Trata-se de uma coorte prospectiva de pacientes admitidos na Unidade Coronária do Hospital do Coração (HCor), São Paulo, SP, entre 1º de agosto de 2009 e 20 de junho de 2012. O HCor é um hospital terciário, filantrópico, que recebe pacientes privados e de convênios de saúde. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital do Coração, São Paulo, SP (HCor), e todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Foram incluídos no estudo todos os pacientes com SCA, com ou sem SST, com idade superior a 18 anos, de ambos os gêneros, internados na Unidade Coronária do HCor no período supracitado. Foram excluídos pacientes que se recusaram a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e aqueles com dificuldade grave de cognição, que poderiam limitar o seguimento do estudo.

Foram utilizados como biomarcadores de necrose miocárdica a mensuração da massa de creatininofosfoquinase fração MB (CK-MB) e troponina I. Para os critérios de diagnóstico de Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), reinfarto clínico ou após Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio adotamos os critérios da "Universal Definition of Myocardial Infarction" de 200712. Para o diagnóstico de angina instável, o quadro clínico anginoso teve como base a classificação de Braunwald13.

As variáveis preditoras foram selecionadas a partir de dados clínicos, laboratoriais, do eletrocardiograma e ecocardiograma obtidos nas primeiras 48 horas, além da terapêutica utilizada nas primeiras 12 horas de admissão. Entre as variáveis clínicas, consideramos: idade; gênero; história de angina, IAM, ICP, cirurgia de revascularização do miocárdio, AVC, diabete melito, insuficiência cardíaca, insuficiência renal crônica, sedentarismo, tabagismo, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença arterial coronariana com estenose ≥ 50%, doença arterial periférica, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica, neoplasia, arritmia cardíaca e história familiar de doença arterial coronária; medicações de uso prévio à internação (aspirina, betabloqueador, bloqueador de canal de cálcio, bloqueador do receptor da angiotensina II, clopidogrel, ticlopidina, estatinas, inibidores da enzima de conversão a angiotensina II, digitálico, nitrato, diurético, hipoglicemiante oral e anticoagulante oral); dados clínicos iniciais (pressão arterial sistólica, frequência cardíaca, dispneia, síncope, classe Killip).

Entre as variáveis laboratoriais consideramos os piores valores observados nas primeiras 48 horas após admissão hospitalar. As seguintes variáveis laboratoriais foram avaliadas como preditores: leucograma, hemoglobina, hematócrito, glicemia, creatinina, clearance de creatinina, colesterol total e frações, Proteína C-Reativa (PCR) ultrassensível, triglicérides e troponina.

Os dados do eletrocardiograma que foram analisados como potenciais preditores foram elevação do segmento ST ≥1mm, infradesnivelamento do segmento ST ≥ 0,5 mm ou o desfecho combinado caracterizado pela presença de uma das alterações acima. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi mensurada pelo método de Simpson nas primeiras 48 horas de admissão por ecocardiogramatranstorácico. Entre as intervenções terapêuticas, consideramos a utilização de trombólise química como potencial preditor nos modelos.

Definimos como desfecho primário composto a ocorrência de morte por qualquer causa, IAM ou reinfarto não fatais, Acidente Vascular Cerebral (AVC) não fatal, sangramento maior ou parada cardiorrespiratória revertida no período de 30 dias ou 6 meses, de acordo com o modelo estudado. Sangramento maior foi definido como perda de sangue com queda da Hb > 3,0 g/dL ou qualquer queda de Hb > 4,0 g/dL; sangramento intracraniano, intraocular ou retroperitoneal; transfusão de duas ou mais unidades de concentrado globular14. O seguimento de 30 dias e 6 meses foi realizado por meio de ligações telefônica para o paciente ou familiares.

Variáveis contínuas de distribuição assimétrica e normal foram descritas com mediana (intervalo interquartil) e média ± desvio padrão respectivamente. Normalidade foi avaliada com a inspeção visual de histogramas. Variáveis categóricas foram descritas com frequências absolutas e relativas. Todas as probabilidades de significância (valores de p) apresentadas são do tipo bilateral e valores menores que 0,05 considerados estatisticamente significantes. O software SAS versão 9.3 foi utilizado na análise estatística de dados.

Análise multivariada via regressão logística binária múltipla foi utilizada para identificar covariáveis associadas com a ocorrência do desfecho binário. Inicialmente, análises de regressão logística binária univariada foram conduzidas para testar a associação entre cada covariável e a variável resposta binária. Nessas análises, quando se observou o fenômeno de "separação" dos dados15, valores de p e respectivos IC95% foram estimados a partir da aplicação do método de máxima verossimilhança penalizada16. Em seguida, covariáveis que apresentaram valor-p < 0,10 nas análises de regressão univariada foram consideradas em análise de regressão logística múltipla, utilizando método (convencional) de máxima verossimilhança e seleção de variáveis segundo técnica de eliminação "backward". Valor-p < 0,10 foi utilizado como critério de retenção de variáveis no modelo final17. A suposição de linearidade na escala logit (log-odds) entre cada covariável quantitativa e a variável resposta binária em análise de regressão logística binária foi avaliada com a construção de "Smoothed Scatter Plots"17. Quando a suposição não foi satisfeita, covariáveis contínuas foram dicotomizadas para utilização em regressão logística, utilizando-se ponto de corte obtidos da literatura ou a partir de análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic), determinando-se ponto de corte que maximiza sensibilidade mais especificidade menos um (índice de Youden)18 ^, 19. A presença de multicolinearidade foi avaliada nas covariáveis que apresentaram valor-p < 0,10 nas análises de regressão univariada via estimação de fatores de inflação de variância ("variance inflation factor"(VIF)). Valores de VIF > 2.5 serviram como indicadores de considerável multicolinearidade20.

A performance global, calibração e a habilidade discriminatória do modelo final de regressão logística múltipla foram avaliadas com a estatística Brier escore, o teste de Hosmer-Lemeshow e a área sob a curva ROC (AROC) respectivamente. O Brier escore para um modelo pode variar de 0 (modelo perfeito) a 0.25(modelo não informativo)21. Valor-p > 0,05 para o teste de Hosmer-Lemeshow indica que modelo estaria calibrado, ou seja, as probabilidades preditas pelo modelo refletem adequadamente a ocorrência do evento nos dados. Como regra geral, foi considerada a seguinte interpretação para a AROC: AROC = 0,5: discriminação ausente; 0,5 ≤ AROC < 0,7: discriminação de pequena relevância; 0,7 ≤ AROC < 0,8: discriminação aceitável; 0,8 ≤ AROC < 0,9: discriminação excelente; AROC ≥ 0,9: discriminação quase perfeita17.

Validação interna do modelo de regressão logística múltipla foi efetuada via técnica bootstrap baseado em 200 replicações21 ^- 23. Esse método tem demonstrado desempenho superior a outras técnicas de validação interna21. A performance do modelo de validação interna foi avaliada com estatística Brier escore e área sobre a curva ROC.

Em seguida, um escore de risco ponderado foi construído, utilizando-se os coeficientes do modelo de regressão logística múltipla.Esses coeficientes foram transformados em escores multiplicando-os por 10 e arredondando-os para o número inteiro mais próximo que foram sendo adicionados de modo a se obter um escore total agregado24.

Grupos de risco foram definidos a partir da distribuição de frequência do escore, e a proporção de eventos foi comparada entre os grupos segundo teste de tendência linear de Cochran-Armitage25.

A amostra do estudo foi de 760 pacientes, sendo 278 (36,5%) portadores de IAM sem SST, 350 (46,0%) de angina instável, e 132 (17,3%) de IAM com SST. A idade média foi de 63,2 ± 11,7 anos, com predomínio do sexo masculino (76,7%). Demais características basais são descritas na tabela 1.

O desfecho combinado óbito, IAM ou reinfarto não fatal, AVC não fatal, sangramento maior ou parada cardiorrespiratória revertida ocorreu em 52 pacientes em 30 dias de seguimento, e em 79 pacientes em 6 meses de seguimento. A incidência de cada componente do desfecho é apresentada na tabela 2.

Os resultados das regressões logísticas univariadas são apresentados na tabela 3. As variáveis associadas com o desfecho primário em 30 dias com p < 0,10 foram: idade ≥ 70 anos, antecedente de neoplasia, uso prévio de diuréticos, uso prévio de inibidores da enzima de conversão da angiotensina II, classe Killip 2 ou mais, leucócitos > 11.200/mm³, hematócrito < 41,9%, hemoglobina <14 g/dL, creatinina > 1,2 mg/dL, PCR ultrassensível > 11 mg/dL, troponina> 12,4 ng/mL, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% e uso de trombólise química.

A tabela 4 demonstra o modelo final de regressão logística múltipla para seguimento de 30 dias, onde estão expressos os resultados dessa análise, associado ao sistema de pontuação. As variáveis que compõem o modelo final são: idade ≥ 70 anos, troponina> 12,4 ng/dL, antecedente de neoplasia, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% e trombólise química.

Na amostra de desenvolvimento, a performance global do modelo final foi adequada (Brier score = 0,06). Observou-se um nível aceitável de habilidade discriminatória desse modelo, ou seja, da capacidade do modelo discriminar observações entre evento e não evento, com área sob a curva ROC de 0,71 (intervalo de 95% confiança [IC95%]: 0,63 a 0,79). A calibração do modelo se mostrou adequada (Hosmer-Lemeshow com p = 0,72), ou seja, as probabilidades preditas pelo modelo refletem adequadamente a ocorrência do evento nos dados.

Na amostra de validação interna, observou-se boa performance (Brier score = 0,06), similar a performance no modelo de desenvolvimento. Também verificamos boa capacidade discriminatória (área sob a curva ROC = 0,71).

Realizamos classificação dos pacientes em grupos de baixo, intermediário e alto risco conforme valor do escore de 30 dias de 0, 8 ou maior do que 8, respectivamente. Do total de pacientes, 352 (46,3%) foram de baixo risco, 262 (34,5%) de risco intermediário e 146 (19,2%) de alto risco. A probabilidade do desfecho primário observada em 30 dias foi de 2,8%, 6,5% e 17,1% nos grupos de baixo, intermediário e alto risco, respectivamente (p < 0,0001).

As variáveis associadas com o desfecho primário em 6 meses na análise univariada são apresentadas na tabela 5. As variáveis associadas com o desfecho primário em 6 meses com p < 0,10 foram: idade > 65 anos; antecedentes de insuficiência renal crônica, neoplasia, doença pulmonar obstrutiva crônica; uso prévio de inibidores da enzima de conversão da angiotensina II; frequência cardíaca ≥ 100 bpm, classe Killip ≥ 2; leucócitos > 9.750/mm³, hemoglobina < 14,5 g/dL, creatinina > 1,2 mg/dL, clearance de creatinina < 30 mL/min, troponina I > 14,3 ng/mL; fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%; trombólise química.

O modelo multivariado final é composto dos seguintes preditores: troponina I >14.3 ng/mL; doença pulmonar obstrutiva crônica; neoplasia; fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%; creatinina > 1,2 mg/dL; hemoglobina < 13,5 g/dL; trombólisequímica (tabela 6).

Observamos performance global adequada na amostra de desenvolvimento (Brier score = 0,09). Também verificamos razoável capacidade de discriminação (área sob a curva ROC = 0,69(IC 95%: 0,62a 0,76)) e calibração adequada (Hosmer-Lemeshow com p = 0,38).

Na amostra de validação interna, observamos boa performance (Brier score = 0,08) e razoável capacidade de discriminação (área sob a curva ROC = 0,69).

Classificamos pacientes com escore de 0 como baixo risco, entre 5 e 7 como risco intermediário e 8 ou mais como alto risco. Do total de pacientes, 316 (46,3%) foram de baixo risco, 262 (34,5%) de risco intermediário e 146 (19,2%) de alto risco. A probabilidade do desfecho primário observada em 6 meses foi de 6,0%, 7,3% e 19,6% nos grupos de baixo, intermediário e alto risco, respectivamente (p < 0,0001).

Neste estudo envolvendo pacientes com SCA, recrutados consecutivamente em um hospital terciário privado, elaboramos escores para predição de eventos adversos em 30 dias e 6 meses (Escore HCor). O escore de 30 dias é composto das variáveis preditorasidade ≥ 70 anos, troponina I > 12,4 ng/mL, antecedente de neoplasia, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% e trombólise química. As variáveis preditoras do escore de 6 meses são troponina I > 14,3 ng/mL, antecedente de DPOC, antecedente de neoplasia, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%, creatinina > 1,2 mg/dL, hemoglobina < 13,5 g/dL e trombólise química. Os modelos finais, tanto para predição de eventos em 30 dias como para 6 meses, apresentaram boa performance global, boa capacidade de discriminação e adequada calibração. A performance global e a discriminação mantiveram-se boas nas amostras de validação.

Em comparação a modelos prognósticos anteriores7 ^- 11, identificamos variáveis comuns a vários deles, como idade elevada, troponina I elevada, e, no modelo de 6 meses, creatinina elevada. Por outro lado, em nosso modelo de 30 dias, identificamos preditores independentes que não aparecem nos modelos prévios, como antecedentes de neoplasia, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% e uso de trombólise química. No modelo de 6 meses, as variáveis antecedente de DPOC, antecedente de neoplasia, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%, hemoglobina < 13,5 g/dL e trombólise química também não fazem parte de outros modelos.

Acreditamos que antecedentes de neoplasia foram identificados como preditores independentes de eventos adversos por várias razões: 1) o tratamento das doenças oncológicas tem resultado em aumento da sobrevida permitindo que complicações como SCA se apresentem como descompensações agudas26; 2) o câncer induz a estado pró-trombótico que pode aumentar o risco de SCA26 ^, 27; 3) diversos quimioterápicos e a radioterapia são cardiotóxicos, com manifestações como miocardite, pericardite, SCA e arritimias28 ^, 29; 4) o câncer é associado a maior incidência de plaquetopenia, predispondo a sangramentos, afetando o componente sangramento maior do desfecho primário combinado30; 5) finalmente, a mortalidade em 30 dias e 6 meses dos pacientes com câncer que apresentam SCA pode ser afetada pela SCA, mas também pelo próprio curso da neoplasia.

Nosso estudo apontou fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo de 40% como preditor independente para os modelos de 30 e 60 dias. Em outros modelos prognósticos não foi considerada a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, provavelmente por não disponibilidade da variável nas primeiras horas para a maioria dos pacientes7 ^- 11. No entanto, em nossa rotina, todos os pacientes fazem ecocardiograma nas primeiras horas.

A imensa maioria dos pacientes com IAM com SST é tratada com intervenção coronariana percutânea primária em nosso serviço, poucos são submetidos a trombólise química. A trombólise química está associada a maior incidência de óbito, reinfarto ou AVC em comparação a ICP primária em pacientes com IAM com SST31. Acreditamos que essa é a principal razão para que o uso de trombólise química tenha sido preditor independente de eventos em 30 dias e 6 meses.

Antecedente de doença pulmonar obstrutiva crônica foi preditor independentemente do desfecho primário em 6 meses. Diversos estudos demonstram que a doença pulmonar obstrutiva crônica não afeta a mortalidade hospitalar de pacientes com SCA, mas aumenta a mortalidade a médio e longo prazo32 ^, 33.

Anemia (hemoglobina < 13,5 g/dL) foi preditor independente do desfecho primário em 6 meses. A anemia tem alta prevalência em pacientes idosos34 e costuma estar associada a outras comorbidades graves como neoplasia, insuficiência renal crônica, diabete melito e diátese hemorrágicas, os quais poderiam estar afetando adversamente o risco de morte35. Além disso, baixos níveis de hemoglobina aumentam o risco de eventos coronarianos isquêmicos36. Finalmente, transfusões sanguíneas contém fatores pró-trombóticos e pró-inflamatórios, favorecendo a trombose arterial37.

O escore HCor foi desenvolvido a partir de uma amostra consecutiva de pacientes com SCA admitidos na rotina. Os modelos, PURSUIT e TIMI, ao contrário, foram derivados a partir de amostras de pacientes selecionados para estudos clínicos randomizados, por isso, tendo limitações na aplicabilidade aos pacientes atendidos na prática clínica7 ^- 9. Ainda os escores PURSUIT e Dante são específicos para pacientes com SCA sem SST, enquanto o modelo HCor é mais versátil sendo aplicável pacientes com ou sem SST8 ^, 11.

O escore HCor é de fácil aplicação, tendo somente cinco variáveis dicotômicas no modelo para 30 dias e 7 variáveis dicotômicas no modelo de 6 meses. O modelo GRACE apresenta a melhor discriminação entre os escores mais utilizados, entretanto, sua aplicação sem auxílio de dispositivo eletrônico é mais complexa10.

O escore Dante foi desenvolvido a partir de pacientes brasileiros com SCA sem SST atendidos em hospital público, portanto, devendo ter maior aplicabilidade no Brasil do que modelos desenvolvidos com pacientes de outros países11. O modelo HCor também pode ser uma boa opção para aplicação em pacientes brasileiros, em particular, pacientes atendidos em hospitais privados, que podem apresentar características distintas.

Essa pesquisa apresenta algumas limitações que precisam ser mencionadas. Foi realizada em um único centro, o que poderia limitar sua validade externa. Por outro lado, pode ser particularmente aplicável a pacientes com SCA atendidos em outros hospitais privados brasileiros. Outra limitação é a ocorrência de número limitado de eventos, reduzindo a precisão das estimativas de efeito e possivelmente teríamos incluído mais variáveis nos modelos de 30 dias e seis meses, aumentando sua performance. Em nosso estudo, a utilização de trombólise foi preditor de pior prognóstico, possivelmente por comparação com a maioria dos pacientes com IAM com SST tratados com ICP primária. É possível que o efeito seja neutro ou protetor nos hospitais que tem como principal opção de reperfusãotrombólise química. Por fim, é necessária validação externa, ou seja, que a performance dos escores HCor de 30 dias e 6 meses seja avaliada em outras populações.

Esse estudo também têm diversas virtudes. Além da facilidade de uso, boa discriminação e calibração dos modelos, já mencionados previamente, destacamos o rigor metodológico na execução da pesquisa. Derivamos os modelos a partir de coorte prospectiva, com coleta de dados utilizando fichas clínicas padronizadas, com variáveis preditoras e desfechos bem definidos. Todos os pacientes com SCA internados no período do estudo foram incluídos, exceto aqueles que não deram consentimento, minimizando viés de seleção. Finalmente, realizamos validação interna com técnica de bootstrap, confirmando a boa discriminação e calibração dos modelos.