Os dados disponíveis sugerem que a maioria da população hipertensa necessita de terapia combinada para alcançar as metas desejáveis de controle tensional1. Uma meta-análise de 354 ensaios clínicos randomizados duplo-cegos observou que a média de redução na PA com monoterapia foi de apenas 9,1/5,5 mmHg, para a Pressão Arterial Sistólica (PAS) e a Pressão Arterial Diastólica (PAD), respectivamente. Houve poucas diferenças nas respostas aos diversos fármacos avaliados: diurético, Betabloqueador (BB), Inibidor da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA), Bloqueador do Receptor AT1 da Angiotensina (BRA), ou Antagonista dos Canais de Cálcio (ACC)7. No estudo ALLHAT, apenas 26% dos pacientes alcançaram a meta de PA com monoterapia, mesmo considerando-se que a meta para os diabéticos (36% dos pacientes) foi para cifras inferiores a 140/90 mmHg, em vez de 130/80 mmHg como recomendado pelas diversas diretrizes na época4. No estudo HOT, apenas 33% dos pacientes atingiram a meta de PAD com a monoterapia; 45% necessitaram de dois fármacos e 22% necessitaram de três agentes para atingir a meta8. A PAS, ao final do estudo HOT, foi, em média, de 141 mmHg, indicando que uma porcentagem ainda maior de pacientes teria necessitado de terapia combinada para o alcance da meta abaixo de 140 mmHg5. No estudo LIFE, o tratamento para a alcance da meta preconizada (< 140/90 mmHg) foi perseguido agressivamente em pacientes idosos com HVE. Partindo-se de uma média inicial de PA de 175/98 mmHg, mais de 90% necessitaram do emprego de pelo menos dois anti-hipertensivos9. No estudo STRATHE (Strategies in TreatmentofHypertension), onde o tratamento foi iniciado com uma combinação em baixas doses e comparado com a monoterapia, foi encontrado um maior percentual de indivíduos no grupo de combinação de baixas doses que atingiram a meta (PA < 140/90 mmHg), em comparação com aqueles que receberam a monoterapia sequencial (62% vs. 49%, p = 0,02)10.

As associações de fármacos anti-hipertensivos podem ser divididas em preferenciais, aceitáveis, menos usuais e as não usuais, baseando-se nos critérios de eficácia, tolerabilidade, maior possibilidade de adesão, evidências de proteção cardiovascular e renal e segurança (quadro 1)11. O quadro 2 sumariza as recomendações atuais para a associação de fármacos no tratamento da HA12. É importante lembrar que as medidas não farmacológicas, de adequação do estilo de vida, devem ser sempre enfatizadas para o melhor controle da hipertensão e prevenção de complicações da doença.

As diretrizes atuais recomendam e encorajam o uso de Combinações Medicamentosas Fixas (CMF) com o objetivo de facilitar a adesão ao tratamento2. Além disso, estudos prévios demonstraram que o tratamento medicamentoso complexo e a polifarmácia têm um efeito deletério na adesão e persistência ao tratamento12.

A CMF em relação à não fixa melhora a adesão e persistência no tratamento por proporcionar:

- Posologia de dose única diária e menor número de comprimidos a serem ingeridos, ou seja, maior conveniência ao paciente, com menor risco de confusão posológica13;

- Menor custo potencial, pela necessidade de reduzido número de comprimidos13;

- Melhor controle pressórico (possivelmente por ação simultânea e/ou sinérgica em múltiplos fatores fisiopatológicos da HA e atenuação da inércia terapêutica14). Maior estabilidade da PA nas 24 horas quando em CMF sinérgica, com relação vale-pico e doses adequadas, promovendo maior proteção cardiovascular4;

- Meta atingida mais precocemente, levando a diminuição mais breve do risco cardiovascular4 e a maior confiabilidade do paciente em relação ao médico e em relação ao fármaco13;

- Menor taxa de eventos adversos13, pois muitas vezes as CMF associam dois fármacos em doses não máximas capazes de reduzir a PA sem levar a eventos adversos que decorreriam do seu uso em altas doses; ou com efeitos indesejáveis dos fármacos que são balanceados ou até mesmo suprimidos por sua ação em combinação.

Cuidado deve ser tomado em se reduzir a PA no decorrer de dias a semanas, e não abruptamente em algumas horas, o que pode levar a eventos adversos leves como tontura e turvação visual, e até eventos graves, especialmente em idosos13. Diante de pacientes que tenham comorbidades ou hipotensão ortostática, para que não ocorram eventos adversos, se faz necessário o ajuste posológico prévio com a combinação não fixa, devendo-se iniciar com doses pequenas.

Os benefícios da terapia combinada ficaram bem demonstrados em uma meta-análise que demonstrou redução de 63% do Acidente Vascular Encefálico (AVE) e em 46% de Doença Arterial Coronariana (DAC) quando comparada com a monoterapia7. Nos estudos VALUE (The ValsartanAntihypertensiveLong-term Use Evaluation) e INVEST (InternationalVerapamil SR andTrandolaprilStudy) ficou evidente que baixar a pressão em um prazo menor reduz o risco de eventos e de morte15 ^, 16.

O estudo ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular EventsthroughcombinationTherapy), que testou uma nova estratégia para tratamento da hipertensão arterial, comparou duas combinações fixas (Benazepril+Anlodipina versus Benazepril + HCTZ). No grupo benazepril + anlodipina, houve uma redução de 15% da morbidade e mortalidade cardiovascular nos pacientes hipertensos de alto risco cardiovascular em comparação ao outro grupo, o que levou a interrupção precoce do estudo pelo comitê de monitoramento de dados17.

Entretanto, algumas combinações precisam ser reavaliadas, e devem ser evitadas até que surjam novas evidências, pois podem não trazer benefícios ao paciente. No estudo ONTARGET (Ongoing Telmisartan Aloneand in Combination with Ramipril Trial) e também no estudo ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) com duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina não houve diminuição da morbidade e mortalidade e até houve piora significativa da função renal além da hipotensão18 ^, 19.

Existem diversas classes de fármacos anti-hipertensivos, o que possibilita uma grande quantidade de combinações (figura 1).

• Inibidores do sistema renina angiotensina + diuréticos

A combinação de um IECA, de um BRA ou um IDR com um diurético tiazídico (hidroclorotiazida, clortalidona ou indapamida) em baixas doses resulta em um efeito adicional significativo na redução da PA. A associação atenua ainda a ativação reflexa do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) pelos diuréticos e a hipocalemia em pacientes suscetíveis20.

Baseado na eficácia, segurança e desempenho favorável desses agentes, as combinações fixas de IECA ou BRA com diurético são as preferenciais. A maioria das combinações fixas usa a hidroclorotiazida como diurético embora a clortalidona tenha se mostrado mais efetiva na redução da PA e dos desfechos cardiovasculares21.

As melhores evidências da redução de mortalidade geral e CV em hipertensos com a associação de IECA ou BRA com diuréticos do tipo tiazidasfoi com a indapamida que também precisa ser considerada preferencial em relação à hidroclorotiazida22.

• Inibidores do sistema renina angiotensina + antagonistas dos canais de cálcio

Essa combinação resulta em uma redução significativa da PA23 e melhora, pela ação simpaticolítica e venodilatadora dos IECA ou BRA, a tolerabilidade aos ACC, atenuando a taquicardia reflexa e o edema periférico causado pela ação arteriolodilatadora predominante dos ACC24. O estudo ACCOMPLISH comparou desfechos clínicos, em pacientes hipertensos de alto risco, com as combinações de IECA e ACC vs. IECA e diurético. No grupo IECA e ACC ocorreu uma maior e significativa redução da PA com diminuição na incidência de desfechos combinados (mortalidade CV, infarto do miocárdio, AVE) em 20%, em comparação ao IECA e diurético. Há que destacar que 60% dos pacientes eram diabéticos e uma grande porcentagem tinha evidências de doença coronariana17.

• Antagonistas de canais de cálcio + diuréticos tiazídicos

A combinação desses fármacos resulta em um efeito aditivo com pequena repercussão na PA provavelmente pela sobreposição de seus efeitos farmacológicos25. Os ACC aumentam a excreção renal de sódio embora não com a mesma potência que os diuréticos, e, em longo prazo, ambos demonstraram vasodilatação sem depleção de volume. No estudo VALUE15, em que a hidroclorotiazida foi utilizada como agente de adição a pacientes randomizados para o uso de anlodipina, os resultados demonstraram que não houve efeitos desfavoráveis com essa combinação. Por essa razão, é considerada como uma associação possível.

• Betabloqueadores + diuréticos tiazídicos

Embora os betabloqueadores tenham demonstrado a capacidade de reduzir desfechos clínicos em estudos placebo controlados, meta-análises (principalmente com atenolol) sugerem que os BB são menos efetivos que os diuréticos, IECA, BRA e ACC26. Como os IECA e BRA, os BB atenuam a ativação do SRAA induzida pelos diuréticos resultando, portanto, em uma redução adicional da PA. A adição de diurético também melhora a efetividade dos BB em afrodescendentes e outros indivíduos com hipertensão arterial com renina baixa. Ênfase deve ser dada à possibilidade de essa associação aumentar o risco de desenvolvimento de intolerância a glicose, fadiga e disfunção sexual27.

• Diuréticos tiazídicos + diuréticos poupadores de potássio

A associação fixa de hidroclorotiazida ou clortalidona com a amilorida é capaz de potencializar ainda mais a redução nos níveis pressóricos, preservando os níveis plasmáticos de potássio, o que é muito interessante no tratamento do HA em virtude das ações vasodilatadoras do potássio, além de reduzir a incidência de hipocalemia28. Além disso, devemos considerar que existem evidências de superioridade da clortalidona em relação à hidroclorotiazida, por apresentar meia-vida mais longa, maior potência e maior número de estudos com redução de desfechos CV4. A associação com a amilorida é considerada aceitável em indivíduos com função renal preservada (filtração glomerular > 50 mL/min/1,73 m²⁾. Com níveis de filtração glomerular abaixo desse valor, o risco de hipercalemia aumenta29.

• Antagonistas dos canais de cálcio + betabloqueadores

Os efeitos farmacológicos dessas duas classes são complementares na redução da PA. No estudo M-FACT (Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial), a combinação de baixas doses de felodipina e metoprolol, ambos de liberação prolongada, resultou em redução da PA comparável às doses máximas de cada um isoladamente, com incidência de edema similar ao placebo30. A combinação de BB com ACC diidropiridínicos é considerada aceitável, mas deve ser evitada com os não diidropiridínicos, como verapamil e diltiazem, pelo efeito adicional na frequência cardíaca e condução atrioventricular, podendo resultar em bradicardia severa e/ou bloqueios atrioventriculares.

• Inibidores da enzima conversora da angiotensina + bloqueador do receptor AT1 da angiotensina

A combinação de IECA com BRA não é recomendada. Essa combinação apresenta pequeno efeito adicional na redução da PA, comparável à redução de cada um dos agentes isolados. No estudo ONTARGET, pacientes em uso dessa combinação (telmisartan/ramipril) não tiveram, em comparação com seu uso isolado, melhora dos desfechos CV apesar da redução adicional da PA, em média 2,4/1,4 mmHg; apresentando, inclusive, mais efeitos colaterais com a combinação do que com os agentes isolados18 ^- 31.

• Inibidor direto da renina + Inibidores do sistema renina-angiotensina

Essa combinação produz um efeito aditivo na redução da PA; entretanto, os estudos de redução de morbimortalidade com essa associação não encontraram benefícios. Essa associação não é recomendada19.

• Inibidores do sistema renina-angiotensina + betabloqueadores

Essas classes de agentes são cardioprotetoras e frequentemente administradas em indivíduos com doença coronariana e/ou insuficiência cardíaca. Quando combinados, entretanto, resultam em pequena redução adicional da PA, comparável ao seu uso isoladamente32. Por essa razão, essa é uma associação menos efetiva, quando a meta é a redução da PA.

• Betabloqueadores + agentes de ação central

BB e os agentes de ação central (clonidina e alfametildopa) interferem no sistema nervoso simpático. O grau que essa combinação produz de redução de PA ainda não foi estudado. Seu uso em combinação pode resultar em bradicardia importante ou bloqueio AV. Além disso, indivíduos em uso dessa combinação, que descontinuaram abruptamente seu tratamento, exibiram hipertensão de rebote. Por essas razões, é considerada uma combinação menos efetiva33.

A Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE) é a manifestação cardinal da doença hipertensiva, estando presente em 36% a 41% dos pacientes, e é um preditor independente de complicações cardiovasculares. Pacientes com HVE têm de 2-4 vezes risco maior de eventos cardíacos e cérebro vasculares40. A presença de lesões em órgãos-alvo, não importando o estágio hipertensivo, já configura risco cardiovascular alto ou muito alto, devendo a combinação de fármacos anti-hipertensivos ser a estratégia inicial1. Em monoterapia os fármacos que mais reduzem a HVE são os BRA e IECA, ficando os ACC, betabloqueadores e diuréticos em um plano inferior. Alguns ensaios clínicos que compararam essas classes de fármacos ao final acabaram utilizando terapia combinada dupla ou até tríplice para atingir as metas propostas na redução dos níveis pressóricos. Diversos estudos verificaram que as combinações duplas ou triplas foram mais eficientes em reduzir a massa ventricular esquerda, além da mortalidade cardiovascular41 ^- 43.

A presença de Doença Renal Crônica (DRC) nos hipertensos, em geral, está associada a sobrecarga de volume e maior ativação do SRAA. Nesses pacientes há necessidade de terapia combinada onde os bloqueadores do SRAA devem ser a preferencia em associação com outros anti-hipertensivos44.

O uso de IECA ou BRA previne a redução progressiva da função renal em maior grau que outros agentes anti-hipertensivos, tanto naqueles com ou sem diabetes, com ou sem proteinúria45.

Para os pacientes com hipertensão e DRC sem proteinúria a classe de medicamentos de primeira linha não está bem estabelecida, podendo, portanto, ser utilizadas outras classes de medicamentos. Nesses pacientes, frequentemente ocorre retenção hidrossalina, possibilitando, portanto, o uso de diuréticos, tanto os tiazídicos quanto os de alça46.

Outra possibilidade de associação medicamentosa na presença DRC é o uso dos ACC. Esses são considerados a segunda ou terceira opção no tratamento da HA com DRC46 ^, 47. Embora não se tenham diferenças significativas na redução da PA com o uso de diidropiridínicos (anlodipina e nifedipina) e não diidropiridínicos (verapamil, diltiazem), estes últimos demonstraram capacidade de redução da proteinúria, seja no uso em monoterapia, seja em associação com IECA ou BRA48.

Os antagonistas da aldosterona reduziram a proteinúria quando utilizados em associação com IECA ou BRA, podendo ser a terceira ou quarta opção na combinação medicamentosa em casos selecionados e na macroproteinúria49 ^, 50. Entretanto, muita atenção deve ser tomada na possibilidade de ocorrer hipercalemia.

O uso do alisquireno em associação com IECA ou BRA, apesar da melhora na albuminúria, levou a risco de piora da função renal, hipercalemia e hipotensão em hipertensos diabéticos com DRC51.

O uso de betabloqueadores na presença de DRC está indicado quando há associação com doença coronariana e/ou insuficiência cardíaca46.

A presença de diabetes ou síndrome metabólica caracteriza o paciente como tendo alto risco cardiovascular, estando indicado a terapêutica combinada. As combinações preferenciais são IECA ou BRA associados aos ACC, em vista da neutralidade metabólica. Se houver a necessidade de um terceiro fármaco, dá-se preferência a um diurético tiazídico em baixas doses52 ^, 53.

O estudo ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) utilizou a combinação perindopril e indapamida em diabéticos, e mostrou redução de mortalidade total e desfechos micro e macrovasculares, sendo uma alternativa de tratamento54.

Nas indicações de fármacos em hipertensos com DAC ou pós-infarto agudo do miocárdio, as classes terapêuticas dos BB, IECA, BRA, ACC diidropiridínicos têm prioridade no uso. A associação de IECA e BB é preferencial, principalmente no pós-infarto. Em caso de intolerância ao IECA esse deverá ser substituído por um BRA. O uso de diuréticos tiazídicos e antagonistas de aldosterona tem uma indicação mais restrita.

Em pacientes com doença cerebrovascular, o uso de associações de diuréticos tiazídicos com IECA tem a preferência, podendo-se utilizar o BRA em substituição ao IECA, se não tolerado. O ACC fica mais restrito aos eventos cerebrais agudos, sendo reservado o seu uso após seis horas do evento ou naqueles pacientes em que a PA esteja acima de 180/115 mmHg55 ^, 56. Evidências sugerem que o benefício na redução da doença cerebrovascular nos hipertensos decorre principalmente da redução da pressão. Assim, todos os fármacos disponíveis e combinações racionais podem ser utilizadas55.

A DAC associada à hipertensão indica que certas associações têm um perfil mais favorável, O uso de um betabloqueador associado a um IECA pode sugerir uma associação menos usual, mas é a que mais se ajusta de forma eficaz nessa situação.

O tratamento farmacológico anti-hipertensivo do idoso reduz desfechos cardiovasculares e ajuda na prevenção da DRC e da síndrome demencial57. A utilização de terapia combinada no idoso, de preferência em combinação fixa, cria oportunidade para solucionar algumas situações frequentes nessa faixa etária, tais como a hipertensão sistólica isolada, melhora da rigidez arterial e a adesão ao tratamento.

A terapia combinada deve ser iniciada com doses baixas, aumento mais lento e gradativo e revisão periódica do seu efeito. Esse cuidado é importante, visto que muitas vezes os sintomas de hipotensão no idoso apresentam-se de forma atípica, como sonolência, vertigem e confusão mental.

Recomendamos estimar a depuração da creatinina, em todos os pacientes idosos, visto que a DRC é comum nessa faixa etária e a creatinina plasmática não reflete a função renal. A equação mais utilizada é a de Cockcroft e Gault58.

A maior evidência de redução de desfecho CV em idosos é o estudo HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial), que utilizou o IECA mais indapamida59. Evidências atuais sugerem que a associação de um bloqueador do SRAA com um ACC diidropiridínico pode ser melhor para reduzir desfechos CV60. Especula-se que os benefícios dessa combinação, pelo menos em parte, estejam associados a maior redução da PA central61.

Os diuréticos tiazídicos podem ter efeitos benéficos na osteoporose, frequente na mulher idosa. Os pacientes com idade superior a 80 anos têm maior risco de apresentar hipotensão arterial e comorbidades em maior frequência. A redução da PAS entre 150/140 mmHg nesse grupo teve grande impacto na redução de mortalidade e morbidade CV59 ^, 62.