Arq. Bras. Cardiol. Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia PdGgyGGg48HKW3YBtLyL5cm S0066-782X2014000200030 00030 10.5935/abc.20140006 Artigos Originais Efeito Agudo da Pressão Positiva Contínua sobre a Pressão de Pulso na Insuficiência Cardíaca Crônica Quintão Mônica 1 2 Chermont Sérgio 1 2 Marchese Luana 1 2 Brandão Lúcia 2 Bernardez Sabrina Pereira 1 Mesquita Evandro Tinoco 1 Rocha Nazareth de Novaes 1 Nóbrega Antônio Claudio L. 1 Universidade Federal Fluminense RJ Brasil Programa de Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares/Universidade Federal Fluminense, RJ - Brasil Centro Universitário Serra dos Órgãos Clínica de Insuficiência Cardíaca Teresópolis RJ Brasil Clínica de Insuficiência Cardíaca (CLIC)/Centro Universitário Serra dos Órgãos, Teresópolis, RJ - Brasil Correspondência: Sergio Chermont, Estrada da Prata s/n. Prata. CEP 25976-340, Teresópolis, RJ - Brasil. E-mail: schermont@yahoo.com.br

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 25 03 2014 102 2 181 186 08 06 2013 10 08 2013 19 09 2013 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Fundamento:

Pacientes com insuficiência cardíaca (IC) apresentam disfunção ventricular esquerda e redução da pressão arterial média (PAM). O aumento do estímulo adrenérgico causa vasoconstrição e resistência dos vasos, mantendo a PAM, enquanto aumenta a resistência vascular periférica e a rigidez dos vasos condutores. O aumento da pressão de pulso (PP) reflete a complexa interação do coração com os sistemas arteriais e venosos. O aumento da PP é um importante marcador de risco em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC). A ventilação não invasiva (VNI) tem sido utilizada para IC aguda descompensada para melhorar a congestão e a ventilação pelos efeitos respiratórios e hemodinâmicos. No entanto, nenhum desses estudos relatou o efeito da VNI na PP.

Objetivo:

O objetivo deste estudo foi determinar os efeitos agudos da VNI com CPAP (pressão positiva contínua nas vias aéreas) sobre a PP em pacientes ambulatoriais com ICC.

Métodos:

Seguindo um protocolo randomizado, duplo-cego, cruzado e controlado com placebo, 23 pacientes com ICC (17 homens, 60 ± 11 anos, IMC 29 ± 5 kg/cm2, classes II e III da NYHA) foram submetidos à CPAP via máscara nasal durante 30 minutos na posição reclinada. A pressão da máscara foi de 6 cmH2O, enquanto o placebo foi fixado em 0-1 cmH2O. PP e outras variáveis hemodinâmicas não invasivas foram avaliadas antes, durante e depois do placebo e do modo CPAP.

Resultados:

A CPAP diminuiu a frequência cardíaca de repouso (pré: 72 ± 9; pós 5 min: 67 ± 10 bpm , p < 0,01) e PAM (CPAP: 87 ± 11; controle 96 ± 11 mmHg , p < 0,05 pós 5 min). A CPAP diminuiu a PP (CPAP: 47 ± 20 pré para 38 ± 19 mmHg pós; controle: 42 ± 12 mmHg, pré para 41 ± 18 pós p < 0,05 pós 5 min).

Conclusão:

A VNI com CPAP diminuiu a pressão de pulso em pacientes com ICC estável. Ensaios clínicos futuros devem investigar se esse efeito está associado com melhora no desfecho clínico.

 Insuficiência Cardíaca Pressão de Pulso CPAP Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é um dos principais problemas de saúde pública nos países em desenvolvimento e, apesar dos avanços médicos, a mortalidade decorrente da IC permanece elevada1. A ativação neuro-humoral na IC leva à disfunção ventricular esquerda e à redução da pressão arterial média (PAM). Mecanismos compensatórios para manter a PAM causam vasoconstrição, o que aumenta a resistência vascular periférica e a rigidez dos vasos condutores2. Esses efeitos aumentam a pressão de pulso (PP), o que demonstra a complexa interação do coração com os sistemas arterial e venoso3 , 4. A pressão de pulso é determinada por dois componentes hemodinâmicos: um componente direto, que é um produto da ejeção ventricular (volume sistólico e rapidez de ejeção ventricular) e interações das propriedades viscoelásticas dos grandes vasos, assim como um componente indireto resultante da onda de pulso5 , 6. Como o aumento da PP expressa a progressão da IC, ele tem sido relacionado a aumento da pós-carga ventricular7 e da demanda de oxigênio do miocárdio8, diminuição do relaxamento ventricular9 e isquemia subendocárdica10. Portanto, o aumento da PP é um importante marcador de risco para eventos cardiovasculares subsequentes em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC)11 , 12. Estudos anteriores relataram que a PP de 50 mmHg é o valor médio normal para referência clínica em homens e mulheres13, e acima de 53 mmHg aumenta o risco de eventos cardiovasculares14 , 15.

A ventilação não invasiva (VNI) tem sido utilizada na IC descompensada para diminuir a congestão pulmonar e melhorar a ventilação através de efeitos mecânicos e hemodinâmicos16 , 17. Em pacientes com ICC estável, a VNI não tem sido extensivamente estudada. Naughton e cols.18 mostraram que a administração de pressão positiva contínua das vias aéreas (CPAP) em pacientes com insuficiência cardíaca estável em repouso melhorou acentuadamente o desempenho cardíaco e também reduziu o trabalho de respiração. Outros estudos têm mostrado aumento do débito cardíaco e do volume sistólico, juntamente com a diminuição da resistência vascular sistêmica entre os pacientes com ICC e elevada pressão de enchimento ventricular esquerdo19 , 20. No entanto, nenhum desses estudos relatou o efeito da VNI na PP, que é um marcador de risco independente em pacientes com IC estável11 , 12.

No presente estudo, a hipótese investigada foi que, em pacientes com ICC, a VNI diminuiria a pressão de pulso, removendo a carga dos músculos ventilatórios e melhorando o desempenho cardíaco. Portanto, o objetivo deste estudo foi determinar os efeitos de uma única sessão de VNI com CPAP sobre a pressão de pulso em pacientes com ICC estável.

 Métodos

O estudo incluiu pacientes com ICC sistólica da Clínica de Insuficiência Cardíaca do Hospital Universitário. Os critérios de inclusão foram: ICC de etiologia isquêmica ou idiopática por pelo menos três meses; fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≤ 45% nos últimos três meses, documentada pelo ecocardiograma ou ventriculografia radioisotópica; classe II ou III da New York Heart Association; doença estável, sem internação hospitalar nos últimos três meses. A estabilidade clínica foi definida como ausência de mudança nos sintomas, quadro clínico ou medicamentos nos últimos três meses. Os pacientes eram excluídos do estudo se tivessem doença significativa pulmonar obstrutiva (VEF1/CVF < 75% do previsto), angina instável, arritmias cardíacas significativas ou infarto do miocárdio nos últimos três meses. Os participantes completaram uma visita de triagem, que incluiu exame clínico e teste de função pulmonar (Marquette Hellige, Alemanha). Esse protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Humana, e todos os pacientes deram consentimento informado antes de entrar no estudo.

O protocolo do estudo consistiu em uma investigação duplo-cega, randomizada, cruzada e controlada por placebo sobre os efeitos hemodinâmicos da VNI em ambiente controlado. Foram recrutados 23 pacientes, e as experiências foram efetuadas em dois dias diferentes com intervalo de 3-5 dias. O paciente não tinha conhecimento do modo de ventilação randomizada anterior, e o investigador principal não estava presente na cena da VNI. Uma sessão preliminar de VNI foi executada para adaptação e determinação do tamanho da máscara, tolerância ao método e pressão individual da CPAP a ser utilizada na experiência. A sensação de desconforto respiratório foi aferida durante todos os testes usando pontuação arbitrária de conforto (0 = nenhum desconforto, até 5 = muito desconfortável). Esse parâmetro foi utilizado para limitar o aumento ou a diminuição da pressão da máscara sempre que a classificação chegava a 4 ou 5 nas sessões de adaptação à VNI.

No dia da CPAP, os pacientes foram submetidos a um protocolo utilizando a pressão da máscara e o tempo de CPAP predeterminados. No dia do controle, os pacientes foram submetidos à CPAP com placebo, consistindo na aplicação de uma pressão fixa de ≤ 1 cmH2O durante 30 minutos por meio de uma válvula de derivação (Figura 1).

Fluxograma do projeto do estudo. ICC: insuficiência cardíaca crônica; VNI: ventilação não invasiva; CPAP: pressão positiva contínua nas vias aéreas.

A VNI no modo CPAP (Tranquility, Healthdyne, EUA) foi aplicada por meio de uma máscara nasal (Sealflex, Caradyne, EUA) por 30 minutos na posição reclinada, precedida por um período de descanso de 15 minutos de respiração espontânea. A pressão na máscara foi fixada inicialmente em 3 cmH2O durante cinco minutos, seguida de 6 cmH2O, de acordo com a tolerância predeterminada de cada paciente.

Durante a VNI, a frequência cardíaca (FC) e a saturação de oxigênio (SpO2) por oximetria de pulso (Healthdyne, Marietta, GA) foram monitoradas continuamente, e a pressão arterial (PA) foi medida manualmente no final do período de descanso e aos 5, 10, 20 e 30 minutos da VNI (método auscultatório obtido por pesquisador treinado, usando um esfigmomanômetro-padrão de mercúrio no braço esquerdo). A frequência respiratória (FR) e a SpO2 foram registradas nesses mesmos intervalos. A fim de testar se o efeito de CPAP persistiu após a cessação da VNI, as variáveis ​​hemodinâmicas foram medidas cinco minutos após a interrupção da VNI (pós).

Análise Estatística

Todos os dados foram analisados pelo teste de Kolmogorov-Smirnov para determinar se seguiam a distribuição normal. Mudanças temporais nas variáveis ​​hemodinâmicas e respiratórias (estudo randomizado, controlado com placebo) foram comparadas durante a VNI e o placebo pela análise de variância ANOVA de dois fatores com medidas repetidas, onde o modo ventilatório (VNI ou placebo) e o tempo foram as principais variáveis​​. Quando os valores de F eram significativos, comparações de pares foram realizadas com o teste post-hoc de Bonferroni. O número de indivíduos a serem estudados foi calculado a partir da resposta de PP obtida de estudos anteriores, cuja diferença mínima detectável, em média, foi de 7 mmHg e o desvio-padrão esperado de resíduos foi de 5 mmHg. Para esse efeito esperado de tamanho e desvio, e fixando o poder estatístico em 0,8 e o erro alfa em 0,05, o tamanho mínimo da amostra foi determinado em nove indivíduos. Todos os resultados são expressos como médias ± SEM, e p < 0,05 foi considerado significativo.

 Resultados

Quarenta pacientes foram convidados a participar do estudo, com 23 deles concordando em participar e efetivamente entrando no presente estudo. As características dos pacientes são mostradas na Tabela 1.

Características dos pacientes com insuficiência cardíaca participantes do estudo
Tamanho da amostra 23 (17 M / 6 F)
Idade (anos) 60 ± 10
Peso (kg) 78 ± 18
Altura (cm) 160 ± 0,1
IMC (kg/cm2) 29 ± 6
Etiologia da IC (isquêmica/idiopática) 12/11
NYHA 13 classe II/ 10 classe III
Medicamentos
IECA 83%
Diuréticos 75%
Digoxina 33%
Nitratos 16%
Betabloqueadores 66%

IMC: Índice de massa corporal; NYHA: New York Heart Association; IC: Insuficiência cardíaca; IECA: Inibidor da enzima conversora de angiotensina; M: masculino; F: feminino.

Um experimento controlado foi adicionado após protocolo randomizado, controlado com placebo e cruzado para reduzir o viés na análise dos efeitos hemodinâmicos da VNI aguda em pacientes com ICC. Dos 40 pacientes, 17 tiveram que ser excluídos do estudo por instabilidade clínica, desconforto com a máscara ou reações claustrofóbicas ou por não desejarem participar. Consequentemente, o estudo incluiu 23 pacientes cujas características são apresentadas na Tabela 1.

Os resultados mostraram diminuição da FC, pressão arterial sistólica (PAS), PP e FR com VNI e CPAP, quando comparados aos valores pré-CPAP (p < 0,05). Valores de PAS, pressão arterial diastólica (PAD) e PAM durante CPAP foram menores do que os controles (p < 0,05). A PP progressivamente diminuiu, atingindo o valor mais baixo em vinte minutos após CPAP (p < 0,05). Por outro lado, a FC diminuiu aos cinco minutos de CPAP e manteve-se menor do que os valores prévios até o final da análise (Tabela 2).

Efeitos da ventilação não invasiva com pressão positiva contínua nas vias aéreas ou placebo sobre variáveis hemodinâmicas em pacientes com insuficiência cardíaca ( n = 23)
Momento FC PAS PAD PAM PP FR
  CPAP CTRL CPAP CTRL CPAP CTRL CPAP CTRL CPAP CTRL CPAP CTRL
Pré 72 ± 9 69 ± 9 117 ± 17 115 ± 17 70 ± 12 73 ± 10 86 ± 10 87 ± 10 47 ± 20 42 ± 18 19 ± 4 20 ± 3
5 min 68 ± 11* 69 ± 11 112±16† 118 ± 19 71 ± 12† 75 ± 10 85 ± 11† 89 ± 12 41 ± 17 43 ± 16 17 ± 3* 20 ± 3
10 min 67 ± 11* 71 ± 12 113±17† 118 ± 20 71 ± 11† 75 ± 11 85 ± 11† 90 ± 13 42 ± 18 43 ± 16 17 ± 3* 20 ± 3
20 min 68 ± 11* 70 ± 12 111 ± 17*† 117 ± 19 73 ± 10 75 ± 11 86 ± 10† 89 ± 12 38 ± 17*† 42 ± 14 17 ± 3* 19 ± 3
30 min 67 ± 11* 70 ± 12 112 ± 16*† 116 ± 20 74 ± 9† 75 ± 9 86 ± 9† 88 ± 11 39 ± 16*† 41 ± 16 18 ± 3 19 ± 3
Pós 5 min 67 ± 10* 72 ± 12 113 ± 18*† 118 ± 20 74 ± 10 77 ± 12 87 ± 10† 90 ± 12 38 ± 19*† 41 ± 18 19 ± 3 19 ± 3

p < 0,05 versus pré para o mesmo modo.

p < 0,05 CPAP versus placebo no mesmo momento. CPAP: pressão positiva contínua nas vias aéreas; CTRL: controle; FC: frequência cardíaca; FR: frequência respiratória; PAD: pressão arterial diastólica; PAM: pressão arterial média; PP: pressão de pulso; PAS: pressão arterial sistólica.

O comportamento da pressão de pulso durante e depois do modo de CPAP versus placebo é mostrado na Figura 2.

Pressão de pulso (PP) de pacientes com insuficiência cardíaca crônica (n = 23), medida após 5, 10, 20 e 30 minutos de ventilação não invasiva com pressão positiva contínua (CPAP, triângulo) ou placebo (círculo). * p < 0,01 x PRE para o mesmo modo de ventilação. † p < 0,001 x placebo no mesmo momento. Discussão

Estudos anteriores avaliaram os efeitos hemodinâmicos da CPAP em pacientes com IC aguda21 , 22, enquanto outros avaliaram a relevância clínica da PP23 , 24, mas poucos estudos têm avaliado os efeitos da CPAP em pacientes com IC crônica18 , 25. Portanto, não é surpreendente que alguns dos achados sejam semelhantes às publicações anteriores envolvendo pacientes com IC descompensada26 , 27, e podem refletir interações diretas coração-pulmão, levando a melhora global do desempenho cardíaco e diminuição do esforço respiratório22. No entanto, o principal objetivo do estudo foi determinar especificamente os efeitos da VNI com CPAP na PP, uma vez que é um indicador hemodinâmico útil da rigidez dos vasos arteriais condutores28 , 29, tem interdependência direta com fatores hemodinâmicos importantes, como o volume sistólico e o pico do fluxo sanguíneo na aorta11 , 30, e carrega um poder preditivo independente para o desenvolvimento da disfunção ventricular esquerda31 e ICC em indivíduos previamente saudáveis32. Além disso, existe relação direta entre PP elevada e resultados adversos em pacientes com disfunção assintomática do VE31 e IC33.

Aronson e Burger11, em seu estudo, observaram que PP mais baixa em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada determinava maior risco de morte. Além disso, concluíram que a PP depende da situação clínica do paciente, uma vez que PP elevada em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada conferia contratilidade preservada e, em pacientes ambulatoriais, maior risco de eventos. Os pacientes nesse estudo estavam nas classes II e III da NYHA, há pelo menos três meses sem dar entrada na emergência ou hospital, e, portanto, clinicamente estáveis.

Verdecchia e cols.14 encontraram maior risco de eventos cardiovasculares quando a pressão de pulso era maior do que 53 mmHg. Nesse estudo, os pacientes apresentaram PP inicial próxima de 50 mmHg, e a CPAP reduziu esse parâmetro de forma contínua, que persistiu após a retirada da VNI.

O presente estudo mostrou diminuição da PP em pacientes com ICC estável submetidos à VNI com CPAP associada a outras alterações hemodinâmicas, tanto no estudo aberto como no protocolo cruzado duplo-cego controlado. Os pacientes incluídos no estudo tinham FEVE ≤ 45% e PP basal alta, o que denota disfunção ventricular esquerda e redução da complacência ou distensibilidade arterial, com aumento na rigidez do vaso. Esses resultados podem ter implicações clínicas diretas, já que a diminuição da PP produzida pela CPAP pode representar melhora da ejeção ventricular esquerda e reduzir resultados adversos.

Além dos efeitos sobre a PP, a VNI com CPAP também causou efeito significativo sobre outras variáveis ​​hemodinâmicas e respiratórias, o que pode indicar alterações na modulação autonômica ou em adição à carga ventricular e retorno venoso34. A frequência respiratória diminuída pode indicar melhor ventilação, explicando a sensação subjetiva de todos os pacientes que relataram maior conforto respiratório. Em relação às variáveis ​​hemodinâmicas, existem ligações autonômicas reflexas entre os sistemas pulmonar e circulatório que incluem respostas reflexas às alterações na parede do tórax e/ou mecanorreceptores respiratórios, e respostas reflexas às mudanças nas tensões da gasometria arterial35. Com efeito, a inflação do pulmão pode levar a vasodilatação sistêmica através de um reflexo vagal mediado, o que poderia resultar em diminuições do volume cardíaco secundário à diminuição da pós-carga do VE36. A redução da pressão arterial observada sob VNI pode ser explicada pelo aumento de pressão nas vias aéreas e pressão intratorácica, levando a aumento do volume pulmonar e subsequente diminuição da pressão ventricular esquerda transmural e pós-carga ventricular36.

A VNI é um método de ventilação seguro e viável, facilmente aplicado no ambulatório, mas a sua eficácia é extremamente dependente do conforto e aceitação por parte do paciente25 , 27. Portanto, no presente estudo foi realizada uma sessão de NIV preliminar (fase 1) para a adaptação e determinação da máscara. Essa sessão preliminar também foi empregada para determinar a pressão individual da CPAP a ser usada em estudos seguintes, a qual foi determinada como sendo a pressão mais baixa que resultou na maior resposta hemodinâmica enquanto era confortável para o paciente. O nível de pressão da CPAP que resultou em respostas hemodinâmicas significativas foi próximo de 6 cmH2O. Esses valores de pressão da CPAP foram semelhantes em estudos anteriores que demonstraram melhora do débito cardíaco, com baixos níveis da CPAP19 , 37. Como as publicações anteriores tinham mostrado isquemia do miocárdio em pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica durante a administração de pressão positiva de dois níveis (Bipap)38 , 39, o modo CPAP foi escolhido a fim de diminuir a ocorrência de potenciais efeitos adversos. Dessa forma, não houve eventos desencadeados por CPAP nos pacientes que participaram do estudo.

Limitações

Em nosso estudo, não foi possível determinar o mecanismo exato responsável pelas alterações hemodinâmicas; no entanto, já é sabido, a partir de estudos anteriores, que os aumentos no débito cardíaco com CPAP podem ser explicados pela vasodilatação sistêmica, possivelmente de base reflexa, levando a diminuição da pós-carga do ventrículo esquerdo e consequente aumento do volume sistólico e débito cardíaco35. Observou-se que os efeitos hemodinâmicos da VNI com CPAP permaneceram até cinco minutos após a retirada da CPAP; no entanto, entendemos que mais estudos são necessários para determinar a duração desses efeitos após a cessação da CPAP. Embora o presente estudo não tenha analisado os desfechos clínicos, em estudo anterior foi observada melhora na tolerância ao exercício de pacientes com ICC após VNI com CPAP (placebo ' CPAP)40.

 Conclusões

Concluímos que a VNI com CPAP é um método não farmacológico eficaz para reduzir a pressão de pulso em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável, com potenciais implicações clínicas para o tratamento desse grupo de pacientes.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Quintão M, Chermont S, Mesquita ET, Nóbrega ACL; Obtenção de dados: Quintão M, Chermont S, Rocha NN; Análise e interpretação dos dados: Quintão M, Chermont S, Marchese L, Brandão L, Bernardez SP, Mesquita ET, Rocha NN, Nóbrega ACL; Análise estatística: Quintão M, Chermont S, Nóbrega ACL; Redação do manuscrito: Quintão M, Chermont S, Marchese L, Bernardez SP, Mesquita ET, Nóbrega ACL; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Quintão M, Chermont S, Marchese L, Brandão L, Bernardez SP, Mesquita ET, Nóbrega ACL.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Mônica Quintão pela Universidade Federal Fluminense.

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Prata. CEP 25976-340, Teresópolis, RJ - Brazil. E-mail: schermont@yahoo.com.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Background:

Patients with heart failure (HF) have left ventricular dysfunction and reduced mean arterial pressure (MAP). Increased adrenergic drive causes vasoconstriction and vessel resistance maintaining MAP, while increasing peripheral vascular resistance and conduit vessel stiffness. Increased pulse pressure (PP) reflects a complex interaction of the heart with the arterial and venous systems. Increased PP is an important risk marker in patients with chronic HF (CHF). Non-invasive ventilation (NIV) has been used for acute decompensated HF, to improve congestion and ventilation through both respiratory and hemodynamic effects. However, none of these studies have reported the effect of NIV on PP.

Objective:

The objective of this study was to determine the acute effects of NIV with CPAP on PP in outpatients with CHF.

Methods:

Following a double-blind, randomized, cross-over, and placebo-controlled protocol, twenty three patients with CHF (17 males; 60 ± 11 years; BMI 29 ± 5 kg/cm2, NYHA class II, III) underwent CPAP via nasal mask for 30 min in a recumbent position. Mask pressure was 6 cmH2O, whereas placebo was fixed at 0-1 cmH2O. PP and other non invasive hemodynamics variables were assessed before, during and after placebo and CPAP mode.

Results:

CPAP decreased resting heart rate (Pre: 72 ± 9; vs. Post 5 min: 67 ± 10 bpm; p < 0.01) and MAP (CPAP: 87 ± 11; vs. control 96 ± 11 mmHg; p < 0.05 post 5 min). CPAP decreased PP (CPAP: 47 ± 20 pre to 38 ± 19 mmHg post; vs. control: 42 ± 12 mmHg, pre to 41 ± 18 post p < 0.05 post 5 min).

Conclusion:

NIV with CPAP decreased pulse pressure in patients with stable CHF. Future clinical trials should investigate whether this effect is associated with improved clinical outcome.

 Heart Failure Pulse Pressure CPAP Introduction

Heart failure (HF) is one of the main public burdens in developing countries, and despite medical advances, the mortality of HF remains elevated 1. Neurohumoral activation in HF leads to left ventricular dysfunction and reduced mean arterial pressure (MAP). Compensatory mechanisms to maintain MAP causes vasoconstriction, which increases peripheral vascular resistance and conduit vessel stiffness 2. These effects increase pulse pressure (PP), which reflects a complex interaction of the heart with the arterial and venous systems 3 , 4. Pulse pressure is determined by two hemodynamic components: a direct component, which is a product of ventricular ejection (stroke volume and ventricular ejection swiftness) and great vessel viscoelastic property interactions, as well as an indirect component resulting from the pulse wave 5 , 6. As increased PP expresses progression of HF, it is has been related to increased ventricular afterload 7 and myocardial oxygen demand 8, impaired ventricular relaxation 9, and subendocardial ischemia 10. Therefore, increased PP is an important risk marker for subsequent cardiovascular events in patients with chronic HF (CHF)11 , 12. Previous studies have reported that a PP of 50 mm Hg is the mean normal value for clinic reference ​​in both men and women13, and above 53 mm Hg it increases risk of cardiovascular events 14 , 15.

Noninvasive ventilation (NIV) has been used in decompensated HF to decrease pulmonary congestion and improve ventilation through both mechanical and hemodynamic effects 16 , 17. In patients with stable CHF, NIV has not been extensively studied. Naughton et al 18 have shown that the administration of continuous positive airway pressure (CPAP) to patients with stable HF at rest acutely improved cardiac performance and also reduced the work of breathing. Others have shown increases in cardiac output and stroke volume along with decreased systemic vascular resistance among patients with CHF and elevated left ventricular filling pressure 19 , 20. However, none of these studies has reported the effect of NIV on PP, which is an independent risk marker in patients with stable HF 11 , 12.

In the present study, we hypothesized that in patients with CHF, NIV would decrease pulse pressure by unloading the ventilatory muscles and improving cardiac performance. Therefore, the aim of the present study was to determine the effects of a single session of NIV with CPAP on pulse pressure in patients with stable CHF.

 Methods

The study included patients with systolic CHF from the University Hospital Heart Failure Clinics. The inclusion criteria were: 1) CHF of either ischemic or idiopathic etiology for at least 3 months, 2) left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 45% within the previous 3 months, documented by echocardiography or radioisotope ventriculography, 3) New York Heart Association class II or III; 4) stable disease with no hospital admission in the previous 3 months. Clinical stability was defined as the absence of change in symptoms, clinical status, or medications in the preceding 3 months. Patients were excluded from the study if they had significant obstructive lung disease (FEV1/FVC < 75% predicted), unstable angina, significant cardiac arrhythmias, or myocardial infarction within the previous 3 months. The subjects completed a screening visit that included a clinical examination and pulmonary function testing (Marquette Hellige, Germany). This protocol was approved by the Human Research Ethics Committee and all patients gave informed consent before entering the study.

The study protocol consisted of a double-blind, randomized, cross-over, and placebo-controlled investigation of the hemodynamic effects of NIV in a controlled environment. Twenty-three patients were recruited and the experiments were performed on two different days with an interval of 3-5 days. The patient had no knowledge of prior randomized ventilation mode and the principal investigator was not present at the scene of NIV. A preliminary NIV session was performed for adaptation and determination of mask size, tolerance to the method and the individual pressure of CPAP to be used in the experiment. The sensation of respiratory discomfort was gauged during all tests by using an arbitrary comfort score (0 = no discomfort, up to 5 = very uncomfortable). This parameter was used to limit the increase or to decrease mask pressure whenever the rating reached 4 or 5 in the NIV adaptation sessions.

On CPAP day, patients underwent a protocol using the predetermined mask pressure and CPAP time. On the control day, patients underwent placebo CPAP consisting of the application of a fixed pressure of ≤ 1 cmH2O for 30 min by means of a bypass valve (Figure 1).

Flowchart of the study design. CHF: chronic heart failure; NIV: non-invasive ventilation; CPAP: continuous positive airway pressure.

NIV in the CPAP mode (Tranquility, Healthdyne, USA), was applied via nasal mask (Sealflex, Caradyne, USA) for 30 min in the recumbent position, preceded by a resting steady state period of 15 min of spontaneous breathing. Mask pressure was initially set to 3 cmH2O for 5 min followed to 6 cmH2O, according to each patient's predetermined tolerance.

During NIV, heart rate (HR) and oxygen saturation (SpO2) by pulse oximetry (Healthdyne, Marietta, GA) were continuously monitored, and blood pressure (BP) was measured manually at the end of the resting period and at 5, 10, 20, and 30 min of NIV (auscultatory method obtained by trained researcher using a standard mercury sphygmomanometer on the left arm). Respiratory rate (RR) and SpO2 were recorded, at these same intervals. In order to test whether the effect of CPAP persisted after cessation of NIV, the hemodynamic variables were measured 5 min after discontinuation of NIV (post).

Statistical Analysis

All data were assessed by the Kolmogorov-Smirnov test to determine whether they followed normal distribution. Temporal changes in hemodynamic and respiratory variables (randomized, placebo controlled experiment) were compared during NIV and placebo by two-way ANOVA with repeated measures, where ventilatory mode (NIV or placebo) and time were the main variables. When F values were significant, pairwise comparisons were performed with the Bonferroni post-hoc test. The number of subjects to be studied was calculated from the PP response obtained from previous studies, where the minimal detectable difference in means was 7 mmHg and the expected standard deviation of residuals was 5 mmHg. For this expected size effect and deviation and establishing the statistical power at 0.8 and alpha error at 0.05, the minimum sample size was determined to be of at least 9 subjects. All results are expressed as means ± SEM and p < 0.05 was considered significant.

 Results

Forty patients were invited to take part in the study and twenty-three of them agreed to participate and were effectively enrolled in the present study. The characteristics of the subjects are shown in Table 1.

Characteristic of heart failure patients participating in the study
Sample size 23 (17M / 6F)
Age (years) 60 ± 10
Weight (kg) 78 ± 18
Height (cm) 160 ± 0,1
BMI (kg/cm2) 29 ± 6
HF Etiology 12/11
NYHA 13 class II/ 10 class III
Medications
ACEI 83%
Diuretics 75%
Digoxin 33%
Nitrates 16%
β-blockers 66%

BMI: body mass index; NYHA: New York Heart Association; M: male; F: female; ACEI: Angiotensin converting enzyme inhibitors.

A controlled experiment was added following a randomized, placebo controlled and cross-over protocol to reduce bias in the analysis of the hemodynamic effects of acute NIV in patients with CHF. Of the 40 patients, 17 had to be excluded from the study due to: 1) clinical instability; 2) discomfort with the mask or claustrophobic reactions; or, 3) unwillingness to participate. Consequently the experiments involved 23 patients, whose characteristics are depicted in Table 1.

The results showed a decrease in HR, systolic blood pressure (SBP), PP, and RR with NIV and CPAP when compared to pre-CPAP values (p < 0.05). Values for SBP, diastolic blood pressure (DBP), and MAP during CPAP were lower than controls (p < 0.05). PP progressively declined, reaching the lowest value at 20 min post CPAP (p < 0.05). On the other hand, HR decreased at 5 min of CPAP and remained lower than pre- values until the end of the analysis (Table 2).

Effects of non-invasive ventilation with continuous positive airway pressure or placebo on hemodynamic variables in heart failure patients (n = 23)
Moment HR SBP DBP MAP PP RR
  CPAP CTRL CPAP CTRL CPAP CTRL CPAP CTRL CPAP CTRL CPAP CTRL
Pre 72 ± 9 69 ± 9 117 ± 17 115 ± 17 70 ± 12 73 ± 10 86 ± 10 87 ± 10 47 ± 20 42 ± 18 19 ± 4 20 ± 3
5min 68 ± 11* 69 ± 11 112 ± 16† 118 ± 19 71 ± 12† 75 ± 10 85 ± 11† 89 ± 12 41 ± 17 43 ± 16 17 ± 3* 20 ± 3
10min 67 ± 11* 71 ± 12 113 ± 17† 118 ± 20 71 ± 11† 75 ± 11 85 ± 11† 90 ± 13 42 ± 18 43 ± 16 17 ± 3* 20 ± 3
20min 68 ± 11* 70 ± 12 111 ± 17* † 117 ± 19 73 ± 10 75 ± 11 86 ± 10† 89 ± 12 38±17* † 42 ± 14 17 ± 3* 19 ± 3
30min 67 ± 11* 70 ± 12 112 ± 16* † 116 ± 20 74 ± 9† 75 ± 9 86 ± 9† 88 ± 11 39±16* † 41 ± 16 18 ± 3 19 ± 3
Post5min 67 ± 10* 72 ± 12 113 ± 18* † 118 ± 20 74 ± 10 77 ± 12 87 ± 10† 90 ± 12 38±19* † 41 ± 18 19 ± 3 19 ± 3

p < 0.05 vs. Pre for the same mode;

p < 0.05 CPAP vs. Placebo at the same moment; CPAP: continuous positive airway pressure; CTRL: control; HR: heart rate; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; MAP: mean arterial pressure; PP: pulse pressure; RR: respiratory rate.

The behavior of pulse pressure during and after CPAP mode against placebo, are shown in Figure 2.

Pulse pressure (PP), of patients with chronic heart failure (n = 23) measured at 5, 10, 20, and 30 minutes of non-invasive ventilation with continuous positive airway pressure (CPAP; triangle symbols) or Placebo (circle symbols) * p < 0.01 vs. PRE for the same mode of ventilation; † p < 0.001 vs. Placebo at the same moment. Discussion

Previous studies evaluated the hemodynamic effects of CPAP in patients with acute HF 21 , 22 while others evaluated the clinical relevance of PP 23 , 24, but few studies have studied the effects of CPAP in patients with chronic HF 18 , 25. Therefore, it is not surprising that some of the present findings are similar to previous publications involving patients with decompensated HF 26 , 27 and may reflect direct heart-lung interactions leading to an overall improvement in cardiac performance and decreased respiratory effort 22. However, the main purpose of the study was to determine specifically the effects of NIV with CPAP on PP since it is a useful hemodynamic indicator of conduit artery vascular stiffness 28 , 29, has a direct interdependence with key hemodynamic factors, such as stroke volume and peak aortic blood flow 11 , 30, and carries an independent predictive power for the development of left ventricular dysfunction 31 and CHF in previously healthy subjects 32. In addition, there is a direct relationship between elevated PP and adverse outcome in patients with asymptomatic LV dysfunction 31 and HF 33.

Aronson 11 in his study observed that a lower PP in patients with decompensated HF determined greater risk of death. Also, he concluded that PP depends on the patient's clinical setting, as a high PP in patients with decompensated HF conferred preserved contractility and in outpatients, it confers a higher risk of events. The patients in this study had been in NYHA class II and III for at least 3 months without admission to the emergency room or hospital and therefore, clinically stable.

Verdecchia et al 14 found a higher risk for cardiovascular events when pulse pressure was greater than 53 mmHg. In this study, patients showed an initial PP close to 50 mmHg and CPAP reduced this parameter continuously, which persisted after the withdrawal of NIV.

The present study showed a PP decrease in patients with stable CHF submitted to NIV with CPAP associated with other hemodynamic changes, both in the open study, as well as in the double-blinded controlled cross-over protocol. The patients enrolled in the present study had LVEF ≤45% and high basal PP, which denotes left ventricular dysfunction and a reduction in arterial compliance or distensibility, with an increase in vessel stiffness. These results may have direct clinical implications, as the decrease in PP produced by CPAP may represent improved left ventricular ejection and reduced adverse outcomes.

In addition to the effects on PP, NIV with CPAP also caused a marked effect on other hemodynamic and respiratory variables, which may reflect changes in autonomic modulation rather than or in addition to ventricular loading and venous return 34. The decreased respiratory rate might reflect improved ventilation, explaining the subjective sensation of all the patients who reported greater respiratory comfort. Regarding the hemodynamic variables, there are a number of autonomic reflex links between the pulmonary and circulatory systems that include reflex responses to changes in chest wall and/or respiratory mechanoreceptors, and reflex responses to changes in arterial gas tensions 35. Indeed, lung inflation can lead to systemic vasodilatation via a vagal mediated reflex, which could result in decreases in cardiac volume secondary to decreased LV afterload 36. The blood pressure reduction observed under NIV could be explained by increased airway and intrathoracic pressure leading to increased lung volume and subsequent decreases in transmural left ventricular pressure and afterload 36.

NIV is a safe and feasible ventilation method easily applied in the ambulatory setting, but its effectiveness is critically dependent on patient comfort and acceptance 25 , 27. Therefore, in the present study, a preliminary NIV session (phase 1) for adaptation and determination of the mask was performed. This preliminary session was also employed to determine the individual CPAP pressure to be used in the subsequent experiments, which was determined to be the lowest pressure that resulted in greater hemodynamic responses, while being comfortable for the patient. The CPAP pressure level that resulted in significant hemodynamic responses was close to 6 cmH2O. These values of CPAP pressure were similar to those in previous studies that demonstrated improved cardiac output with low CPAP levels 19 , 37. As previous publications had shown myocardial ischemia in patients with ischemic heart failure during the administration of bilevel positive airway pressure (Bipap)38 , 39, the CPAP mode was chosen in order to decrease the occurrence of potential adverse outcomes. Accordingly, there were no events triggered by CPAP in the patients participating in the present study.

Limitations

In our study it was not possible to determine the exact mechanism responsible for the hemodynamic changes; however, it is already known from previous studies that increases in cardiac output with CPAP might be explained by systemic vasodilatation, possibly on a reflex basis, leading to a decrease in the left ventricular afterload and consequent increased stroke volume and cardiac output 35. We observed that the hemodynamic effects of NIV with CPAP remained up to five minutes after CPAP withdrawal; however, we understand that further studies are needed to determine the duration of these effects after CPAP cessation. Although in the present study clinic outcomes were not measured, in a previous study an improvement was observed in the exercise tolerance with CHF patients after NIV with CPAP (placebo vs. CPAP)40.

 Conclusions

We conclude that NIV with CPAP is an effective non-pharmacological method to reduce pulse pressure in patients with stable chronic heart failure with potential clinical implications for the management of this group of patients.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Mônica Quintão from Universidade Federal Fluminense.

Author contributions

Conception and design of the research: Quintão M, Chermont S, Mesquita ET, Nóbrega ACL; Acquisition of data: Quintão M, Chermont S, Rocha NN; Analysis and interpretation of the data: Quintão M, Chermont S, Marchese L, Brandão L, Bernardez SP, Mesquita ET, Rocha NN, Nóbrega ACL; Statistical analysis: Quintão M, Chermont S, Nóbrega ACL; Writing of the manuscript: Quintão M, Chermont S, Marchese L, Bernardez SP, Mesquita ET, Nóbrega ACL; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Quintão M, Chermont S, Marchese L, Brandão L, Bernardez SP, Mesquita ET, Nóbrega ACL.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.