Arq. Bras. Cardiol. Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia VWGYmdts4nfhJrvJNPmGMfk S0066-782X2014000100019 0019 10.5935/abc.20130248 Ponto De Vista De Volta ao Básico: PCSK9 como um Novo Alvo para o Receptor LDL Corral Pablo Internal Medicine Institute Lipid Section Mar del Plata Argentina Lipid Section, Internal Medicine Institute, Mar del Plata, Argentina Correspondência: Pablo Corral, Rawson 1006, Playa Grande. Código Postal 7600, Mar Del Plata, Buenos Aires. E-mail: drpablocorral@gmail.com

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 1 2014 102 1 e5 26 04 2013 05 08 2013 05 08 2013 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. PCSK9 Proteína humana Polimorfismo genético Tendências Aterosclerose Introdução

Quarenta anos após a descoberta de Goldstein e Brown do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR)1e 25 anos após a introdução das estatinas2, um marco do gerenciamento da aterosclerose, os olhos da comunidade científica se voltam novamente para o LDLR, por meio do mecanismo de ação da pró-proteína convertase subtilisina/ kexin tipo 9 (PCSK9)3.

A avaliação do polimorfismo genético com resultados inesperados em grandes estudos trouxe novamente à vida a hipótese sobre o importante papel do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) no metabolismo da lipoproteína4; o debate aparentemente eterno sobre a contribuição de triglicérides (TG) e seus remanescentes para o fenômeno da aterosclerose5. Tais avanços levaram à nova priorização do gerenciamento do LDL como o objetivo central e primário em relação à prevenção da principal causa da morbidade e mortalidade no ocidente, a aterosclerose.

Mais uma vez, retornamos à descoberta que levou Goldstein e Brown ao Prêmio Nobel em 1985, o LDLR1; agora buscando evitar sua degradação pelo do conhecimento e compreensão do mecanismo de ação da PCSK9.

Bases bioquímicas e moleculares

A PCSK9, também chamada de convertase 1 regulada por apoptose neuronal (NARC-1), é uma proteína serina, caracterizada por uma estrutura de três domínios e um trio catalítico; ela é o novo membro da família de convertase das pró-proteínas3.

O gene PCSK9 está localizado no cromossomo 1p32.3 e apresenta 22-kb de comprimento, englobando 12 exons codificando 692 aminoácidos da glicoproteína. Esta convertase é altamente expressa no fígado, intestino e rins6.

A PCSK9 é sintetizada como um zimogênio solúvel 74 kDa (proPCSK9) que após um processo auto-catalítico dentro do retículo endoplasmático, libera o pró-peptídeo (14kDa)-N terminal, resultando em uma enzima 60-kDa. Este processo automático de clivagem é necessário para a sua ativação e liberação do retículo endoplasmático3.

O processo auto-catalítico permite a progressão por meio do caminho de secreção e assim, interage diretamente com o LDLR. É importante mencionar que a atividade catalítica não parece ser exigida para a degradação de LDLR, mas somente para a ativação da secreção de PCSK96.

Esta protease serina lida o fator dominante de crescimento epidérmico A (EGF-A) no LDLR, no qual PCSK9 e LDLR são internalizados pelo hepatócito para que sejam finalmente degradados dentro do lisossomo (Figura 1)6.

PCSK9 regula a rotação de LDLR por meio da degradação intracelular elevada. Passado, presente e futuro da PCSK9

Há dez anos a Abifadel e cols. relatou 3 famílias na França com hipercolesterolemia familiar relacionada à funcionalidade e expressão elevadas de PCSK9, sem alteração no receptor de LDL ou estrutura apo B7.

Em 2005, dois anos mais tarde, Cohen e cols. por meio do programa/estudo Risco de Aterosclerose em Comunidades (ARIC) descreveram a perda da função de PCSK9 em indivíduos afro-americanos e caucasianos. No passado, eles relataram uma prevalência de 2,6% no déficit da função, concomitantemente, com níveis séricos reduzidos de colesterol de lipoprotína de baixa densidade LDL-C (28% inferior) e eventos CV, tais como infarto do miocárdio, necessidade de cirurgia para bypass cardíaco e mortes coronárias (88%). O último, por sua vez, exibiu uma diminuição na expressão de PCSK9 de 3,2%, com redução média de LDL-C de 15% vs. grupos de controle e redução de 47% nos eventos cardiovasculares exigindo cirurgia cardíaca, bem como a mortalidade relacionada a esta causa. De forma interessante, no estudo ARIC, 50% dos pacientes apresentavam hipertensão, 30% eram fumante e 20% apresentavam diabetes8.

A inevitável comparação entre a redução do risco observada entre os indivíduos com um déficit da expressão/função de PCSK9 e os indivíduos avaliados com estatinas por 5 anos (diminuição similar do LDL-C entre os dois grupos com risco reduzido marcado nos pacientes com a alteração genética) levou ao desenvolvimento de diferentes estratégias para silenciar a protease serina e, assim, elevar os níveis de LDLR no fígado, com uma consequente diminuição dos níveis circulantes de LDL-C.

A intervenção precoce pode magnificar a eficácia clínica da terapia redutora do colesterol, por meio da atenuação do desenvolvimento e progressão da aterosclerose.

Os grupos terapêuticos primariamente envolvidos nesta estratégia seriam aqueles com hipercolesterolemia familiar, intolerância à estatina e, talvez, pacientes com um risco cardiovascular muito elevado com falha para atingir os alvos por meio do armamentário farmacológico existente.

Também é necessário determinar se a PCSK9 afeta somente os níveis de LDL-C, ou se também pode exercer uma ação direta sobre a vasculatura e outras estruturas. Sua interação/ação recíproca com a proteína de transferência do colesterol esterificado (CETP) e com o efluxo de colesterol mediado por HDL-C ainda tem de ser determinada.

Apesar de um mecanismo de ação indubitavelmente interessante, diversas questões permanecem: a segurança da combinação da PCSK9 com estatinas, a resposta imune dos anticorpos de PCSK9 após um tratamento prolongado, o valor real dos efeitos pleitrópicos que a estatina exibe e, finalmente, as potenciais interações com outras enzimas e proteases.

 Estratégias terapêuticas e a PCSK9

Considerando o que foi anteriormente descrito, diversas linhas de pesquisa estão focando atualmente no desenvolvimento de moduladores/inibidores da PCSK9, em um esforço para reduzir o LDL-C mediado por um aumento no número de LDLRs hepáticos.

Diferentes estratégias farmacológicas estão em diferentes etapas de desenvolvimento; da fase 3 a etapas pré-clínicas (Tabela 1)9.

PCSK9, terapias em desenvolvimento
Alvo/Mecanismos de Ação Medicamento/Agente Fase
Anticorpos Monoclonais SAR236553/REGN727 3
Anticorpos Monoclonais AMG-145 2
Anticorpos Monoclonais RN3169A/RG7652 2
Anticorpos Monoclonais MPSK3169A/RG7652 2
Anticorpos Monoclonais LGT209 2
Oligonucleotídeo siRNA ALN-PCS02 1
Oligonucleotídeo antisense TBD Pré-clínico
Proteína de fusão utilizando Adectin BMS-962476 Pré-clínico
Mimético de pequeno peptídeo SX-PCSK9 Pré-clínico
Modulador pequeno de PCSKP TBD Pré-clínico

Atualmente na fase 3, os anticorpos monoclonais definem a direção para esta estratégia terapêutica, com resultados demonstrados com relação à segurança e eficácia; da mesma forma os peptídeos, inibidores de pequenas moléculas e tentativas de silenciar os genes são algumas das diferenças estratégias e condutas sendo seguidas atualmente9.

Os potenciais resultados das diferentes estratégias farmacológicas, juntamente com a hipótese atrativa sobre o potencial efeito sinergístico quando administrada com estatinas, torna a modulação da PCSK9 a terapia futura mais promissora para evitar e prevenir o processo da aterosclerose em indivíduos com LDLR funcional.

 Discussão

A descoberta da PCSK9 há dez anos, juntamente com os recentes resultados de estudos sobre intervenção e polimorfismo genético acerca de diferentes frações de lipoproteínas, abrem um futuro campo terapêutico promissor. Os efeitos adversos de altas doses de estatinas e afirmação lógica e racional da necessidade de alternativas no gerenciamento desta fração de lipoproteína para valores < 70 ou 50 mg/dL LDL-C10, geram a necessidade de alternativas no gerenciamento desta fração de lipoproteína, central para o processo aterosclerótico.

Resultados inesperados e falhas em diversos estudos clínicos com diferentes moléculas (ezetimibe, niacina, fibratos, ômega 3, inibidores de proteínas de transferência do colesterol esterificado -iCETP-) de forma oposta à clara demonstração dos efeitos benéficos das estatinas em diferentes cenários e populações, destacou a importância de não somente diminuir os níveis de LDL-C, mas também o mecanismo pelo qual o processo ocorre.

Não podemos ignorar a atual controvérsia sobre a função que o HDL-C desempenha no processo da aterosclerose; os resultados claros dos estudos de populações com forte evidência epidemiológica são contrastados com as recentes análises genéticas do polimorfismo e regressão de Mendelian, juntamente com as falhas recentes dos estudos de intervenção. Pendente dos resultados de diferentes estudos (IMPROVE IT com ezetimibe e DEFINE com anacetrapibe), a função atual do HDL-C (fator marcador versus fator de risco) redefine o foco sobre o LDL-C, bem como aos mecanismos ao redor de sua modulação.

As estatinas comprovaram ser compostos insuperáveis em seu efeito preventivo e terapêutico sobre as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares. Contudo, 60% a 70% dos pacientes com eventos cardiovasculares clínicos mantiveram, persistentemente, altos níveis de LDL-C, mesmo após atingir as doses máximas recomendadas. Isto leva claramente à necessidade de novas condutas em relação à redução do risco residual de eventos cardiovasculares. Relatos recentes e revisões sistemáticas dos efeitos das estatinas sobre os perfis glicêmicos e novos casos de diabetes associado à dimensão renal, bem como a importância de outros efeitos adversos, tais como a miopatia induzida por estatina, acrescentam mais razões para buscar terapias adicionais visando combater à aterosclerose.

O cenário descrito acima aumenta, direta e indiretamente, a importância e enfatiza a PCSK9, sua evidência genética e epidemiológica e o potencial efeito terapêutico neste campo.

A determinação de um subgrupo de pessoas com uma mutação da codificação genética da PCSK9, baixos níveis de LDL-C desde uma idade precoce e risco cardiovascular extremamente baixo sugere não somente a possibilidade de uma nova estratégia terapêutica, mas também a necessidade de gerenciar e manter o LDL-C em níveis consistentemente baixos e a partir de uma idade precoce. Esta última talvez seja a maior base a partir das estratégias atuais de prevenção, aplicável hoje desde as décadas de 40, 50 e 60.

Em conclusão, podemos dizer que estamos encarando uma nova classe terapêutica em potencial, com um mecanismo de ação no qual o receptor de LDL está localizado no centro do processo, 40 anos após sua descoberta, atingindo um marco na história da aterosclerose que deve se tornar um ponto crucial no prognóstico e terapia desta doença, atualmente posicionada como uma indubitável prioridade da saúde pública.

 Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Redação do manuscrito, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Corral P.

 Referências 1. Goldstein JL, Brown MS. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29(4):431-8. Goldstein JL Brown MS The LDL receptor Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009 29 4 431 438 2. Endo A. The discovery and development of HMG Co-A reductase inhibitors. J Lipid Res. 1992;33(11):1569-82. Endo A The discovery and development of HMG Co-A reductase inhibitors J Lipid Res 1992 33 11 1569 1582 3. Artenstein AW, Opal SM. Proprotein convertases in health and disease. N Engl J Med. 2011;365(26):2507-18. Artenstein AW Opal SM Proprotein convertases in health and disease N Engl J Med 2011 365 26 2507 2518 4. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, Frikke-Schmidt R, Barbalic M, Jensen MK, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;6736:1-9. Erratum in: Lancet. 2012;380(9841):564. Voight BF Peloso GM Orho-Melander M Frikke-Schmidt R Barbalic M Jensen MK et al Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study Lancet 2012 6736 1 9 5. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, Bittner V, Criqui MH, Ginsberg HN, et al; American Heart Association Clinical Lipidology, Thrombosis, and Prevention Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular Nursing; Council on the Kidney in Cardiovascular Disease. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011;123(20):2292-333. Miller M Stone NJ Ballantyne C Bittner V Criqui MH Ginsberg HN et al American Heart Association Clinical Lipidology, Thrombosis, and Prevention Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Council on Cardiovascular Nursing Council on the Kidney in Cardiovascular Disease Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association Circulation 2011 123 20 2292 2333 6. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res. 2009;50 Suppl:S172-7. Horton JD Cohen JC Hobbs HH PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism J Lipid Res 2009 50 Suppl S172 S177 7. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34(2):154-6. Abifadel M Varret M Rabès JP Allard D Ouguerram K Devillers M et al Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia Nat Genet 2003 34 2 154 156 8. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-72. Cohen JC Boerwinkle E Mosley TH Jr Hobbs HH Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease N Engl J Med 2006 354 12 1264 1272 9. Marais DA, Blom DJ, Petrides F, Gouëffic Y, Lambert G. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition. Curr Opin Lipidol. 2012;23(6):511-7. Marais DA Blom DJ Petrides F Gouëffic Y Lambert G Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition Curr Opin Lipidol 2012 23 6 511 517 10. O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2142-6. O'Keefe JH Jr Cordain L Harris WH Moe RM Vogel R Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal J Am Coll Cardiol 2004 43 11 2142 2146

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Viewpoint Back to Basics: PCSK9 as a New Target for the LDL Receptor Corral Pablo Internal Medicine Institute Lipid Section Mar del Plata Argentina Lipid Section, Internal Medicine Institute, Mar del Plata, Argentina Mailing Address: Pablo Corral, Rawson 1006, Playa Grande. Postal Code 7600, Mar Del Plata, Buenos Aires. E-mail: drpablocorral@gmail.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Receptors, LDL PCSK9 Protein, human Polymorphism, genetic Trends Atherosclerosis Introduction

Forty years after Goldstein and Brown's discovery of the low density lipoprotein receptor (LDLR)1 and 25 years after the introduction of the statins2, a cornerstone of the atherosclerotic disease management, the view of the scientific community studying the process of atherosclerosis turns once again to the LDLR through the action mechanism of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)3.

The assessment of genetic polymorphism with unexpected results in large studies revived the hypothesis about the important role of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in lipoprotein metabolism4; the apparent eternal debate about the contribution of triglycerides (TG) and their remnants to the phenomenon of atherogenesis5. Such advances have lead to the re-prioritization of LDL management as a central and primary objective towards the prevention of the morbidity and mortality main cause in the Western world, atherosclerosis.

Once again, we return to the discovery that led Goldstein and Brown to a Nobel Prize in 1985, the LDLR1; now seeking to avoid its degradation through the knowledge and understanding of PCSK9 action mechanism.

Biochemical and molecular bases

PCSK9, also called neural-apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1), is a serine protease, characterized by a three domain structure and a catalytic triad; it is the ninth member of the pro-protein convertase family3.

The PCSK9 gene is located on chromosome 1p32.3 and is 22-kb in length, comprising 12 exons encoding a 692 amino acid glycoprotein. This convertase is highly expressed in liver, intestine and kidneys6.

PCSK9 is synthesized as 74 kDa soluble zymogen (proPCSK9) which after an autocatalytic process within the endoplasmic reticulum, releases the pro-peptide (14kDa)-N terminal, resulting in a 60-kDa enzyme. This autoclivage process is necessary both towards its activation and release from the endoplasmic reticulum3.

The autocatalytic process allows the progression through the secretory pathway and thus directly interacts with the LDLR. It is important to mention, that the catalytic activity, does not seems to be required for LDLR degradation, but only for the activation and secretion of PCSK9 6.

This serine protease binds the epidermal growth factor domain A (EGF-A) on the LDLR, upon which both PCSK9 and LDLR are internalized by the hepatocyte to be finally degraded within the lysosome (Figure 1)6.

PCSK9 regulates LDLR turnover through increased intracellular degradation. Past, present and future of PCSK9

Ten years ago, Abifadel et al. have reported 3 families in France with familial hypercholesterolemia associated with increased functionality and expression of PCSK9, with no alteration in the LDL receptor or apo B structure7.

In 2005, two years later, Cohen et al. through the program/study Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) described the loss of PCSK9 function in African American and Caucasian individuals. In the past, they reported a prevalence of 2.6% in deficit of function, with concomitantly reduced serum levels of low density lipoprotein cholesterol LDL-C (28% lower) and CV events, such as myocardial infarction, need for cardiac bypass surgery and coronary deaths (88%). The latter, in turn, showed a decrease in PCSK9 expression of 3.2%, with an average LDL-C reduction of 15% vs. control groups and reduction of 47% in CV events requiring cardiac surgery and mortality related to this cause. Interestingly, in the ARIC study, 50% of subjects had hypertension, 30% were smokers and 20% had diabetes8.

The inevitable comparison between the reduction on risk observed among individuals with a deficit of PCSK9 expression/function and the individuals evaluated in large studies with statins for 5 years (similar LDL-C decrease between the two groups with marked lower risk in patients with the genetic alteration), has led to the development of different strategies to silence this serin protease and thus, increase LDLR levels in the liver, with a consequent decrease of circulating LDL-C levels.

The early intervention might magnify the clinical efficacy of cholesterol-lowering therapy by attenuating the development and progression of atherosclerosis.

Therapeutic groups primarily involved in this strategy, would be those with familial hypercholesterolemia, statin-intolerance and perhaps patients with a very high cardiovascular risk with failure to meet the targets through the existing pharmacological armamentarium.

It also necessary to determine whether PCSK9 affects only LDL-C levels, or whether it may also exert a direct action on the vasculature and other structures. Its interaction/interplay with cholesterol ester transfer protein (CETP) and with the cholesterol efflux mediated by HDL-C is also yet to be determined.

Despite an undoubtedly interesting mechanism of action, several questions remain: the safety of PCSK9 combination with statins, the immune response to PCSK9 antibodies after a prolonged treatment, the real value of the pleiotropic effects that statins show and finally, the potential interactions with others enzymes and proteases.

 Therapeutic strategies and PCSK9

Considering what was previously described, several lines of research are currently focused on PCSK9 modulators/inhibitors development in an effort to lower LDL-C mediated by an increase in the number of hepatic LDLRs.

Different pharmacological strategies are at different stages of development; from phase 3 to preclinical stages (Table 1)9.

PCSK9, therapies in development
Target/Mechanism of Action Drug/Agent Phase
Monoclonal antibodies SAR236553/REGN727 3
Monoclonal antibodies AMG-145 2
Monoclonal antibodies RN3169A/RG7652 2
Monoclonal antibodies MPSK3169A/RG7652 2
Monoclonal antibodies LGT209 2
siRNA Oligonucleotide ALN-PCS02 1
Antisense Oligonucleotide TBD PRE-CLINICAL
Fusion protein using Adectin BMS-962476 PRE-CLINICAL
Small peptide mimetic SX-PCSK9 PRE-CLINICAL
Small PCSK9 modulator TBD PRE-CLINICAL

Currently in phase 3, monoclonal antibodies define the direction for this therapeutic strategy, with demonstrated outcomes of safety and efficacy; peptide mimetics, small molecule inhibitors and attempts to gene silencing are some of the different strategies and approaches currently being pursued9.

The potential results of different pharmacological strategies, alongside the attractive hypothesis about the potential synergistic effect when administered with statins, make the PCSK9 modulation the most promising future therapy to avoid and prevent atherosclerosis process in those with functional LDLR.

 Discussion

The PCSK9 discovery ten years ago, along with the recent results of studies in both intervention and genetic polymorphism around different lipoprotein fractions, open a promising future therapeutic field. The adverse effects of high doses of statins, and the logical and rational posing of the need to descend to values < 70 or 50 mg/dL LDL-C10, raised the need for alternatives in the management of this lipoprotein fraction, central to the atherosclerotic process.

Unexpected results and failures in different trials with different molecules (ezetimibe, niacin, fibrates, omega 3, protein inhibitors of cholesterol ester transfer-iCETP-) in a opposite way to the clear demonstration of statins beneficial effects in different scenarios and populations , highlighted the importance of not only decreasing LDL-C levels but also the mechanism by which this process occurs.

We cannot ignore the current controversy about the role that HDL-C plays in the atherosclerosis process; the clear results of population's studies with strong epidemiological evidence are contrasted with recent genetic analysis of polymorphism and Mendelian regression, along with the recent failures of intervention studies. Pending the results of different studies (IMPROVE IT with ezetimibe and DEFINE with anacetrapib) the current role of the HDL-C (marker factor versus risk factor) resets, once again, the focus on LDL-C, as well as the mechanisms towards its modulation.

Statins have proven to be insurmountable compounds in their preventive and therapeutic effect on cardiovascular and cerebrovascular disease. However, 60% to 70% of patients with clinical cardiovascular events maintain persistently high LDLC levels, even after reaching the maximum recommended doses. This clearly leads to the need of new approaches towards reducing the residual risk of cardiovascular events. Recent reports and systematic reviews of the statins effects on glycemic profiles and new cases of diabetes associated with the real dimension and importance of other adverse effects, such as statin-induced myopathy, adds more reasons to seek alternative therapies to combat atherosclerosis.

The scenario described above, directly and indirectly enhances the importance and emphasizes the PCSK9, its genetic and epidemiological evidence and potential therapeutic effect in this field.

The determination of a people's subgroup with a mutation in the gene encoding the PCSK9, low levels of LDL-C since an early age, and extremely low atherosclerotic cardiovascular risk, suggests not only the possibility of a new therapeutic strategy, but also the need to manage and maintain LDL-C at consistently lower levels and from an early age. The latter is perhaps the biggest basis from current prevention strategies, applicable today since the years 40', 50' and 60'.

In conclusion, we can say that we are facing a new potential therapeutic class, with an action mechanism in which the LDL receptor is located at the center of the process 40 years after its discovery, reaching a milestone in the history of atherosclerosis that meant to be a turning point in the prognosis and therapy of this disease, currently positioned as an undoubted public health priority.

 Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Writing of the manuscript, Critical revision of the manuscript for intellectual content: Corral P.

Study Association

This study is not associated with any post-graduation program.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.