer damage when 15W were delivered, as from 60 seconds. These observations translate the rationale that 5F solid-tip catheters cause neural lesions; however, radiofrequency deliveries with 7F catheters, especially the irrigated catheters, result in deeper and more intense lesions. Based on these data, we conclude that, in the cases in which electrophysiology catheters are used for RSD, the differences among them should be respected, same for the standardization of radiofrequency delivery for each type of catheter, aiming at an adequate delivery of energy to the tissue in terms of efficacy and safety of the procedure. Little energy may be insufficient for an appropriate nerve ablation, and excessive energy may cause acute and/or mid- and long-term side effects such as renal artery stenosis or aneurysm8.

Lesion by radiofrequency depends on several factors, among which an adequate electrode-tissue contact, the energy used, delivery duration, and the catheter type stand out. In clinical situations such as ventricular tachycardia, it is mandatory that the lesion is deep enough to penetrate the myocardial tissue. However, the excessive temperature in the catheter tip may result in the formation of a clot, which, in turn, limits energy release and reduces lesion extension. Based on these facts, efforts have been made to optimize energy delivery to the tissue without substantially increasing the catheter tip temperature. Currently, catheters with continuous irrigation systems are commonly used in the treatment of cardiac arrhythmias with the purpose of increasing the depth of radiofrequency tissue penetration. Considering the location of the renal nerves in the vessel adventitia - sometimes more than 4 mm beyond the intima layer, we hypothesize that irrigated catheters may also be beneficial in the setting of RSD. Our findings were consistent with those published in Ahmed et al9 study, in which ten patients with resistant SH underwent RSD with irrigated catheter. The authors demonstrated reductions in SBP and DBP by 21 and 11 mmHg, respectively, at 6 months of follow-up, and absence of severe complications9. Renal artery dissection resulting from damage by the sheath occurred in our first case. After technical adjustments, no other subsequent event was observed, thus suggesting a learning curve effect. Complications such as infarction, renal failure or thrombosis and pulmonary edema were not reported. One case of stenosis was diagnosed at 6 months of follow-up in an asymptomatic patient. In this case, stent implantation was performed successfully and uneventfully. We should point out that this patient was on eight antihypertensive drugs prior to RSD, and at 12 months of follow-up his blood pressure levels were controlled with the use of only three antihypertensive drugs.

Among the major limitations of this study, we point out its non-randomized design, the small sample, and the absence of a control group. Despite these limitations, the results seem promising and are consistent with data from the literature. Further randomized studies are necessary to confirm the present findings.

Author contributions

Conception and design of the research: Armaganijan L, Staico R, Moraes A, Abizaid A, Moreira D, Amodeo C, Sousa M, Armaganijan D, Sousa JE; Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data: Armaganijan L, Staico R, Moraes A; Statistical analysis: Armaganijan L, Staico R; Writing of the manuscript: Armaganijan L; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Staico R, Moraes A, Abizaid A, Moreira D, Amodeo C, Sousa M, Armaganijan D, Sousa JE, Sousa A.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Luciana Armaganijan from Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Universidade de São Paulo.